FORMACIÓN DE HIDANTOÍNAS

Síntesis de Bucherer-Bergs
(5,5-difenilhidantoínas)
Objetivos
 Preparar 5,5-difenilhidantoínas a partir de ácido bencílico y urea en presencia de
anhídrido acético.
 Efectuar la preparación de una anillo de cinco miembros con dos heteroátomos de
nitrógeno en posición 1,3.
 Realizar el tratamiento adecuado para los residuos generados en su síntesis, de
acuerdo a los postulados de la química verde.
 Dar seguimiento al monitoreo de la reacción para evitar la formación de subproductos
que hagan el tratamiento de residuos mas complicado.
Introducción
Debido a las propiedades ácidas de las amidas, estas pueden reaccionar con un grupo cetona
en presencia de una base para obtener compuestos denominados hidantoínas.
Las hidantoínas pueden considerarse como derivados de la urea, en el cual unos de los
hidrógenos esta sustituido por un radical ácido y el otro por un radical alcohólico de la
misma cadena, considerados como glucolilureidos, se encuentra en el jugo de remolacha y
puede prepararse fácilmente a partir de aminocetonitrilo y ácido ciánico, el producto
inmediato de esta reacción cicliza con los ácidos. La hidantoína puede sustituir a las acil-
glicinas en la síntesis de amino y cetoácidos y la alantoína uno de sus derivados, esta
relacionado con el ácido úrico.
La importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción anticonvulsiva,
fueron introducidas como antiepilépticos por Putman y Merritt en 1938. Fue el primer
fármaco que sin tener actividad sedante demostró ser un buen antiepiléptico. Antagoniza a
nivel experimental las convulsiones producidas por electroshock y por cardiazol.
Mecanismo de acción. Parece que actúa sobre la difusion de la actividad anormal pero sin
acción depresora sobre el propio foco. Aumenta el umbral para la iniciación de fenómenos
de postdescarga y además reduce la duración y amplitud de tales fenómenos. Deprime las
descargas repetitivas y bloquea posibles fenómenos postetánicos. Su acción se define como
de estabilizadora de las membranas de las neuronas excitables. Van a deprimir la
excitabilidad de neuronas tálamo-corticales y aumenta las concentraciones cerebrales de
serotonina y GABA. Al mismo tiempo disminuye la conductancia del ión Na+ y facilita
mecanismos inhibidores mediados o el Cl-.
Indicaciones. Se utiliza para las crisis generalizadas y también se puede usar en las crisis
parciales, siendo además de utilidad en neuralgias de trigémino y
como antiarrítmico (acciones anestésicas locales y antiarrítmicas).
 Reacciones adversas. A dosis habitual rara vez aparecen fenómenos depresores del SNC,
trastornos oculomotores o cerebelosos antes de la somnolencia. Provoca hirsutismo en los
brazos y tronco, y gingivitis.
Interacciones. Es un fármaco que interacciona con muchos otros.
 Fenitoína se comporta como inductor enzimático de la carbamazepina y de
anticoagulantes orales.
 Todos los medicamentos que son inductores enzimáticos van a disminuir sus niveles
plasmáticos.
 Sulfamidas bloquean el metabolismo de la fenitoina, aumentando las concentraciones
plasmáticas de ésta.
Los derivados más importantes son:
 Defenilhidantoína
 Mefenetoína
 Fetenilato sódico
 Etotoína
 Dimetilhidandoinai vincidol derivado azufrado con actividad antiroidea)

