OPIOIDES

Docente: Luisa O. Amaya Lau

 RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
• Relacionar la estructura del ligando químico con la actividad
fisiológica que induce, sólo puede lograrse mirando cada tipo de
receptor individualmente. La naturaleza químicamente diversa de
los agonistas y antagonistas encontrados para los receptores .  y
 es un testimonio de la capacidad de adaptación de los receptores
a múltiples esqueletos químicos y tolerancia para grupos
funcionales divergentes.

CLASIFICACIÓN
a) 4,5-epoxymorfinanos
b) morfinanos
c) benzomorfanos
d) 4-fenilpiperidinas / 4-anilidopiperidinas
e) difenilheptanos y
f) categoría miscelánea
 a) 4,5-Epoximorfinanos

MORFINA
Es el ligando prototipo para el receptor . Contiene 5 centros quirales y 16 isómeros ópticos
(no 32 debido a la restricción del puente C-9 a C-13 etanamino). La forma activa natural de
la morfina es el enantiómero levógiro con la estereoquímica 5 (R), 6 (S), 9 (R), 13 (S) y 14
(R).
La conformación de la morfina tiene forma de "T" con los anillos A, B y E formando la
porción vertical y el anillo C y D formando la parte superior. La morfina se aisló del opio en
1806 (Seturner). El opio se aísla de la amapola de opio, Papaver somniferum, mediante la
escisión de la vaina inmadura y la recogida y el secado del látex que se filtra de la incisión. El
opio contiene más de 40 alcaloides: morfina (8% -17%), codeína (0,7% -5%), tebaína (0,1% -
2,5%), papaverina (0,5% ) y noscapina (1% -10%).
Aunque la síntesis total de morfina se ha logrado mediante diversos procesos químicos,
todavía se produce a partir del látex de amapola. Hasta el momento, ninguna vía sintética
es lo suficientemente eficiente como para hacerla competitiva (preparación de morfina a
partir de aislamiento o semisıntesis a partir de un compuesto precursor de la planta de
amapola.
La morfina u otro potente opioide se introduce en la escalera de la OMS cuando el dolor es
severo y no se obtiene alivio con los AINE ni de una combinación de AINE y un opioide
menos potente.
 Codeína
Es un alcaloide que ocurre naturalmente en el opio, pero la cantidad presente es demasiado pequeña
para ser de importancia comercial. Consecuentemente, la mayoría de la codeína comercial se prepara a
partir de morfina metilando el grupo OH fenólico. Se presenta como levógiro, incoloro, cristales
eflorescentes, o como un polvo cristalino blanco. Es sensible a la luz. Es una base monoacídica y forma
fácilmente sales con ácidos, siendo el más importante el sulfato y el fosfato.
Su acción farmacológica general es similar a la de la morfina, pero no posee la misma potencia
analgésica, por lo que su potencial de adicción es menor.
Los efectos secundarios incluyen depresión respiratoria, miosis, estreñimiento, náuseas, prurito,
sequedad de boca y somnolencia. Aproximadamente el 5% de codeína se metaboliza a morfina a través
de O-desmetilación. Su papel como agente antitusivo eficaz ha sido cuestionado.
Está disponible en varios productos combinados con aspirina, ibuprofeno o acetaminofén para el
tratamiento del dolor moderado.

