FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA

ETOSOMAS

UN POTENCIAL TRASPORTADOR PARA LA ENTREGA DE MEDICAMENTO TRASNDERMICO

Autor(es):

HOYOS BURGA, Yani

Asesor:

Dr. PALOMINO, Edgar

Lima-Perú

2019
 Índice:

I. INTRODUCCIÓN

II. LA TECNOLOGIA DE LOS ESTOMAS

III. METODOLOGÍA

IV. MECANISMOS DE PENETRACION DE LOS FARMACOS

V. PREPARACION Y CARACTERIZACION

VI. VENTAJAS DE LOS ESTOMAS EN LO SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS

VII. APLICACIÓN TERAPEUTICA DE LOS ESTOMAS

VIII. COBNCLUSIONES

IX. ANEXOS
 Etosomas

Un potencial trasportador para la entrega de medicamento

transdérmico:

I. Introducción:

La administración transdérmica de medicamentos ofrece muchas ventajas

en comparación con los sistemas tradicionales de administración de
medicamentos, incluidos los sistemas de administración de medicamentos
orales y parenterales. Las mayores ventajas son una mayor aceptabilidad
del paciente (no son invasivas) y que evita las alteraciones
gastrointestinales ya que el fármaco se absorbe a través de varias capas de
la piel, a través de una vía de difusión pasiva. Sin embargo, esto limita el
potencial básico de estos sistemas, ya que el estrato córneo es la barrera
más formidable para el paso de la mayoría de los fármacos, excepto los
fármacos altamente lipofílicos y de bajo peso molecular. Para superar la
barrera del estrato córneo, se han investigado diversos mecanismos,
incluido el uso de potenciadores químicos o físicos, como iontoforesis,
sonoforesis, etc. Los liposomas, niosomas, transferosomas y etosomas
también tienen el potencial de superar la barrera cutánea y se sabe que
mejoran la permeabilidad del fármaco a través de la barrera del estrato
córneo.

Las vesículas son bien conocidas por su importancia en la comunicación

celular y el transporte de partículas. Los investigadores han comprendido
las propiedades de la estructura de las vesículas para su uso en una mejor
administración de fármacos dentro de sus cavidades, lo que permitiría
marcar la vesícula para la especificidad celular. Uno de los principales
avances en la investigación de vesículas fue el descubrimiento de derivados
de vesículas, conocidos como etosomas.

Los etosomas son transportadores no invasivos que permiten que los

medicamentos alcancen las capas profundas de la piel y/o la circulación
sistémica. Estas son vesículas blandas y maleables diseñadas para una
mejor administración de agentes activos. Se componen principalmente de
fosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidilserina, ácido fosfatitídico), alta
concentración de etanol y agua. La alta concentración de etanol hace que
los etosomas sean únicos, ya que el etanol es conocido por alterar la
organización de la bicapa lipídica de la piel; por lo tanto, cuando se integra
en una membrana de vesícula, le da a esa vesícula la capacidad de penetrar
en el estrato córneo. Además, debido a su alta concentración de etanol, la
membrana lipídica está empaquetada menos estrechamente que las
vesículas convencionales, pero tiene una estabilidad equivalente, lo que
permite una estructura más maleable y mejora la capacidad de distribución
del fármaco en los lípidos del estrato córneo.

Se encontró que los etosomas eran adecuados para diversas aplicaciones

dentro del mercado farmacéutico, biotecnológico, veterinario, cosmético y
nutracéutico. Estas Vesículas representan un nuevo portador para un mejor
suministro a través de la piel. El tamaño de las vesículas de etosomas se
puede modular de decenas de nanómetros a micrones.

2. La tecnología de los etosomas:

Novel Therapeutic technology Inc (NTT); tiene licencia exclusiva y ha
desarrollado aún más una tecnología de administración de fármacos
transdérmica patentada, pasiva, no invasiva conocida como etosomas. Los
etosomas se diseñaron para mejorar el suministro de medicamentos a las
capas profundas de la piel, a través de la piel. Dependiendo de la
formulación, la entrega puede ser dirigida para entrega local o para uso
sistémico. La estructura de un etosoma le permite transportar una amplia
variedad de moléculas con varias propiedades fisicoquímicas.

