10/9/2019 Interacciones medicamentosas - Medwave

Resumen
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una
colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del
Hospital Clínico Universidad de Chile.

 
Introducción

Cuando se enfrenta el tema de las interacciones medicamentosas, es importante

plantearse las siguientes preguntas: ¿Cómo la enfrento? ¿La informo? ¿Qué decisiones
tomo al respecto? A continuación se aportarán conceptos fundamentales sobre las
interacciones medicamentosas, sus tipos y cómo se abordan, en otros centros
asistenciales y en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Existen numerosas definiciones del concepto de interacción farmacológica, según el

texto que se consulte o la orientación del autor, pero lo fundamental es la presentación
de un efecto farmacológico, terapéutico o tóxico, de intensidad diferente a la habitual o
prevista, como consecuencia de la presencia o acción simultánea de otro fármaco; en
otras palabras, dos o más medicamentos se administran en forma concomitante y el
efecto del primero se ve modificado por la acción del segundo. Por lo tanto, la
interacción farmacológica es un evento que aparece cuando la acción de un
medicamento administrado con fines de diagnóstico, prevención o tratamiento, es
modificada por otro fármaco o por elementos de la dieta o ambientales del individuo.

Clasificación

Las interacciones medicamentosas se clasifican en: farmacocinéticas; farmacodinámicas

o terapéuticas; nutriente-medicamento; exámenes de laboratorio-medicamento; y, por
último, interacciones que ocurren fuera del organismo. En la interacción
farmacocinética, todo el proceso, desde la liberación hasta la eliminación del
medicamento, se ve afectado por el interactuante. Las interacciones farmacodinámicas
o terapéuticas son aquellas en que el efecto terapéutico del medicamento está alterado.
Las interacciones llamadas fuera del organismo no ocurren en el interior del
paciente, pero afectan el medicamento que se desea administrar; dentro de este grupo
se encuentran las incompatibilidades físicas o químicas.

Interacciones farmacocinéticas

La sigla LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolización y

Excreción) resume el proceso farmacocinético. En primer lugar, un medicamento
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 ) p p g ,
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debe liberarse de su forma farmacéutica: el comprimido debe disolverse, para eliminar o
desprender el principio activo, de manera que surta efecto; esto es obvio, pero a veces
los efectos previstos del medicamento disminuyen, por el simple hecho de que el
principio activo nunca se liberó. La literatura describe una interacción clásica, en el
momento de la liberación, entre los medicamentos que se administran por vía
sublingual, en pacientes cuya secreción salival está disminuida; a veces se desea
administrar nifedipino o isosorbide sublingual, pero el paciente no tiene saliva para
disolverlos. Hay fármacos de liberación controlada y, en ese caso, el comprimido
completo puede ser eliminado con las deposiciones, porque en su paso por el tubo
digestivo libera lentamente el medicamento incorporado en su matriz. Por otro lado, un
medicamento puede desprenderse de su matriz farmacológica, pero ser eliminado por
medicamentos procinéticos: el medicamento se disuelve en la mucosa gástrica o
intestinal, pero no se absorbe. Por ejemplo, la famotidina tiene una ventana de
absorción: existen segmentos limitados del intestino donde hay canales por los cuales
se absorbe el medicamento, pero, debido a fármacos procinéticos, el medicamento
pasa rápidamente y no se alcanza a absorber.

Cada vez que el medicamento se incorpora al paciente, experimenta distintos efectos,

dados por la nutrición, la cantidad de albúmina circulante, que provoca
desplazamientos de los sitios activos, con el consiguiente aumento o disminución de la
concentración plasmática de ese medicamento, y por la presencia de inhibidores o
inductores enzimáticos, que afectan la metabolización de medicamentos y causan el
llamado primer paso hepático e intestinal. Todos estos aspectos inciden sobre el
efecto último del medicamento. Finalmente, los diuréticos, como las tiazidas, y los
acidificantes de orina, como la vitamina C, son causa de que los medicamentos se
eliminen del organismo con más rapidez que la debida, por lo que el efecto previsto
dura mucho menos.

