in Children: RCT Study Tatiane S. Florêncio Nutricionista Especializanda • Fator de Impacto: 2.752 • Sem conflito de interesse O Que é Conhecido O Que é Novo • A administração de L. reuteri DSM • O efeito terapêutico benéfico dos 17938 está associada a uma probióticos tem sido relatado em redução da intensidade da dor em crianças com síndrome do intestino irritável. crianças com dor abdominal funcional e síndrome do intestino irritável • O papel de cepas probióticas • A administração de L reuteri DSM específicas não tem sido 17938 está associada a consistentemente relatado em significativamente mais dias sem outros distúrbios funcionais dor em crianças com dor abdominal relacionados à dor abdominal em crianças. funcional e síndrome do intestino irritável. Introdução • Distúrbios Gastrintestinais Funcionais (DGFs) relacionados à dor abdominal são um problema freqüente em uma faixa etária pediátrica. • A prevalência relatada de dor abdominal crônica em crianças nos países ocidentais é de 0,3% a 19%. Na grande maioria das crianças (> 90%) a dor não tem causa orgânica identificável e é considerada de origem funcional. • Os DGFs são definidos por sintomas crônicos ou recorrentes na ausência de anormalidades bioquímicas. Duas categorias frequentes de DGFs relacionados à dor abdominal em crianças são dor abdominal funcional (DAF) e síndrome do intestino irritável (SII). Introdução • De acordo com os critérios de Roma III, a DAF é definida como dor abdominal episódica ou contínua que ocorre pelo menos 1 vez por semana por pelo menos dois meses, sem evidência de processo inflamatório, anatômico, metabólico ou neoplásico. • De acordo com os mesmos critérios, a SII é definida como dor ou desconforto abdominal associado freqüentemente ao alívio após evacuação, mudança na frequência das evacuações e / ou alteração na consistência das fezes • A patogênese da DAF e SII permanece sem solução. Hipersensibilidade visceral, distúrbio de motilidade, fatores psicossociais e disbiose intestinal com inflamação de baixo grau têm sido implicados. • Opções terapêuticas também são limitadas e a melhor abordagem ainda está por ser definida. Introdução • Em relação aos DGFs relacionados à dor, vários ensaios clínicos randomizados demonstraram efeito benéfico de algumas cepas probióticas, mas as evidências são limitadas principalmente a estudos em adultos e SII. • Ensaios randomizados controlado com um tamanho de amostra maior para outros DGFs relacionados à dor, especialmente em crianças, são escassos na literatura. • O Lactobacillus reuteri DSM 17938 tem sido investigado principalmente para cólicas infantis e constipação em bebês amamentados e sua eficácia foi demonstrada em diferentes estudos. Até o momento, apenas três estudos investigaram o efeito do L. reuteri DSM 17938 no tratamento da dor abdominal funcional. Objetivo
Investigar o papel do Lactobacillus reuteri DSM 17938 no tratamento
da dor abdominal funcional (DAF) e sindrome do intestino irritável (SII) em crianças. Métodos • Foram selecionadas crianças com dor abdominal crônica/recorrente com idade entre 4 a 18 anos encaminhadas ao gastroenterologista pediátrico do Hospital Infantil de Zagreb (Crôacia) de maio de 2012 a dezembro de 2014. • Avaliação de todos os pacientes: história médica completa, exame físico e análises laboratoriais básicas a critério do gastroenterologista pediátrico responsável para excluir possíveis causas orgânicas (sintomas de alarme: perda de peso > 10%; retardo de crescimento ou falha de crescimento; sintomas extraintestinais : febre, erupção cutânea, dor nas articulações, afta, infecção do sistema urinário, vômitos freqüentes, anormalidades nos achados laboratoriais: anemia, elevação da taxa de sedimentação de eritrócitos, anormalidades em achados clínicos: organomegalia, doença perianal, localização atípica da dor). • As crianças com suspeita de DGFs foram ainda avaliadas pelos critérios de Roma III e aqueles que preencheram os critérios para DAF ou SII foram recrutados para o estudo. Métodos • Os critérios de exclusão foram: Ter ou suspeitar de imunodeficiência; Tratamento com probióticos e / ou prebióticos 7 dias antes da inclusão; Distúrbio neoplásico conhecido; Qualquer doença crônica e presença de "bandeiras vermelhas“.
