Resumen de técnicas para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en

agua

Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng

PII: S1818-0876 (15) 00010-0

DOI: 10.1016/j.ajps.2014.12.006
Referencia: Abogados 117
En: Diario asiático de ciencias farmacéuticas

Fecha de recibido: 10 de agosto de 2014

Fecha revisado: 28 de diciembre de 2014
Fecha de aceptado: 29 de diciembre de 2014

Por favor cite este artículo en: Resumen de técnicas para mejorar la solubilidad de
fármacos poco solubles en agua, que muele, Sia Heng PW, Loh ZH, Samanta AK
Diario asiático de ciencias farmacéuticas (2015), doi: 10.1016/j.ajps.2014.12.006.

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Resumen de técnicas de fresado para mejorar la solubilidad de fármacos poco

solubles en agua

Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng*

Proceso laboratorio de investigación de la farmacéutica GEANUS

Departamento de farmacia, Universidad Nacional de Singapur, 18 ciencia coche 4,
Singapur
117543

Autor:
Autor: Paul Wan Sia Heng *
Dirección postal: GEANUS procesamiento investigación laboratorio farmacéutico,
Departamento de farmacia, nacional
Universidad de Singapur, 18 ciencia coche 4, Singapur 117543
Tel: 65-6516 2930; Fax: 65-6779 1554;
Correo electrónico: phapaulh@nus.edu.sg
Resumen

Molienda consiste en la aplicación de energía mecánica a un grueso partículas a los más

finos y es considerado como un enfoque "top-down" en la producción de buenas
partículas. Las partículas finas en drogas son especialmente deseadas en formulaciones
diseñadas para respiratoria, parenteral y transdérmica. La mayoría de los medicamentos
después de cristalización puede tener que ser conminutas y esta transformación física es
necesaria para varios grados, a menudo para mejorar la procesabilidad o solubilidad
especialmente para drogas con solubilidad limitada en agua. Los mecanismos de
molienda aumentan la disolución del fármaco y la solubilidad incluyen alteraciones en
el tamaño, la superficie específica y la forma de las partículas del fármaco así como
amorphization inducida por fresado o desorden estructural del cristal droga (activación
mecanoquímica). Los avances de la tecnología en fresado ahora permiten la producción
de micro - y nano-partículas del fármaco a escala comercial con relativa facilidad. Esta
revisión proporcionará un fondo en fresado seguido por la introducción de técnicas de
molienda comunes empleadas para la micronización y el nanonization de drogas.
Saliente información contenida en los ejemplos citados son más extraída y resumida
para facilitar la consulta por los investigadores interesados en el empleo de estas
técnicas para la solubilidad de la droga y mejora de la biodisponibilidad.

Palabras clave: Solubilidad de la droga; Fresado de la energía del líquido; Bola que
muele; Fresado de los medios de comunicación; Homogeneización de alta presión;
Cryomilling
 1. Introducción

El proceso de disolución del fármaco es fundamental para la eficacia terapéutica de un

medicamento producto independientemente de su vía de administración. Disolución
consiste en la transferencia de un sólido droga en solución en el líquido fisiológico
circundante. La tasa de disolución de una droga es afectado por factores encarnados en
la ecuación de Noyes-Whitney [1]. La medida en que se da el producto de la disolución
de drogas bajo condiciones fisiológicas se rige por su acuosa solubilidad. Solubilidad de
la droga se define como la cantidad de fármaco que pasa a la solución cuando se
establece un equilibrio entre el soluto de la droga en solución y cualquier exceso, no
disuelto para producir una solución saturada a una temperatura especificada [2]. La
solubilidad y la velocidad de disolución de un fármaco se correlacionan a menudo
positivamente. La biodisponibilidad de un fármaco se define como la tasa y el grado en
que un fármaco disuelto se absorbe y se convierte en disponible en su sitio de destino de
la acción [3]. La biodisponibilidad de un fármaco depende por lo tanto no sólo en sus
características de disolución y solubilidad, sino también en la permeabilidad de la
membrana y asociados relacionados con la absorción de la degradación.

Actualmente, la industria farmacéutica enfrenta retos considerables asociados con

el número cada vez mayor de drogas pobremente solubles en agua viniendo a través del
descubrimiento de drogas tubería [4,5]. A pesar de la prometedora actividad
farmacológica, muchos de estos candidatos de la droga comprendidos en la clase II de
Innovacion clasificación sistema (BCS), caracterizado por permeabilidad de la
membrana alta pero baja solubilidad acuosa [6]. Estos fármacos presentan errático o
absorción incompleta a menudo conduce a drogas insatisfactoria la exposición in vivo y
los pobres biodisponibilidad. Productos farmacéuticos y los agentes terapéuticos
derivados de la biotecnología se enfrentan a retos similares [7]. Para BCS clase II de
drogas, el paso de disolución es la determinación de la tasa de factor en la absorción del
fármaco. Los científicos farmacéuticos constantemente están buscando nuevos enfoques
para facilitar y mejorar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolución de BCS
de drogas clase II.

Las estrategias empleadas para mejorar la solubilidad aparente de un fármaco incluyen

el uso de: (i) cosolventes (por ejemplo, bajo peso molecular polietilenglicoles y glicol
de propileno) en combinación con agua para disolver la droga; (ii) agentes complejantes
(por ejemplo, ciclodextrinas y sus derivados) para formar complejos de inclusión
soluble en agua de la droga [8] o (iii) excipientes hidrófilos (p. ej., polivinilpirrolidonas
y polietilenglicoles de alto peso molecular) como portadores de la droga para la
preparación de dispersiones sólidas en las que la droga se dispersa molecularmente o
como cristales ultrafinos [9]. Por otra parte, la molécula de la droga puede ser
modificada químicamente por las síntesis de adecuados pro-drogas [10] o formas de sal
de la droga que a menudo presentan mayor solubilidad en el agua de la molécula inicial.
Sin embargo, la precipitación de la droga es una amenaza común que enfrentan algunas
de estas formulaciones [11]. Precipitación puede surgir desde el exceso de drogas que
sale de solución diluyendo una solución farmacológica previamente sobresaturada en
administración. Para formulaciones orales, la precipitación es provocada tal vez por el
cambiante entorno de pH del tracto gastro-intestinal. Para asegurarse de que una droga
permanece en solución hasta el punto de absorción, los lípidos y aceites han sido
utilizados como portadores de la droga. Formulaciones de lípidos de drogas comprenden
básicamente drogas dispersos, pero más a menudo, disuelto, en lípidos o aceites.
Estas formulaciones mejoran la biodisponibilidad de drogas aprovechando los
mecanismos de digestión y absorción de lípidos innata en el cuerpo. Dependiendo de la
naturaleza química de los lípidos, la formulación también puede uno mismo-emulsionar
en el tracto gastro-intestinal para facilitar la digestión de lípidos y maximizar la
absorción de la droga. La ventaja de las formulaciones de lípidos es que la droga se
mantiene en un estado solubilizado antes de la absorción. Una referencia completa en
formulaciones orales lipid-based pueden encontrarse en el libro editado por David J.
Hauss [12]. La clave de ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para mejora
de drogas disolución y biodisponibilidad se destacan en la tabla 1.

2. Fresado

Aparte de las técnicas ya mencionadas, otra estrategia empleada para mejorar la

solubilidad y en última instancia, la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en
agua es la molienda. Los términos molienda, reducción de tamaño, trituración, molienda
y pulverización se utilizan a menudo indistintamente. Fresado es una operación unitaria
donde la energía mecánica se aplica para romper físicamente partículas gruesas a las
más finas y por lo tanto, se considera como un enfoque "top-down" en la producción de
partículas finas [13]. Como prácticamente cualquier fármaco puede ser triturado a
partículas finas independientemente de su solubilidad en solventes acuosos o no
acuosos, el enfoque "top-down" tiene más aplicaciones comerciales e industriales que el
enfoque "bottom-up" (por ejemplo precipitación) donde las partículas finas se
construyen de su estado molecular disuelto y adecuados disolventes/anti-solvents de la
droga necesitan ser seleccionado. Tradicionalmente, el fresado se realiza para facilitar la
extracción de drogas crudas o mejorar sus propiedades de procesamiento a granel.
Molinos de cuchilla, molinos de rodillos, Maja y morteros y molinos de corredor
pueden emplearse para este propósito. En estas operaciones de fresado, el crudo seco
drogas pueden cortarse por cuchillas (molino el cortador), el impacto de martillos o
triturado de compresión por la aplicación de presión (molino de rodillo, mortero y
mortero). Se imparte una cantidad limitada de energía, las partículas molidas siendo
relativamente gruesas. Los avances tecnológicos en equipo ahora de fresado permiten la
producción de partículas ultrafinas de drogas hasta el micrón o incluso sub-micron de
dimensiones. Griseofulvina, un fármaco antifúngico, representa uno de los ejemplos
pioneros de drogas donde la solubilidad y absorción fueron realzadas por fresado.

Molienda de carbamazepina fue encontrado para ser más eficaz en la mejora de

disolución del fármaco como una dispersión sólida debido a la transformación
polimórfica de la droga (de la β a α forma) en el sistema de dispersión sólida [14]. Otros
ejemplos tempranos de drogas donde el fresado ha dado como resultado mayor
disolución incluyen nitrofurantoína, nifedipina, ibuprofeno y espironolactona [3].

Partículas de droga molida se usan con frecuencia y son intermediarios en la producción

de formas farmacéuticas. A menudo, son cohesivas y exhiben propiedades de flujo
pobre, en gran parte debido a sus mayores energías de superficie que sus contrapartes
más gruesos. Para paliar este problema, excipientes farmacéuticos inertes o rellenos, por
ejemplo, fosfato de calcio, lactosa, manitol y otros azúcares etc., son a menudo añadidos
y mezclado con las partículas del fármaco molido para mejorar el flujo de polvo.
Alternativamente, las partículas de fármaco se pueden granular con
estos rellenos para formar gránulos que típicamente exhiben propiedades de flujo y el
contenido mejorado uniformidades de las correspondientes mezclas físicas. Además de
mejorar el flujo durante la fabricación, estos rellenos también pueden servir a otras
funciones por ejemplo modificación en la liberación del fármaco, mejorar la estabilidad
y la disolución como enmascaramiento de sabor.

3. Mecanismos por los cuales la molienda mejora la disolución del fármaco y

solubilidad

Productos molidos poseen atributos físicos específicos que contribuyen a la mejora de

drogas, disolución y solubilidad. Reduce el tamaño y altera la distribución de tamaño de
las partículas del fármaco. Estas propiedades pueden medirse por técnicas de dispersión
de la luz como la espectroscopia de correlación de fotones (5 μm hasta 0.001 μm) y
difracción de láser (0.05 μm a 2000 μm), respectivamente [15]. En virtud de su tamaño
más pequeño, las partículas molidas poseen mayor superficie específica en comparación
con sus homólogos sin moler. Partiendo de la ecuación de Noyes-Whitney, se trata de
aumentar la velocidad de disolución de las partículas del fármaco molido si las
partículas también pueden ser adecuadamente mojadas. Las partículas molidas poseen
mayor superficie libre de energías y esto, junto con su capas límite de difusión más
delgada [16] mejorar aún más la velocidad de disolución de la sustancia de fármaco
molido..