La mayor parte de la metabolización hepática es realizada por un grupo de enzimas

correspondientes al citocromo P450, del cual hay gran número de isoenzimas. Cada
isoenzima funciona como un ente individual, que los diferentes sustratos pueden
inducir o inhibir. En la Tabla 1 aparecen las cinco isoenzimas más conocidas, con los
sustratos que actúan en forma habitual y los respectivos inhibidores e inductores. Este
listado es importante, porque si se conocen los sustratos de cada isoenzima, es posible
abordar un gran porcentaje de los medicamentos disponibles en el mercado y
seleccionar los que estén en el arsenal farmacológico del hospital. Si se conoce cuáles
isoenzimas participan en cada proceso de detoxificación de medicamentos, es fácil
deducir las interacciones.
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Tabla 1. Sustratos, Inhibidores e Inductores en sistema citocromo P450. Fuente:

Hansten P, Horn J. The Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management. H &
H Publications. 2002. Drugs: Facts and Comparison, Wilkinson Ed. 2003.

Nivel de documentación y valoración de la relevancia clínica

Existen cinco categorías de documentación:

A: Establecida y sustentada
B: Probable y sustentada
C: Sospechosa y sustentada
D: Posible y no sustentada
E: Dudosa / Desconocida

En la categoría A de documentación, la interacción se ha demostrado en ensayos

clínicos. Las categorías de documentación A, B y C son las más importantes: la mayoría
de los programas de detección automática de interacciones se basan en estos niveles
de documentación, ya que hay información publicada que avala esa interacción. A las
categorías D y E, cuando se las reconoce, se les asigna menos importancia.

En muchas publicaciones se señala que las interacciones superan las 35.000, pero en la
práctica, el problema no es tan frecuente. La idea de relevancia clínica es importante
cuando se debe enfrentar una interacción y tomar la decisión de declarar, avisar o
informar. En la valoración de la relevancia clínica se deben considerar dos aspectos
fundamentales: el inicio y la gravedad. El inicio puede ser rápido, no más de dos horas;
intermedio, 2 a 16 horas, incluso, según algunos autores, hasta 24 horas; y tardío, cuando
demora más de 16 horas, aunque se puede presentar uno o dos meses después de la
administración. El grado de gravedad puede ser grave, moderado o leve, según afecte la
integridad física o vital del paciente.

Interacciones con exámenes de laboratorio

Los medicamentos interactúan con exámenes de laboratorio de dos formas: in vivo o

in vitro. En el caso de los efectos in vivo, el medicamento afecta parámetros biológicos
que alteran la medición de laboratorio. Con los efectos in vitro, el medicamento per
se se altera, en la orina o en la sangre, mediante una reacción redox o ácido-base, con
los componentes del test de laboratorio, que invalidan el resultado final. Es importante
considerar estas interacciones en el momento de interpretar el examen obtenido.
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En la literatura hay más de 2.000 referencias a alrededor de 15.000 interacciones

medicamento- prueba de laboratorio, entre las cuales destacan: la inducción de
enzimas microsomales; la producción de daño hepatocelular, que afectará la pruebas
hepáticas; el aumento de proteínas transportadoras, que es la interacción más típica de
los anticonceptivos orales; y la alteración de los electrolitos plasmáticos, que se debe
considerar en pacientes que reciben algún tipo de diurético.

Al analizar la literatura disponible, es importante recordar que debe transcurrir el tiempo

suficiente para que se desarrolle la interacción, porque, como ya se dijo, las
interacciones pueden ser de inicio rápido, intermedio o tardío y a menudo las del último
tipo quedan fuera de los ensayos clínicos. Por otro lado, tampoco se debe realizar una
extrapolación inadecuada hacia otros medicamentos, aunque pertenezcan a la misma
clase, porque, a pesar de que los fármacos de una misma familia comparten una
estructura química base, los sustituyentes marcan la diferencia en la vía de
metabolización: una misma familia de medicamentos puede ser metabolizada por
distintas familias de isoenzimas. Por ejemplo, un individuo puede tener algún tipo de
enzima inducida con mayor fuerza que otra, por lo que el efecto, en los distintos
componentes de una misma familia de medicamentos, va a ser distinto.

