DESCRIBE, ANALIZA Y EXPLICA LA DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Fármaco, es toda sustancia activa fisicoquímica que interactúa con el organismo y lo

modifica, para tratar de curar, prevenir o diagnosticar una enfermedad.

Los fármacos regulan funciones preexistentes, no son capaces de crear nuevas

funciones. Es Ciencia que estudia los procesos cinéticos de los medicamentos en el
organismo vivo.

FÁRMACO ORGANISMO

 Farmacocinética: lo que el organismo le hace al fármaco.

 Farmacodinamia: lo que el fármaco le hace al organismo.

A. FARMACOCINÉTICA
Cuando se prescribe un fármaco se espera el efecto de éste sobre el organismo;
sin embargo, desde el momento en que se administra el fármaco hasta que
aparecen los primeros efectos de su acción, éste va a sufrir modificaciones para
poder ser asimilado en los sitios de acción.
La farmacocinética es la rama de la farmacología que se encarga de estudiar los
procesos mediante los cuales una droga o fármaco puede ser asimilada por el
organismo.

Este proceso, en conjunto, se denomina LADME que empieza desde la

liberación del principio activo, absorción o entrada del principio activo en la
circulación desde el lugar de administración; distribución o traslado del principio
de la sangre a los tejidos, metabolismo o biotransformación y la excreción,
eliminación o salida del organismo.

Todos se producen simultáneamente durante todo el tiempo que el fármaco está en el

organismo, pero con diferente intensidad.

1. ABSORCIÓN:

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Es el proceso fisiológico por medio del cual una sustancia es capaz de alcanzar el
torrente circulatorio procedente del exterior del organismo. La absorción puede ser
mediata o inmediata. En la primera, la sustancia debe atravesar barreras de
selección, por ejemplo, el tracto digestivo en la vía oral y también la vía
intramuscular; en la inmediata, no existen barreras selectivas, como la vía
endovenosa. Las vías de administración son los lugares por donde se suministran
los fármacos. Los fármacos pueden actuar localmente en el punto de aplicación o
bien en órganos internos en los que se ejercen una acción sistémica o general; es
necesario en estos casos que penetren en la circulación.

El transporte a través de las membranas puede ser por difusión simple o pasiva
cuando no requiere energía y se realiza en favor de un gradiente de concentración;
las sustancias no ionizables y liposolubles son las que atraviesan mejor las
barreras, la forma de transporte más frecuente del organismo. La difusión facilitada
no depende de la energía, la sustancia se une a una molécula transportadora y

ocurre a favor del gradiente. Ocurre a mayor velocidad; es un mecanismo selectivo

y saturable.

El transporte activo requiere energía, es un mecanismo saturable y relativamente

selectivo, ejemplo de ello es el transporte de sodio hacia el exterior de las células.

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Entre los factores que pueden influir o modificar la obstrucción de los tenemos: la
solubilidad, la velocidad de disolución, la concentración de la droga, la circulación en
el sitio de absorción, la superficie de absorción, la asociación con otros fármacos y las
vías de administración. En dependencia de éstas se modificará el tiempo que media
entre el movimiento de incorporación del fármaco en el organismo y su llegada a la
sangre.

a) Solubilidad: los fármacos administrados en solución acuosa se absorben más

rápidamente que aquéllas que se administran en soluciones oleosas,
suspensiones, o forma sólida.
b) Velocidad de la disolución: en dependencia de la forma de presentación del
fármaco variará la velocidad de disolución, pudiendo ser un factor limitante
para su absorción.
c) Concentración de las drogas: a mayor concentración de los fármacos, mayor
absorción. Los fármacos ingeridos o inyectados en soluciones de alta
concentración se absorben más rápidamente que las que se administran en
soluciones poco concentradas.
d) Circulación en el sitio de absorción: la aplicación de masaje o calor local
produce un aumento en el flujo sanguíneo, con lo cual aumenta la absorción
local de un fármaco. Por el contrario, cuando se produce una vasoconstricción
habrá una disminución del flujo sanguíneo, que dará lugar a un enlentecimiento
de la absorción. De acuerdo con la vascularización que tenga el sitio de
aplicación del fármaco estará más o menos favorecida la velocidad de
absorción de las drogas.
e) Superficie de absorción: estará en dependencia de la vía de administración
del fármaco y la extensión de la zona de aplicación. Por ejemplo, los gases
anestésicos se absorben rápidamente en el epitelio alveolar de los pulmones
debido a la extensa superficie.

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f) Asociación con otros fármacos: estas pueden favorecer o no la absorción,
en dependencia del tipo de sustancia empleada.

 Vías de administración: es fundamental la vía de administración en la

absorción del fármaco, ya que en dependencia de ésta la absorción estará más
o menos favorecida. Cuando se desea obtener una absorción mediata se
emplearán: la vía oral, la subcutánea, la dérmica o la intramuscular porque el
fármaco tiene que atravesar la barrera biológica; si se desea una absorción
inmediata se utilizará la vía endovenosa, donde el medicamento se administra
directamente en torrente sanguíneo.
 Biodisponibilidad: no es más que la rapidez y magnitud de la absorción de
un fármaco en una forma medicamentosa determinada, administrada
generalmente por vía oral. La biodisponibilidad está determinada por el grado
en que una droga se absorbe a partir de una forma farmacéutica dada.
Los medicamentos absorbidos llegan a la sangre, y ésta es la encargada de
llevarlos a los distintos órganos y tejidos disueltos en el plasma [o unidas con
las proteínas plasmáticas], pero las partes disueltas no unidas a las proteínas
son la que tienen actividad terapéutica.
2. DISTRIBUCIÓN:
Es la velocidad de distribución de los fármacos y estará en dependencia
de características fisicoquímicas, el gasto cardíaco, la perfusión vascular,
la permeabilidad de las membranas a los fármacos y de la relativa partición
de los fármacos entre el tejido y la sangre.