Aparte de tamaño, la molienda también altera la rugosidad de la superficie y la forma de

las partículas. Esto se ha demostrado en muchos estudios sobre el desarrollo de
formulaciones de inhalables poder seco. Se ha demostrado que pueden afectar a las
propiedades superficiales de las partículas molidas adherencia de soldadura [17] y el
comportamiento de disolución [18]. Además, las partículas molidas son raramente
isométricas o esféricas en forma. Comparado con el tamaño de partícula,
considerablemente de menor atención se ha dedicado al impacto de la forma de la
partícula [19-23] en la disolución del fármaco, solubilidad y biodisponibilidad aunque
los primeros estudios han demostrado que cuando las partículas están como plaquetas o
poseen formas de aguja, los factores de forma de las partículas están estrechamente
relacionados con sus tasas de disolución y perfiles] 24-28]. La forma de la partícula
puede determinarse por técnicas de análisis de imagen, difracción de láser [29], análisis
de microscopía electrónica, microscopía electrónica de transmisión y microscopía de
fuerza atómica.

En una operación de molienda, la reducción del tamaño de partícula cesa en un límite

práctico [30] más allá de que el material se hace progresivamente difícil de pulverizar
incluso cuando el tiempo de molienda es prolongada. Cuando la reducción de tamaño de
partícula ha alcanzado un umbral crítico, la transferencia de energía mecánica de la
fábrica a la sustancia de drogas conduce a la acumulación de defectos en el cristal de
drogas y desorden de la estructura cristalina, eventualmente trayendo sobre la
desaparición del orden en las posiciones de los átomos o moléculas en el cristal [31].
Estos defectos pueden manifestarse en todo el cristal entero dando por resultado la
completa amorfizacion de la droga o estar restringidos a las superficies de cristal en
cuyo caso se puede formar una delgada capa amorfa (desordenada) alrededor de un
núcleo cristalino (ordenado) [32, 33]. En estas circunstancias, la droga se dice
"mecanoquímicamente transformado" o "activada" por el proceso de beneficiado. La
amorfizacion de drogas como resultado de la molienda mejora las características de
solubilidad y la disolución acuosa del fármaco. También pueden conferir beneficios
adicionales tales como compresibilidad mejorada [34]. La amorfizacion inducida por la
molienda de sustancias de drogas se han divulgado para piroxicam [35], [36] la
budesonida, naproxeno [37] e indometacina [38] entre muchos otros. Sin embargo, la
desventaja de estas transformaciones de estado sólido es que regiones amorfas o
defectos cristalinos creados pueden ser hermodynamically inestable, llevando las
conversiones entre toamorphous-cristalino de la droga durante el almacenamiento de
información, alteración de la distribución de tamaño de partícula, área superficial
específica, reactividad química y física, disolución o desempeño del producto de droga
[39].

Una medida aproximada del grado de activación de molienda-inducida de la droga

pueden ser obtenidos experimentalmente mediante la determinación de la cristalinidad
amorfa contenida o residual antes y después de moler la sustancia de drogas utilizando
herramientas de caracterización estándar de estado sólido como difracción de polvo de
rayos x (XRPD), Espectroscopía Raman o análisis diferencial Calorimetría. Como la
información obtenida de estas diferentes técnicas se complementan cada uno otro, una
combinación de técnicas desea a menudo para dilucidar plenamente la condición de
estado sólida de la sustancia droga molida. La solubilidad de muchas drogas por
ejemplo griseofulvina [40], fenilbutazona, indometacina y palmitato de cloranfenicol se
han mejorado por activación mecanoquímica. Completa información sobre la activación
mecanoquímica de drogas puede obtenerse en el examen Boldyrev [31].

4. Adyuvantes de molienda

La micro o nano partículas producidas por procesos de molienda poseen una gran zona
de superficie/interfacial, aumento de energía libre y disminución de estabilidad
termodinámica. Estos factores promueven aglomeración de partículas. Las superficies
de la partícula activada mecanoquímicamente y amorfo las regiones generadas durante
la molienda también aumentan la energía libre superficial de las partículas, favoreciendo
la aglomeración. En la práctica, se ha sugerido que la aglomeración de partículas
procedente de fuerzas de van der Waals y otras fuerzas (fuerzas electrostáticas p. ej.) se
convierten en significativos tamaños de partículas de alrededor de 30 m [41]. Las
partículas del fármaco hidrofóbico, fino menos de 5 m en tamaño son conocidos por
ser muy propensos a la aglomeración y esto se atribuye a las fuerzas cohesivas
interparticulares entre ellos. Por lo tanto, cuando el proceso de molienda es prolongado,
la aglomeración de partículas puede reemplazarse por la fractura de la partícula y esto
reduce seriamente la eficiencia del molino con el tiempo. La aglomeración que ocurren
durante o después de la molienda reduce el área efectiva de la superficie de las
partículas del fármaco, con la tarifa resultante de la disolución y biodisponibilidad,
siendo comparable o incluso menos que sus contrapartes no tratadas. Se observó que el
proceso de molienda de ketoconazol en un molino de impacto criogénica condujo al
crecimiento de tamaño de partícula aparente de partícula fina mecanofusión [42].
Aspirina, fenacetina y fenobarbital son conocidos por ser vulnerables a los efectos de la
agregación durante la reducción de tamaño de partícula. En la mayoría de los casos, las
drogas se muelen conjuntamente con ciertos adyuvantes para reducir al mínimo las
condiciones de promoción de la aglomeración. Estos adyuvantes son excipientes
farmacéuticos inertes, no tóxico que funcionan como un portador o un estabilizador de
la droga en el producto molido. Hay una considerable variación en la cantidad de
excipiente empleado, con droga a los cocientes del excipiente que van desde 1:3 al ser
de 50: 1 peso divulgado en la literatura [43]. Típicamente, el excipiente empleado es
hidrofílico en la naturaleza y los ejemplos notables son polímeros hidrófilos como
polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, polietilenglicol, alcohol de polivinilo o
poloxamers; tensioactivos iónicos o no iónicos; materiales inorgánicos como magnesio
aluminometasilicate [44] y ciclodextrinas. Confiriendo la hidrofilia de las superficies de
partículas de drogas hidrofóbicas, el excipiente adicional también aumenta la
humectabilidad, solubilidad y biodisponibilidad del fármaco poco soluble en agua.

La eficiencia de un estabilizador particular depende de su potencial para la interacción

con el medicamento compuesto. En general, la molienda puede llevarse a cabo con el
fármaco en estado seco (molienda seca) o suspendidas en un medio líquido (molienda
húmeda). En molienda en seco, la energía mecánica impartida fomenta las interacciones
droga-excipiente vía fuerzas de van der Waals o vinculación de hidrogeno. Las
partículas compuesto de drogas-excipiente resultante a menudo son estables, y
presentan baja tendencia a aglomerarse y conservar el estado activado de la droga [31,
34]. En molienda húmeda, la adición de surfactantes (lauril sulfato de sodio y
polisorbato 80) y polímeros (e.g. hydroxypropylmethyl celulosa, hidroxipropil celulosa,
polivinil pirrolidona y poloxamer), solos o en combinación, ayudan a minimizar la
aglomeración de las partículas en suspensión mediante mecanismos de electrostáticas y
estérica. Se logra estabilización estérica cuando polímeros de cadena larga son
adsorbidos en las superficies de las partículas del fármaco, formando una barrera física
que impide la aproximación de las partículas. La longitud de la cadena, peso molecular
[45], hidrofobicidad [46, 47], concentración, forma y energía superficial [48] del
polímero influirá en la eficacia de la adsorción. El método de la adición del polímero
(adiciones periódicas o adición al inicio del proceso que muele) también afectó sus
propiedades estabilizadoras[49]. Se alcanza la estabilización electrostática cuando la
carga de polímeros o surfactantes iónicos se convierten por adsorción en las superficies
de las partículas del fármaco y reducen su carga aparente. Aparte de prevenir la
aglomeración, estos estabilizar moléculares también pueden ayudar en la prevención de
crecimiento de cristales (maduración de Ostwald) que puede alterar negativamente la
disolución y la biodisponibilidad de la suspensión del fármaco después de su
almacenaje. Hydroxypropylmethyl celulosa (3 PC) fue encontrada para estabilizar y
minimizar el crecimiento de cristales en una nanosuspension de una droga no
identificada compuesto NSV 102 (Novartis Pharma) producido por medios de molienda,
un ejemplo de la molienda húmeda. Esto fue atribuido para mejorar la cobertura
superficial debido a su fuerte interacción con el fármaco en comparación con otros
estabilizadores, pluronic F-68, pluronic F-127, lauril sulfato de sodio y
polivinilpirrolidona K-30, investigado [50]. Un estudio de investigación de polímeros,
copolímeros y surfactantes ha revelado que el desempeño estabilizador de tensioactivos
para ser el mejor seguido por lineales polímeros sintéticos y semisintéticos polímeros
para los compuestos de la 9 droga (cinarizina, griseofulvina, indometacina, mebendazol,
naproxeno, fenilbutazona, fenitoína, itraconazol y loviride) investigado
[51]. Adyuvantes comunes empleados en el secado y molienda de drogas húmeda se
resumen en las tablas 2-4. Lograr el tamaño deseado, la forma y la activación de
partículas de droga en un proceso que muele a menudo requiere extensa optimización de
multitud de procesos y variables relacionadas con el material. En términos de
procesamiento, una prudente selección del tipo de equipo que muele es necesaria,
seguido por el ajuste de las condiciones de molienda como la duración de molienda,
material alimentación tarifa y otros operativos o parámetros del equipo. En ocasiones,
una combinación de técnicas de fresado puede ser necesaria para lograr los resultados
deseados. Cuando se utilizan tales técnicas de combinación, numerosas variables
relacionadas con el proceso necesitan ser ajustados y afinados como esto permite que
las ventajas únicas de cada técnica de fresado a combinarse sinérgicamente para el
resultado deseado. Adyuvantes adecuados y compatibles deben ser seleccionada para
minimizar la aglomeración, mejorar la adherencia de soldadura, estabilidad y resultante
la solubilidad de las partículas del fármaco molido. Las secciones siguientes
proporcionará los antecedentes de la literatura sobre las técnicas de fresado comunes
empleadas para la reducción de tamaño.