• Estudo paralelo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, registrado em Clinical-Trials.gov. • O produto de teste foi um comprimido mastigável de 450 mg aromatizado com citrus, com 10,3 mm de diâmetro. Ambas as preparações, ativa e placebo, foram fornecidas pelo produtor de cepas probióticas Biogaia (Estocolmo, Suécia). Os produtos foram embalados em frascos idênticos diferentes apenas pela marca (A ou B). Métodos • O produto do estudo ativo contendo L reuteri DSM 17938 liofilizado, isomalte, xilitol, diestearato de sacarose, óleo de palma hidrogenado, aroma de limão e ácido cítrico anidro. • A contagem total de L reuteri viável foi de 1x 10⁸ bactérias vivas (UFC) / comprimido. • O produto do estudo placebo consistiu de uma formulação idêntica à do produto do estudo ativo em todos os aspectos, exceto bactérias vivas. • Ambos os produtos, ativo e placebo, eram do mesmo sabor, da mesma cor e do mesmo odor. Os produtos foram armazenados abaixo de 25ºC com vida útil de 24 meses. • Para garantir a ocultação da alocação, foram usados envelopes lacrados, opacos e sequencialmente numerados e uma pessoa independente preparou o cronograma de randomização. Códigos de randomização foram guardados até que todos os dados fossem analisados. A randomização foi realizada pelo Software Random Allocation. Tanto a equipe de pesquisa quanto os pacientes desconheciam a natureza do produto. Métodos • O período de intervenção durou 12 semanas e os pacientes foram acompanhados 4 semanas após a intervenção. Durante todo o período de intervenção, os indivíduos não foram autorizados a consumir quaisquer produtos probióticos ou prébioticos que não os produtos do estudo. • Todos os participantes receberam um diário e foram instruídos a realizar as anotações detalhadas diariamente (adesão à terapia, dor e diário de fezes). Após a randomização, os pacientes visitaram o hospital em mais 3 consultas (1, 3 e 4 meses após a randomização) • Para assegurar a adesão ao protocolo do estudo, todos os pacientes foram solicitados a devolver os pacotes com todo o produto usado e não utilizado. • Os sintomas foram avaliados usando uma escala de faces (Wong-Baker FACES Pain Rating Scale) para dor e escala de Bristol para forma e consistência das fezes. Todos os possíveis eventos adversos foram registrados em um diário e nas visitas. • O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Infantil de Zagreb. O consentimento informado por escrito foi obtido dos pais ou responsável de cada criança incluída no estudo e das crianças com idade superior a 9 anos. Métodos Métodos • 1º endpoints: foram número de dias sem dor e diferença na duração da dor em minutos entre o início e o final do estudo, diferença na gravidade da dor avaliada pela escala de faces entre o início e o final do estudo. • 2º endpoints: foram a gravidade da dor avaliada pela escala de faces durante o primeiro, segundo, terceiro e quarto mês, duração da dor em minutos nos 4 meses do estudo. • Variáveis Exploratórias: Tipo de fezes por dia durante os 4 meses com base na escala de Bristol Número de dias com ausência na escola / atividades, devido a dor. Resolução completa da dor abdominal até o final do estudo (número de crianças) Análise Estatística • A diferença entre variáveis contínuas foi avaliada pelo teste t de Student bilateral para valores com distribuição normal ou pelo teste de Mann-Whitney para variáveis não normalmente distribuídas. • Para amostras pareadas, com base na distribuição, foi utilizado o teste t de Student ou o teste de Wilcoxon. Para comparar as variáveis categóricas, foi utilizado o teste X². A diferença entre os grupos de estudo foi considerada significativa quando o valor de P foi <0,05. • Todos os testes estatísticos foram bicaudal e realizados ao nível de 5% de significância. Todas as análises foram conduzidas com base na intenção de tratar, incluindo todos os pacientes nos grupos para os quais foram randomizados. • Todos os pacientes, incluindo os pacientes que descontinuaram a intervenção, foram acompanhados até o final do período do estudo. A análise estatística foi realizada utilizando o programa estatistíco SPSS 19.0 (Chicago, IL). Resultados
• Grupo Intervenção : 15 meninas e 11 meninos; média idade 10,5 anos
Grupo Placebo: 17 meninas e 12 meninos; média idade 9,5 anos • Sem diferença estatística para idade e sexo entre os grupos intervenção e placebo Resultados
• Crianças do grupo intervenção apresentaram mais dias sem dor em
relação ao grupo placebo* Resultados
• Dores abdominais menos intensas no grupo intervenção e grupo placebo
em relação ao primeiro mês em comparação com o último mês* • Porém mais proeminete no grupo probiotico Resultados • Redução da intesidade da dor/dia no grupo interveção em relação ao grupo placebo no 2º e 4º mês • Não houve diferença estatitísica no tipo de fezes (escala de Bristol) e ausência na escola ou outras atividades nos 2º e 4º mês Resultados Exploratory endpoints
• Não houve diferença estatistíca no número de crianças com resolução completa
da dor entre os dois grupos.