Se encontró que los sistemas de etosomas eran significativamente

superiores en el suministro de medicamentos a través de la piel en términos
de cantidad y profundidad en comparación con los liposomas y con muchos
sistemas comerciales de administración transdérmica y dérmica. Los
etosomas son transportadores vesiculares sofisticados capaces de
administrar diversas aplicaciones químicas. La visualización mediante
dispersión dinámica de la luz mostró que los etosomas pueden ser
unilamelares o multilamelares a través del núcleo. El tamaño de los
etosomas se puede modular para que oscile entre 30 nm y unos pocos
micrones. Estos nuevos sistemas de administración contienen vesículas de
fosfolípidos blandos en presencia de altas

a) Localización

Se encuentran en las partes verdes aéreas de la planta, particularmente en

las hojas, donde pueden hallarse en una o ambas epidermis, más
frecuentemente en la inferior. Su número oscila entre 22 y 2.230 por mm2.

Las raíces no presentan estomas. Las plantas parásitas sin clorofila como
Monotropa y Neottia no tienen estomas (Orobanche los tiene en tallo). Las
partes aéreas sin clorofila (hojas variegadas) pueden tener estomas pero no
son funcionales (Louguet 1990), igual que los de los pétalos,
Concentraciones de etanol.
b) Disposición

Las hojas paralelinervadas de monocotiledóneas, algunas dicotiledóneas y

las aciculares de Coniferae tienen estomas dispuestos en filas paralelas; en
dicotiledóneas con hojas de venación reticulada están dispersos.

En las mesófitas las estomas están dispuestos al mismo nivel que las
células fundamentales, pero en muchas Gimnospermas y en hojas de
plantas xerófitas, las estomas están hundidos y como suspendidos de las
células anexas que forman una bóveda, u ocultos en criptas. En plantas de
ambientes húmedos las estomas están elevados.

c) Estructura: Cada estoma está formado por 2 células especializadas

llamadas oclusivas que dejan entre sí una abertura llamada ostiolo o
poro. En muchas plantas hay 2 o más células adyacentes a las oclusivas
y asociadas funcionalmente a ellas. Estas células, morfológicamente
distintas a las fundamentales se llaman células anexas, subsidiarias o
adjuntas.

Los etosomas son nanovesicles etanólicos que poseen abundante cantidad

de etanol en su núcleo que proporciona fluidez a las bicapas lipídicas y por
lo tanto, por este efecto, mejora el suministro de moléculas en las capas
profundas de la piel. Estas vesículas son capaces de incluir tanto fármacos
hidrófilos como lipófilos.

Varios informes preclínicos y clínicos sobre los fármacos entregados a

través de etosomas se han puesto de relieve en este artículo que sugiere que
estos nanocarriers pueden ser empleados para la orientación de fármacos
vía vía transdérmica.

Se han discutido antimicrobianos tales como clotrimazol, terbinafina,

aciclovir, estavudina, etc. Estos fármacos muestran mejores resultados
preclínicos y clínicos. Los fármacos antiinflamatorios como el
tiocolchicosido, la curcumina y el piroxicam también se han representado
con una acción antiinflamatoria mejorada.

Los fármacos que actúan sobre el SNC, a saber, vinpocetina, valsartán,

ropinirol, fosfato de ligustrazina, al cargarse en los etosomas exhibieron
una mayor absorción /biodisponibilidad percutánea. Varios otros
medicamentos como clorhidrato de alfuzosina, repaglinida, propionato de
testosterona, enoxaparina, etc también mostraron una mejor penetración, y
la intensidad de fluorescencia.

Varios análisis de permeabilidad in vitro e in vivo delimitaron la mejora de

la permeabilidad. La microscopía confocal de barrido láser in vivo mostró
la cantidad así como la profundidad de penetrabilidad a través de los
etosomas.