5. Técnicas para la producción de macropartículas de fresado

5.1 Moliemda de energía líquido
La moliemda de la energía del líquido, referido a veces como fresado de chorro de aire
reduce de forma efectiva el tamaño de las partículas de la droga de la gama de 20-100
μm a menos de 10 μm. En este método de Micronización, corrientes de aire comprimido
de alta velocidad se inyectan en una cámara donde las partida materias primas son
alimentadas por un alimentador controlado por tasa (Fig. 1). Como las partículas entran
en la corriente de aire, son acelerados y causados al chocar unos con otros y la pared de
la cámara de molienda con altas velocidades. Reducción del tamaño de partícula es
provocada por una combinación de impacto y atrición. Impactos surgen de colisiones
entre las partículas rápidamente movimiento y en la pared de la cámara de
molienda. Agotamiento se produce en las superficies de las partículas como se mueven
rápidamente, dando lugar a fuerzas de cizalla que pueden romperse para arriba. Un
clasificador puede integrado en el sistema de fresado que sólo las partículas que están lo
suficientemente bien o han adquirido dimensiones por debajo del tamaño de corte
predefinido están arrastradas en la corriente de aire de extracción y de la cámara de
molienda de. Clasificación se puede efectuar por un clasificador de rueca donde la
fuerza centrífuga generada por el giro alta velocidad de los rueda estriada límites el
tamaño de corte de partículas que pueden acompañar el aire escape a través de la rueda
a la salida de escape de aire. Por otra parte, un cámara fresados en forma tubular,
circular u oblongo, puede utilizarse, con chorros de aire que chocan en la periferia y el
aire de salida sale central, causando un sistema de clasificación centrífuga las partículas
molidas. Duraciones más largas de fresado son necesarias cuando se desean que las
partículas más finas. Este proceso es conveniente para materiales fusibles [52] y
medicamentos que son sensibles al calor. También es capaz de fabricar grandes
cantidades de polvo continuamente.
Fresado de la energía del líquido se ha empleado con éxito para la micronización de
muchas drogas con el fin de mejorar sus características de disolución y
solubilidad. Algunos ejemplos incluyen ibuprofeno [53], [54] el sulfato salbutamol y
fenoterol bromhidrato [55]. Drogas comúnmente se muelen por cuenta propia aunque en
ocasiones, se realiza fresado junto con excipientes adecuados. Se informó que muele de
energía del líquido de una mezcla de fenofibrato, un fármaco pobremente soluble en
agua, junto con una mezcla de excipientes hidrófilos dio lugar a tarifas más rápidas de la
disolución del fármaco de una desintegración rápida forma de dosificación en
comparación con una formulación en polvo de composición idéntica preparada por
mezcla de fenofibrato previamente molido con la mezcla excipiente [56].Esto fue
atribuida a la persistencia de los agregados de fenofibrato puro, molido jet que retarda la
disolución del fármaco. En un intento de mejorar la biodisponibilidad de EMD 57033,
un calcio poco soluble en agua sensibilización a agente, Vogt et al [57] encontrado que
cogrinding una mezcla de EMD 57033 con lactosa y celulosa hydroxypropylmethyl
usando un molino de energía del líquido fue más eficaz que la micronización del
fármaco solo o una nanosuspension de la droga de secado por aspersión. Energía flúida
que muele de ibuprofeno junto con Nanosílice se llevó a cabo por Han y colaboradores
[58].Se encontró líquido energía muele no sólo disminuyó el tamaño de partículas de
droga de 102 a < 10 μm que facilitó también la capa de Nanosílice en las superficies de
las partículas del fármaco molido. Esta modificación superficial había provocada por la
aglomeración de partículas menor de fresado y mejorado flujo de polvo.
Sin embargo, la popularidad de la molienda de la energía del líquido tiene algo
sumergido después de la desarrollo de otras técnicas de fresado capaces de lograr
mayores grados de tamaño reducción de , lo que permite la producción de sub-micron o
nanopartículas en escala comercial. Los diámetros de partícula promedio más bajo
alcanzables por fresado de la energía del líquido es de 3-5 μm con distribución de
tamaños que van desde algunos cientos nanómetros a 25 μm y un muy bajo contenido
fraccional de nanopartículas [59]. Sin embargo, esta técnica de fresado permanece como
un punto de referencia para la evaluación y desarrollo de nuevos métodos de molienda y
estrategias. En el contexto de la mejora de la solubilidad de fármacos, fresado de la
energía del líquido se puede emplear en combinación con otras técnicas de diseño de la
partícula (por ejemplo "bottom-up" enfoques tales como precipitación, cristalización)
para producir micropartículas de droga con características morfológicas
deseables. Energía del líquido de ibuprofeno fue investigado y encontró generalmente
difícil de molino en su estado seco debido a su ductilidad y bajo punto de fusión
[53]. En el estudio, cristales de ibuprofeno de diferentes tamaños (<40 μm o 50 –
250 μm) y morfologías (como placas y como agujas cristales) primero fueron
producidos por la cristalización controlada. Se informó que la droga podría ser molida a
menos de 5 μm, que está por debajo del tamaño de partícula divulgado para la transición
frágil-dúctil de la drogas . Además, se observó que el tamaño y la morfología de los
cristales a partir de drogas influyeron en el resultado de la molienda. Comparado con
placa-como cristales, cristales aciculares eran más susceptibles a la
micronización. Fresado partículas producidas a partir de materias primas de menor
tamaño también exhibieron diámetros promedio volumen menores que sus contrapartes
más gruesos para ambas morfologías de partículas de ibuprofeno. Los autores explican
que con un control adecuado de los atributos de cristal del material de partida, fresado
de la energía del líquido podría ser igualmente, si no más efectivo que el húmedo
molienda para reducir el tamaño de partícula de las drogas. A pesar de ser una técnica
de Micronización, molienda de energía del líquido también juega un papel importante
en el desarrollo de nanoparticulados sistemas de entrega de
medicamentos. Micropartículas de droga producido a partir de fluido de energía que
muele pueden ser sometido a un proceso de fresado posterior para lograr partículas en
dimensiones de nano escala. En un estudio, enzima peroxidasa de rábano picante como
droga modelo fue cargado en una matriz de polímero adecuado y previamente
micronizadas usando un molino de energía del líquido [60]. Las micropartículas de
polímero de proteína fueron entonces sometidas a un proceso nanonization
(homogeneización de alta presión) para producir nanopartículas estables, cargado de
proteína con propiedades de liberación controlada de fármacos.

5.2 fresado de la Bola o molienda de la bola

Es otra técnica de reducción de tamaño popular utilizada para la producción de

macropartículas, especialmente en laboratorios de investigación. Fundamentalmente, un
molino de bolas compone de un recipiente o frasco llenado de bolas o barras,
construidas a partir de una variedad de materiales como cerámica, ágata, nitruro de
silicio, corindón sinterizado, circonio, acero cromado, acero Cr-Ni, carburo de
tungsteno o plástico poliamida (Fig. 2). El material a ser molido se coloca dentro de la
nave, que se hace girar o vibran a una determinada velocidad o frecuencia. El
movimiento de la nave hace que las bolas de cascada o moverse en un patrón particular,
que chocan entre sí y con la pared interna opuesta de la nave. Reducción del tamaño de
las partículas del fármaco se realiza por el impacto que reciben de las bolas así como
atribuye fuerzas derivadas del movimiento de las bolas entre sí [61, 62]. Las cantidades
de las bolas y el material de partida determinan el grado de llenado del recipiente y la
intensidad del proceso de fresado. Por lo general, el recipiente se llena por las bolas y el
material de partida al 50% y 25% del volumen total del buque, respectivamente, aunque
existen variaciones en la literatura. En el caso de un recipiente giratorio, rotación se
realiza generalmente en el 50-85% de la velocidad crítica, definida como la velocidad
en que las bolas dejan de cascada debido a la fuerza centrífuga impartida por el
recipiente giratorio. La velocidad crítica se puede estimar en base a la siguiente relación
[63]: velocidad crítica (rpm) = 54 / √Rft

Donde Rft es el diámetro del recipiente en pies. A medida que disminuye la velocidad
de giro del buque, desgaste desempeña un papel más dominante en la reducción de
tamaño de partícula en relación con el impacto y compresión, rendimiento de partículas
más finas a expensas de tiempos de procesamiento más largos. Aparte de la velocidad
de rotación o vibración, tamaño, densidad y dureza de las bolas afectan la tasa y el
grado de reducción de tamaño de partícula. Disminuir el tamaño y aumentando la
densidad y la dureza de las bolas a menudo aumenta la tasa y el grado de reducción de
tamaño de partícula. El uso de la molienda de bola como una técnica de Micronización
para aumentar la solubilidad de la droga es apoyado bien por literatura datan de la
década de 1970. Aparte de su función de trituración, molienda de bolas también sirve
como una intensa mezcla técnica capaz de producir mezclas de drogas con excipiente
que comprende formas de drogas amorfas íntimamente mezcladas con excipientes
hidrófilos adecuados a nivel molecular. Esta interacción entre el fármaco y su excipiente
hidrófilo mejora la adherencia de soldadura y la disolución de la droga. Estudios sobre
la molienda de bolas vibracional de griseofulvina (La Griseofulvina es un fármaco
antifúngico, extraído del Penicillium griseofulvum, descrito por primera vez por
Oxford y colaboradores en 1939.) y fenitoína (también llamada difenilhidantoína, es
un antiepiléptico de uso común. Es un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para
su uso en convulsiones) han demostrado que estos fármacos en combinación con
celulosa microcristalina de fresado dio lugar a la amortización de la droga, mejora su
disolución y la biodisponibilidad [64, 65]. Bola de fresado de hidróxido de aluminio e
ibuprofeno se llevó a cabo para facilitar la formación de complejos entre el hidróxido de
aluminio e ibuprofeno como droga amorphization que la disolución del ibuprofeno [66].
La incorporación de los excipientes puede, en algunos casos, mitigar amorphization
fresado-inducida de la droga. Se ha demostrado que la molienda conjunta de salbutamol
sulfato con excipientes cristalinos (α-ácido adípico, lactosa monohidrato, estearato de
magnesio) en una bola de molino fue eficaz en la reducción de amorphization inducida
por fresado o desorden estructural del sulfato de salbutamol [67]. Fresado de fármaco
puro también se han investigado mezclas de la bola. Más recientemente, molienda de
bola una combinación de dos fármacos de clase II de BCS, simvastatina y glipizida, dio
lugar a la formación de mezclas co-amorfa estables [68]. A pesar de la eficiencia de la
molienda de bola para reducción de tamaño o amorphization, es menos modificable para
escalar. Por un método de flujo, con vibrantes bolas o discos en la cámara de fresado,
fresado eficiencia puede mejorarse. Revestimiento externo para la extracción de calor
permite el molino a utilizarse continuamente y limitará la subida de la temperatura
dentro de la cámara de molienda.