• A resolução completa da dor até o final do estudo (16 semanas) foi observada em 16 crianças no grupo intervenção (61,5%) e 16 no grupo placebo (55,2%) (p=0,633)
• Eventos adversos não foram relatados durante o estudo
Discussão • O presente estudo demonstrou redução na intensidade da dor abdominal em crianças com DAF e SII tratados com L reuteri DSM 17938 por 3 meses, com uma persistência do efeito no mês seguinte após a interrupção do tratamento. As crianças que receberam L reuteri também experimentaram significativamente mais dias sem dor. • Embora a patogênese dos DGFs relacionados à dor abdominal ainda precise ser elucidada, alterações na flora intestinal e uma inflamação persistente de baixo grau podem ser importantes determinantes. • Pacientes com SII apresentam uma composição diferente do microbioma intestinal comparado a controles saudáveis: diminuição na população de Bifidobacterium spp, relação aumentada de Firmicutes para Bacteroidetes, e redução nas espécies de Lactobacillus. • Diferentes estudos demonstraram níveis periféricos aumentados de citocinas pró- inflamatórias e diferentes células inflamatórias no epitélio do cólon e na lâmina própria de pacientes com SII. Discussão • Inflamação de baixo grau pode levar à ativação de mastócitos na proximidade de nervos entéricos e desencadear episódios de dor. Como alguns dos efeitos da microbiota sobre as respostas da dor visceral são mediados por interações microbiota-neuroimunes, alterações da flora gastrointestinal podem ser uma opção terapêutica viável na DAF. • Os resultados dos ensaios de tratamento para SII com probióticos variam. O tratamento com várias cepas probióticas (L acidophilus SDC 2012, Escherichia coli DSM 17252, L plantarum 299V, Bifidobacterium infantis 35624, B lactis DN 173010, B bifidum MIM-Bb75, diferentes misturas probióticas) parece reduzir a dor e / ou outros sintomas em adultos. • Os efeitos benéficos dos probióticos na SII podem ser explicados pela reversão do desequilíbrio entre as citocinas pró e anti-inflamatórias, o aumento da barreira da mucosa intestinal e a modulação da motilidade e da sensibilidade visceral. Discussão • Em crianças com DGFs relacionados à dor abdominal, geralmente há uma falta de estudos randomizados maiores com probióticos. A administração de L rhamnosus GG e VSL3 em poucos estudos randomizados foi associada à diminuição da intensidade e frequência dos sintomas (principalmente na SII). • Romano et al (2014) investigaram o efeito do L reuteri DSM 17938 no tratamento de DAF em um estudo duplo-cego, randomizado controlado que incluiu 60 crianças. As crianças foram randomizadas para receber L reuteri DSM 17938 ou placebo durante 4 semanas seguidas de um acompanhamento de 4 semanas. A intensidade da dor no grupo probiótico diminuiu significativamente na 4º e 8º semana em comparação com o grupo placebo. Nenhuma diferença foi encontrada na frequência de dor no grupo de intervenção e placebo. • Da mesma forma, no presente estudo, demontrou um efeito positivo de L reuteri DSM 17938 sobre a intensidade da dor, mas também sobre o número de dias sem dor. Discussão • Weizman et al (2014) incluíram 101 crianças com DAF em um estudo duplo- cego, randomizado e controlado. Eles receberam L reuteri DSM 17938 ou placebo durante 4 semanas, com acompanhamento adicional de de 4 semanas. L reuteri foi significativamente superior ao placebo na redução da frequência e gravidade da dor abdominal. • Embora o presente estudo não tenha demonstrado a diferença na mudança da intensidade da dor, pode-se especular que esse efeito não foi mostrado devido a um pequeno tamanho da amostra. • Estudo realizado no Irã (incluindo 80 crianças) mostrou diminuição na intensidade da dor, sem diferença entre L reuteri e grupo controle. O presente estudo, no entanto, não forneceu dados importantes sobre o tipo de placebo, o procedimento de ocultação, a taxa de abandono e a ocultação da alocação. Discussão • A principal limitação do presente estudo é que a análise interina foi realizada devido a uma baixa taxa de recrutamento, o que significa que o tamanho estimado da amostra não foi atingido. • Mesmo com o pequeno tamanho da amostra, o presente estudo foi capaz de demonstrar o efeito benéfico de L reuteri na intensidade da dor e no número de dias sem dor. • As crianças que receberam placebo também apresentaram diminuição da dor. A redução da intensidade da dor foi menos proeminente e a diferença foi estatisticamente significativa, mas mesmo assim o período de "runin" no início do estudo pode ter sido útil na avaliação de um efeito placebo. Conclusão • A administração de L reuteri DSM 17938 reduziu a intensidade da dor durante a intervenção e o efeito foi mantido durante o 1 mês de acompanhamento após a descontinuação da intervenção. Além disso, o número de dias sem dor também aumentou significativamente nas crianças tratadas com DAF e SII. Estudos com amostras maiores devem ser realizados para confirmar este efeito na população pediátrica.