Características fisicoquímicas de los fármacos

Los fármacos liposolubles atraviesan las membranas y se distribuyen de
forma rápida por todos los compartimentos celulares, corazón, cerebro y
otros tejidos con buena perfusión; lentamente por los músculos, y por los
tejidos adiposos, mucho más aún.
Muchos fármacos se acumulan en los tejidos a mayor concentración en el
plasma, por lo que éste constituye un reservorio que prolonga el efecto de
los fármacos. Hay fármacos capaces de desplazar a las proteínas
plasmáticas de sus uniones y aumentar el efecto farmacológico y su
toxicidad.

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 Gasto cardíaco y perfusión vascular: de acuerdo con la mayor perfusión
vascular del tejido se alcanzará una rápida distribución del fármaco; por
ejemplo, el corazón y el hígado tienen una rica perfusión vascular mientras que
en el tejido adiposo la perfusión es muy pobre.
 Permeabilidad de las membranas a las drogas: de acuerdo con sus
características fisicoquímicas, los fármacos pueden o no atravesar la
membrana celular y mejorar o enlentecer su captación celular.

3. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN:
Los fármacos no permanecen en el organismo indefinidamente, sino que
sufren una serie de cambios bioquímicos, o sea, transformación metabólica
mediante las cuales se hacen más hidrosolubles, más polares y de más fácil
eliminación, por lo que disminuirán su potencia y su toxicidad. La
biotransformación se produce mediante procesos enzimáticos intracelulares
que dan lugar a la formación de sustancias farmacológicamente más activas
que la original (activación), o dan lugar a metabolitos con poca o ninguna
acción (inactivación).

El lugar y el mecanismo de biotransformación, los procesos de

biotransformación o transformación metabólica son: oxidación, reducción,
hidrólisis y conjugación o síntesis de las drogas; se efectúan en la glándula
hepática, plasma sanguíneo, riñón y en menor escala, en todos los tejidos.

 Oxidación: Mediante este mecanismo se modifican muchos alcoholes

primarios, anillos aromáticos y aminas.
 Reducción: Enzimas microsomales hepáticas y de otros tejidos catalizan la

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 reducción de muchos componentes nitrogenados.
 Hidrólisis: Las enzimas hidrolíticas se encuentran sobre todo en el plasma y
en el hígado. El ácido acetil salicílico (aspirina) se descompone por hidrólisis
en acético y ácido salicílico. Este último en el verdadero agente farmacológico.
 Conjugación: Consiste en el acoplamiento de una sustancia extraña al
organismo con un compuesto metabólico normal, denominado agente de
conjugación. Los productos de la reacción de la conjugación son habitualmente
más polares y pueden excretarse más fácilmente por la orina o la bilis.
Mediante estas reacciones se eliminan sustancias extrañas y también productos
de las actividades metabólicas normales tales como, la bilirrubina, hormonas
esteroides y otros.

4. EXCRECIÓN:
Los fármacos, una vez metabolizados, se excretan. Cada fármaco se elimina de
modo característico. Los principales órganos de excreción son: riñón, pulmón y
tubo digestivo, incluida la secreción biliar.

 La excreción renal, es el proceso más importante de eliminación de los

fármacos y su velocidad de excreción estará en función de la concentración del
fármaco, la velocidad de absorción y la vía de administración.
 La excreción en el tubo digestivo, el intestino grueso, a través de las heces
fecales, constituye una vía lenta. Por la saliva y el hígado, mediante la bilis
también se excretan fármacos.
 Excreción mamaria, por la leche materna se eliminan diversos fármacos que
han sido administrados a la madre. Como ejemplos de fármacos que pasan a
la leche materna tenemos el alcohol, los barbitúricos, las sulfonamidas, los
salicilatos, la eritromicina, los alcaloides (morfina y nicotina) y los anestésicos
generales
 Excreción por vía pulmonar: es una vía de eliminación rápida de acuerdo
con la superficie tan extensa que ocupan los pulmones.
Otras vías de excreción menos importantes desde el punto de vista cuantitativo
son el sudor y las lágrimas, además de la leche materna

B. FARMACODINAMIA
La farmacodinamia tiene que ver con los efectos del fármaco en el organismo.
Estudia la relación entre la concentración del fármaco y sus efectos
bioquímicos y fisiológicos y los mecanismos por los cuales se producen estos
efectos. Para la mayoría de los fármacos es necesario conocer el sitio y el
mecanismo de acción a nivel del órgano, sistema funcional o tejido. A menudo