6. Técnicas de molienda para la producción de nanopartículas

6.1 Molienda húmeda

Ambos, energía del líquido y técnicas de molienda de bolas incluyen reducción de

tamaño de partículas de droga en su estado seco. El grado de reducción posible en estas
técnicas de molienda en seco está limitado a unos pocos micrómetros [69]. Se informó
que cuando la solubilidad de un fármaco es muy baja, abajo tamaño de lo que la gama
del micrómetro es insuficiente para aumentar su velocidad de disolución y absorción
gastro-intestinal [70]. En la última década, avances significativos y evoluciones en
procesos de fresado han permitido la producción de tamaño submicrónico (< 1 μm) o
nanopartículas [43]. Este proceso puede ser llamado como nanonization.
Nanopartículas, a veces denominadas como nanocristales, son por lo general 200-500
nm de tamaño [71] y son particularmente adecuadas para la formulación de preparados
parenterales. Las nanopartículas poseen ventajas significativas sobre micropartículas en
el aumento de solubilidad de la droga. En particular, el proceso de nanonization
aumenta no sólo la superficie y velocidad de disolución de las partículas del fármaco,
sino también la solubilidad de la saturación de la droga. Ordinariamente, la solubilidad
de la saturación de un fármaco depende de la temperatura y el solvente utilizado para la
disolución. Cuando el tamaño de partículas de droga cae por debajo de 1 μm, presión de
la disolución aumenta debido a la fuerte curvatura de la superficie de la partícula. Esto
conduce a un aumento en la solubilidad de saturación de acuerdo a las ecuaciones de
Kelvin y Ostwald-Freundlich. Por lo tanto, a nivel nanoparticulados, la solubilidad de la
saturación de una droga se convierte en una función del tamaño de partícula. El
aumento en la solubilidad de la saturación de la droga aumentará el gradiente de
concentración para la difusión de drogas y promover la absorción de la droga.
Además, se informó que nanopartículas entregado por vía oral muestran fuertes
propiedades adhesivas a las superficies mucosas del tracto gastrointestinal, derivada de
las crecientes fuerzas van der Waals de atracción entre las nanopartículas y la pared
intestinal. Esto contribuiría además a la mayor absorción y biodisponibilidad de los
fármacos administrados como nanopartículas. Nanopartículas de drogas son producidas
comúnmente por molienda húmeda. Como su nombre indica, molienda húmeda consiste
en reducción de tamaño de partículas del fármaco suspendido en un medio líquido que
puede ser acuoso o no acuoso. Molienda en húmedo es especialmente apropiado para
fármacos potentes y fármacos que poseen contenidos altos de humedad residual (> 50%
de humedad) porque la molienda en seco puede ser problemático para los medicamentos
de esta naturaleza. En molienda húmeda, se produce un nano suspensión de drogas
como el producto final aunque para estabilidad mejorada (minimización de maduración
de Ostwald) (fue un químico, profesor universitario y filósofo alemán, premio Nobel
de Química en 1909 «por su trabajo en la catálisis y por sus investigaciones sobre los
principios) y posible degradación hidrolítica de droga, comodidad de la paciente y el
avance hacia procesos de fabricación verde o sostenible, el nano suspensión puede
posteriormente transformarse en una forma de dosificación sólida (tabletas y cápsulas)
por granulación, liofilización y secado por aspersión [43] utilizando excipientes
adecuados o "formadores de matriz" como manitol o lactosa. Se mejoró la velocidad de
disolución de la ezetimiba, (La ezetimiba es un medicamento que se utiliza para el
tratamiento de los niveles elevados de colesterol en sangre.) un compuesto de
reducción de lípidos, incluso después de nano cristales de la droga fueron en tabletas sin
la inclusión de agentes solubilizantes como lauril éter sulfato de sodio [72].
Nanopartículas de drogas también pueden ser incorporadas en películas de polímero
[73] o capas de granos de azúcar [74]. En muchos estudios se ha demostrado que estos
procesos de "solidificación" mantienen el estado de mechanicallyactivated
(mecánicamente activado) y otros deseables atributos físicos de las partículas del
fármaco original, molido. Dos métodos comunes de "top-down" (de arriba hacia
abajo) para la producción de nanopartículas de drogas son medios de molienda y
homogeneización de alta presión (pistón-gap). Estas dos técnicas de molienda han sido
el punto focal de la investigación en la última década debido a su facilidad de escalado,
procesamiento robusto, ventajas económicas y aceptación por parte de las autoridades
reguladoras. Desde el año 2000, la U.S. Food and Drug Administration ha aprobado
numerosos productos por ejemplo Rapamune® (sirolimus, Wyeth), TriCor®
(fenofibrato, Abbott) y Megace® (acetato de megestrol, Par Pharmaceuticals) que han
sido producidos por estas técnicas [75]. Las tablas 1 y 2 Resumen la investigación
actual en la aplicación de medios de molienda y homogeneización de alta presión en la
reducción del tamaño de partícula y mejora de la solubilidad de fármacos específicos.

6.2 medios de fresado

Medios Fresados pueden considerarse una versión modernizada del molino de bola
(Fig. 3). Esta tecnología, desarrollada primero por Liversidge y colaboradores [76. 77],
es un clásico mojado, técnica en donde una dispersión lo suficientemente concentrada
de partículas de fármaco en medio acuoso o no acuoso líquido se somete a una pelota
tradicional operación [77, 78] que muele que muele. El medio líquido evita la
adherencia y posterior compactación de las partículas del fármaco molido en la pared
del vaso o la superficie de las bolas de molienda, que es una ocurrencia común cuando
el medicamento se muele en su estado seco. Esto mejora el rendimiento de las
nanopartículas. El líquido también puede servir propósitos adicionales tales como
lubricación y recubrimiento de las superficies de la partícula recién formado a través de
diferentes interacciones fisicoquímicas como las interacciones electrostáticas e
hidrofóbicas [79, 80]. En el fresado de los medios de comunicación, desgaste mecánico
y la retención de las partículas del fármaco suspendido son provocados por bolas de
molienda, a menudo denominado como los medios de molienda, construidos con una
gran variedad de materiales como el vidrio (parcialmente estabilizado con itrio), óxido
de zirconio, cerámica o altamente reticulado poliestireno resinas [78]. Perlas y bolas de
perla se usan también en cuyo caso las técnicas se llaman perla y molienda de grano,
respectivamente. A diferencia de la bola donde el buque todo gira u oscila/vibra
mientras que en la operación de fresado, el buque permanece estacionario en el fresado
de los medios de comunicación. Movimiento de las bolas se inicia por una agitación o
agitación dispositivo, a menudo representada por varios discos montados sobre un eje
central que gira a velocidades altas, 20 000 rpm y por encima, dentro de la nave. Por
esta razón, fresado de los medios de comunicación a veces es conocida como "molienda
de bola revuelto". Fresado de los medios de comunicación es un proceso continuo en
donde la suspensión de la droga se bombea a través de la cámara de molienda reducción
del tamaño del efecto del material suspendido. Antes de su salida de la cámara de
molienda, las partículas molidas pasan a través de una pantalla que sirve para separar las
partículas suspendidas, molidas de los medios de molienda. Fresado de los medios de
comunicación se ha empleado para la reducción de tamaño de partícula de loviride [81],
ezetimiba [72], ácido alfa-lipoico [82], ibuprofeno [83], cinarizina, naproxeno [74],
ketoconazol, fenitoína [84] y candesartán cilexetilo [85]. La mayoría de estos estudios
citados implica la conversión de la nanosuspension de drogas resultante en una forma de
dosificación sólida adecuada como tabletas y polvos secos. Menos convencionalmente,
nanopartículas estables de naproxeno, fenofibrato y griseofulvina producido a partir de
medios mojado provocado fresado también se han incorporado en películas de polímero
de celulosa hydroxypropylmethyl [73]. Las tasas de disolución de los fármacos fueron
mejoradas por nanonization y basadas en análisis de espectroscópico Raman y
difracción de rayos x, el proceso de formación de la película no afectó la cristalinidad de
la droga. Otro ejemplo interesante es la incorporación de nanopartículas cristalinas de
indometacina, preparada por fresado de los medios de comunicación, en micropartículas
recubiertas de manitol utilizando un método de reactor de flujo de aerosol. Las
micropartículas nanoestructurados producidas exhiben propiedades de disolución rápida
[86].

En los últimos años existe una tendencia hacia el uso de medios de comunicación de
dimensiones mucho más pequeñas (< 100 μm) para lograr la nanonization de las drogas
que muele. Como es difícil separar los medios de molienda de este tamaño de los
productos molidos con el separador de la pantalla convencional sin asfixia o tapando la
pantalla, se ha empleado tecnología centrífuga para tales separaciones. El molino de
Apex Ultra (Kotobuki industrias) es un ejemplo donde la tecnología centrífuga ha sido
integrada en el diseño del molino para separar eficazmente los medios de molienda, que
pueden variar entre 15-100 μm, el producto molido. Este molino ha sido empleada con
éxito para la producción de nanopartículas de albendazol, danazol, omeprazol y
probucol [87] para la mejora de sus propiedades de absorción y disolución.

Un inconveniente importante de medios de molienda es la erosión de las bolas derivadas

del uso intensivo de fuerzas en el recipiente de mezcla. Residuos de los medios de
molienda producidos de la erosión pueden resultar en contaminación de producto [71,
88, 89], conduciendo a la desestabilización química de las superficies de partículas
neoformadas y posiblemente afectar a atributos de los productos críticos tales como
tamaño de partícula y distribución del tamaño. Monitoreo de niveles de impureza en el
producto molido final está así garantizado. Problemas de contaminación pueden ser
mitigados por una prudente elección de los materiales tales como polímeros resistente a
la erosión y cerámica, utilizado en la construcción de los medios de molienda, así como
otros componentes clave del equipo (por ejemplo, las paredes interiores de dispositivo
de cámara y revolver fresado) en contacto con el producto molido. Optimización de
parámetros clave como el revolvimiento de velocidad y en particular, tiempo de
molienda también contribuye a reducir la probabilidad de erosión. Esto es porque
fresado duraciones de hasta varios días no son infrecuentes en los medios molienda [77]
y tales duraciones de fresado larga suelen promover la erosión de los medios de
molienda. Comercialmente, los medios de comunicación de fresado es ejemplificado
por la tecnología de NanoCrystal® de tecnologías farmacéutica Elan. Hasta la fecha,
NanoCrystal®-basada en los productos han sido aprobados por agencias reguladoras en
todo el mundo incluyendo los Estados Unidos, Canadá, UE y Japón.

