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1. DENOMINACIÓN DISTINTIVA:

AMARYL® XM

2. DENOMINACIÓN GENÉRICA:

Glimepirida / Metformina

3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

FÓRMULA:

Cada tableta contiene:

Glimepirida 2 mg 4 mg Clorhidrato de metformina 850 mg

850 mg Excipiente cbp 1 tableta 1 tableta

4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

AMARYL® XM está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio, para mejorar el control
glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:
- Que no están controlados en forma adecuada con monoterapia con glimepirida sola o con
metformina sola.

- Que requieren un reemplazo de la terapia combinada de dosis independientes con glimepirida y

metformina.

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5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
El fármaco es liberado más lentamente por un sistema que permite que, cuando la tableta es
ingerida, el agua penetre a la misma.

El agua diluye la capa externa que contiene la sustancia activa glimepirida, la cual es liberada. El
agua entonces penetra la capa interna de la matriz, lo que provoca la liberación gradual de la
segunda sustancia activa, la metformina.

En ocasiones, algunos de los componentes de la tableta permanecen intactos en su tránsito por el

intestino, y son eliminados en las heces como una masa suave hidratada.

FARMACOCINÉTICA

Glimepirida

Absorción:

La glimepirida se absorbe completamente en el tracto GI, lo que permite una biodisponibilidad del
100%.

Con una dosis única de 4 u 8 mg de glimepirida, se obtuvo una Cmax promedio de 352 ng/mL o
591 ng/mL, respectivamente, con una Tmax de 2.5 horas. Con dosis múltiples (10 días) la Cmax fue
309 ng/mL y 578 ng/mL, respectivamente, con una Tmax de 2.8 horas.

Distribución:

La glimepirida se une a proteínas plasmáticas en un 99.5%.

Biotransformación y eliminación:
La glimepirida es extensamente metabolizada por el citocromo P450 2 C9 en el hígado,
produciendo el metabolito (activo) ciclohexil-hidroximetil que es biotransformado posteriormente
por enzimas citosólicas hacia el metabolito carboxilo (inactivo).

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El 63% de la glimepirida se excreta por vía renal (mayormente en forma de metabolitos) y el resto
en la bilis (mayormente también en forma de metabolitos).

La vida media de eliminación de la glimepirida es 5-9 horas y la de sus metabolitos ciclohexil-

hidroximetil 3 horas y carboxilo 5 horas.
Metformina

Absorción:

La metformina se absorbe principalmente en el intestino.

Después de la administración de 2 g una vez al día de metformina LP (liberación prolongada), el

área bajo la curva concentración tiempo (ABC) fue 26,811 ng mL/hr, con una Cmax de 2.85
mcg/mL y Tmax de 6 horas.

Distribución:

La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El

pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Es
muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución.

Biotransformación y eliminación:

La metformina no sufre biotransformación.

El 90% de la metformina se elimina inalterada por vía renal (secreción tubular).

La metformina es removida eficazmente por hemodiálisis (ver Manifestaciones y Manejo de la

Sobredosificación).

FARMACODINAMIA

Glimepirida
La glimepirida es una sustancia hipoglucemiante oralmente activa que pertenece al grupo de las
sulfonilureas. Se puede utilizar en casos de diabetes mellitus no insulinodependiente.

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La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta
pancreáticas.

Al igual que otras sulfonilureas, su efecto se basa en el incremento de la sensibilidad de las células
beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Adicionalmente, la glimepirida parece tener
pronunciados efectos extrapancreáticos postulados también para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio sensibles al ATP
de la membrana de las células beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de
la célula beta, lo que da como resultado un incremento en el flujo de calcio a la célula, por la
apertura de los canales de calcio.

Esto conduce a la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une con una alta tasa de intercambio a una proteína de la membrana de las
células beta asociada con el canal de potasio sensible a ATP, que es diferente al sitio de unión
habitual de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática:

Los efectos extrapancreáticos son, por ejemplo, el aumento de la sensibilidad a insulina de los
tejidos periféricos y la disminución de la captación hepática de insulina. La incorporación de la
glucosa sanguínea a los tejidos muscular y adiposo periféricos se realiza a través de proteínas
transportadoras especiales localizadas en las membranas celulares. El transporte de la glucosa a
estos tejidos es el paso limitante de la utilización de la glucosa. La glimepirida incrementa muy
rápidamente el número de moléculas transportadoras de glucosa activas en las membranas
plasmáticas de las células musculares y adiposas, estimulando la captación de glucosa.