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el mecanismo de acción puede describirse en términos bioquímicos o
moleculares. La mayoría de los fármacos ejerce sus efectos en varios órganos
o tejidos y tienen efectos tanto deseados como no deseados. Existe una
relación dosis - respuesta para los efectos deseados y no deseados. La
farmacodinamia analiza la acción farmacológica en términos de interacciones
químicas o físicas entre el fármaco y la célula "blanco". Este análisis permite
sentar las bases para el empleo terapéutico racional de cada fármaco y para
el desarrollo de nuevos y mejores agentes terapéuticos. El mecanismo de
acción de los fármacos se analiza a nivel molecular y la farmacodinamia
comprende el estudio de como una molécula de un fármaco o sus metabolitos
interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción
farmacológica). En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor
farmacológico, estructura que ha sido plenamente identificada para numerosos
fármacos. Sin embargo, los receptores no son las únicas estructuras que
tienen que ver con el mecanismo de acción de los fármacos. Los fármacos
pueden también actuar por otros mecanismos, por ej. interacciones con
enzimas, o a través de sus propiedades fisicoquímicas.

1. RECEPTORES: Entendemos por receptor farmacológico a

macromoléculas específicas de células u organismos que interactúan
selectivamente con moléculas de fármacos e inician como
consecuencia una cadena de fenómenos bioquímicos que se traducen
en efectos fisiológicos.
La gran mayoría de los fármacos cumplen su mecanismo de acción a través
de la interacción con los receptores de fármacos. Estas estructuras son
moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las células
y que son estructuralmente específicas para un autacoide o una droga cuya
estructura química sea similar al mismo.

2. NTERACCIÓN FÁRMACO – RECEPTOR: La molécula del fármaco

que luego de los procesos de absorción y distribución llega al espacio
intersticial tienen afinidad por estas macromoléculas receptoras y por
ello se unen formando un complejo fármaco - receptor. Las uniones
químicas de los fármacos con el receptor son generalmente lábiles y
reversibles. Los receptores pueden estar ubicados en la membrana
celular o intracelularmente.

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 En el lenguaje farmacológico se designa el término afinidad como la capacidad
que presenta una sustancia o fármaco a unirse con un receptor (cumpliendo
los requisitos de especificidad, selectividad y reversibilidad) y como actividad
intrínseca o eficacia a la capacidad que tiene un fármaco para estimular a un
receptor y desencadenar efectos. Estos términos son necesarios para definir
2 conceptos básicos en el estudio de las interacciones fármacoreceptor.
• Agonista, droga que posee afinidad y actividad intrínseca por un receptor.
• Antagonista, droga que posee afinidad, pero carece de actividad intrínseca.

3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Cuando 2 o más fármacos se administran simultáneamente pueden ocurrir
interacciones entre ellos o entre ellos y el receptor y provocar variaciones en
sus efectos; por eso se plantea que existen el sinergismo y el antagonismo. Se
plantea que existen el sinergismo y el antagonismo.

• Sinergismo: Cuando el efecto de 2 o más fármacos administrados

simultáneamente es igual o superior al de cada uno administrado por
separado. Existen varios tipos:

a. sinergismo de suma o adición: Cuando 2 fármacos que producen efectos

similares, al combinarse producen un efecto equivalente a la suma algebraica
de sus efectos individuales.

E A + EB = E A + B

b. Sinergismo de potenciación: Cuando el efecto conjunto de 2 fármacos es

superior a la suma algebraica de los efectos individuales.
E A + B > E A + EB
Generalmente se presenta esta situación cuando uno de los fármacos modifica
la distribución, biotransformación o excreción del otro.

•Antagonismo: Cuando el efecto combinado de 2 fármacos es inferior al de

cada uno administrado por separado.
Los receptores que reciben las señales de los ligando endógenos están
localizados:
a. intracelularmente y reciben señales de pequeñas moléculas lipófilas
(esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados)
b. en la superficie celular o membrana y reciben señales tanto de moléculas
hidrófilas como lipófilas (aminas, péptidos, aminoácidos y eicosanoides)

A su vez, los receptores de membrana se clasifican en varias categorías.

A. Receptores asociados a canales iónicos: la fijación del ligando altera la
conformación del receptor - canal y modifica el flujo de iones que circulan por él;
son utilizados por aminas y aminoácidos.
B. Receptores asociados a proteínas G: la fijación del ligando activa una
proteína G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimático que regula
la síntesis de segundos mensajeros, catalizados por aminas, aminoácidos,
péptidos y eicosanoides.

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 C. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: Guanilato
ciclasa, tirosín cinasa, tirosín fosfatasa y serín/treonín cinasas; son utilizados
por péptidos y factores de crecimiento.

D. Receptores que carecen de actividad intrínseca catalítica, pero están

asociados a tirosín - cinasas, de forma que, cuando el receptor es activado,
interactúa con ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas,
interferones y factores de crecimiento.

FARMACOCINÉTICA, FARMACODINAMIA Y LOS FACTORES QUE MODIFICAN

EL EFECTO FARMACOLÓGICO DE LOS ANTIPSICÓTICOS DE 2DA
GENERACIÓN - ATÍPICOS.

I. FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE LOS ANTIPSICOTICOS

A. La farmacocinética
Estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el
organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para
valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. Dosis-
Concentración

B. La farmacodinamia
Estudia los mecanismos de acción de los fármacos y los efectos
bioquímicos/fisiológicos que estos producen en el organismo. Concentración-
Efecto

Farmacocinética
Los focos para poder actuar deben alcanzar su concentración óptima en el tejido
diana.
La admón. puede ser local (acción del foco en el lugar de admón.) o sistémica
(paso al torrente sanguíneo).
La concentración del fármaco depende de cinco procesos:
Disposición (Distribución + eliminación). Liberación, Absorción, Distribución,
Metabolismo, Eliminación (LADME)

II. ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

A. ATIPICOS
Los antipsicóticos atípicos, también llamados antipsicóticos de segunda
generación, son una clase de medicamentos antipsicóticos usado para el
tratamiento de trastornos psiquiátricos severos tales como el trastorno
bipolar, la esquizofrenia y los trastornos de ansiedad. Otros se utilizan
para tratar la depresión, anorexia nerviosa, agitación psicótica y otras.
La clozapina es el fármaco que dio origen a este grupo de nuevos
antipsicóticos, que poseen unas propiedades diferenciales comunes
frente a los AT:

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 a) Menos propensión a producir SEP, incluida la discinesia tardía (estos
efectos aparecen con dosis mayores a las terapéuticas);
b) No producen, en general, un aumento en la secreción de prolactina;
c) Parecen más eficaces para controlar los síntomas negativos de la
esquizofrenia, y
d) Pueden ser eficaces en pacientes resistentes a los AT.

Estas propiedades diferenciales parecen deberse a un menor efecto

dopaminérgico y una mayor afinidad por los receptores serotoninérgicos.
Sin embargo, los AA presentan otras reacciones adversas que deben tenerse en
cuenta y su utilización requiere considerar la presencia de factores de riesgo,
como la aparición de convulsiones o el aumento de peso que favorece el
incumplimiento del tratamiento.
En la actualidad, este grupo lo forman 7 fármacos: clozapina, risperidona,
olanzapina, quetiapina, ziprasidona, sertindol y aripiprazol (éste con un
mecanismo de acción algo diferente al resto, ya que se trata de un agonismo
parcial sobre ambos tipos de receptores).

- CLOZAPINA
Considerada el prototipo de antipsicótico atípico. El carácter de atipicidad se lo
da el antagonismo doble 5HT2 - D2. Sin embargo, posee uno de los más
complejos perfiles farmacodinámicos. Es altamente efectiva y puede lograr un
efecto antipsicótico en casos donde otras moléculas antipsicóticas no tienen
respuesta. Por eso se la emplea en el tratamiento de la esquizofrenia resistente.
Puede alcanzar la acción antipsicótica con un bloqueo de los receptores D2
inferior al 60%, que se considera el mínimo necesario para que las drogas tengan
eficacia. El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de
producir agranulocitosis (caída de los glóbulos blancos) en el 1 – 3% de los
casos, generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Como
esta caída puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud. Siendo
el primer antipsicótico atípico conocido, su uso se vio limitado por esta
circunstancia y no se constituyó en una droga de primera elección, sino que se
recurre a ella ante el fracaso de los antipsicóticos convencionales. Requiere un
recuento de los glóbulos blancos que se realiza a través de hemogramas
periódicos (semanales al inicio y mensuales después). Se ha descripto para la
clozapina un efecto de “despertar” en algunos pacientes con esquizofrenia. Se
refiere a la posibilidad de retorno a un nivel de funcionamiento cognitivo,
interpersonal y conativo semejante al anterior a la enfermedad. Esta situación
suscita la expectativa de que el tratamiento de la esquizofrenia pueda en el futuro
alcanzar tal remisión en todos los casos. Otros antipsicóticos atípicos también
pueden producir ese efecto de “despertar”. Se han realizado estudios con la
clozapina donde se documentó una disminución del riesgo suicida en la
esquizofrenia.
La clozapina, con su vasto perfil farmacodinámico, también es cumplidora en el
tratamiento de la bipolaridad. Ese vasto perfil parece asociarse a su mayor
eficacia, pero también va ligado a mayores efectos colaterales. Además de la
agranulocitosis, que es el principal efecto a contemplar y monitorear, puede ser
muy sedativa, producir una excesiva sialorrea (aumento de producción de

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 saliva), miocarditis y alto riesgo cardiometabólico. También puede bajar el
umbral para las convulsiones.