Heroína
Fue sintetizada comercialmente en 1898 por la compañía Bayer en Alemania como analgésico
alternativo a la morfina. La heroína es la forma 3,6 diacetilada de morfina. Los investigadores del
laboratorio, que también utilizaron el proceso de acetilación para convertir el ácido salicílico en ácido
acetilsalicílico (aspirina), creían que la heroína sería un analgésico eficaz sin propiedades adictivas. Por
desgracia, no fue así. Con ambos grupos OH protegidos como éster, la heroína puede pasar a través de
la barrera hematoencefálica más rápidamente que la morfina y producir «euforia» por lo que es tan
adictiva, especialmente después de la inyección IV.
No está disponible como un producto de receta en los Estados Unidos, aunque está disponible en
algunos países para tratar el dolor asociado con el cáncer y los infartos de miocardio. Sigue siendo uno
de los narcóticos más utilizados para propósitos ilícitos.
 Hidromorfona
Dilaudid
• Es un derivado sintético de la morfina preparado por hidrogenación catalítica y deshidrogenación
de la morfina en condiciones ácidas, utilizando un gran exceso de platino o paladio.
• La oxidación del 6-OH de la morfina dio como resultado un compuesto con potencia disminuida. La
reducción del doble enlace 7,8 de morfina aumentó la flexibilidad de la molécula y dio como
resultado un compuesto con unión ligeramente mejorada. Realizando ambos cambios estructurales
a la morfina se obtuvo la hidromorfona, un compuesto aproximadamente 5 veces más potente que
la morfina.
• Es analgésico que se utiliza para el tratamiento del dolor intenso que no responde a otros fármacos.
• Tiene la ventaja de presentarse en forma de comprimidos de liberación retardada que se pueden
administrar en una dosis única diaria.
 Hidrocodona
• Es la versión metoxi de hidromorfona. La pérdida del grupo 3-OH produce un compuesto que es
aproximadamente 4 a 5 veces menos potente que la hidromorfona, por lo tanto aproximadamente
igual a la morfina. A diferencia de la codeína, la actividad agonista de la hidrocodona no requiere 3-
O-desmetilación, aunque sí se produce a través de CYP2D6. La posición 3 protegida tiene una mejor
penetración cerebral y la 7,8-dihidro-6 -ceto contribuye a la unión aumentada del compuesto al
receptor.
• No hay productos puros de hidrocodona disponibles en el mercado. Todos los productos aprobados
por la FDA que contienen hidrocodona son productos combinados. Al igual que la codeína, la
hidrocodona se comercializa como agente antitusivo. Está disponible combinado con el agente
anticolinérgico homatropina como un jarabe y un comprimido. La adición del agente anticolinérgico
es desalentar el abuso. También está disponible en una forma de suspensión de liberación
retardada (Tussionex) con clorfeniramina.
• La hidrocodona también se comercializa en combinación con acetaminofén (Vicodin, Lortab) o
aspirina (LortabASA) para el tratamiento del dolor. La dosis de acetaminofén consumida por el
paciente debe ser monitoreada de cerca, y las prescripciones de más de 4 g de paracetamol por
período de 24 horas no deben ser dispensadas.
 Oxycodona
Se sintetiza a partir de la tebaína natural del alcaloide del opio. Es la versión -OH de la hidrocodona.
Este grupo funcional adicional le proporciona una mayor potencia por vía oral (1,5 veces) que la
hidrocodona.La biodisponibilidad oral de la oxicodona es del 65% al ​87% .
El metabolismo es através de N-desmetilación, O-desmetilación y glucurónidos. Se comercializa en
combinación con acetaminofeno (Percocet), aspirina (Percodan) e ibuprofeno (Combunox). Ha estado
disponible por más de 50 años como una tableta de liberación inmediata, y en 1995 un comprimido de
liberación prolongada fue aprobado por la FDA (OxyContin). OxyContin se fabrica en ocho
concentraciones de 10 a 160 mg, y las preparaciones en dosis altas rápidamente se vuelven atractivas
para los toxicómanos. Los comprimidos de liberación prolongada se trituran y luego se inyectan o se
inhalan.