La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glicosilfosfatidilinositol específica, lo cual

puede estar en correlación con la inducción por el fármaco de la lipogénesis y la glucogénesis en
células adiposas y musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa al
incrementar la concentración intracelular de fructosa-2,6-bifosfato, lo que a su vez inhibe la
gluconeogénesis.

Metformina

La metformina es un biguanida con efecto hipoglucemiante que reduce la glucosa plasmática basal
y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto, no produce hipoglucemia.
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La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

- Reduciendo la producción hepática de glucosa, al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenolisis.

- En músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a insulina y mejorando la

incorporación y utilización periférica de glucosa.

- Retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa.

La metformina incrementa la capacidad de transporte de algunos transportadores específicos de
glucosa, localizados en la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos

favorables sobre el metabolismo lipídico. Lo anterior se ha demostrado en estudios clínicos
controlados de mediano y largo plazo, utilizando dosis terapéuticas: la metformina reduce el
colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos.

6. CONTRAINDICACIONES

AMARYL® XM está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

Hipersensibilidad a la glimepirida, a otras sulfonilureas o sulfonamidas, al clorhidrato de

metformina o a cualquiera de los excipientes. Embarazo y lactancia. No se tiene evidencia
disponible con glimepirida en pacientes con deterioro hepático funcional severo y en pacientes
bajo diálisis. En el caso de trastornos severos de la función renal o hepática, se requiere de un
cambio a insulina, sin menoscabo de la importancia de mantener un control metabólico óptimo.
Cetoacidosis diabética o precoma diabético. Insuficiencia renal o disfunción renal, por ejemplo,
niveles séricos de creatinina > 1.77 mg/dL en hombres y 1.44 mg/dL en mujeres y/o depuración de
creatinina < 70 mL/min. Alteraciones agudas con el potencial de alterar la función renal como: o
deshidratación o infección severa o choque
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o administración intravascular de medios de contraste yodados.

Enfermedad aguda o crónica que pudiera causar hipoxia tisular como: o insuficiencia cardiaca o
respiratoria o infarto del miocardio reciente o choque Insuficiencia hepática. Intoxicación
alcohólica aguda u otras formas de alcoholismo. Diabetes mellitus dependiente de insulina.

7. PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

En situaciones excepcionales de estrés (por ejemplo accidentes, cirugías, infecciones con fiebre,
etc.) puede estar indicado un cambio temporal a insulina para mantener un control metabólico
óptimo; ya que estas situaciones pueden alterar la regulación de la glucemia.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy poco común pero seria, que puede
presentarse por la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en
pacientes que reciben metformina, principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal
significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros
factores de riesgo asociados, como diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno
prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada a
hipoxia.
Diagnóstico:

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos de
coma. Los valores de laboratorio son: reducción en el pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático
por arriba de 45 mg/dL (5 mmol/L) y una elevación en la relación lactato/piruvato y de la brecha
aniónica. Si se sospecha acidosis metabólica, el tratamiento con AMARYL® XM debe suspenderse y
el paciente debe hospitalizarse de inmediato.

Precauciones generales:

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AMARYL® XM debe tomarse durante el desayuno o la primera comida del día.

Hipoglucemia

Durante las primeras semanas de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia puede incrementarse y

requerir de un monitoreo muy cuidadoso.

Los factores que favorecen la hipoglucemia son:

- renuencia o (más comúnmente en pacientes de edad avanzada), incapacidad del paciente

para cooperar con las instrucciones de tratamiento, - malnutrición, horarios irregulares de
comidas u omisión de alimentos o periodos de ayuno, - desequilibrio entre el ejercicio físico y la
ingesta de carbohidratos, - alteraciones de la dieta, - consumo de alcohol, especialmente en
combinación con omisión de alimentos, - función renal alterada, - disfunción hepática severa, -
sobredosis de Amaryl® XM, - ciertos trastornos no compensados del sistema endocrino que
afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (como por
ejemplo, ciertos trastornos de la función tiroidea y en la insuficiencia corticosuprarrenal o
pituitaria anterior), - administración concurrente de ciertos productos medicinales.