6.3 alta presión de homogeneización

La producción de nanosuspensions con alta presión u homogenización de vacío de

pistón fue desarrollada primero por Muller et en 1994 [90]. Es un proceso de alta
energía que reducción del tamaño de partículas del fármaco se consigue apagando
repetidamente, a 200 más ciclos, con la ayuda de un pistón, una suspensión de la droga
a través de una brecha muy fina a alta velocidad, unos 500 m/s y la presión, 1000-1500
barras (Fig. 4). Puede ajustarse el ancho de la brecha, que generalmente cae dentro del
rango de 5-20 μm, según la viscosidad de la suspensión y la presión aplicada. La
micronización de las materias primas mediante un proceso como el fluido de energía
que muele puede ser necesaria antes de la homogeneización. Esto es para minimizar la
obstrucción de la brecha de la homogeneización y a reducir el tiempo de molienda.
Cuando la suspensión es forzada a través de la brecha con un alto caudal, la presión
estática ejercida sobre el líquido cae por debajo de la presión de vapor del líquido a la
temperatura que prevalece (ecuación de Bernoulli). Como resultado, el líquido hierve y
se forman burbujas de gas que colapsan cuando el líquido sale por el hueco y la presión
normal se reanuda. La cavitación de gran alcance las fuerzas derivadas de la formación
y colapso de las burbujas de gas, junto con un efecto de corte, lograr nanonizacion de
las micropartículas de drogas [91-93]. El grado de subdivisión de las nanopartículas
depende de la presión así como el número de pasos o ciclos de homogeneización que la
suspensión del fármaco es sometida a durante el proceso. Las propiedades mecánicas
(dureza) de las partículas del fármaco también afectan el resultado de la molienda, con
partículas de droga mecánicamente suaves logrando una gama más baja (200-300 nm)
nanómetro tamaño eventualmente [7]. Homogeneización de alta presión es un proceso
de alta energía. En el curso de la molienda, las partículas del fármaco están expuestas a
una densidad de energía de hasta 1013 w/m3, que es comparable a densidades de
potencia en centrales nucleares. La alta energía impartida mecánicamente activa las
partículas del fármaco potencialmente principales a amortización parcial o completa de
la droga [94]. Homogeneizadores de alta presión están disponibles en diferentes
capacidades, que van desde algunas decenas de mililitros para uso en laboratorio a unos
mil litros para producción a gran escala. El proceso es robusto y puede adaptarse
fácilmente para la producción aséptica de drogas parenterales nanosuspensions.
Homogeneización de alta presión se emplea para la producción de las emulsiones de
nutrición parenteral (por ejemplo Lipofundin® y Intralipid®). Homogeneización de alta
presión también permite procesamiento continuo y a diferencia de fresado, problema de
contaminación de fresado el equipo es mucho menor. En la última década, se ha
realizado una amplia investigación sobre la aplicación de la homogeneización de alta
presión para la mejora de la reducción y solubilidad de tamaño partículas de drogas. La
tabla 2 resume los informes de investigación en el área en los últimos años.
Comercialmente, la homogeneización de alta presión es ejemplificada por la tecnología
de DissocubesTM que ha sido propiedad de SkyePharma PLC desde 1999.
Nanosuspensions con DissocubesTM son a base de agua y se caracterizan por
granulometría bien definida y estrecha distribución de tamaño de partícula, con pocas
partículas superiores a 5 μm de tamaño [95]. Muchos fármacos diferentes han sido
procesados por la tecnología de DissocubesTM dando por resultado la mejora de la
biodisponibilidad.

En 1999, se introdujo una variante del proceso de homogeneización de alta presión,

conocido como la tecnología de Nanopure® (nanocristales pura). Esta tecnología
pertenece y es desarrollada por Pharmasol GmbH, Berlín. Homogeneización en este
caso se lleva a cabo en un medio de dispersión, glicoles de polietileno, glicol de
propileno, mezclas de alcohol agua o aceites adecuados [96], haciendo el proceso
adecuado para pulverización medicamentos susceptibles a la hidrólisis. Esta técnica
también es adecuada para los medicamentos que son termolábiles. Esto se debe a la
opción de realizar homogeneización bajo condiciones más suaves como la temperatura
reducida [97] y en el evento donde el nanosuspension tiene que ser convertido en una
forma sólida, menos calor será necesario para así preservar estabilidad extracción
solvente (frente a la homogeneización con agua). CO2 supercrítico también ha sido
empleado como un medio de dispersión. En dos estudios recientes, la alta presión de
homogeneización de fenitoína [98] y ketoprofeno (El ketoprofeno es un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo. Tiene una potente actividad analgésica. Sirve para el
tratamiento de enfermedades reumáticas, traumatologías y procesos inflamatorios en
general.) [97] dispersadas en CO2 supercrítico se llevó a cabo. El uso de CO2
supercrítico mejora la eficiencia de la homogeneización como el medio líquido podría
ser fácilmente evaporado bajo las condiciones ambientales, permitiendo que el producto
molido ser fácilmente recuperada en forma de polvo seco.

Homogeneización de alta presión también se ha combinado con la precipitación y esto

se comercializa como la tecnología de NanoedgeTM. En esta técnica, la droga se
disuelve primero en miscible con agua alcohólico disolvente (metanol, etanol o
isopropanol), luego añadido al agua para hacer que se precipite. Posteriormente se
homogeneizan las partículas del precipitado. El paso de homogeneización se pretendió
reducir el tamaño y la distribución de tamaño de las partículas del precipitado,
reduciendo así la probabilidad de crecimiento de cristales y la mejora de la estabilidad
de la nano suspension durante el almacenamiento. Precipitación, en tándem con
homogeneización de alta presión, se ha aplicado con éxito para que la preparación de
nitrendipino nano cristales mejorar la biodisponibilidad de la droga. Quitosano, (es un
polisacárido lineal compuesto de cadenas distribuidas aleatoriamente de β- D-
glucosamina y N-acetil-D-glucosamina. Esta sustancia se descubrió en el año 1859)
que se utiliza posteriormente para modificar las superficies de los nano cristales, mejora
aún más la biodisponibilidad de drogas sin provocar un aumento mensurable en el
tamaño de los nano cristales original [99].

6.4 molienda criogénica de

En principio, reducción de tamaño comienza cuando la tensión aplicada externamente

induce tensión suficiente dentro de las partículas y provoca la formación de grietas. Las
grietas se propagan luego a través de líneas de debilidad en el material, con nuevas
grietas que iniciada y perpetuada a lo largo de la manera en otras discontinuidades. Se
produce un efecto en cascada y los resultados de fractura material. Las propiedades
mecánicas como la dureza o elasticidad de un fármaco es probable que afecte la
facilidad de iniciación de la grieta y propagación durante el fresado. Lógicamente,
materiales duros requieren mayor energía de entrada para reducción de tamaño de
partícula de efecto como no rinden a la tensión aplicada externamente tan fácilmente
como materiales más blandos. Sin embargo, la fragilidad o plasticidad del material
también juega un papel fundamental en la prestación de la facilidad de reducción de
tamaño de partícula. Es más fácil de pulverizar materiales duros y frágiles, tales como
tiza, que suave y materiales viscoelásticos, como el caucho, ceras o gomas naturales. En
lugar de la fractura frágil, materiales más plásticos son capaces de absorber grandes
cantidades de energía a través de la deformación viscoelástica sin crack iniciación o
propagación. En condiciones ambiente, estos materiales resisten fractura o incluso
puede fundir (para los materiales cerosos) cuando se expone al calor generado durante
el fresado. Sustancias de drogas que exhiben tales características no suelen prestarse a
los métodos de molienda seca o húmeda convencional antes mencionados. Sin embargo,
ha habido pocos estudios sobre la molienda de materiales suaves y altamente plásticos
farmacéuticos [52].
Molienda criogénica o cryomilling en definitiva, es un método de reducción de tamaño
especialmente atiende a materiales suaves, elástico y plástico, no frágil y termolábiles.
Cryomilling puede realizarse ya sea por primera los materiales de congelación en
nitrógeno líquido (-100 a-150 ° C antes de la molienda) o moler los materiales en
condiciones criogénicas, es decir, en presencia de nitrógeno líquido (Fig. 5). Exposición
a nitrógeno líquido produce la "fragilidad" del material que facilita la propagación de la
grieta, reduciendo la energía específica necesaria para la molienda [100] y
potencialmente acortando la duración de la molienda. Aunque la liofilización realiza una
función similar y representa un material frágil y poroso, por el hecho de que es un
secado proceso implica que es más conveniente para líquidos o sólidos que contengan
mayor contenido de humedad residual. Salazar et al [101] estudió los medios molienda
y homogeneización de alta presión de glibenclamida (es un medicamento
hipoglucemiante oral de la clase de las sulfonilureas, se utiliza en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2.) que primero fue tratada previamente por liofilización.
Liofilización procesa la droga frágil y poroso, facilitando el proceso de la molienda
posterior. Este enfoque combinado con tiempo de molienda y mejorado rendimiento de
fresado.

Cryomilling (equipo utilizado para el mecanismo de pulverización de un sólido)

permite la producción de micras y partículas de tamaño nano pero no ha sido adoptado
ampliamente en la industria farmacéutica para la molienda de las drogas. Sugimoto et al
[102] estudió la molienda Co criogénica de fenitoína y polivinilpirrolidona (polímero
soluble en agua) como un medio para mejorar la velocidad de disolución de la droga.
Fenitoína fue dispersada en nitrógeno líquido y sometida a molienda media usando
granos construidos de zirconio o hielo seco. La sublimación espontánea de los granos de
hielo seco junto con nitrógeno líquido en condiciones ambientales permitió la
recuperación de un alto rendimiento (85-90%) de fenitoína seco nanopartículas, desde
pérdida de material Derivados de la adherencia a las superficies de los medios de
molienda estaba de ninguna consecuencia. En otro estudio, pluronic F-68, un material
suave y general que puede usarse tanto como un excipiente como ingrediente activo en
formulaciones de polvo inhalable [103], fue sometido a una técnica de micro bolas de
molienda mediante rodamientos de bolas de acero inoxidable como agente de moliendo.
Bola que muele se llevó a cabo en presencia de vapores de nitrógeno líquido. Aparte de
la cámara de refrigeración, el nitrógeno líquido también prevenir deformación plástica
del material y mejora el proceso de fractura de la partícula [52].

Cryomilling es ventajoso en que reduce al mínimo la degradación de las sustancias

thermolabile de la droga y la pérdida de compuestos volátiles de la droga. También
reduce el riesgo de la explosión, la oxidación de los componentes de la formulación y la
agregación de la partícula durante los 104 [que muelen]. El último proviene la tensión
de superficie y la viscosidad bajas del nitrógeno líquido que permite que penetre en
espacios y microporos vacíos inter e intra-de partículas de las partículas, formando una
barrera física que prevenga la aglomeración 105 [de la partícula]. Cryomilling
disminuye el efecto de cambios temperatura-inducidos durante moler. Jayasankar y
otros. ]106], en un estudio en la formación del co-cristal entre el carbamazepine y la
sacarina, divulgaron eso co-que molía la droga y el excipiente bajo condiciones
criogénicas era necesario evitar que la reacción proceda con la fase del derretimiento
que ocurre comúnmente al co-moler se realiza en las condiciones ambiente. El co-moler
criogénico también conducido a niveles más altos del amorphization que co-moliendo
en la temperatura ambiente . Estos resultados se repiten en otro estudio que implica
moler de la bola de 3 diversas formas cristalinas del piroxicam [107]. Diferenciar grados
del amorphization de la droga fue alcanzada por la bola que molía la droga bajo diversas
condiciones de temperatura (condiciones ambiente y criogénicas), con la bola
criogénica moliendo siendo más eficaz en inducir el amorphization de la droga. Esto es
porque muele en las trampas criogénicas del `de las temperaturas con eficacia' el
material molido en su estado amorfo quitando la energía termal requerida para la
recristalización para ocurrir [108]. En este respeto, el moler criogénico es ventajoso
pues permite la producción del material amorfo sin los efectos deletéreos de los
solventes o de la calefacción [61]. Crowley y Zografi [109] estudiaron moler criogénico
de 5 formas cristalinas de indomethacin y encontraron que el amorphization ocurrió
para uno de los solvates (methanolate del indomethacin) y de todos los tres organismos
polimorfos (γ, α, y δ) estudiado. Recientemente, γ- el indomethacin fue sujetado a
cryomilling y fue divulgado que las tarifas realzadas exhibidas producidas indomethacin
amorfo de la disolución que fue relacionado positivamente con la duración de
cryomilling [38]. El mismo grupo de investigadores también había evaluado la
estabilidad física del cryomilled muestras amorfas del indomethacin midiendo el tiempo
requerido para la droga para recristalizar en el almacenaje [110]. El moler criogénico
fue utilizado con éxito para convertir glibenclamide cristalino a su forma amorfa,
evitando la degradación química posible durante el proceso. La conversión cristalino-
amorfa fue demostrada para ser conectada con el tautomerism ácido de la amida-imidic
del glibenclamide [111]. Chieng y los compañeros de trabajo [112] investigaron el
efecto de cryomilling en 2 formas polimórficas de clorhidrato del ranitidine y evaluaron
la estabilidad física de la droga amorfa molida bajo diversas condiciones de almacenaje.
El cryomilling de alto impacto permite así la producción de las drogas totalmente
amorfas que pueden de otra manera ser difíciles de obtener moliendo en la temperatura
ambiente . Sin embargo, el amorphization de la droga puede siempre no ser ventajoso
desde un punto de vista de la estabilidad. En un estudio reciente en cryomilling del
furosemide, fue divulgado que la duración del amorphization cryomilling y resultante de
la droga era factores responsables de la descomposición química de la droga [113]. El
amorphization de la droga puede no ocurrir en todos los casos. En un estudio de Niwa y
otros. [114], los nanocrystals del phenytoin, ibuprofen y el sulfato del salbutamol
producido de un proceso cryomilling optimizado conservó su carácter cristalino. Esto
fue explicada por las condiciones de proceso suaves que prevalecieron durante
cryomilling. Feng y otros. [115] divulgaron que el moler criogénico del griseofulvin
conducido a una reducción en la cristalinidad de la droga debido al aumento del
MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTÓ los defectos cristalinos del MANUSCRITO 27,
más bien que la formación de la droga amorfa. Un cuerpo de la investigación sobre el
uso de cryomilling para procesar los materiales moleculares, incluyendo los compuestos
farmacéuticos modelo, ha sido realizado por Willart y Descamps [108]. Table 3
summarizes the latest research findings on the use of cryomilling for particle size
reduction and solubility enhancement of drugs.