Otro tema controvertido es la extrapolación de estudios de corto plazo hacia

tratamientos prolongados. En general, los ensayos clínicos no duran el tiempo suficiente
para evaluar todas las reacciones adversas, de modo que las interacciones aparecen sólo
cuando salen al mercado y los consume una gran cantidad de pacientes. Hay informes
nacionales e internacionales muy recientes sobre la eliminación de medicamentos del
mercado, por este problema. Por otra parte, muchas veces se ignora que hay más de un
mecanismo subyacente a una interacción y que el hecho de que un medicamento
interactúe con otro depende de mecanismos farmacocinéticos, farmacodinámicos u
otros. Por último, gran parte de los ensayos clínicos se realizan en sujetos sanos, por lo
que extrapolar esos resultados a pacientes hospitalizados y complicados, no es
conveniente. En suma, es necesario considerar todos estos antecedentes cuando se
coteja la literatura con una posible interacción medicamentosa.

Incompatibilidades

La incompatibilidad, un tipo de interacción importante que se ve en la práctica clínica

diaria, es un fenómeno fisicoquímico responsable de que, al mezclar medicamentos
endovenosos o con una fórmula de nutrición parenteral, se forme un producto
inadecuado para su administración al paciente. Una mezcla se considera estable si,
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durante el tiempo que transcurre entre su preparación hasta la completa administración
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durante el tiempo que transcurre Interacciones
entre su preparación hasta la completa administración
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al paciente, retiene 90% o más de su actividad inicial; este principio se aplica a la

nutrición parenteral o a cualquier tipo de medicamentos. Ciertos medicamentos son
estables durante un tiempo corto, 24 a 36 horas, pero cuando se punciona una ampolla
de cualquier medicamento o solución fisiológica, cambian las condiciones de
tamponaje o buffer, la fuerza iónica, y se originan interacciones con los excipientes
contenidos en las diversas formas farmacéuticas dentro de la ampolla. Por tanto, si se
disuelve un medicamento en solución fisiológica, Ringer lactato u otra, hay mayor
susceptibilidad a degradación o interacción con otros componentes. Existen tres tipos
de incompatibilidad: física, química y terapéutica.

La incompatibilidad física es la más fácil de detectar, porque se ve un

precipitado, el color cambia, se forma gas, espuma o la mezcla se torna turbia. Las
precipitaciones son muy frecuentes en la práctica diaria: es común la precipitación
del diazepam, al administrarlo disuelto en solución glucosa, o la del omeprazol
endovenoso cuando, una vez reconstituido rápidamente, se inyecta en una bolsa
viaflex o en un matraz de glucosa al 5%. Tanto el omeprazol como el diazepam son
medicamentos muy ácidos; el diazepam viene disuelto y el omeprazol trae una ampolla
de disolvente especial, que contiene tampones ácidos. Cuando se administra omeprazol
o diazepam en un volumen muy alto, por ejemplo, si se inyecta el omeprazol en un
matraz de 1 litro de solución o se disuelve una ampolla de diazepam en un matraz de
250 cc, se produce precipitación, por el cambio de pH.

Los cambios de color, también muy frecuentes, son característicos de la nutrición

parenteral con vitamina C, que se degrada muy rápidamente y comienza a adquirir
distintas coloraciones por efecto de la luz, por lo tanto, cada vez que se incorpora esta
vitamina a un preparado o infusión lenta, se deben tomar precauciones con respecto a
la luz. La formación de gas y espuma no se ha comunicado con los
medicamentos disponibles en el arsenal, sea porque el fármaco que daba el problema
fue eliminado o porque no se producen, considerando que gran parte de las reacciones
con formación de gas o espuma son reacciones ácido-base, en las que se mezclan
medicamentos ácidos con soluciones alcalinas. El cambio de color de las soluciones no
significa que hubo pérdida de actividad; pero cuando hay turbidez o hay más de una
fase límpida visual, o cuando se producen desde pequeños cambios de viscosidad hasta
precipitados de color lechoso, no se debe administrar el medicamento al paciente.