Si estos factores de riesgo para hipoglucemia están presentes, puede requerirse un ajuste de dosis
de glimepirida o del tratamiento completo. Esta recomendación también debe observarse cuando
aparezca una nueva enfermedad, o cuando se observen cambios en el estilo de vida del paciente.
Cuando las comidas se hacen en horarios irregulares o son omitidas del todo, el tratamiento con
AMARYL® XM puede conducir a hipoglucemia.

Los síntomas posibles de hipoglucemia incluyen: cefalea, hambre, náusea, vómito, lasitud,
somnolencia, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, alteraciones en la concentración,
tiempo de reacción y de estado de alerta, depresión, confusión, trastornos visuales y del habla,
afasia, temblor, parálisis leve debida a debilidad muscular, trastornos sensoriales, mareo,
impotencia, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales y pérdida de la conciencia,
hasta e incluyendo, estado de coma, respiración superficial y bradicardia.
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Además, pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica como sudoración, piel

sudorosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmias
cardiacas.

El cuadro clínico de ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un evento

cerebrovascular.

Los síntomas pueden, casi siempre, ser controlados mediante la ingesta inmediata de
carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto sobre la hipoglucemia.

Se sabe de otras sulfonilureas que, a pesar de instituir medidas exitosas inicialmente, la

hipoglucemia puede recurrir. Los pacientes deben, en consecuencia, permanecer bajo observación
estrecha.
La hipoglucemia severa o la hipoglucemia prolongada, controlada sólo temporalmente con
cantidades usuales de azúcar, requiere tratamiento médico inmediato y ocasionalmente
hospitalización.

El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con

sulfonilureas puede producir una anemia hemolítica. La glimepirida pertenece a esta clase, por lo
que debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerarse una terapia
alternativa de tipo no – sulfonilureico.

Función renal

Como la metformina es excretada por el riñón, se debe determinar regularmente la concentración

sérica de creatinina:

- al menos una vez al año, en pacientes con función renal normal, - al menos dos a cuatro veces al
año, en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite normal superior y en pacientes de
edad avanzada.

La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe

tener especial cuidado en situaciones en las que la función renal pueda alterarse, por ejemplo al
iniciar tratamiento antihipertensivo o con diuréticos, o al iniciar un AINE.

Administración de un medio de contraste yodado.

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La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede

provocar insuficiencia renal. Por lo tanto, debido a la metformina, AMARYL® XM debe suspenderse
antes de la prueba y no debe reiniciarse sino hasta 48 horas después de la misma, y solo después
de haber reevaluado la función renal y constatar que es normal.

Cirugía

Como AMARYL® XM contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48

horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe reiniciarse, por lo general,
antes de 48 horas posteriores a la cirugía.

Otras precauciones:

Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución regular de ingesta de
carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta con
restricción calórica.
Se deben realizar regularmente las pruebas de laboratorio normales usuales para vigilar la
diabetes mellitus.

El tratamiento con AMARYL® XM requiere de una vigilancia regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Además, se recomienda determinar la proporción de hemoglobina glucosilada.

Se requiere de una vigilancia hepática y hematológica (especialmente de los leucocitos y

plaquetas) durante el tratamiento con AMARYL® XM.

8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Está contraindicado el uso de AMARYL® XM durante el embarazo y la lactancia.

La glimepirida posee el potencial para producir daño fetal durante el embarazo. Las pacientes
gestantes deben cambiar su tratamiento a insulina. Además, las pacientes que planean
embarazarse deben informar a su médico; y es recomendable que también se cambie su manejo a
insulina.

No se tienen datos epidemiológicos relevantes de exposición a metformina durante el embarazo.

Cuando una paciente se embaraza y durante este período, la diabetes no debe tratarse con
metformina y debe utilizarse
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insulina para mantener el control glucémico. Esta medida disminuye los riesgos de
malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea durante el embarazo.

Para prevenir la posible ingesta de glimepirida a través de la leche materna y un daño potencial al
neonato, la glimepirida no debe ser administrada durante la lactancia. Si fuera necesario, la
paciente debe cambiar su manejo a insulina, o bien, suspender la lactancia. Aunque no hay datos
específicos con metformina, la misma consideración aplica para este medicamento.