1. MECANISMOS DE ACCIÓN
Los antipsicóticos atípicos son un grupo heterogéneo de psicofármacos no
relacionados entre sí, excepto por el hecho de que su mecanismo de acción
difiere de los antipsicóticos típicos. Muchos tienen la característica común de
actuar sobre los receptores de serotonina, así como los receptores
dopaminérgicos. Uno de los antipsicóticos atípicos, el aripiprazol, también tiene
cualidades de antagonista de la dopamina, agonista parcial por el 5-HT1A y
antagonismo por el 5-HT2A.3 No debe ser usado en pacientes con esquizofrenia
de leve a mínima. Los antipsicóticos atípicos tienen mayor efecto sobre los
síntomas negativos que los típicos.
El grupo de antipsicóticos atípicos corresponden a antagonistas de serotonina y
dopamina. El efecto antipsicótico se produce por bloqueo de receptores D2
dopaminérgicos y difieren de los antipsicóticos típicos en la interacción con
distintos subtipos de receptores serotoninérgicos, en particular con el subtipo 5-
HT2A. Las neuronas serotoninérgicas mediante sus conexiones van a ejercer un
tono inhibidor, en especial sobre la transmisión dopaminérgica en las zonas
nigroestriadas y mesocorticales, por lo que moléculas antagonistas de
serotonina pueden evitar esta inhibición y de esta manera van a presentar un
buen efecto antipsicótico, tanto por su acción mesolímbica como por su menor
efecto extrapiramidal al haber mayor disponibilidad de dopamina (mejor
competencia entre moléculas de dopamina y el antipsicótico). La unión a
receptores D2 de dopamina a la vía nigroestriada con los antipsicóticos atípicos
se calcula que es mucho menor y más laxa porque se une al receptor y
rápidamente se suelta. De esta forma, por su menor actividad dopaminérgica y
una mayor afinidad por receptores serotoninérgicos, con el uso de antipsicóticos
atípicos se ha observado menor efecto extrapiramidal y discinesia tardía
(aparecen a dosis mayores a las terapéuticas) y no impide que tenga un
adecuado efecto antipsicótico.
Son eficaces a dosis que producen la ocupación del 65% de los receptores D2,
además por haber una ocupación menor del 78% de receptores D2 no se
producen síntomas extrapiramidales, lo que sugiere que el umbral para la
respuesta clínica puede estar mediado por la ocupación de estos receptores.
Otras de las implicaciones que se han observado con el uso de antipsicóticos
atípicos es que no producen (en general) un aumento de la secreción de
prolactina, además parecen más eficaces en controlar los síntomas negativos de
la esquizofrenia. El receptor D3 está localizado en el área límbica y ausente en
el estriado y la hipófisis, las benzamidas como el Sulpiride bloquean
preferencialmente a dosis bajas el autorreceptor presináptico D3 lo que confiere
su actividad sobre los síntomas negativos.
La acción de las moléculas farmacológicamente activas sobre los sistemas de
neurotransmisión depende de:
a) Los receptores que toca
b) El tiempo de acción sobre los receptores
c) El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, es decir
su vía de pertenencia
d) Las interacciones entre las distintas vías o circuitos

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 1.1. PARA QUÉ SE UTILIZAN ESTOS MEDICAMENTOS
Los antipsicóticos atípicos se utilizan sobre todo para tratar la esquizofrenia y el
trastorno bipolar, dos de las alteraciones mentales más asociadas a los síntomas
psicóticos. También se prescriben ocasionalmente en casos de autismo,
demencia, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno obsesivo-compulsivo,
pero no son fármacos de primera elección.

A. Esquizofrenia
El amplio cuerpo de investigación que se ha desarrollado en las décadas en
torno a la efectividad de los neurolépticos revela que los antipsicóticos atípicos
son eficaces para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia
(principalmente las alucinaciones y los delirios), pero fracasan en el tratamiento
de los síntomas negativos como el aplanamiento afectivo.
En cualquier caso, en muchos casos de esquizofrenia y otros trastornos del
espectro de la psicosis resulta necesario administrar este tipo de fármacos para
evitar síntomas graves. Aun así la tasa de eficacia de los antipsicóticos no es
completa, puesto que el 20% de pacientes no responden adecuadamente y el
30-40% lo hacen sólo de forma parcial.

B. Trastorno bipolar
En su forma clásica, el trastorno bipolar se caracteriza por la alternancia entre
periodos en que el estado de ánimo es muy bajo y otros en que es
patológicamente elevado; dicho de otro modo, se presentan episodios de
depresión y de manía. Los antipsicóticos atípicos se usan en ocasiones
para controlar los síntomas de los episodios maniacos y mixtos.
En estos casos se utilizan medicamentos como la olanzapina y la quetiapina
como terapia coadyuvante a los fármacos de elección: los estabilizadores del
estado de ánimo, entre los que destacan el litio y el ácido valproico o valproato.
Los antipsicóticos atípicos sólo se recomiendan si los síntomas son intensos y el
tratamiento principal resulta insuficiente.

C. Demencia
Los antipsicóticos se prescriben en algunos casos de demencia si existen
síntomas psicóticos significativos (como delirios) y en especial si se da agitación
psicomotora severa; este tipo de alteraciones facilitan la aparición de
comportamientos agresivos o interferentes, pudiendo llegar a ser
verdaderamente problemáticas para los cuidadores y para la persona.
Es importante mencionar que se ha detectado un aumento del riesgo de
problemas cardiacos, accidentes cerebrovasculares y mortalidad en general en
pacientes ancianos con demencia tratados con antipsicóticos, particularmente
los típicos. La quetiapina, que se incluye en el grupo de los atípicos, parece ser
más segura que otros neurolépticos.

D. Autismo
Antipsicóticos atípicos como la risperidona y el aripiprazol han sido aprobados
en algunos países como tratamientos para ciertos síntomas característicos de
los trastornos del espectro autista: agitación, irritabilidad, agresividad,

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 comportamientos repetitivos, problemas para dormir. En estos casos también se
prescriben psicoestimulantes y antidepresivos.

III. ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA GENERACION – ATIPICOS

A. Olanzapina
Se trata también de un antipsicótico altamente eficaz en síntomas positivos y
negativos. El rango de dosis habitual es de entre 10 y 20 mg/d. La vida media
permite una única administración al día.
Suele ser muy bien tolerado por los pacientes pues sus efectos adversos no son
apreciados directamente por estos, salvo en el caso del aumento de peso. Junto
al incremento ponderal, los otros dos secundarismos importantes son la
hiperglucemia e hiperlipidemia. Habrá que tener presentes estos efectos para
monitorizar la glucemia y perfil lipídico en los pacientes. De igual manera debe
evitarse este fármaco en aquellos enfermos que ya presenten alteración de estos
parámetros.
Al igual que ha sucedido con Risperidona se ha informado de la asociación con
accidentes vasculocerebrales y fallecimientos en el tratamiento de pacientes
ancianos con demencia.