La incompatibilidad físicoquímica está relacionada con las anteriores y ya

se trató brevemente. Abarca aspectos como el pH, características redox, excipientes, etc. 5/11
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10/9/2019 Gran parte de los medicamentos inyectables, por motivos
Interacciones medicamentosas de estabilidad, vienen
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liofilizados, lo que corresponde al aspecto de “comprimido de polvo” en los frascos de

ampolla. Los excipientes al interior de ellos están preparados para su reconstitución en
agua destilada; la incorporación de solución fisiológica o de glucosa en cualquiera de
sus componentes debe alertar sobre la estabilidad y la necesidad de usar los preparados
liofilizados en el corto plazo. La complejación y sorción ocurren al cambiar la
matriz del envase de un medicamento, y pueden afectar su administración; por ejemplo,
la furosemida y el diazepam tienen sorciones fuertes en los matraces de las soluciones
glucosadas o glucosalinas y si no se administran en menos de cuatro horas, gran parte
del medicamento comienza a adsorberse en las paredes internas del matraz, con lo que
la eficacia del medicamento disminuye o, incluso, desaparece. Los efectos salinos
floculación y gelificación son reacciones que rayan en lo físicoquímico; son cambios
visuales que ocurren en soluciones a las cuales se agrega albúmina, insulina o productos
biológicos en general; en cuanto se incorpora el medicamento a un matraz de
preparación o a un viaflex, rápidamente forma flóculos, de aspecto clásico como leche
cortada, lo que imposibilita su administración.

Un concepto importante, y muy en boga, se refiere a los medicamentos con actividad

quiral, porque se ha visto que algunas formas quirales tienen más actividad que otras.
Son fármacos que contienen carbonos quirales en su estructura, de los cuales uno de
los más conocidos en la actualidad es el esomeprazol, que es la forma dextro de la
mezcla racémica. Los laboratorios declaran que el esomeprazol tendría más actividad
que el omeprazol, pero los ensayos clínicos no lo han demostrado con certeza; sin
embargo, está el antecedente de medicamentos con actividad óptica, de los cuales una
forma es más activa que la otra.

Las incompatibilidades químicas se deben a la degradación irreversible de

uno o más de los componentes administrados. Son secundarias a cambios de pH,
concentración de temperatura o a fenómenos redox, fotolisis, hidrólisis y epimerización.

Respecto a la influencia del estado nutricional sobre los fármacos, es importante

considerar en un paciente las alteraciones gastrointestinales, la flora bacteriana
disminuida, la composición corporal de grasa y agua, la unión a proteínas, el daño
hepático y la metabolización de fármacos. Por otro lado, los fumadores y usuarios de
carbamazepina, fenitoína o rifampicina tienen su actividad microsomal muy aumentada,
por lo que, en ellos, la vida media de los medicamentos es menor, cuando se
administran por períodos prolongados.
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 Conducta
10/9/2019 que se debe seguir Interacciones medicamentosas - Medwave

Al revisar la literatura se encuentran principalmente comunicaciones de casos y estudios

estadísticos, sobre la incidencia de reacciones adversas o interacciones
medicamentosas, efectuados en distintos números de pacientes, seguimientos, etc. En
todos se demuestra que, a pesar de que existe un alto número de interacciones teóricas,
las interacciones de relevancia clínica son relativamente bajas, como lo demuestra una
revisión de 412 pacientes al alta en la que se encontraron 329 interacciones teóricas, o
sea, 39% de los pacientes tenía al menos una interacción, de las cuales las más
frecuentes incluían anticoagulantes orales y digoxina. Asimismo, en otra serie de 1306
pacientes se encontraron 341 interacciones en 197 pacientes, pero sólo 11% tenían
relevancia clínica. A continuación se analizará la validez de distintas afirmaciones o
creencias relativas a las interacciones de medicamentos.