7. Tecnología analítica de proceso (PALMADITA) en moler

En 2004, la administración del alimento y de la droga (FDA) inició la calidad por el

concepto del diseño (QbD ), en el cual el analytics de proceso se encaja para supervisar,
en tiempo real, cualidades críticas del proceso y de producto rápidamente y non-
destructively. La puntería de la iniciativa de la PALMADITA es disminuir la confianza
en el producto final que prueba para comprobar calidad del producto, mejora la
comprensión del proceso así como desarrolla la detección inteligente y procesos de
fabricación responsivos. Representa el movimiento de la agencia a un acercamiento
basado en la ciencia a la fabricación farmacéutica. En línea con esta iniciativa, hay una
necesidad de poner las herramientas en ejecución analíticas de proceso para alcanzar
una comprensión mejor de los fenómenos de la partícula durante moler. Como ya
mencionado, el tamaño y la forma de partículas molidas pueden afectar las
características de la disolución, la biodisponibilidad resultante y la estabilidad del
almacenaje del producto formulado. Por lo tanto, es crítico supervisar y seguir la
evolución del tamaño y de la forma de partícula durante moler. La difracción del laser se
ha convertido en el método de opción para la medida del tamaño de partícula durante
moler debido a su apresto 116 de la flexibilidad, rápido y reproductivo [de partícula].
Utiliza la luz-dispersión de medidas para calcular la distribución de tamaño volumen-
basada de partícula. En la década pasada, las técnicas alternativas para caracterizar la
distribución de tamaño de partícula basada en la medida enfocada de la reflexión de la
viga (FBRM), la espectroscopia ultrasónica de la atenuación (UAS), el método de
Doppler de la fase (PDA), la técnica de filtración espacial (SFT) y la sombra Doppler
velocimetry (SDV) han emergido. FBRM utiliza un haz de luz láser enfocado que
explora a través de una partícula que pasa en el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTÓ
el frente del MANUSCRITO 28 de la ventana de la punta de prueba para medir una
distribución de la longitud del acorde. UAS mide volumebased la distribución de
tamaño de partícula de espectros de la extinción usando las ecuaciones fundamentales
del balance energético de la masa, del ímpetu y que describe la interacción entre una
onda ultrasónica y suspendió la partícula. El PDA se basa sobre los principios de la
interferometría de la dispersión ligera y se hacen las medidas usando la misma punta de
prueba óptica que para el laser Doppler velocimetry (LDV). SFT utiliza los principios
que miden de la filtración espacial óptica de la fibra velocimetry (SFV) y de la
exploración óptica del punto de la fibra (FSS) para determinar simultáneamente el
tamaño y la velocidad de partículas. SFV es un método de la determinación de la
velocidad de un objeto observando el objeto a través de un filtro espacial delante de un
receptor. FSS es una adición al SFV para observar la imagen de la sombra de una
partícula móvil con un solo de fibra óptica con un diámetro bajo. SDV se basa en la
proyección de imagen de un volumen convencional de la punta de prueba de LDV sobre
un arsenal linear del fotodiodo. Las medidas del tamaño de partícula se pueden hacer en
línea o en línea. En el apresto en línea de la partícula, una punta de prueba se inserta
directamente en la corriente de proceso para las medidas. Sin embargo, la corriente de
proceso principal funciona a menudo en los altos índices de corriente de la partícula. Es
por lo tanto un método común a la medida en una lado-corriente que se pueda aislar del
flujo de proceso principal. Otra opción es el uso de un paso de la dilusión entre la
corriente de la partícula y el aparato de medición. En el apresto en línea de la partícula,
una muestra se divierte de la corriente del proceso de fabricación para la medida, para
evitar el alto caudal de la partícula en la corriente principal. Pues la forma de la
partícula junto con tamaño se relaciona directamente con la calidad y el funcionamiento
del producto, el uso de un solo parámetro de describir la dimensión física de partículas
es a menudo escaso, especialmente para (barra o placa-como ) las partículas no-
esféricas. Por lo tanto, en línea o el apresto en línea de la partícula junto con la medida
de la forma puede desempeñar un papel crucial en procesos que muelen que controlan.
Sin embargo, poca atención se ha dado a la medida en tiempo real de la forma de la
partícula debido a la carencia de tecnologías disponibles. Los métodos del laser Doppler
el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTADO MANUSCRITO 29 se han empleado
para analizar forma de la partícula, pero solamente con el éxito limitado [29, 117, 118].
El análisis de imagen dinámico (diámetro) sigue siendo la técnica más de uso general
para la caracterización de la forma de la partícula. Sin embargo, la operación manual fue
requerida para la preparación de la muestra, la medida y el análisis de datos debido al
nivel bajo de la automatización. Los adelantos recientes en tecnologías de cámaras
fotográficas y de computadoras de alta velocidad han aumentado el nivel de la
automatización que permitió la medida de dos imágenes dimensionales de las partículas
dinámicas [119]. El diámetro era específicamente conveniente en las partículas no-
esféricas 119 [, 120 del apresto]. Sin embargo, el uso de los sistemas del diámetro se ha
limitado sobre todo al análisis mojado, donde las partículas se suspenden en un medio
líquido para permitir el control fácil del caudal de la partícula y así la reducción de la
falta de definición de movimiento durante la adquisición de la imagen. Recientemente,
Sympatec Inc. (Clausthal-Zellerfeld, Alemania) comercializó un sistema del diámetro
(QICPIC) que es capaz de capturar imágenes de las partículas secas del polvo en una
corriente de rápido-mudanza del aire. Otra introducción del sistema del diámetro es el
characterizer no invasor, en tiempo real de la partícula 3D capaz de dar tamaño de
partícula vivo y la información de la forma para partículas más gruesas es el EyeconTM
(laboratorios de Innopharma, Dublín, Irlanda) que utiliza una técnica única de la
iluminación para asistir a la detección de los límites de la partícula. Los diversos
acercamientos de la PALMADITA en moler se resumen en la tabla 5.

8. Conclusión

Una característica del adelanto en la industria farmacéutica es el uso creciente de los

materiales, particularmente drogas, en su estado más fino de la subdivisión de realzar la
disolución, la solubilidad y la biodisponibilidad. Una miríada de técnicas que muelen y
el equipo están disponibles ahora para la reducción de tamaño de partícula de drogas,
con muchos capaces de ascendente de escalamiento y de adaptable a la fabricación
constante y continua. El uso de las herramientas de la PALMADITA en moler también
mejora la comprensión del proceso tan bien como facilita la supervisión y el control del
proceso de la reducción de tamaño de partícula. Esto permite la producción de
particulates finos con el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPTADO MANUSCRITO
las características fisicoquímicas fiables y controlables de 30. Hay otros aspectos de
moler eso no está dentro del alcance de esta atención considerable de la revisión pero no
obstante de la autorización. Éstos incluyen las toxicidades celulares posibles de los
nanoparticles de la droga así como los riesgos crecientes de la degradación, del
polimorfismo y de la pérdida químicos de las actividades de drogas como resultado de
ellas que son molidas a un estado fino-dividido. A pesar de progreso e innovaciones
recientes en el arte de moler, mucho esfuerzo todavía se necesita de mejorar los
rendimientos energéticos de operaciones que muelen particularmente ésos diseñados
para moler del ultrafine. Incluso en el más eficiente muele, tan poco como el 2% de la
consumo de energía total se pueden acanalar a la reducción de tamaño de partícula del
efecto, con el resto siendo perdido vía la deformación elástico/plástica de las partículas,
la fricción del interparticulate y de la partícula-máquina, el calor, el sonido y la
vibración [121]. El uso de moler como medios de dirigir y de producir muy bien, las
partículas superficie-modificadas también representa un campo de investigación
emocionante en donde la función de moler extiende más allá de la reducción de tamaño
y ofrece un acercamiento más holístico e integrado al diseño de la partícula.

Tabla 1. Ventajas y desventajas dominantes de las estrategias comunes empleadas para

mejorar la disolución y la biodisponibilidad de la droga.

Técnica Ventajas Desventajas

Uso de co-solventes •Técnica simple • Toxicidad de solventes
• Costos más bajos • Riesgo de la precipitación
implicados de la droga in vivo
• Aplicable para una amplia • Limitado a las
gama de drogas formulaciones líquidas
Complexation usando los • Mejora la estabilidad • El complexation acertado
cyclodextrins química de la droga depende de características
• Puede potencialmente químicas y geométricas de
realzar la absorción de la la molécula de la droga
droga por la modificación • Las cantidades grandes de
de la barrera del lípido cyclodextrins pueden ser
requerido debido a las
eficacias bajas del
complexation
• Costes más altos
implicaron
Dispersiones sólidas • Crea partículas finas de la •El método de la
droga sin el uso excesivo preparación es difícil de
de la energía escalar para arriba
• Las partículas finas se • Las formas amorfas de la
mojan fácilmente con el droga creadas son
riesgo mínimo de la físicamente inestables y
aglomeración pueden convertir a las
• La amplia gama de formas cristalinas durante
polímeros hidrofílicos está el almacenaje, acelerado
disponible como por la absorción de la
 portadores de la droga
Modificación química (e.g. • Los Prodrugs pueden
prodrugs) permitir la droga que
apunta y mejorar
estabilidad de la droga
Formulaciones del lípido • Explota los mecanismos
naturales de la digestión
del lípido del cuerpo para
realzar biodisponibilidad
de la droga
• Las formulaciones
emulsivas del lípido más
futuras realzan la digestión
del lípido y la
biodisponibilidad de la
droga
• La diversidad de los
excipientes del lípido
permite flexibilities de la
formulación • Baje los
riesgos de la precipitación
de la droga in vivo
humedad por el portador
hidrofílico
• Potencial de la toxicidad
de prodrugs
• El sino de prodrugs es
difícil de predecir in vivo
debido a las variaciones
biológicas de la manera
que él se dirige en el
cuerpo
• La cantidad de lípidos
típicamente presentes en la
formulación puede ser
escasa para accionar una
respuesta fisiológica
apropiada para realzar
biodisponibilidad de la
droga
• Quality control of lipid-
based formulations is
challenging due to the
complex and diverse
physicochemical properties
of lipids and the lack of
standardized testing
methods

Tabla 2. Resumen de los ejemplos obtenidos de la literatura científica en el uso de los

medios que muelen para la producción de los nanoparticles de la droga.