Generalidades
La hidantoína fue sintetizada por primera vez por Baeyer en 1861 por hidrogenación o
reducción de alantoína. El nombre de la nueva sustancia generada esta, por tanto, compuesto,
por su precursor y la reacción química aplicada, hidrogenación de alantoína= hidantoína.
Aunque, los términos sistemáticos, según la IUPAC, para este compuesto son: imidazolidina
2-4,diona o 2,4-dicetotetrahidroimidazol.
Tomando como base la molécula de hidantoína se obtiene de un amplio grupo de compuestos
que también se utilizan como precursores de la síntesis de aminoácidos. Estos compuestos se
obtienen por sustitución del C5 de un hidrógeno por un grupo sustituyente. Dicha sustitución
se consigue por dos rutas, de síntesis químicas, en función del punto de partida. En general
la síntesis de Bucherer- Bergs, desde los compuestos carbonílicos, como la condensación de
aldehídos con hidantoínas, son las reacciones preferentes.
La síntesis de Bucherer-Bergs fue desarrollada en 1934(Bucherer y Lieb,1934) desde
entonces se ha encontrado un rango amplio de aplicaciones. Los aldehídos o cetonas se tratan
con cianuro de potasio y carbonato amónico bajo condiciones suaves. Con excepción
de formaldehído, se ha encontrado este procedimiento es efectivo para la mayoría de los
compuestos del tipo carbonilo, ciertos aldehídos insaturados, ciertos hidroxi nitro-aril
aldehídos y algunas cetonas. Así la hidantoína en sí no se puede obtener utilizando
formaldehído, pero se puede preparar a partir de aminoacetonitrilo y carbonato amónico en
solución acuosa a elevadas temperaturas y presión alta. La síntesis Bucherer-Bergsutliza los
respectivos aldehídos, cianuro de potasio y carbonato amónico para sintetizar hidantoínas
D,L-5- sustituidas. Y son los propios componentes de la reacción los limitantes del método,
ya que el uso de reactivos tan tóxicos como el cianuro de potasio o sodio lo hacen poco
atractivo en el ámbito industrial.
Por su parte la sustitución del C-5 se utiliza principalmente para la formación de derivados
de hidantoínas. La aplicabilidad de ambos métodos depende de la naturaleza de los
residuos C5 elegidos y de la disponibilidad de precursores que permitan la introducción
adecuada y efectiva de los sustituyentes en C5. Los precursores carbonilo usados para la
síntesis de Bucherer-Bergs deben contener un grupo metileno adicional, mientras que no es
necesaria esta característica para aplicar el segundo método. Los derivados D,L-5-
monosustituidos de las hidantoínas racemizan bajo condiciones alcalinas por tautomerías
ceto-enólica. También se encontró que los compuestos aromáticos y algunas hidantoínas
heterosustituidas racemizan mas rápidamente con respecto a la duración de la reacción de
biotransformación.

Propuesta de mecanismo de reacción

Obtención del subproducto

 Métodos generales de obtención de hidantoínas.

Debido a las propiedades ácidas de las amidas, estas pueden reaccionar con un
grupo cetona en presenciade una base para obtener compuestos denominados
hidantoínas. Las hidantoínas pueden considerarse como derivados de la urea, en
el cual uno de los hidrógenos está sustituido por un radical ácido y el otro por un
radicala cohólico de la misma cadena, considerados como glucolilureidos . La
importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción
antiepiléptica o anticonvulsiva.
Imidazolidin-2,4-diona, se encuentra en el jugo de remolacha y puede preparase
fácilmente a partir de amino acetonitrilo y ácido cíanico, el producto inmediato de
esta reacción cicla con los ácidos La hidantoína puede sustituir a las acil-glicinas
en la síntesis de amino y cetoácidos y la alantoína uno de sus derivados, esta
relacionado con el ácido úrico.

 Fundamento químico de la preparación de hidantoínas con

compuestos 1,2-dicarbonílicos.
La producción de D o L aminoácidos ópticamente purosmediante catalizadores
enzimáticos a partir de mezclas racémicas de D,L-hidantoínas monosustituidas en
el carbono 5 es un procedimiento más barato y técnicamente más sencillo que los
métodos de síntesis química y quimio enzimática, además de ser menos
contaminates. Dicho proceso ha recibido el nombre hidantoinasa
En esta transformación enzimática, en primer lugar, el anillo de las hidantoínas
D,L-5-sustituidas sintetizadasq unímicamente es hidrolizado por la
enzimahidantoinasa. Posteriormente, la hidrólisis del N-carbamil-aminoácido
producido es llevada a cabo por la enzima N-carbamil-aminoácido
amidohidrolasa(carbamilasa). En esta reacción se produce amoníaco, anhídrido
 carbónico y el aminoácido correspondiente. Ala misma vez que la hidantoinasa
hidroliza específicamente un isómero u otro de la hidantoína, comienza la
racemización química o enzimática del otroisómero no hidrolizado.La producción
de un enantiómero u otro del aminoácidodepende de la estereoespecificidad de
las enzimas conlas que se trabaja. La racemización química de las hidantoínas se
realiza en condiciones fuertemente alcalinas por tautomerismo ceto-enólico, y su
velocidad depende de la electronegatividad del sustituyente del carbono 5. Los
tiempos de racemización son muyelevados, lo que limita la obención de un 100%
del D-aminoácido ópticamente puro a un número muy pequeño de hidantoínas
.Por tanto, la inmensa mayoría de D,L-hidantoínas sustituidas no racemizan
espontáneamente a una velocidad adecuada, alargando y encareciendo la
obtención de aminoácidos a partir de ellas. La velocidad de racemización de las
hidantoínas se puede aumentar hasta hacerla rentable utilizando la acción
catalítica dela enzima hidantoín racemasa. La utilización conjuntade esta enzima,
la D-hidantoinasa y la D-carbamilasa ,permite la transformación total de la
hidantoína en D-aminoácido. Evidenciada la enorme mejora del proceso de la
hidantoína

