Año 2015

Número 3

Abril

Cuadernillo de Uso Racional de

Antimicrobianos y Otros
Recursos (URAR)
Comisión de USO ADECUADO DE RECURSOS
Sociedad Argentina de Infectología

Integrantes
Coordinador: SCAPELLATO Pablo
Miembros: BASOMBRÍO A (T del Fuego), BATTISTINI A (Mza), BERNACHEA P (Bs
As), BERNARDI G, CLARA L (CABA), CONTRERAS R (S Juan), CÓRDOBA A, DE VEDIA
L (CABA), DESSE J (Bs As), DILIBERO M (Bs As), GAÑETE M (Bs As), JORGE M
(CABA), LOPARDO G (CABA), LOPEZ FURST M (CABA), MIRANDA M (Jujuy),
MYKIETIUK A (Bs As), NEMIROVSKY C (CABA), OSUNA C (Bs As), PENSOTTI C
(CABA), PUSCAMA A (Mza), RAIMONDO E (R Negro), RALLI H (R Negro), RICCI B,
RODRIGUEZ V (CABA), ROJAS H (E Ríos), SANCHEZ A (CABA), VERA BLANCH M (Sta
Fe)
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RECURSOS: FOSFOMICINA Abril 2015

El propósito de estos cuadernillos es el de otorgar una base racional para la

utilización de los nuevos antimicrobianos, así como para la consideración de
las nuevas indicaciones de las viejas drogas y para el uso de los métodos de
diagnóstico.
Se hará énfasis en las indicaciones, la dosificación -y las necesarias
adecuaciones a peso y otras variables fisiológicas-, así como en aspectos de la
reconstitución y conservación.
No se pretende hacer una revisión bibliográfica exhaustiva de los temas, sino
mostrar los resultados de esa tarea efectuada por miembros de la CUAR, pasada
por el tamiz de la consideración de la evidencia disponible, con el objetivo de
mejorar los resultados de nuestros pacientes y combatir la resistencia
devenida del uso inadecuado de los antimicrobianos.
Marzo 2015.
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RECURSOS: FOSFOMICINA Abril 2015

Fármaco: Fosfomicina
Autores / Revisores: Di Libero, Eugenia; Gañete, Marcelo; Osuna, Carolina

A. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO Y SU INDICACIÓN

EL MEDICAMENTO
1) Grupo terapéutico: antimicrobiano derivado del acido fosfónico
2) Mecanismos de acción: fármaco bactericida cuya actividad se debe a la inhibición de la síntesis
de la pared bacteriana, por inhibición del enzima enol-piruviltransferasa.
3) Espectro: La actividad antimicrobiana de fosfomicina es amplio. La fosfomicina muestra una
excelente actividad bactericida contra las bacterias los CGP como SAMS, SAMR, Streptococcus
pneumoniae resistente a la penicilina y cefalosporinas, Enterococcus (incluso Enteroroco
resistente a la vancomicina). La fosfomicina también es activa contra bacterias Gram-negativas,
tales como E. coli, Proteus mirabilis, K. pneumoniae, especies de Enterobacter, Citrobacter
spp, Serratia marcescens, Neisseria meningitidis, Shigella spp, y Salmonella typhi, que
generalmente son inhibidas en concentraciones de fosfomicina de 64 mg / ml. En contraste,
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii suelen ser resistentes cuando presentan
CIM elevadas, lo cual implica la ineficacia clínica de fosfomicina en monoterapia; sin embargo,
puede ser eficaz en combinación con otros antibióticos, tales como los antibióticos beta-
lactámicos (cefepima, aztreonam, o meropenem) o aminoglucósidos. Cabe señalar que aunque
Bacteroides fragilis es resistente a fosfomicina, Peptococcus niger y Peptostreptococcus spp son
generalmente sensibles, pero es menos activa que la penicilina, cefalotina, clindamicina y
lincomicina contra estos cocos. (2) (3)
4) Indicaciones aprobadas: La fosfomicina se utiliza principalmente en el tratamiento de
infecciones del tracto urinario, en particular las causadas por E. coli y Enterococcus faecalis,
infecciones del tracto digestivo y dermatológicas causadas por gérmenes sensibles; y se usa en
combinación con otros antibióticos en el tratamiento de las infecciones nosocomiales debido a
las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas resistentes.
5) Presentación:
a. Capsulas de 500 mg de fosfomicina (como fosfomicina cálcica)
b. Frasco conteniendo 3 gr de fosfomicina para preparar 60 ml de suspensión oral
c. Frascos de 1 gramos de fosfomicina sódica para perfusión IV
6) Posología:
a. Vía oral:
i. ITU baja no complicada: monodosis de 3 gramos
ii. ITU baja complicada: monodosis de 3 gramos cada 2-3 días por 3 dosis
iii. Otras: 0.5-1 gr cada 8-6 horas
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RECURSOS: FOSFOMICINA Abril 2015

a. Intramuscular: 1-2 g cada 8 horas; en infecciones graves pueden administrarse hasta 8