Droga Adyuvantes Variables Tamaño Equipo Autore

medio de s
partículas o
rango de
tamaño de
partícula
alcanzado
Naproxen Vit E TPGS, Diversos < 500 Molino [122]
F127 pluronic, estabilizadore nanómetro planetario
SLS, DOSS, s (Retsch P.M.
HPMC 3 CPS 400 mA,
Retsch, Haan,
Alemania)
Griseofulvin HPC, SLS Concentració 50-250 Molino de [123]
n de HPC nanómetro medios
húmedos-
agitado.
(Microcer,
 tecnología de
la partícula
fina de
Netzsch, PA,
los E.E.U.U.)
Compuesto Vit E TPGS Concentració < 300 Molino [124]
no n de la nanómetro planetario
identificado vitamina E (PM400,
NVS-102 TPGS Retsch,
Newtown, PA,
los E.E.U.U.)
Fenofibrate HPMC, DOSS Velocidad < 700 Molino de [125]
que muele nanómetro mezclador de
bola
(laboratorio de
investigación
del molino de
Dyno, WAB,
Muttenz,
Suiza)
Ibuprofen Pluronic F127, Diversos 123 ± 4 Molino [85]
(transdermal) Vit E TPGS, estabilizadore nanómetro planetario
CLAVIJA, s (PM400,
PVP Retsch, Haan,
Alemania)
Paclitaxel Pluronic F68 y Diversos 307 ± 12 Rodillo-molino [126]
(intraperitone F127 estabilizadore nanómetro (Peira, Beerse,
al) s y cocientes Bélgica)
del
estabilizador
Componga A Vit E TPGS, Nivel del 138.6 Molino de [127]
(oral) HPMC 3cps estabilizador nanómetro medios
y cargamento (molino de
de la droga Netzsch
Labstar, Exton,
PA, los
E.E.U.U.) con
un mezclador
del zeta en el
modo de la
recirculación

Tabla 2. (Continuado)

El HPMC Efecto de 163 nanómetro Molino de [73]

Griseofulvin, (E15LV), diversas (griseofulvin); medios
naproxen, el SLS drogas en 201 nanómetro húmedos-
fenofibrate característica (fenofibrate); 144 agitado.
(oral) s de la nanómetro (Microcer,
 película (naproxen) tecnología de
la partícula
fina de
Netzsch,
LLC, PA, los
E.E.U.U.)
Indomethaci Poloxamer - 485 nanómetro Molino [86]
n 188 planetario de
(inhalación) la bola
(premio de
Pulverisette
7, Fritsch,
Alemania)
Phenytoin PVP, SLS - ~ 300 nanómetro Aparato de [84]
(oral) molienda de
bolas
oscilatorias.
(Multi-
Granos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japón)
Itraconazole, HPMC Diversos 8.72 µm del ± Máquina que [49]
fenofibrate, (4000-5600 drogas y 5.66 muele
griseofulvin, cp), Tw80, estabilizadore (itraconazole); húmedo
ibuprofen, SLS, s 3.37 µm del ± (molino del
azodicarbona alginate del 2.48 (fenofibrate);anillo
mide, sodio µm 1.12 de 2.65 ± Micros-0,
sulfamethoxa (griseofulvin) maquinaria
zole 3.30 µm del ± de Nara,
2.18 (ibuprofen) Tokio, Japón)
0.67 µm del ±
0.52
(azodicarbonamid
e) 0.63 µm del ±
0.56
(sulfamethoxazole
)
Compuesto Vit E Efecto de ± 230.2 0.257 Los medios [50]
no TPGS, F68 diversos nanómetros muelen
identificado pluronic y agentes que (molino de
NVS 102 F127, se estabilizan Netzsch
(oral) HPMC en el Labstar,
3cps, SLS, crecimiento Exton, PA,
PVP K-30 cristalino los E.E.U.U.)
con un
mezclador
del zeta en el
modo de la
 recirculación
Phenytoin, PVP, HPC, Diversas 292 nanómetro Aparato [128
nifedipine, HPMC, escalas de la (phenytoin) 353 grano-que ]
pranlukast PVA, SLS, preparación nanómetro muele
(oral) Tw80 (nifedipine) 334 oscilante
nanómetro (Multi-
(pranlukast) Granos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japón)

Griseofulvina, HPMC Efectos de 163 nm Molino de

naproxeno, (E15LV), diferentes (Griseofulvina); medios en
fenofibrato SLS drogas. 201 húmedo-
(oral) nm (fenofibrato); agitada
144 nm (Partículas
(naproxeno) finas
Microcer,
Netzsch
Technology,
LLC, PA,
EE.UU.)
Indometacina Poloxamer 485 nm molino de
(inhalación) 188 bolas
planetario
(Pulverisette
7 Premium,
Fritsch,
Alemania)
Fenitoína (oral) PVP, SLS ~ 300 nm Aparato
molino de
bolas
oscilantes.
(Multi-Beads
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japón)
Itraconazol, HPMC Diferentes 8.72 ± 5.66 µm Máquina de
fenofibrato, (4000-5600 fármacos y (itraconazol); molienda
griseofulvina, cp), Tw80, estabilizador 3.37 ± 2.48 µm húmeda
ibuprofeno, SLS, es (fenofibrato); (Micros-0
azodicarbonami alginato de 2.65 ± 1.12 µm Anillo Mill,
da, sodio (griseofulvina) Nara
sulfametoxazol 3.30 ± 2.18 µm Maquinaria,
(ibuprofeno) Tokio, Japón)
0.67 ± 0.52 µm
(azodicarbonami
da)
0.63 ± 0.56 µm
(sulfamethxazol)
Compuesto no Vit E TPGS, Efecto de 230.2 ± 0.257 Molino de
identificado Pluronic F68 diferentes nm medios
NVS 102 (oral) y agentes (Netzsch
F127, 3cps estabilizantes Labstar
HPMC, en el Molino,
SLS, PVP K- crecimiento Exton, PA,
30 de cristales EE.UU.) con
un zeta
agitador en
el modo de
recirculación
Fenitoína, PVP, HPC, Diferentes 292 nm Aparato
nifedipina, HPMC, escalas de (fenitoína) molino de
pranlukast PVA, SLS, preparación 353 nm bolas
(oral) Tw80 (nifedipina) oscilantes.
334 nm (Multi-Beads
(pranlukast) Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japón)

Miconazol. SLS, docusato Variables 140 ± 1 Molino de

(Oftálmico). sódico, cloruro de formulaciones. nm medios.
belzalconio, HPC- (Netzsch
LF, HPC-EF, PVP Labstar Mill
(polivinilpirrolidona Selb, Germany)
),
Poloxamer, HPMC
(Hidroxipropil-
metilcelulosa)
Candesartan SLS, poloxamer Medicamento y 127 nm Mezclador
cilexetilo. 188, PVP K-30, estabilizador Heildoph.
(Oral). HPMC 6 cps de (RZR2051Contr
concentracione ol, Rose
s. Scientific,
Alberta,
Canada)
Cilostazol. HPC, DOSSc Diferentes 260 nm Molino de bolas
(Oral). procesos de agitador.
molienda (Dyno-Mill KDL
Type-A, Willy A.
Bachofen AG
Maschinenfabri
k, Basel,
Switzerland)
Insulina de Sodio Estabilizadores < 150 Molino de
zinc. Desoxicolato, diferentes nm humedad
(Subcutanea pluronic F68, media de baja
e energía.
intraduodenal (Stoneware,
) East Palestine,
OH, US)
Diatrizoato Poloxamina 908 Variables de 230 ± Molino de
de etilo. diferente 10 nm rueda.
formulación (Stoneware,
East Palestine,
OH, US)

Abreviaturas: Doss, dioctilsulfosuccinato de sodio; HPC, hidroxipropilcelulosa; HPMC,

hidroxipropilmetilcelulosa; PEG, polietilenglicol; PVA, alcohol polivinílico; PVP,
polivinilpirrolidona; SLS, lauril sulfato de sodio; TPGS, d-alfa tocoferil polietilenglicol
1000 succinato; Tw80, Tween 80 (polisorbato 80); Vit, vitamina.

Tabla 3. Resumen de ejemplos obtenidos a partir de la literatura científica

sobre el uso de homogeneización a alta presión para la producción de nano
partículas de medicamentos.

Parámetros de Mñinimo/Tama
Medicamento Adyuvante operación ño promedio Equipo.
de partículas
Telmisartán Beta 15 ciclos de 698 ± 23 nm Homogeneiza
(oral) ciclodextrina, 1200 bar dor de alta
meglubina presión. (Niro
Soavi, Italy)
Nitrendipina PVA 20 ciclos de 175nm Homogeneiza
(Oral) 1000 bar dor de alta
presión.
(AH100D, ATS
 Engineering,
Shanghai,
China)
Ketoprofeno PLGA, CO2, Caída de 1.34 µm Bomba de
PVA, acetato presión de pistón de alta
de etilo. 900 bar, y presión.
pasa hasta (Haskel,
150 Burbank, CA,
US)
Quercetina Triestearina, 1 o 2 ciclos de 486nm Homogeneiza
(tópica) fosfatidilcolina 1000 bar dor de alta
hidrogenada presión frío y
caliente.
(Panda 2K
GEA; Niro
Soavi, Parma,
Italy)
Componente Pluronic F68, 15 ciclos cada 187.6 ± 19.11 Homogeneiza
no lipoid S75 uno a 7250 psi, nm dor de alta
identificado 5 ciclos de presión.
PIK75 15000 psi y 15 (Emulsiflex-
ciclos de 18000 C3, Avestin,
psi de 2-4ºC Canada)
Curcumina PVA, PVP, Vit 2 ciclos cada 500-700 nm Homogeneiza
E TPGS, SLS, uno a 300, 500 dor de alta
Na CMC y 1000 bar presión.
seguidos por 20 (Micron LAB
ciclos de 1.500 40, APV
bar Deutschland,
Unna,
Germany)
Aceite de Lecitina y 5 ciclos de 150 nm Homogeneiza
pescado glicerol 500-1500 bar dor de alta
presión.
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Tanshinone IIA Lecitina de 3 ciclos de 251.7 ± 16.6 Homogeneiza
(Intravenosa) soja, 100 MPa nm dor de alta
poloxámero presión.
188, glicerol, (Avestin,
aceite de soja, Ottawa,
triglicéridos Canada)
de cadena
media
Itraconazol 2 ciclos cada 267.6 ± 15.8 Homogeneiza
(Oral) Chitosan, N- uno a 150, 500, nm dor de alta
trimetil 1000 bar presión.
quitosano, seguidos por 15 (AH100D, ATS
polietilenimin ciclos de 1.350 Engineering,
a bar Shanghai,
China)