 Investigar la importancia farmacológica de los imidazoles y

las hidantoínas.
El imidazol es un intermediario de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el
imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. De estructura cristalina Pertenece
a una familia de compuestos químicos aromáticos, caracterizada por disponer de
un anillo pentagonal nitrogenado. Tiene propiedades anfotéricas, cualidad esta
que mantendrán algunos de sus derivados. Su molécula ha servido de base para
el desarrollo de numerosos fármacos
Aunque no se puedan considerar derivados directos, forma parte de la molécula
de otros fármacos como la teofilina o la mercaptopurina.
con las investigaciones sobre benzimidazoles. A partir de este momento, y de
forma simultánea, dos casas farmacéuticas: Bayer AG y Janssen Pharmaceutica,
investigaron diferentes clases de azoles con aplicación clínica durante los años
1950 y 1960, hasta el auténtico inicio de la era de los imidazoles que se puede
considerar 1969, cuando estas dos casas publicaron su experiencia respectiva con
clotrimazol y miconazol Además de su importancia en la industria farmacéutica,
tiene aplicaciones en la industria de componentes electrónicos, fotografía e incluso
en la fabricación de materiales anticorrosivos y retardantes del fuego. Igualmente
sirve de base para la obtención de imágenes y espectros celulares mediante
resonancia magnética

 Adición de derivados del amoniaco a compuestos

carbonílicos.
  Ciertos compuestos relacionados con el amoniaco se adicionan al
grupo carbonilo para formar derivados que son importantes sobre todo
para la caracterización e identificación de aldehídos y cetonas. Los
productos contienen un doble enlace carbono-nitrógeno que resulta
de la eliminación de una molécula de agua de los productos de
adición iniciales.

 Reacciones de transposición.
 Explique estructuralmente, la solubilidad del producto en
medio alcalino y su insolubilidad a pH ácido.

Propiedades de reactivos y producto.

REACTIVOS

CLORURO DE CALCIO (anhidro)

Propiedades físicas:

Punto de ebullición: 1935°C; Puntode fusión: 772°C; Densidad relativa (agua = 1):
2.16;Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 74.5

Propiedades toxicológicas:

Inhalación: Tos, dolor degarganta. Extracción localizada o protecciónrespiratoria.

Aire limpio, reposo; Piel: Piel seca,enrojecimiento. Guantes protectores. Quitar las
ropascontaminadas, aclarar y lavar la piel con agua y jabón;

•Ojos: Gafas de protección de seguridad. Enjuagar conagua abundante durante

varios minutos (quitar laslentes de contacto si puede hacerse con facilidad)
yproporcionar asistencia médica; Ingestión: Sensaciónde quemazón, náuseas,
vómitos. No comer, ni beber, nifumar durante el trabajo. Enjuagar la boca, dar
abeber agua abundante, reposo.

Propiedades químicas:

La sustancia se descompone alcalentarla intensamente a altas temperaturas y al

arder,produciendo humos tóxicos y corrosivos. La disolución en agua es una base
débil. Ataca al cinc en presenciade agua, produciendo gas inflamable de hidrógeno.
Sedisuelve violentamente en el agua con liberación degran cantidad de calor.

