Patología de los tumores malignos de hígado.

Autor:
Arief Suriawinata, MD
Editores de sección:
Richard M Goldberg, MD
Kenneth K Tanabe, MD
Subdirector:
Diane MF Savarese, MD
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso
de revisión por pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: junio de 2019. | Última actualización de este tema: 21
de agosto de 2017.

INTRODUCCIÓN Los tumores hepáticos malignos primarios se asemejan y surgen de las

principales células constituyentes del hígado, a saber, hepatocitos (que dan lugar al carcinoma
hepatocelular), células epiteliales biliares (colangiocarcinoma y cistadenocarcinoma biliar), células
endoteliales (angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide) o combinaciones de
hemangioendotelioma epitelioide o combinaciones de estos. células con varias células
mesenquimales (p. ej., hepatoblastoma) [ 1] Algunos (p. Ej., Carcinoma hepatocelular-
colangiocelular combinado) representan la colisión de dos tumores diferentes o pueden resultar
de la transformación maligna de las células progenitoras hepáticas con diferenciación a lo largo
de dos linajes celulares diferentes. Los tumores hepáticos secundarios (es decir, metástasis de un
sitio primario no hepático) son los tumores hepáticos malignos más frecuentes, superando en
número a los tumores hepáticos malignos primarios por un amplio margen (30 a 1 en una serie
[ 1 ]), particularmente en pacientes sin hígado subyacente enfermedad.

Varias lesiones premalignas que surgen en el hígado se han estudiado ampliamente para
comprender mejor tanto la hepatocarcinogenesis como la colangiocarcinogenesis [ 2,3 ].

Las lesiones hepatocelulares premalignas incluyen:

●Focos displásicos, caracterizados por un cambio citológico de células pequeñas.

●Nódulos displásicos, que abarcan nódulos displásicos de bajo grado y nódulos displásicos
de alto grado.

Las lesiones biliares premalignas son:

●Neoplasia intraepitelial biliar.

●Neoplasia papilar intraductal del conducto biliar
●Neoplasia quística mucinosa (también conocida como cistadenoma y su contraparte
maligno cistadenocarcinoma)

Esta revisión del tema cubrirá la apariencia patológica de los tumores malignos de hígado,
incluidas las lesiones invasivas y premalignas ( tabla 1 ). La presentación clínica, el diagnóstico y
la estadificación de estas neoplasias se presentan en otra parte.

CARCINOMA HEPATOCELULAR El carcinoma hepatocelular (CHC) es un tumor maligno

primario del hígado con diferenciación hepatocelular. El CHC se desarrolla comúnmente en

pacientes con enfermedad hepática crónica con o sin cirrosis [ 4 ]. La cirrosis en sí es el mayor
factor de riesgo para el desarrollo de CHC. La incidencia de CHC varía geográficamente según
los diferentes niveles de exposición a factores de riesgo específicos, como la infección crónica por
el virus de la hepatitis B o C, la exposición a aflatoxinas (en países en desarrollo) y el abuso de
alcohol y el tabaquismo (en países desarrollados). Otros factores que aumentan el riesgo de CHC
son la enfermedad del hígado graso, la hemocromatosis hereditaria y la deficiencia de alfa-1-
antitripsina. Hasta el 30 por ciento de los CHC en el hígado no cirrótico parecen surgir de
adenomas hepáticos [5 ] (Ver "Epidemiología y asociaciones etiológicas del carcinoma
hepatocelular" y "Adenoma hepático" .)

Clasificación : la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2010 clasifica

el CHC, el carcinoma fibrolamelar y el hepatoblastoma (variante epitelial) en la categoría de
tumores epiteliales hepatocelulares [ 6 ]. El colangiocarcinoma hepatocelular combinado y el
hepatoblastoma epitelial-mesenquimatoso mixto se clasifican en la categoría de tumores malignos
de origen mixto. (Ver 'Hepatoblastoma' a continuación y 'Colangiocarcinoma hepatocelular
combinado' a continuación.)

Además de la clasificación general del tipo de tumor de la OMS, a menudo también se usan otras
descripciones patológicas de CHC; se basan en el grado de diferenciación (clasificación de
Edmonson-Steiner: bien diferenciado, moderadamente diferenciado, poco diferenciado e
indiferenciado), patrón morfológico (trabecular, sólido, pseudoglandular, escirro, inflamatorio,
esteatohepático) o tipo de célula (células claras, pequeñas célula, célula fusiforme, célula
gigante).