Fenobibrato Aislado de 1 a 10 ciclos 200 to 250 nm Homogeneizad

(oral) proteína de de 100 a 800 or de alta
soja, bar presión. (ATS
proteína de Engineering,
suero, Ontario,
fosfatidilcolina Canada)
de huevo,
β-,lactoglobuli
na, Cremofor
EL
y RH 40,
poloxámero
188,
solutol HS15,
Tw80
Astaxantina Tween 60, de 1000 bar 160-190nm Homogeneizad
(tópico) glicerilo / or de alta
citrato presión.
lactato / (Panda, Niro
linoleato / Soavi, Italy)
oleato,
parafina
líquida,
ceramida,
coanti
oxidantes,
colesterol
Flurbiprofeno behenato de 3 ciclos de < 199 nm Homogeneizad
(ocular) glicerol, homogeneizac or de alta
ácidos grasos ión presión. (APV-
saturado de a 600 y 60 bar 2000,
C18, Tw80 en primera y Invensys,
segunda Albertslund,
etapa, Denmark)
respectivamen
te,
a 85 ºC
Puerarin Lecitina y 6 ciclos a 800 448.9 ± 15.1 Homogeneizad
HPMC bar nm or de alta
seguido de 15 presión
ciclos a (Emulsiflex-C3
1500 bar Avestin Inc.,
Ottawa,
Canada)
Camptotecina 2 ciclos cada 125.1 ± 8.6 Homogeneizad
uno a 200 y nm or de alta
400 presión
BAR, seguido (NS1001L-
de 20 ciclos Panda 2K, Niro
en 1300 bar Soavi, Italy)
Co-enzima Monolaurato Melt high
Q10 de sacarosa, 20 ciclos de 282 ± 15 nm pressure
(oral) mezcla de homogeneizac (nanocristales) homogenizer
de mono, di y ión ; (ATS Engineer,
triglicéridos, a 800 bar 143 ± 10 nm China)
triglicéridos de (lípido
cadena media nanopartículas
)
Quercetina Tw80 2 ciclos cada 338 nm Homogenizado
uno a 300 y r de alta
500 presión
bar, 1 ciclo a (Micron LAB
1000 bar y 40, APV
finalmente, 20 Deutschland,
ciclos a 1500 Unna,
bar Germany)

Luteína (oral y Glucósido de 2 ciclos cada 429 nm Homogenizado

dérmico) decilo uno a 200, r de alta
500 presión
Y 1.000 bar (Micron LAB
seguido por 25 40, APV
ciclos a 1500 Deutschland,
bar Unna,
Germany)
Aceite neutro, 3 ciclos a 750 150.40 ± 3.79 Homogenizado
Alquilpoliglicós diestearato de bar nm r de alta
ido glicerol presión
(EmulsiFlex-
C3, Avestin,
Germany)
Piroxicam Poloxamer 188 3 ciclos a 500 414.3 ± 21.1 Homogenizado
(oral) bar y 30 nm r de alta
ciclos a 1500 presión
 bar (EmulsiFlex-C5
Avestin,
Ottawa,
Canada)
2 ciclos a 500 335 nm Homogenizado
Glibenclamida bar r de alta
(oral) seguido de 20 presión
ciclos a (Micron LAB
1500 bar 40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Itraconazol Taurocolato de 300 ciclos a 221 ± 10 nm Homogenizado
(inhalación) sodio, 20000 psi r de alta
succinato de presión
polietileno (Emulsiflex-C5
1000, Avestin,
poloxámero Ottawa,
407, Vit E Canada)
Abreviaturas: CMC, carboximetilcelulosa cellumose; EDTA, ácido
etilendiaminotetraacético; GMS, monoestearato de glicerol; HPMC,
hidroxipropilmetilcelulosa; PEG, polietilenglicol; PLGA, poli (ácido láctico-co-
glicólico); PVA, alcohol polivinílico; PVP, polivinilpirrolidona; Vit, vitamina;
SLS, lauril sulfato de sodio; Tw80, Tween 80 (polisorbato 80).

Tabla 4. Resumen de ejemplos obtenidos a partir de la literatura científica

sobre el uso de cryomilling para la producción de nanopartículas de
fármaco.

Medicamento Adyuvante Variables Observaciones Equipo.

Fenitoína PVP Nueva técnica Máquina de
máxima de molienda
micronización húmeda.
de (RMB- 04,
criomolienda Aimex, Tokyo,
usando perlas Japan)
de hielo seco y
nitrigeno
liquido
PVP, Eudragit Aumento de la Máquina de
Fenitoína L100, velocidad de molienda
HPMC, HPMC disolución con húmeda.
acetato nanopartículas (RMB- 04,
succinato, de fenitoína. Aimex, Tokyo,
MCC, HPC, Japan)
CMC
Indometacina La velocidad Molienda de
 Tiempo de de disolución bolas
molienda depende del oscilatorias.
tiempo de (Mixer
molienda Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
Griseofulvina Molino de
Tiempo de Continúa el impacto
molienda modo de criogénico
desgaste con (Spex
tiempo de CertiPrep 6750
molienda Metuchen, NJ,
US)
Ketoconazol Molino de
Tiempo de Continúa la impacto
molienda molienda criogénico
causando un (Spex
aparente CertiPrep 6750
crecimiento de Metuchen, NJ,
partículas US)
Furosemida PVP, inulina Amorfización Molino de
de estado impacto
sólido y criogénico
descomposició (Spex
n química CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
γ- Las funciones Molino de
Indometacina de distribución bolas
atómica en oscilatorias
pareja eran (Mixer
mejor que los Mill MM301,
difractogramas Retsch, Haan,
de rayos X en Germany)
la evaluación
del grado de
distorsión.
Indometacina La correlación Molino de
entre la bolas
estabilidad oscilatorias
física (Mixer
y el tiempo de Mill MM301,
relajación eran Retsch, Haan,
establecidos Germany)
por
los mismos
sistemas
amorfos
 preparados
por diferentes
métodos

Fenitoína, Ningún cambio Máquina de

ibuprofeno, en la forma de molienda
sulfato de cristal y húmeda. (RMB-
salbutamol amorfización 04, Aimex,
después de la Tokyo, Japan)
molienda
Transformación Criogénico
Glibenclamida de formas congelador/mo
cristalinas a lino (Spex
estado amorfo SamplePrep
sin 6770,
descomposició Metuchen,
n química. NJ, US)
Griseofulvina Tiempo de Reducción de Molino de
molienda cristalinidad impacto
debido a criogénico
defectos (Spex
cristalinos en CertiPrep 6750
lugar de Metuchen, NJ,
amorfización US)
de materiales
Clorhidrato de Tiempo de Polimorfos de Molino de
ranitidina molienda hidrocloruro de bolas
ranitidina oscilatorias
De forma 1 y 2 (Mixer
podrían ser Mill MM301,
totalmente Retsch, Haan,
convertidas Germany)
en la forma
amorfa.
Sacarina Amorfización Molino de
Carbamazepin máxima con impacto
a molienda criogénico
criogénica de (Spex
sala de CertiPrep 6750
molienda de Metuchen, NJ,
temperatura. US)
Inactivada Vacuna contra Molino de
toda influenza Chitosan, la influenza de micro bolas
de virus. lactosa, polvo seco (SPEX
trehalosa formulada CertiPrep
satisfactoriame 3117,
nte. Metuchen, NJ,
 US)

Polimorfos de Materiales Molino de

indometacina amorfos impacto
y solventes. obtenidos criogénico
después de la (Spex
molienda CertiPrep 6750
poseían un Metuchen, NJ,
similar Tg pero US)
diferencias
significativas
en su
estabilidad
física.

Abreviaturas: CMC, carboximetilcelulosa; HPC, hidroxipropil celulosa; HPMC,

hidroxipropilmetilcelulosa; MCC, microcristalinacelulosa; PVP,
polivinilpirrolidona

Tabla 5. Resultados de diferentes enfoques en molienda.

Técnia Mecanismo Parámetros de medición

Análisis del tamaño de

parículas.
Difracción láser Dispersión de la luz
FBRM (Medida de Explorar a través de una
Reflectancia de Rayo partícula la luz láser de un
Enfocado) rayo enfocado.
UAS (espectroscopia de Interacción entre la onda
atenuación ultrasónico) ultrasónica
y partículas suspendidas
PDA (Método de fase Interferometría de
doppler) dispersión de la luz
SFT (técnica de filtración Combinación de
espacial) velocimetría espacial
(SFV), y la fibra óptica
Spot Scanning (SFS)
SDV (Shadow Desplazamiento Doppler
Doppler en un rayo láser
velocimetría)
Distribución del tamaño
de partículas basado en el
volumen
Distribución de luz acorde
a una partícula
Distribución del tamaño
de partículas basado en el
volumen
El tamaño, la velocidad y
la concentración de
partículas esféricas
Velocidad y longitud
acorde a la partícula.
Velocidad y tamaño de
partículas.

Análisis de la forma y de partículas.

tamaño
DIA (Análisis dinámico de Análisis de imagen Tamaño de partícula y
imágenes) análisis de la forma en
ambiente húmedo
DIA (QICPIC) Análisis de imagen Tamaño de partícula y
análisis de la forma en
ambiente seco
DIA (EyeconTM) Análisis de imágenes Caracterización de
usando técnicas de partículas en 3D.
iluminación.

Fig 1. Diagrama esquemático de un molino de energía de fluido. Se

introduce aire a través de speciallydesigned de entradas de fluido que crean
corrientes de aire sónicas o supersónicas. Se introducen las materias primas
en la corriente de aire violento y turbulento. Colisiones de alta velocidad
entre las partículas primas dan lugar a la pulverización eficaz de los
alimentos en partículas más pequeñas.

Fig 2. Diagrama esquemático de un molino de bolas. Las bolas constituyen

los medios de trituración y rodillos ayudan a girar la cámara de molienda.

Fig 3. Representación esquemática del proceso de molienda de medios. La

cámara de molienda está cargada de medios de molienda. Una suspensión
en bruto que consiste en las drogas, el agua y el estabilizador se introduce
en la cámara de molienda y se procesa en una dispersión nanocristalina.

Fig 4. Diagrama esquemático del proceso de homogeneización a alta

presión. Las micropartículas son forzados a través de un minuto en la zona
de micronización. Esto crea condiciones de alta turbulencia y cizallamiento,
en combinación con la compresión, la aceleración, la caída de presión y de
impacto, que conduce a la formación de una nanosuspensión.

Fig 5. A) Molino criogénico, B) Diagrama esquemático que muestra una

sección transversal de la cámara criogénica de molienda. Ambiente
criogénico es suministrado en la cámara.