Oxymorfona
Es la versión beta-hidroxilo 14 de hidromorfona, análoga a la hidrocodona. Aunque la adición del grupo
14 beta-hidroxilo a hidrocodona (30 mg) produjo oxicodona (20 mg), un fármaco más potente, lo
contrario es cierto para la conversión de hidromorfona (7,5 mg) a oximorfona (10 mg). La razón de esto
es que la biodisponibilidad oral de oxymorphone (10%) es más baja que la hidromorfona (35%) debido a
la disminución de la absorción y el aumento del primer paso del metabolismo. Presumiblemente, la
adición del grupo OH incrementa su afinidad de unión en el receptor ya que la forma inyectable de
oximorfona (1 mg) es más potente que la hidromorfona inyectable (1,5 mg). Oxymorphone está
disponible como un supositorio (5 mg), una inyección (1 mg / ml), un comprimido de liberación
inmediata (5 mg, 10 mg) y en 2003 la FDA aprobó una formulación de liberación sostenida (Opana ER 5
mg, 10 Mg, 20 mg y 40 mg). La cobertura de 12 horas de la tableta de liberación prolongada
proporciona otra opción para aquellos pacientes que sufren de dolor crónico. El perfil de efectos
secundarios de las formulaciones de liberación prolongada de morfina, oxicodona y oximorfona es
similar y parece que no existe una clara ventaja de una sobre la otra.
 b) Morfinanos
Se obtuvieron mediante la eliminación del anillo E de la morfina, el puente de 4,5-éter, en un
intento de simplificar la estructura.

1. LEVORFANOL
El tartrato de levorfanol es la forma levorrotatoria
del metorfano y es aproximadamente 7,5 veces
más potente que la morfina por vía oral. La
pérdida del 4,5-epóxido y del enlace 7,8-doble
permite una mayor flexibilidad del levorfanol y
presumible conduce a la mayor afinidad de unión
en todos los subtipos de receptores opioides en
comparación con la morfina. Su vida media
plasmática es de aprox. 6 a 8 horas, pero muestra
una gran variabilidad interpersonal y puede
aumentar con dosis repetidas. La excreción
depende de los riñones, por lo que se debe tener
precaución en los pacientes con compromiso
renal.
Levorphanol está disponible como una tableta
oral de 2 mg (Levo-Dromoran) y una solución para
inyección de 2 mg / ml.
 DEXTROMETORFANO
El dextrometorfano es la forma dextrorrotatoria
de levorfanol con un grupo metoxi en la posición
3.
Está disponible en más de 140 formulaciones
para la tos. Las revisiones basadas en evidencia
no han podido concluir que sea más eficaz que el
placebo en la reducción de la tos.
Es un potente antagonista de NMDA y, en dosis
superiores a las recomendadas, tiene el potencial
de causar efectos anestésicos disociativos
similares a la ketamina o la fenciclidina (PCP). El
estado OTC y la disponibilidad de polvo de
dextrometorfano puro en línea ha contribuido en
gran medida a su abuso en los últimos años.
La capacidad del dextrometorfano para
antagonizar el receptor NMDA ha llevado a su uso
para tratar el dolor fantasma, la neuropatía
diabética y el dolor agudo postoperatorio.
 c) BENZOMORFANOS
• La simplificación estructural del sistema de anillo de morfina, además, al eliminar el anillo C de la
estructura de morfinano, produce los benzomorfanos también denominados benzazocinas.

PENTAZOCINA
• Los benzomorfanos se preparan sintéticamente y por lo tanto resultan en varios estereoisómeros.
Los benzomorfanos activos son aquellos que tienen los carbonos de cabeza de puente equivalentes
en la misma configuración absoluta de morfina (carbonos 9, 13 y 14 de morfina). El único
benzomorfano en uso clínico es la pentazocina, que se prepara como el enantiómero 2 (R), 6 (R), 11
(R).
• La pentazocina es un agonista / antagonista mixto que muestra una actividad intrínseca diferente
en los subtipos de receptores opioides.
• Tiene la misma potencia analgésica que 60 mg de codeína y aproximadamente 1/50 de la actividad
antagonista de la nalorfina.
 d) 4-Fenilpiperidinas y 4-Anilidopiperidinas
La eliminación del anillo B de los benzomorfanos produce las piperidinas 4-sustituidas. Las estructuras
resultantes son flexibles y, sin que el anillo B bloquee el anillo A en una posición axial con relación al
anillo de piperidina (D), el anillo A puede existir en una posición axial o ecuatorial.