B. Quetiapina
Además del bloqueo D2-5HT2, muscarínico, histaminérgico y alfa adrenérgico,
presenta una moderada inhibición de la recaptación de serotonina, por lo que
parece tener un cierto efecto antidepresivo. Esto se ha probado en la clínica, y
de hecho tiene aprobada la indicación en la fase depresiva del trastorno bipolar
(otros atípicos pueden emplearse en manía aguda y en fase de mantenimiento
pero no en el ciclo depresivo).
En algunos estudios se ha apreciado una reducción de la hostilidad parecida a
la de olanzapina. Las dosis habituales son entre 400 y 600 mg/d, habitualmente
en dos tomas. Los efectos adversos más frecuentes e incapacitantes, que
provocan mucha discontinuidad al inicio del tratamiento son la sedación e
hipotensión ortostática. Para minimizar este riesgo, una opción es realizar una
escalada suave de la dosis.
Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensión,
taquicardia, somnolencia, sensación de vértigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre,
rinitis, dolor de oído, movilización de enzimas hepáticas, aumento de peso.
C. Amisulpride
Es un antipsicótico cuyo mecanismo de acción es diferente de los anteriores, al
no realizar un antagonismo dopamina-serotonina. Se trata de un bloqueador de
receptores D2 y D3. La selectividad en este caso le viene conferida porque a
diferentes dosis presenta una ocupación de receptores diferente. Así, a dosis
bajas (100-200 mg/d) actúa sobre receptores presinápticos induciendo un
aumento de la transmisión de DA, mejorando así la sintomatología negativa. A
dosis mayores (800 mg/d) actúa sobre receptores postsinápticos del área límbica

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 disminuyendo la hiperfunción dopaminérgica y mejorando la sintomatología
productiva.
En un reciente metaanálisis se le sitúa en un "primer escalón" de eficacia junto
a risperidona, olanzapina y clozapina.
A dosis bajas es un fármaco bien tolerado y a dosis altas puede presentar SEP
y aumento de PRL.

D. Aripiprazol
El último atípico en introducirse, hace sólo varios meses. Tampoco es un ASD
siendo su mecanismo de acción novedoso. Se trata de un agonista parcial de
receptores D2 y antagonista 5HT2A . La actividad agonista parcial implica una
gran afinidad por el receptor, mayor incluso que la de DA, pero con una actividad
intrínseca muy baja, así resultará ser un agonista en áreas de hipoactividad y un
antagonista en áreas de hiperactividad. Por otra parte, el antagonismo 5HT2A
implica, como ya sabemos, la liberación de DA nigroestriatal y corticofrontal,
mejorando la sintomatología negativa.
La dosis media recomendada por el laboratorio es de 15 mg/d, si bien los
estudios realizados han empleado un rango de dosis entre 15-30 mg/d. Presenta
un perfil muy favorable de efectos adversos.
Algunos estudios le otorgan una eficacia similar a haloperidol, risperidona y
olanzapina, si bien la experiencia clínica es aún escasa.

E. Risperidona
La risperidona comenzó a utilizarse como atípico en los años ´80 y marcó un
punto de inflexión en el tratamiento con antipsicóticos. Si bien, ya existía otro
atípico, la clozapina, que no se utiliza como antipsicótico de primera línea porque
puede producir en algunos pacientes un cuadro de agranulocitosis. Sin embargo,
la risperidona tiene la particularidad de cumplir con el perfil atípico en dosis bajas
mientras que al aumentar la dosis del fármaco su comportamiento es semejante
al de los antipsicóticos típicos, por lo cual se ha cuestionado si es un verdadero
atípico. Presenta un riesgo cardio – vascular moderado. Utilizada en el
tratamiento de la esquizofrenia, suele prescribirse en la agitación asociada con
demencia, el autismo si se presentan conductas de auto o heteroagresión, el
trastorno bipolar. Existen formas de administración de depósito, que se
prescriben en pacientes con baja adherencia al tratamiento.

F. Paliperidona
Es el metabolito activo de la risperidona o 9 hidroxirisperidona. Su
farmacodinamia es similar a la de la droga madre, risperidona. Básicamente
antagonista de ambos receptores 5HT2A – D2. Pero difiere de la risperidona en
su farmacocinética por dos motivos. Uno de ellos es que la paliperidona no sufre
metabolismo hepático y su eliminación depende absolutamente del riñón,
presentando pocas interacciones medicamentosas. El otro motivo de distinción
es la forma de administración de liberación prolongada. De este modo, evita las
fluctuaciones en los niveles plasmáticos que pueden observarse con risperidona,
relacionados con una rápida absorción y pico plasmático seguido de una más
pronta caída de la droga en sangre. Esas fluctuaciones y los riesgos de sedación
e hipotensión ortostática determinan que especialmente en niños y ancianos se
deba dividir en dos dosis diarias. Paliperidona puede producir, al igual que la

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 risperidona, aumento de peso, insulino – resistencia, riesgo de diabetes e
hiperprolactinemia. Las dosis de risperidona y de paliperidona no son
equivalentes. Se requieren dosis más altas de paliperidona para obtener el
mismo efecto.