9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Glimepirida

Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Hipoglucemia; estas reacciones hipoglucémicas en su mayoría ocurren de inmediato, pueden ser

severas y no siempre son fáciles de corregir. También existe la posibilidad de que sean de duración
prolongada. La aparición de dichas reacciones depende, al igual que con otros tratamientos
hipoglucemiantes, de factores individuales como los hábitos dietéticos y dosificación. El cuadro
clínico de un episodio agudo severo de hipoglucemia puede confundirse con el de un infarto.
Trastornos oculares

Se pueden presentar alteraciones visuales transitorias, especialmente al inicio del tratamiento,

debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.

Trastornos gastrointestinales

Náusea, vómito, sensación epigástrica de opresión o plenitud, dolor abdominal y diarrea;

distensión abdominal, malestar abdominal. Algunas veces provocan la suspensión del tratamiento.

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las enzimas hepáticas. En casos aislados, hepatitis, colestasis e ictericia que pueden
evolucionar a falla hepática que amenaza la vida, aunque puede ser reversible al retirar la
glimepirida.
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Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Pueden ocurrir cambios en el perfil sanguíneo: rara vez trombocitopenia, y en casos asilados
leucopenia, anemia hemolítica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosis, o pancitopenia. Se
han reportado casos graves de trombocitopenia con cuenta de plaquetas menor de 10,000/µL y de
púrpura trombocitopénica en experiencia post mercadeo (no se sabe la frecuencia).

Trastornos generalizados

Reacciones alérgicas o pseudo-alérgicas, con manifestaciones tipo prurito, urticaria o rash. Estas
reacciones leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea y caída en la tensión arterial,
lo cual a veces puede progresar hacia el choque. En caso de aparecer urticaria, debe notificarse
inmediatamente al médico. Es posible la alergenicidad cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o
sustancias relacionadas.

Se ha reportado en casos aislados, una concentración sérica de sodio disminuida y vasculitis

alérgica, o hipersensibilidad cutánea a la luz.

Metformina

Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con clorhidrato de metformina:

Trastornos gastrointestinales
Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito
ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven de manera
espontánea en la mayoría de los casos.

Sabor metálico (3%), es comúnmente reportado.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción
de vitamina B12. En muy pocas veces resulta en deficiencia de vitamina B12 clínicamente
significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica).

Trastornos metabólicos y nutricionales

Acidosis láctica, es muy rara.

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Trastornos hepatobiliares

Trastornos de la función hepática y hepatitis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Urticaria, eritema y prurito.

10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

AMARYL® XM no debe administrase de manera simultánea con ciertos medicamentos, ya que se

pueden presentar tanto aumentos como disminuciones no deseadas en la acción hipoglucemiante
de AMARYL® XM. Por esta razón, otros productos medicinales sólo deben tomarse con el
conocimiento (o bajo prescripción) del médico.

Glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Se sabe que su metabolismo es
afectado por la administración concomitante de inductores (por ejemplo, rifampicina) o
inhibidores del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

Los resultados de un estudio de interacción in vivo reportado en la literatura muestran que el ABC
de la glimepirida es incrementada aproximadamente 2 veces por el fluconazol, uno de los más
potentes inhibidores de la enzima CYP2C9.

De acuerdo a la experiencia con la glimepirida y otras sulfonilureas, se deben mencionar las

siguientes interacciones:

Potenciación del efecto reductor de la glucosa en sangre y, por lo tanto, en algunos casos se puede
presentar hipoglucemia cuando se toma uno de los siguientes productos medicinales:
Insulina y otros hipoglucemiantes orales; inhibidores de la ECA; esteroides anabólicos y hormonas
sexuales masculinas; cloranfenicol; anticoagulantes cumarínicos; ciclofosfamida; disopiramida;
fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inhibidores de la MAO;
miconazol, fluconazol; ácido p-aminosalicílico; pentoxifilina (dosis altas parenterales);
fenilbutazona; azapropazona, oxifenbutazona; probenecid; antibióticos tipo quinolona; salicilatos;
sulfinpirazona; claritromicina; ciertas sulfonamidas de acción prolongada; tetraciclinas;
tritocualinal; trofosfamida; metformina, alopurinol, simpaticolíticos.