Meperidina
«Demerol»
También llamada petidina, es un opiáceo sintético agonista de los receptores µ y kappa,
al igual que la morfina, pero menos potente. Se descubrió en 1939 en forma fortuita.
Se encontró que la meperidina tenía baja potencia en el receptor en comparación con
la morfina (0,2%), pero una penetración mucho más alta en el cerebro, dando como
resultado un compuesto con aprox. el 10% de la potencia de la morfina. Penetra
rápidamente en la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, tiene un inicio rápido de
actividad y un alto potencial de abuso.

Difenoxilato
Es un agonista opioide débil y está disponible combinado con atropina (Lomotil) para uso
como agente antidiarreico. A dosis bajas, el efecto opioide es mínimo, y la atropina se
añade para disuadir al abuso. Un estudio encontró que tanto la codeína como la loperamida
eran superiores al difenoxilato para el tratamiento de la diarrea crónica.
 Loperamida
«Imodium» «Toban»
Es una 4-fenilpiperidina con una estructura similar a la metadona unida al nitrógeno
de piperidina . Actúa como un antidiarreico mediante la unión directa a los receptores
de opiáceos en la pared intestinal. La loperamida inhibe la liberación de acetilcolina y
prostaglandina, disminuyendo el peristaltismo y la secreción de fluidos, aumentando
así el tiempo de tránsito gastrointestinal y reduciendo el volumen de materia fecal.
Cruza la barrera hematoencefálica.

Fentanilo
Cuando se reemplazó el sustituyente 4-fenilo de meperidina por una 4-anilina con una conexión de
nitrógeno, la potencia aumentó. Esto condujo al desarrollo de la serie de compuestos de 4-
anilidopiperidina. Fentanilo (Sublimaze) fue el primer compuesto comercializado y se encontró que era
casi 500 veces más potente que la meperidina. Su alta lipofilicidad le dio un inicio rápido, y el
metabolismo rápido llevó a una corta duración de la acción. La combinación de potencia, inicio rápido y
recuperación rápida condujo al uso de fentanilo como anestésico adjunto. Además de la formulación
inyectable, el fentanilo está disponible en un sistema transdérmico único (Duragesic). Los estudios SAR
de los analgésicos de 4-fenilpiperidina encontraron que la propionamida es la longitud de cadena
óptima. La adición de grupos polares al carbono 4-piperidina (CH2OCH3 en sufentanilo y alfentanilo,
COOCH3 en remifentanilo) aumenta la potencia. El nitrógeno de piperidina del fentanilo contiene un
sustituyente fenetilo que parece ser la longitud de cadena correcta para una potencia óptima.
ALFENTANIL La adición de un metoximetilo en la 4anestesia general y para mantener la analgesia durante los
procedimientos quirúrgicos generales.

SUFENTANIL (Sufenta) contiene el -piperidina y la sustitución del anillo fenetilo por un tetrazol-1 sustituido con etilo dio
un compuesto con aproximadamente un cuarto a un tercio de la potencia del fentanilo . Aunque menos potente, tiene
un comienzo más rápido de la acción, una duración más corta de la acción, y así un mejor, perfil de la seguridad para el
uso como anestésico auxiliar. La piperidina amina tiene un pKa de 6,5 comparado con pKa de fentanilo de 8,4. El
alfentanilo (Alfenta) está disponible como una inyección intravenosa para su uso como un adyuvante analgésico para la
inducción de la mismo sustituyente 4 metoximetilo que el alfentanilo junto con un reemplazo isostérico del fenilo del
grupo fenetilo con un anillo de tiofeno . El compuesto resultante es aproximadamente 7 veces más potente que el
fentanilo con un inicio inmediato de acción y un tiempo de recuperación similar en comparación con fentanilo.
Sufentanil sólo está disponible en una formulación inyectable y también se utiliza como adjunto anestésico.