CLORURO DE HIDROGENO
 (Acido clorhídrico,anhidro; Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl)

Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO:Gas licuado comprimido

incoloro, de olor acre.PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el
aire.PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es unácido fuerte, reacciona
violentamente con bases y escorrosiva. Reacciona violentamente con
oxidantesformado gas tóxico de cloro. En contacto con el airedesprende humos
corrosivos de cloruro de hidrógeno.Ataca a muchos metales formando
hidrógeno.VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puedeabsorber por
inhalación.RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdidade gas se alcanza
muy rápidamente una concentraciónnociva de éste en el aire.TOXICIDAD:
Corrosivo. La sustancia es corrosiva delos ojos, la piel y el tracto respiratorio. La
inhalación dealtas concentraciones del gas puede originar edemapulmonar (véanse
Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. La sustancia puede
afectar elpulmón, dando lugar a bronquitis crónica. La sustanciapuede causar
erosiones dentales.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3kPa: -
85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad enagua, g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad
en agua:Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3;Coeficiente de reparto
octanol/agua como log Pow: 0.25

ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2 OH/C 2 H 5 OH

Masa molecular: 46.1

ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico.PELIGROS

FISICOS: El vapor se mezcla bien con elaire, formándose fácilmente mezclas
explosivas.PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente conhipoclorito cálcico,
óxido de plata y amoníaco,originando peligro de incendio y explosión.
Reaccionaviolentamente con oxidantes fuertes tales como, ácidonítrico o perclorato
magnésico, originando peligro deincendio y explosión.VIAS DE EXPOSICION: La
sustancia se puedeabsorber por inhalación del vapor y por ingestión.TOXICIDAD:
Por evaporación de esta sustancia a 20°Cse puede alcanzar bastante lentamente
unaconcentración nociva en el aire. La sustancia irrita losojos. La inhalación de altas
concentraciones del vapor puede originar irritación de los ojos y del
tractorespiratorio. La sustancia puede causar efectos en elsistema nervioso central.
El líquido desengrasa la piel.La sustancia puede afecta al tracto respiratorio
superior y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación,dolor de cabeza,
fatiga y falta de concentración. Laingesta crónica de etanol puede causar
cirrosishepática.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C;Punto de
fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1):0.8; Solubilidad en agua: Miscible;
Presión de vapor,kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1):1.6;
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C(aire = 1): 1.03; Punto de
inflamación: 13°C (c.c.);

HIDROXIDO DE SODIO

(Hidróxido sódico, Sosa cáustica, Sosa: NaOH; Masamolecular: 40.0g/mol)

 Punto de ebullición: 1390°C;

1. Puntode fusión: 318°C

Densidad relativa (agua = 1): 2.1

Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 109

Presión devapor, kPa a 739°C: 0.13

Propiedades toxicológicas:

Inhalación: Corrosivo.Sensación de quemazón, tos, dificultad respiratoria, jadeo,

dolor de garganta; Piel: Corrosivo. Quemadurascutáneas graves, dolor; Ojos:
Corrosivo. Dolor, visiónborrosa, quemaduras profundas graves;
Inhalación:Corrosivo. Sensación de quemazón, tos, dificultadrespiratoria; Piel
Corrosivo. Enrojecimiento, gravesquemaduras cutáneas, dolor; Ojos:
Corrosivo.Enrojecimiento, dolor, visión borrosa, quemadurasprofundas graves;
Ingestión: Corrosivo. Dolor abdominal, sensación de quemazón, diarrea,
vómitos,colapso.

Propiedades químicas:

La sustancia es una base fuerte,reacciona violentamente con ácidos y es corrosiva

enambientes húmedos para metales tales como cinc,aluminio, estaño y plomo
originando hidrógeno(combustible y explosivo). Ataca a algunas formas deplástico,
de caucho y de recubrimientos. Absorberápidamente dióxido de carbono y agua del
aire. Puedegenerar calor en contacto con la humedad o el agua.