g diarios.
b. Vía intravenosa: 100-200 mg/kg/día, lo cual representa de 8 a 16 gr al día, distribuidos
cada 12-6 horas. En infecciones severas pueden usarse hasta 16-24 gr/día, aunque no
se dispone de demasiados datos clínicos acerca de la seguridad de este régimen.
7) PK/PD: Hidrofílico. Logra altas concentraciones en orina, plasma, pulmón, LCR y músculo.
Parámetro indicador de eficacia: Tiempo/MIC. 8 gr cada 12 horas han logrado Tiempo> MIC de
60–70% contra patógenos con MICs de hasta 35 mcg/ml
Nota: existe información limitada acerca de la farmacocinética de fosfomicina en pacientes
críticos, lo cual es un problema dada la gravedad de las infecciones que requieren el uso de este
antibiótico. Al comparar los datos de PK de voluntarios sanos con los pacientes críticos hubo
cambios significativos en el Vd y el Clearance de fosfomicina. Estos datos ponen de relieve que
la dosificación estándar, en línea con los estudios de PK es probable que sea inapropiado para
los pacientes en estado crítico y que las estrategias de dosificación deban ser revisadas.

8) Forma de preparación- Estabilidad: disolver el contenido del vial con agua para inyectables.
Diluir en aproximadamente en 200 ml de dextrosa al 5%. Las soluciones de reconstituido y las
diluidas pueden mantenerse a temperatura ambiente durante 24 horas sin pérdida de actividad.
9) Administración:
a. Vía oral: administrar con el estómago vacío (1 hora antes o 2 horas después de ingerir
alimentos), ya que puede retrasarse su absorción
b. Vía endovenosa: administrar a razón de un gramo de fosfomicina/hora, por perfusión
intermitente.
10) Utilización en poblaciones especiales:
a. Mayores de 65 años: sin cambios
b. Insuficiencia renal
i. Forma oral: extender el lapso entre monodosis a cada 3 días en el tratamiento
de ITU baja complicada. Para el resto de las pautas, no se dispone de
regímenes específicos pero se recomienda disminuir la dosis cuando el Cl<60
ml/min.
 Kurt G. Naber, Petra Thomas, Reinhard Fünfstück. Fosfomycin Trometamol in Patients with Renal
Insufficiency and in the Elderly. Int Arab J Antimicrob Ag. 2012
ii. Forma endovenosa:
o Cl 20-40 ml/min: 4 g cada 12 horas
o Cl 10-20 ml/min: 4 g cada 24 horas
o Cl < 10 ml/min: 4 g cada 48 horas
o Hemodiálisis: 2-4 g luego de cada sesión de diálisis
c. Insuficiencia hepática: Sin cambios
d. Pacientes con restricción en la ingesta de sodio: Cada gramo de fosfomicina contiene
14,5 mEq (333 mg) de sodio

B. EFICACIA Y SEGURIDAD
11) Su uso por vía oral está avalado por estudios canonizados controlados en el tratamiento de la
cistitis no complicada u otras Ictus, en particular las causadas por E. coli y E. faecalis. Ciertos
autores (Rodeno y Dorofeyev) demostraron su utilidad en la prevención de ITUs recurrentes en
mujeres no embrazadas. Pullukcu et al. han examinado el efecto de fosfomicina trometamol
en el tratamiento de E. coli productoras de ESBL relacionados con ITU baja en 52 pacientes
adultos tratados con 3 g por día. El éxito clínico global fue del 94,3% y el éxito
microbiológico fue del 78,5%.
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RECURSOS: FOSFOMICINA Abril 2015

Ensayos clínicos sugieren que una de 3 g dosis única de fosfomicina trometamol es clínicamente
tan eficaz como de 7 a 10 días de tratamiento con otros agentes (nitrofurantoína,
norfloxacino, y trimetoprima / sulfametoxazol) para tratar infecciones del tracto urinario.
Cabe resaltar que la sal cálcica, única disponible en nuestro mercado, presenta una
biodisponibilidad, según diferentes estudios farmacocinéticos, del 12-40%; mientras que la del
trometamol varía entre 37-50%. Y, si bien, la recuperación en orina de trometamol siempre es
superior, luego de una dosis única de 3 gramos de la forma cálcica, a las 48 horas de la misma
la concentración urinaria es superior a los 100 mcg/ml. En el único estudio hallado acerca de
la forma cálcica en ITU no complicada, la pauta utilizada fue de 1 g tres veces al día, por dos
días; la cual logra concentraciones en orina superiores a los 300-500 mcg/ml. En vista de ello
se sugiere no utilizar pautas de tres gramos en monodosis, cuando se trate de organismos con
CIM elevada.

En cuanto a la administración intravenosa de fosfomicina, sobre todo en el escenario de

infecciones por microorganismos multiresistentes, se dispone de estudios de susceptibilidad,
estudios de cohortes y series de casos. Falagas et al. han estudiado 1604 pacientes con
infecciones por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas (incluyendo neumonía,
osteomielitis, meningitis, infecciones quirúrgicas, infecciones gineco-obstétricas, artritis,
sepsis, peritonitis, linfadenitis cervical, oído, nariz, y las infecciones de garganta, infecciones
oculares, pie diabético, y fiebre tifoidea). Los pacientes fueron tratados con fosfomicina
intravenosa sola o en combinación con otros antibióticos. La cura se logró 81,1% de los
pacientes.