REMIFENTANIL Remifentanil (Ultiva) fue diseñado como un "fármaco blando". Los fármacos blandos están diseñados
para someterse a metabolismo rápidamente y por lo tanto tienen duraciones de acción ultradelgada. En lugar del anillo
etil-aromático visto en los otros opioides piperidínicos, el remifentanilo tiene un grupo éster. Este grupo éster es
metabolizado por esterasas en la sangre y el tejido a un metabolito débilmente activo (1: 300-1: 1000 la potencia del
remifentanilo). El coeficiente de reparto n-octanol / agua del remifentanilo es de 17,9. El pKa del remifentanilo es de
7,07, por lo que es predominantemente sindicalizado a pH fisiológico. Ambas propiedades explican su rápida
distribución a través de la barrera hematoencefálica. La hidrólisis del éster conduce a una recuperación rápida (5-10
minutos) independientemente de la duración de la administración del fármaco, renal o función hepática. La
farmacodinámica favorable del remifentanil ha llevado a su uso para la inducción y el mantenimiento de la anestesia
quirúrgica.
 e) DIFENILHEPTANOS
Metadona (Dolophine) es un opioide sintético aprobado para la terapia
analgésica y para el mantenimiento y tratamiento de la adicción a los
opiáceos. La metadona se comercializa como racemato, aunque la actividad
opioide reside en el enantiómero R (7-50 veces más potente que el
enantiómero S). Los efectos adversos de la metadona incluyen todos los
efectos opioides estándar incluyendo pupilas estrechas, dependencia física,
somnolencia extrema, coma, paro cardiaco y muerte.
PROPOXIFENO
• Es un derivado de metadona comercializado en 1957 como el propionato (éster) de (2S, 3R) -4-
(dimetilamino) -3-metil-1,2, -difenil-2-butanol enantioméricamente puro. Es sólo 1/10 como
potente como la morfina como un analgésico, pero conserva todos los mismos efectos adversos
opioides. Una cápsula de propoxifeno de 65 mg tiene el mismo efecto analgésico de 650 mg de
aspirina o 1.000 mg de paracetamol, por lo tanto, sobredosis de propoxifeno puede si los pacientes
no siguen la dosis prescrita.
• Entre 1981 y 1999, 2.110 muertes accidentales fueron reportadas debido al propoxifeno. El
propoxifeno y todos los productos combinados de propoxifeno se enumeran usando los criterios de
Beers como medicamentos a evitar en pacientes mayores de 65 años. El metabolismo del
propoxifeno también contribuye a los peligros potenciales del fármaco. El propoxifeno se
metaboliza mediante N-desmetilación para formar norpropoxifeno. Se ha demostrado que el
norpropoxifeno se acumula en los tejidos cardíacos y da como resultado una cardiotoxicidad
insensible a la naloxona. La débil acción analgésica y el riesgo potencial para el paciente tienen
algunos médicos que abogan por eliminar todos los fármacos que contienen propoxifeno del
mercado. 98 La sal hidrocloruro se comercializa como Darvon, la sal napsilato como Darvon-N,
ambas sales también están disponibles combinadas con acetaminofén (Darvocet, Darvocet-N) y un
propoxifeno, aspirina, producto de cafeína también está disponible
 f) Misceláneos
TRAMADOL
«Ultram» Estructuralmente, el tramadol se asemeja a la codeína con los anillos B, D y E eliminados. Es
un agente analgésico con múltiples mecanismos de acción. Es un agonista \ beta débil con
aproximadamente el 30% del efecto analgésico antagonizado por el antagonista opioide naloxona.
Usado en las dosis recomendadas, tiene efectos mínimos sobre la frecuencia respiratoria, la frecuencia
cardíaca, la presión sanguínea o los tiempos de tránsito GI. Estructuralmente, el tramadol se asemeja a
la codeína con los anillos B, D y E eliminados. El fabricante afirma que los pacientes alérgicos a la
codeína no deben recibir tramadol, ya que pueden estar en mayor riesgo de reacciones anafilácticas.
Se comercializa como la mezcla racémica.
El tramadol se comercializó inicialmente como no adictivo, y un estudio de seguimiento de 3 años
mostró que el potencial de abuso es muy bajo, pero no cero. La mayoría de los abusadores de tramadol
han abusado de los opiáceos en el pasado. Tanto los enantiómeros de tramadol como el principal
metabolito O-desmetilado son proconvulsivos y no debe utilizarse en pacientes con un bajo umbral de
convulsión, incluidos los pacientes con epilepsia.