G. Cariprazina
Cariprazina es una droga en estudio de ensayos clínicos avanzados que
funciona como agonista parcial D2, con perfil más cercano al antagonismo.
Candidata como tratamiento de la esquizofrenia, la manía, la depresión bipolar
y la depresión resistente. Polifacética como otros atípicos, las dosis altas
tendrían más efectos antipsicóticos y antimaníacos por el predominio del
antagonismo y las dosis más bajas ganan en propiedades antidepresivas por su
acción agonista y su apetencia única por D3. Las dosis, eficacia y efectos
colaterales aún están en estudio, pero se pareciera que podría producir un ligero
aumento de peso y problemas metabólicos. Como cariprazina tiene dos
metabolitos activos de larga duración, se cree que en el futuro podrían
desarrollarse formulaciones orales de administración semanal, quincenal o
mensual. Si bien todos los antipsicóticos pueden unirse tanto a los receptores
dopaminérgicos D2 como D3, cariprazina en muy bajas dosis se une solamente
a D3. Se cree que la acción sobre D3 estaría involucrada con la cognición, el
ánimo, las emociones y el circuito de la recompensa.

H. Brexpiprazol
El brexpiprazol es una molécula muy nueva. Muy parecido por su estructura
química y por su farmacodinamia con el aripiprazol. Es un agonista parcial D2
pero dentro del espectro agonismo – antagonismo, se ubica como más
antagonista que el aripiprazol. Se diferencia de su pariente aripiprazol porque es
mucho más potente como antagonista 5HT2A y como agonista parcial 5HT1A,
produciendo además unión con α1. El aripiprazol carece de afinidad por α1. En
la clínica se observa que, a pesar de sus propiedades “más frías”, produce
menos acatisia y SEP aún que el aripiprazol. Comparte la eficacia antipsicótica
y antimaníaca del aripiprazol, pero supone mayor tolerabilidad. Las habilidades
de bloqueo 5HT7 y agonismo parcial 5HT1A le conferirían propiedades
antidepresivas. Podría ser útil en la agitación de pacientes con demencias. Pero
serían necesarios más ensayos clínicos para confirmar estas apreciaciones.

I. Asenapina
La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos. Se utiliza en el
tratamiento de la esquizofrenia y de la bipolaridad, como monoterapia o asociada
al litio o divalproato porque se han comprobado sus efectos antipsicóticos y
antimaníacos. Tiene la singularidad de parecerse a la molécula antidepresiva
mirtazapina, lo que hace presumir un posible efecto antidepresivo. El potencial
aumento de catecolaminas en la corteza prefrontal por diversos mecanismos
tendería a producir mejoría cognitiva y de los síntomas depresivos. Es una droga
muy efectiva y si bien puede producir efectos adversos similares a los de

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 olanzapina, lo hace con menor intensidad o incidencia. Se ubica dentro del grupo
de nuevas moléculas con las que se ha logrado bajar el potencial de afectación
cardiovascular de los antipsicóticos atípicos. Se administra por vía sublingual
exclusivamente para evitar su muy importante efecto de primer paso hepático.
Ese alto secuestro de asenapina por el hígado si se administra por vía oral,
disminuye notoriamente su biodisponibilidad.

J. Zotepina
Es un antagonista 5HT2A – D2 y también es un inhibidor potente de la
recaptación de noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la
sintomatología depresiva en los cuadros psicóticos. Actúa sobre los síntomas
positivos y negativos de las esquizofrenias. A partir de la droga madre se obtiene
un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopaminérgicos.
Los efectos adversos más comunes son: somnolencia, astenia, ansiedad,
insomnio, aumento de peso. Se debe tener cuidado con el riesgo de
convulsiones a dosis más altas. Baja incidencia de SEP. La acción sobre la
prolactina depende de la dosis. Puede producir constipación, sequedad de boca.

K. DONAS
Las “DONAS” tienen diferente estructura química y distinto perfil de acciones que
las “PINAS”.

A. Ziprasidona
La ziprasidona es distinguida por no producir aumento de peso dado su
moderado antagonismo 5HT2C y H1. Es baja su asociación con posibles
dislipidemias o resistencia a la insulina. Suele utilizarse como droga de cambio
cuando un paciente ha sido medicado con atípicos que le impusieron un
síndrome metabólico como efecto colateral. El switch con ziprasidona posibilita
revertir esos efectos indeseables. Teniendo en cuenta su vida media corta,
requiere ser administrada en dos dosis diarias. Administrada con los alimentos,
su absorción aumenta en un 100%. El volumen de la ingesta de alimentos se
relaciona con su absorción y con su eficacia. Tiene escaso potencial para inhibir
al sistema del citocromo P450. Esto limita notoriamente la producción de
interacciones con otras drogas. Puede causar como efectos adversos más
comunes somnolencia y mareo. Si bien cuando comenzó a usarse se planteó el
problema del potencial aumento del intervalo QT en el electrocardiograma, no
implica un riesgo en la producción de arritmias mayor que el de otros
antipsicóticos típicos o atípicos. Es más, el alargamiento del QT con ziprasidona
no sería dosis dependiente. Habría que tener precauciones con aquellos
pacientes añosos, con afecciones cardíacas, medicados con drogas que puedan
interactuar o con antecedentes familiares de síncope. Su perfil farmacodinámico
particular sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresión
asociadas a la sintomatología psicótica. Al antagonismo 5HT2A – D2 se le

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 suman el antagonismo 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y la inhibición de recaptación de
serotonina y noradrenalina, que le conferirían su aspecto antidepresivo.