ACIDO BENCILICO Q.P

Fórmula: C14H12O3

M.=228,25 CAS [76-93-7]Propiedades físicas y químicas:

Aspecto: Sólidoblanco. Olor: Inodoro. Punto de ebullición: 180°C Puntode fusión :

150°C. Solubilidad: Poco soluble en aguafría. Soluble en agua caliente.Información
toxicológica: Efectos peligrosos para lasalud: Por inhalación del polvo: Irritaciones
en viasrespiratorias. En contacto con la piel: Irritaciones. Por contacto ocular:
Irritaciones. Por ingestión: Irritacionesen mucosas. Por absorción de grandes
cantidades:trastornos gastro-intestinales No se descartan otrascaracterísticas
peligrosas. Observar las precaucioneshabituales en el manejo de productos
químicos.

UREA Q.P.

(Carbamida, Carbonildiamida, NH2CONH2/CH4N2O)

 Masa molecular: 60.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos, conolor
característico.PELIGROS QUIMICOS:

La sustancia se descomponeal calentar intensamente por encima del punto

defusión, produciendo gases tóxicos.Propiedades físicas: Punto de fusión: 132.7-
135°C.Densidad relativa (agua = 1): 1.32, Solubilidad en agua:miscible

ANHIDRIDO ACETICO

Oxido de acetilo Oxido acético C4H6O3/(CH3CO)2

Masa molecular: 102.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, muymóvil, de

olor acre.PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descomponeal calentarla
intensamente, produciendo humos tóxicosy gases incluyendo acético. Reacciona
violentamentecon agua hirviendo, vapor de agua, oxidantes fuertes,alcoholes,
aminas, bases fuertes y muchos otroscompuestos. Ataca a muchos metales en
presencia deagua. El líquido es muy corrosivo, especialmente enpresencia de agua
o humedadPropiedades físicas: Punto de ebullición: 139°C Puntode fusión: -73°C
Densidad relativa (agua = 1): 1.08Solubilidad en agua: Reacciona Presión de vapor,
kPaa 20°C: 0.5 Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.5Densidad relativa de la
mezcla vapor/aire a 20°C (aire =1): 1.01 Punto de inflamación: 49°C (c.c.)

5,5 DIFENILHIDANTOINA (PRODUCTO)

C15H12N2O2 masa molecular: 252.27ASPECTO: color blanco, polvo finamente

cristalizado,casi inodoro.Propiedades físicas: punto de fusión: 295-298ºC,insoluble
en agua, solo en agua caliente e hidróxidosalcalinos. Densidad de amontonamiento:
400-450Kg/m3. Temperatura de ignición: 550ºC

2. Proponer los mecanismos de reacción para cada uno de los

compuestos obtenidos

3. ¿Qué reacciones de competencia se presentan en la

formación de la 5,5-difenilhidantoina?

Las hidantoinas (2,4-imidazolinas o 2,4 dicetotetrahidromidazol) se aíslan de

varias fuentes naturales como los nódulos del plátano oriental, y de la remolacha.
Son producto de la reducción de la alantoina durante el estudio ácido úrico, de
esta reacción se deriva su nombre hidrogenación de alantoina (hidantoina).
La sustitución del carbono 5 por cadenas laterales voluminosas hace más estable
al anillo hidantonico, por ejemplo la 5,5-difenilhidantoina o también conocida como
fenitoina.
Se puede obtener la fenintoina por medio de las siguientes reacciones:
Síntesis de Bucherer-Bergs
Reacción entre el cianuro potásico, el carbonato de amonio y una cetona
(benzofenona) en disolución en etile-glicol durante 10 hrs, a 60°C.
Reacción entre el Bencilo y un exceso de urea en disolución hidroetanolica NaOH
o KOH.
Las hidantoinas presentan efectos anti-convulsionantes, utilizados para el
tratamiento de la epilepsia, sobre el corazón tiene efecto anti-arrítmico. Tienen
efecto estabilizador en las membranas neuronales

MECANISMO DE REACCIÓN Síntesis 5,5-Difenilhidantoina

4. ¿Por qué es importante eliminar la fracción de etanol al

terminar la reacción?
5. ¿Qué compuesto se separa después de adicionar agua a la
mezcla de reacción y mediante que reacción se explica su
formación?
6. Dado que no se conocen los efectos que pudiera causar el
subproducto obtenido en esta práctica, ¿qué sugiere hacer con él?
7. Explique mediante reacciones la solubilidad del producto en
medio alcalino y su insolubilidad en pH ácido.