Recientemente, fosfomicina intravenosa se ha administrado a pacientes críticos con sepsis o

infecciones nosocomiales adquiridas debido a SAMR, EVR, y BGN MDR, especialmente KPC en
combinación con otros antibióticos, debido a su mecanismo único de acción y su efecto
protector contra la nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos o colistin.

En cuanto a las combinaciones de antimicrobianos para el tratamiento de infecciones por cepas

productoras de carbapenemasas, en la serie de casos de Michalopoulos et al. (n=11) la
fosfomicina fue administrada en combinación con colistin (n=6), gentamicina (n=3) y
piperacilina/tazobactam (n=1) de acuerdo a sensibilidad, y reportan buena evolución clínica y
microbiológica, pero las dimensiones del estudio no permiten sacar conclusiones en cuanto a
la efectividad diferencial de las combinaciones. En la serie de Pontikis et al. (n=48) los focos
infecciosos mas prevalentes fueron bacteriemia primaria (37.5%),seguido de NAV (29.2%) e
infecciones asociadas a catéter e intraabdominales (14.6% ambas); y la fosfomicina fue
utilizada en combinación con colistin (66.7%), tigeciclina (39.6%), gentamicina (31.3%), y
meropenem (25.0%) lográndose un 54.2% de cura clínica al día 14 y erradicación microbiológica
en el 56.3% de los individuos, con una mortalidad al día 28 del 37.5%. Similares tasas en los
mismos resultados se reporta en un estudio retrospectivo de cohortes en los que se compara
colista/fosfomicina versus doripenem/fosfomicina en NIH y NAV en un centro tailandés, en el
que no se halló diferencia estadísticamente significativa. Un meta-análisis del 2013 de Falagas
et al. Concluye que en lo que hace a fosfomicina, las combinaciones con carbapenemes y
aminoglucósidos son las más favorecidas en el tratamiento de infecciones por enterobacterias
productoras de carbapenemasas. En conclusión, de los reportes clínicos disponibles, más allá
de las combinaciones ensayadas con las mencionados tasas de éxito, no se cuenta con
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información certera acerca de cuál es la terapia combinada más efectiva, ni si sería igual de
efectivo utilizarse en monoterapia, debido a la falta de estudios comparativos bien diseñados;
aunque en este sentido sí es tema de alarma la emergencia de resistencia intratratamiento en
caso de utilizarse como único agente.

Se ha demostrado sinergia para SAMR (in vitro) cuando se combina con cefamandol, cefazolina,
ceftriaxona, ciprofloxacina, imipenem, y la rifampicina.

Con respecto a las cepas Gram-negativas reportadas a partir de 15 estudios in vitro (12
exclusivamente para P. aeruginosa, 2 exclusivamente para Enterobacteriaceae, 1 para ambos,
y 1 para Acinetobacter baumannii) se sugirió que la fosfomicina mostró un estimable efecto
sinérgico con gentamicina, amikacina, ceftazidima, cefepima, ciprofloxacina, levofloxacina, y
aztreonam contra P. aeruginosa. Un solo estudio proporcionó datos sobre el potencial efecto
sinérgico de fosfomicina contra un total de 34 cepas de Acinetobacter baumannii.

Otro estudio proporcionó datos acerca del efecto sinérgico de la fosfomicina con gentamicina
contra Escherichia coli y Klebsiella spp. Un efecto sinérgico de la combinación de fosfomicina
con amikacina se observó en el 82,2% de las 90 cepas de Salmonella evaluadas.

Otra de las razones para la combinación de fosfomicina con un segundo agente antimicrobiano
es prevenir la aparición de cepas resistentes a la fosfomicina.

C. CONCLUSIONES
12) La eficacia de la fosfomicina está bien establecida en el contexto de las ITU bajas. Además, ha
recuperado la atención debido a su actividad in vitro contra Enterobacteriaceae productoras
de ESBL y P. aeruginosa MDR; además de ser un agente atractivo para el tratamiento de
infecciones producidas por otros agentes multirresistentes, frente a las que se sugiere, desde
estudios de moderada calidad, un buen nivel de susceptibilidad y valores de cura microbiológica
y clínica aceptables, sobre todo cuando se usa como parte de una terapia combinada.

D. BIBLIOGRAFÍA
1) Patel S, Balfour J, Bryson H. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity,
pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as single-dose oral treatment for acute
uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs 1997; 53(4):637- 56.
2) Argyris S. Michalopoulos , Ioannis G. Livaditis, Vassilios Gougoutas (2011). The revival of
fosfomycin. International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739
3) Gobernado M (2003) Rev Esp Quimoterap. Vol 16 (Numero 1) 15-40
4) Antonia C. Kastoris & Petros I. Rafailidis, Evridiki K. Vouloumanou, Ioannis D. Gkegkes, Matthew
E. Falagas (2010). Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-
negative bacteria. Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:359