“Cuando se entrevista al equipo de salud, se ha visto que se preocupa mucho de las

reacciones adversas y trata de identificar todas las interacciones; luego, no sería posible
disminuir más las reacciones adversas debido a interacciones medicamentosas”. La
afirmación anterior es válida en aquellas áreas en que se ocupa un arsenal de
medicamentos reducido, como neurocirugía o psiquiatría, pero en servicios en los que
la gama de familias y tipos terapéuticos es más amplia, aumenta el riesgo de
interacciones. Desde el punto de vista epidemiológico, la mayoría de las interacciones
no se considera como tal, ni menos se previene.

“Sólo 20 a 30 interacciones tienen real importancia, por lo tanto, sólo ellas se deben
estudiar”. No obstante, al menos 150 interacciones originan reacciones adversas a
medicamentos y pueden hacer que un paciente se agrave y reingrese al hospital. Los
equipos médicos dicen que su tarea no es revisar las interacciones de importancia
clínica, sino enfocarse en los pacientes que las presentan y existe una suerte de lista
selecta de las interacciones más frecuentes y los medicamentos más usados, que varía
considerablemente en los distintos centros asistenciales y según el arsenal
farmacológico disponible, pero lo cierto es que las patologías, los pacientes y las
medicaciones concomitantes varían, hecho que es preciso considerar.

“Un elevado número de estudios clínicos de ciertas interacciones permiten predecir la

magnitud de la interacción y la respuesta del paciente”. Ningún estudio clínico ha
logrado hacer esa predicción, porque el resultado de una interacción varía de paciente
en paciente y los valores obtenidos de la literatura sirven sólo como referencia.

“Cuando se descubre que un paciente está recibiendo una combinación de

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medicamentos que interactúan, basta con reemplazar uno de ellos por otro que no
presente interacción”. Este es un leitmotiv del manejo de las interacciones, pero no
siempre es necesario cambiar un fármaco; puede bastar con modificar la dosis o los
intervalos de administración, son alternativas válidas que con frecuencia resuelven el
problema. Las reacciones adversas a medicamentos como resultado de interacciones se
pueden prevenir ajustando las dosis respectivas, los tiempos de administración o
monitorizando al paciente de manera más cercana.

“Las reacciones adversas que se generan a partir de una interacción entre

medicamentos son de rápido inicio, por lo que se las puede detectar con mayor
facilidad”. Las reacciones adversas a medicamentos se inician a distintas velocidades y
no siempre con rapidez; por eso es necesario hacer seguimiento del paciente durante
varios días y se debe contar con una vía de comunicación para notificar la interacción a
la persona que prescribió los fármacos.

Barreras para la comunicación voluntaria

En la práctica, se sabe que las interacciones no se comunican debido a numerosas

barreras que se oponen a la comunicación voluntaria, de las cuales las principales son
cuatro: el miedo al castigo; la responsabilidad legal asociada con dicha interacción y los
efectos de ésta sobre el paciente; el efecto en la imagen pública de la institución en que
se descubrió la interacción; y la inquietud por la valoración del desempeño y la opinión
de los pares después de ocurrida la interacción. Por lo anterior, las interacciones que
ocurren, en general, no se comunican.

Para disminuir la subcomunicación, en la mayoría de las instituciones se han creado

grupos que presentan sugerencias o recomendaciones dirigidas a mejorar la
comunicación de las interacciones. Las principales medidas serían:

Reconocer la interacción como una oportunidad de mejorar la atención, y si la

interacción tiene un efecto deletéreo en el paciente, no verla como un episodio
aislado, sino como una cadena de situaciones en la que hubo un error, lo que
permite mejorar el proceso de utilización de medicamentos.
Eliminar el temor asociado con la comunicación; de hecho, en la mayoría de los
casos, los programas que fomentan la comunicación de reacciones adversas y de
interacciones tienden a promover el anonimato del denunciante.