B. Iloperidona
Iloperidona y quetiapina son los antipsicóticos con la más baja probabilidad de
producir SEP o acatisia, junto con clozapina. Se agrupa por su estructura
química con los otros atípicos cuyos nombres tienen la misma terminación:
risperidona, ziprasidona, paliperidona. Pero iloperidona no es un metabolito
activo de ninguna de ellas. Bloquea como cualquier atípico los receptores D2 y
5HT2, pero iloperidona tiene un sello propio, que es el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos D3 y además una afinidad muy fuerte por el receptor
noradrenérgico α1 por lo cual puede producir taquicardia o hipotensión
ortostática (con más probabilidad que otros antipsicóticos). Se debe tener
cuidado en pacientes mayores o frágiles desde el aspecto cardiovascular. Su
titulación es lenta, por lo cual se restringe su uso en situaciones de emergencia.
Puede ser elegida como molécula de cambio si un paciente hace un síndrome
metabólico con otro atípico. Podría ofrecer según su perfil farmacodinámico
beneficios en las pesadillas del TEPT debido al bloqueo α1. El moderado
antagonismo α2, 5HT1B/D, 5HT7 y el agonismo parcial 5HT1A también cuentan
entre sus propiedades e hipotéticamente podrían tener incidencia sobre la
mejoría de la sintomatología antidepresiva.

C. Lurasidona
Lurasidona es una molécula utilizada en el tratamiento de la esquizofrenia y del
trastorno bipolar particularmente interesante en el tratamiento de la depresión
bipolar y aún los episodios mixtos. En estudios que comparan lurasidona con
placebo y con olanzapina, ha demostrado tener tanta eficacia como olanzapina,
pero el aumento de peso y la capacidad de producir un síndrome metabólico son
bastante menores. Puede emplearse una dosis antipsicótica desde el comienzo
del tratamiento ya que produce poca o ninguna sedación, sobre todo si se toma
por la noche. Al igual que la ziprasidona, requiere ser administrada con alimentos
cuyas calorías no sean menores de 500 para facilitar su absorción y asegurar su
efectividad. No alarga el intervalo QT. Tiene la capacidad de actuar como
antagonista de los receptores 5HT2A y D2, como la mayoría de los atípicos.
Dentro de su perfil farmacodinámico posee alta afinidad por los receptores 5HT7
y 5 HT2A; moderada afinidad por 5HT1A y α2 y afinidad mínima por H1 y M1.
Su robusta acción antidepresiva podría ser explicada mediante el bloqueo de los
receptores 5HT7. Dichos receptores se localizan en neuronas gabaérgicas
ubicadas en:
a) El tronco del encéfalo en torno al rafe
La estimulación de los receptores a este nivel aumenta la liberación de GABA
que a su vez inhibe la liberación de serotonina actuando como una suerte de
feedback negativo. El bloqueo de los receptores a dicho nivel evita la
inhibición del GABA sobre otras neuronas, proporcionándole al rafe libertad
para bañar en serotonina diversas estructuras encefálicas.
b) La corteza prefrontal
A este nivel los receptores promueven la liberación de GABA nuevamente,
por lo que su bloqueo provoca desinhibición de muchas neuronas
piramidales corticales, que en ciertos regiones de la corteza liberan

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 glutamato propiciando acciones pro-cognitivas, antidepresivas y de
sincronización con el ritmo circadiano.
Si bien los estudios de estos efectos han quedado un tanto inconclusos en
el ser humano, la hipótesis de que sea el bloqueo 5HT7 el responsable de la
actividad antidepresiva de la lurasidona es bastante prometedora. Su
levísima unión a H1 y M1 explica la falta de sedación.

ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN Y SU ASOCIACIÓN CON LA

APARICIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO

FÁRMACO SÍNDROME METABÓLICO

Clozapina +++
Olanzapina ++/+++
Quetiapina ++
Risperidona +
Ziprasidona 0/+
Aripiprazol 0/+

IV. CONCLUSIONES
La presencia de SMet y otros factores de riesgo cardiovasculares tienen alta
prevalencia en pacientes con enfermedad mental grave. El tratamiento con
AP2G es esencial en una gran cantidad de casos, y al usarlos se debe tener
presente que algunos de estos se consideran una de las variables que
influyen en la aparición del SMet mediante una cadena de mecanismos que
van desde el aumento del apetito y consecuente aumento de peso, hasta el
desarrollo de una resistencia a la insulina y diabetes mellitus.
No se pretende que el psiquiatra sea un endocrinólogo o un especialista en
medicina interna, sino que estos deben conocer este riesgo para incluir en el
tratamiento una valoración del riesgo/beneficio del antipsicótico usado ya que
también un incremento en la efectividad para reducir los síntomas valorado
como superior a las reacciones adversas incrementan las oportunidades del
paciente para llevar una vida sin menoscabo personal, familiar y social.

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