Las patentes sobre el suministro de fármacos transdérmicos etosómicos han

sugerido que estos nanocarreglos pueden emplearse eficazmente con
penetración mejorada y difusión de fármacos.
Además, también se han planteado problemas de seguridad y toxicidad.
Los etosomas no han demostrado reacciones cutáneas adversas en ensayos
clínicos con fármacos. Los datos posteriores a la comercialización también
no han revelado otras reacciones adversas, por lo tanto, demostrar que son
seguros y eficaces para la administración de fármacos.

Los etosomas binarios y compuestos, los transetosomas son portadores

eosómicos desarrollados recientemente que han ganado considerable
atención como vehículos de suministro de fármacos en los últimos años y
podrían demostrar ser un sistema portador eficaz para la administración
transdérmica.

La administración transdérmica de fármacos transdérmicos basados en el

etosoma podría eventualmente convertirse en un importante accesorio para
la terapéutica ofrecida a varias enfermedades en el futuro.

3. Mecanismo de penetración del fármaco

El suministro mejorado de activos de los etosomas sobre los liposomas se

puede atribuir a una interacción entre los etosomas y los lípidos de la piel.
Se ha propuesto un posible mecanismo para esta interacción: Se cree que la
primera parte del mecanismo se debe al "efecto etanol", por lo que la
intercalación del etanol en los lípidos intercelulares aumenta la fluidez de
los lípidos y disminuye la densidad de la multicapa lipídica. A esto le sigue
el "efecto etosoma", que incluye la penetración y permeación de los lípidos
entre la apertura de nuevas vías debido a la maleabilidad y la fusión de los
etosomas con los lípidos de la piel, lo que resulta en la liberación del
medicamento en capas profundas de la piel.
Las heridas siguen siendo un importante problema de salud pública en todo
el mundo, actualmente se investigan tratamientos fitoterapéuticos para
disminuir el tiempo de cicatrización, debido a sus ventajas respecto a otros
tratamientos sintéticos. Actualmente se han desarrollado nuevos sistemas
de liberación de metabolitos para obtener un tratamiento final que pueda
garantizar calidad, seguridad y eficacia.
En este trabajo se estudió el extracto etanólico de Chenopodium murale
con la finalidad de evaluar su actividad cicatrizante y se diseñó un vehículo
etosomal para su administración tópica. Se obtuvo una caracterización
fitoquímica que permitió identificar y cuantificar los metabolitos de interés,
actividad antioxidante y la huella digital en IR, además se reportó que el
extracto no es citotóxico en fibroblastos (CHO-k1) con un IC50 de 1.702 ±
0.251 mg/mL.
Se diseñaron vehículos para uso tópico, basándose en la estructura,
estabilidad, morfología y elasticidad, se seleccionó el vehículo (A0EM)
capaz de transportar el extracto etanólico de Chenopodium murale, se
comprobó el atrapamiento mediante FT-IR, microscopia de fluorescencia y
espectrofotometría, se obtuvo una eficiencia de atrapamiento de 63.35%,
una permeabilidad alta en piel, una alta estabilidad durante el
almacenamiento (-45.6 ± 0.057 mV) y una baja deformabilidad de
23.75±.986 %.
Finalmente, se reportó la capacidad cicatrizante que tiene el extracto
etanólico microfiltrado de Chenopodium murale que es semejante a la de β-
sitosterol en el quinto día (28.39 ± 2.89 % de cierre de herida) y el aumento
de está cuando es transportado en transetosomas (A0EM), los cuales
pueden contribuir a una reducción del tiempo de cicatrización con un
porcentaje de cierre de herida de 61.40 ± 3.27 %, debido a las propiedades
fisicoquímicas del vehículo. De manera complementaria mediante
histología se comprobó que el proceso de cicatrización se llevó de manera
adecuada en todos los tratamientos

4. Preparación y caracterización

Los etosomas se pueden preparar a partir de fosfatidilcolina de soja

(Phospholipon 90), etanol, fármaco y agua destilada. El fosfolipón 90 y el
fármaco deben disolverse en etanol. El agua se debe agregar en pequeñas
cantidades y la preparación debe mezclarse por agitación mecánica en
condiciones controladas.