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Fomentar la discusión acerca de las interacciones y reacciones adversas a
medicamentos; el hecho de que se hable del tema favorece el reconocimiento de
interacciones frecuentes en la práctica clínica y puede permitir descubrir que
ciertas descompensaciones que se observan con frecuencia se pueden deberse a
interacciones entre medicamentos.
Concentrar los esfuerzos en resolver el episodio y mejorar la atención y no en
buscar culpables, porque el objetivo es determinar formas de mejorar la situación.
Cuando ya se cuente con una masa crítica de voluntarios que comunican
reacciones adversas o interacciones, se debe frenar la tendencia a dejar de hacerlo,
porque eso conduce a la subcomunicación y a la pérdida de confiabilidad.
Es necesario formular estrategias dirigidas a mejorar la comunicación voluntaria; la
baja tasa de comunicaciones no debe figurar entre los principales
componentes de la evaluación.

Para mejorar la comunicación voluntaria se deben considerar varios elementos. La

eficacia de un programa de comunicaciones depende, entre otros factores, de la forma
en que se recoge la información, de la persona que comunica, de lo que hace el servicio
con dichas comunicaciones y de cómo la institución informa a quienes se vieron
afectados, en la práctica diaria. Es importante considerar que la presencia de
interacciones es el resultado de una cadena de situaciones y que el anonimato mejora
sustancialmente el nivel y la calidad de la comunicación. La información que se
entregue siempre debe señalar las patologías concomitantes y los tratamientos
asociados que recibía el paciente antes de su hospitalización o durante ella, los
exámenes de laboratorio tomados, etc., para entregar una comunicación de buena
calidad. Por último, se deben establecer categorías y ordenamiento de los reportes
recibidos, y utilizarlos para mejorar el uso de los medicamentos.

Un programa de monitorización de interacciones de medicamentos debe tener al

menos tres objetivos: identificar a los pacientes que reciben combinaciones de
medicamentos que pueden presentar interacción; detectar cuáles de ellos están en
mayor riesgo de presentar reacciones adversas relacionadas con esa interacción; y tomar
medidas que disminuyan la aparición de consecuencias adversas.

Proyecciones a futuro

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Hasta el momento, la comunicación de interacciones se basa en algo que ya sucedió y
que se debió a un cambio en los parámetros clínicos, la evolución natural de la
patología, los medicamentos que se estaban utilizando. Eventualmente, es posible
tomar algunas decisiones al respecto. En la actualidad, con la ayuda de los sistemas de
bases de datos digitales se pueden realizar búsquedas en línea, que pueden ser un
soporte bibliográfico significativo para el médico que prescribe. Las bases de datos más
rudimentarias están en las farmacias, donde, cuando se recibe una receta y se digita en
el sistema informático, se señala si ha habido interacciones entre los medicamentos
recetados anteriormente y los administrados o entregados ahora al paciente. Con el
advenimiento de los asistentes personales tipo PDA, Palms y otros equipos similares,
las bases de datos son cada vez más accesibles para el médico, de manera que, antes de
escribir sus indicaciones, él mismo podrá verificar si los medicamentos que está
prescribiendo han mostrado algún tipo de interacciones.

En este momento, en las farmacias se está implementando paulatinamente el uso de

recetas electrónicas, que permiten incorporar los medicamentos a un sistema
computacional, lo que permite que, al ingresar un nuevo medicamento al listado previo
de fármacos que recibía el paciente, se pueda determinar de inmediato en la base de
datos la posibilidad de que se presente alguna interacción. Se piensa que así se va a
resolver el problema de las interacciones, pero se debe tener cuidado, porque la
inversión en bases de datos de interacciones es alta, especialmente en los centros
asistenciales cuyos usuarios son numerosos. Las clínicas y hospitales europeos y
norteamericanos lo asumen como un costo necesario para disminuir la responsabilidad
legal de la prescripción, pero se debe considerar el costo asociado.

En último término, la toma de decisión es del médico que prescribe. A él le corresponde

tomar la decisión de incluir un medicamento y, eventualmente, hacer frente a una
interacción o tomar la alternativa de modificar otros parámetros, con la información
disponible en soportes bibliográficos o bases de datos. Los análisis indican que no todas
las bases de datos son fidedignas, no contienen el 100% de las interacciones o bien se
actualizan con lentitud, por lo que siempre se debe tener cuidado con los
medicamentos nuevos, cuando se combinan con tratamientos conocidos.

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medio en que se publica, en este caso, Medwave.

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