La quercetina es un flavonoide con una excelente actividad antioxidante y

antiinflamatoria. Su administración tópica tiene un gran interés para la
prevención del envejecimiento de la piel y la protección de esta frente a la
fotooxidación. Sin embargo, sus propiedades dificultan su penetración a
través del estrato córneo: su solubilidad acuosa es muy baja, siendo más
soluble en solventes como el etanol y el dimetilsulfóxido. Su coeficiente de
reparto (1,82 ± 0,32) y su estabilidad frente a iones metálicos, otros
antioxidantes, la temperatura, la exposición al oxígeno y la luz son factores
que determinan el interés en el desarrollo de formulaciones para su
administración tópica. Se han desarrollado formulaciones de liposomas
elásticos para la quercetina destinados a su administración a través de la
piel, pero hasta donde llega nuestro conocimiento, no se han preparado
liposomas y chitosomas de quercetina con Tween 20 como surfactante, ni
se han comparado directamente ambos tipos de formulaciones.

La nanotecnología es una ciencia que nace en la década de los años sesenta

del siglo XX cuando Feynman propone la idea de conocer y sobre todo
manipular o controlar la materia en la escala atómica o molecular con la
finalidad de aplicar este conocimiento en diferentes áreas de la tecnología
como la óptica, la química, la eléctrica y la medicina. Con base en la
National Nanotechnology Initative (NNI), podemos definir la
nanotecnología como el área encargada del estudio, diseño, caracterización,
síntesis y aplicación de materiales y sistemas, cuyas estructuras y
componentes exhiben nuevas y mejoradas propiedades físicas, químicas o
biológicas debido a su tamaño nanométrico (1 nm = 10‒ 9 m) . Estas
nuevas propiedades ganan importancia debido al incremento del área
superficial; de tal manera que los efectos cuánticos y las propiedades de
superficie adquieren significancia, haciendo posible la manipulación de los
materiales a nivel atómico, molecular o supremolecular con diferentes
intenciones u objetivos. Se han descrito dos enfoques para abordar la
nanotecnología el bottomup o construcción de abajo hacia arriba y el top-
down o construcción de arriba hacia abajo. En el proceso bottom-up, los
átomos y moléculas son ensamblados uno a uno, en reacciones químicas
controladas, como bloques de construcción que van creciendo hasta generar
la nanoestructura deseada. Este autoensamblaje de átomos o moléculas
puede llevarse a cabo incluso empleando una plantilla (como, por ejemplo,
biomacromoléculas, micelas poliméricas, copolímeros o surfactantes no
iónicos) que funge como plataforma de interacción, donde una secuencia
específica, patrón o forma permiten ir diseñando la nanoestructura. Por otro
lado, el enfoque top-down utiliza técnicas como la fragmentación, corte o
grabado, a través de procesos de mecanizado de película, de superficie o
litografía (de rayos x, de microelectro-sistemas, de haz de electrones, la
fotolitografía) para reducir la talla de los materiales en bulto hasta la escala
nanométrica. El enfoque bottom-up se considera ideal para ser aplicado en
nanotecnología, pues ofrece una gama de posibilidades en el diseño y
construcción de nuevos sistemas capaces de desarrollar diferentes
funciones.
 5. Ventajas de los etosomas en el suministro de medicamentos
1. Los etosomas tienen una mejorada penetración del fármaco a través
de la piel para el suministro transdérmico y dérmico.
2. Los etosomas son una plataforma para el suministro de un grupo
grande y diverso de medicamentos (péptidos, moléculas de
proteínas)
3. La composición del etosoma es segura y los componentes están
aprobados para uso farmacéutico y cosmético.
4. Perfil de riesgo bajo: la tecnología no tiene riesgo de desarrollo
farmacológico a gran escala, ya que los perfiles toxicológicos de los
componentes etosómicos están bien documentados en la literatura
científica.
5. Alto cumplimiento del paciente: el fármaco etosómico se administra
en forma semisólida (gel o crema), lo que produce un alto
cumplimiento del paciente. En contraste, la iontoforesis y la
fonoforesis son relativamente complicadas de usar, lo que afectará el
cumplimiento del paciente.
6. Alto atractivo del mercado para productos con tecnología propia.
Relativamente simple de fabricar sin inversiones técnicas
complicadas requeridas para la producción de etosomas.
7. El sistema etosómico es pasivo, no invasivo y está disponible para su
comercialización inmediata.
8. Diversas aplicaciones en el campo farmacéutico, veterinario,
cosmético.

6. Aplicación terapéutica de los etosomas:

Horwitz et al. Informaron que una preparación etosómica de aciclovir al
5% en comparación con la crema de aciclovir al 5% mostró mejoras
significativas en el tratamiento de infecciones herpéticas.

Jain et al. Prepararon etosomas de zidovudina y caracterizaron in vitro e in

vivo. El efecto de diferentes variables de formulación sobre la permeación
de la piel de zidovudina se estudió utilizando el tipo de célula de difusión
Keshry-Chien fabricado localmente. Para comprender el mecanismo de una
mejor permeación de la piel de los etosomas, se llevó a cabo un estudio de
interacción de la piel con vesículas. Para confirmar la mejor permeabilidad
de la piel de los etosomas, se estudió con microscopio de fluorescencia con
rodamina 123 como sonda de fluorescencia. Los etosomas optimizados
mostraron un flujo transdérmico de 78,5 ± 2,5 µg / cm2/h a través de la piel
de rata. El estudio de interacción de la piel con vesículas mostró que los
etosomas afectaron la ultraestructura del estrato córneo. Por lo tanto, los
etosomas pueden aumentar el flujo transdérmico, prolongar la liberación y
presentar una vía atractiva para el suministro sostenido de zidovudina.

Dayan et al. Investigaron la administración de trihexifenidil HCl (THP) con

los etosomas frente a los liposomas clásicos. A medida que la
concentración de THP aumentó de 0 a 3%, el tamaño de las vesículas
disminuyó de 154 a 90 nm. Esto es más probable debido a la actividad
superficial de THP (concentración de micelas crítica de 5.9 mg / ml), como
se mide en este trabajo. Además, el valor potencial del etosoma zeta
aumentó en función de la concentración de THP, de -4.5 a +10.4 cuando la
concentración de THP se incrementó de 0 a 3%. En contraste, los
liposomas de THP eran mucho más grandes y su carga no se vio afectada
por THP. En comparación con los liposomas estándar, los etosomas tenían
una mayor capacidad de atrapamiento y una mayor capacidad para
administrar una sonda fluorescente atrapada a las capas más profundas de
la piel. El flujo de THP a través de piel de ratón desnuda de los etosomas
de THP (0.21 mg / cm2 h) fue 87, 51 y 4.5 veces mayor que en los
liposomas.

7. Conclusiones

Los etosomas son vesículas blandas, maleables y portadores potenciales

para el transporte de medicamentos. Los etosomas se caracterizan por la
simplicidad en su preparación, seguridad y eficacia, y pueden adaptarse
para mejorar la penetración de la piel de los fármacos activos. Se ha
encontrado que los etosomas son mucho más eficientes para administrar el
medicamento a la piel que los liposomas o la solución hidroalcohólica. Los
etosomas han sido probados para encapsular medicamentos hidrofílicos,
medicamentos catiónicos, proteínas y péptidos. El portador etosómico abre
nuevos desafíos y oportunidades para el desarrollo de nuevas terapias
mejoradas.

El potencial de la nanotecnología para proveer beneficios a las áreas de la

salud es enorme, pues se considera como una herramienta valiosa en el
proceso de diseño y desarrollo de sistemas avanzados de liberación de
fármacos. Aún existen muchos retos y áreas de oportunidad en el
conocimiento de las enfermedades, su diagnosis y tratamiento. Mientras
tanto, la nanotecnología farmacéutica va generando nuevos e interesantes
retos en la liberación y administración de fármacos, aumentando la
tendencia en la producción de trabajos de investigación, patentes, revisión
y actualización de la regulación, con la meta principal de asegurar que los
nuevos nanosistemas cumplan con los requerimientos de eficacia y
seguridad para poder ser empleados en el área clínica.

8. BIBLIOGRAFIA
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