Patología macroscópica : el CHC puede formar un nódulo circunscrito solitario grande con o sin
nódulos satélite adyacentes más pequeños. En presencia de cirrosis, el CHC puede ser
multinodular dentro de un lóbulo, que consiste en múltiples nódulos dispersos por todo el hígado,
o puede infiltrarse en el hígado de manera difusa sin formar nódulos circunscritos (es decir,
nodulares, difusos, expansivos, infiltrativos, multifocales, etc.) [ 7-9 ], pero ninguno ha demostrado
ser útil para el pronóstico o la terapia de guía.

Los CHC suelen ser suaves, de color tostado a amarillo, a menudo manchados de bilis y
muestran áreas de necrosis y hemorragia. La invasión vascular de grandes vasos se puede
identificar en el examen general, y la frecuencia aumenta con el tamaño del tumor. La vena porta
y las venas hepáticas, así como la vena cava pueden estar involucradas ( imagen 1 ). La invasión
de los principales conductos biliares es un hallazgo poco frecuente, pero cuando está presente,
puede causar obstrucción biliar.

Los tumores pequeños (<5 cm si son solitarios, o hasta tres nódulos, cada uno menor de 3 cm)
tienen un mejor pronóstico [ 10 ], mientras que la presencia de nódulos satélite [ 11 ] y la invasión
de vasos mayores son características adversas [ 12,13 ] . Para los pacientes sometidos a
resección tumoral, el principal predictor de malos resultados es la resección incompleta
[ 14 ]. (Ver "Estadificación y factores pronósticos en el carcinoma hepatocelular" .)

Histología

HCC : las células de HCC se parecen a los hepatocitos en función, características citológicas y
patrones de crecimiento. El grado de diferenciación refleja la semejanza de las células tumorales
con los hepatocitos normales:

●Los CHC bien diferenciados son a menudo pequeños (<2 cm) y están compuestos por
células con atipia leve, dispuestas en un patrón trabecular delgado con estructuras
pseudoglandulares raras ( figura 2 ). Las células tumorales son típicamente poligonales con
citoplasma granular y eosinófilo ( figura 2 ). Las células tumorales pueden secretar bilis, una
característica exclusiva de HCC ( imagen 3 ) y contienen imitación de grasa ( imagen 4 ),
glucógeno ( imagen 5 ), hialinas de Mallory-Denk ( imagen 6 ), glóbulos de hialina o
fibrinógeno ( imagen 7 ) o en exageración de la función normal de los hepatocitos. Una gran
cantidad de grasa citoplasmática y / oEl glucógeno causa una apariencia de células claras,
 que puede ser difícil de distinguir del carcinoma de células renales metastásico de células
claras.
Muy a menudo, el tumor crece en un patrón trabecular, con cordones de células separadas
por sinusoides vasculares que están revestidos por células endoteliales ( figura 8 ), imitando
las placas celulares y los sinusoides del hígado normal. El patrón microtrabecular consiste en
un delgado cordón de células, y el patrón macrotrabecular está formado por un grueso
cordón de células. La expansión de las trabéculas puede comprimir las sinusoides y formar
un patrón de crecimiento sólido o compacto. Ocasionalmente se observan canalículos biliares
dilatados, que a menudo contienen bilis y producen un patrón pseudoglandular ( figura 9 ), en
los centros de las trabéculas. El estroma del tejido conectivo es típicamente escaso y las
fibras de reticulina se reducen significativamente o están ausentes.
●Los CHC moderadamente diferenciados suelen ser tumores más grandes (> 3 cm) y están
compuestos por células tumorales poligonales en un patrón trabecular grueso con un patrón
pseudoglandular frecuente ( imagen 10 ).
●Los CHC mal diferenciados están compuestos por células tumorales pleomórficas en un
patrón de crecimiento sólido o compacto ( figura 11 ).

Variantes : existen varios subtipos histológicos menos comunes de CHC, incluidas las variantes
de células pequeñas, esclerosas, de huso, de células gigantes, de tipo linfoepitelioma
inflamatorio, no diferenciadas y de células pequeñas:

●La variante escirrea está compuesta morfológicamente de células tumorales en un fondo de

estroma fibroso denso en lugar de los sinusoides que son típicos para el CHC ( imagen
12 ). Este subtipo de CHC debe diferenciarse del colangiocarcinoma, que generalmente
muestra abundante estroma fibroso desmoplásico denso. (Ver 'Colangiocarcinoma'
a continuación).
●La variante de la célula fusiforme imita el sarcoma metastásico ( imagen 13 ), pero un
muestreo extenso puede producir células hepatoides poligonales que son diagnósticas de
CHC.
●La variante de células gigantes se considera una forma poco diferenciada de CHC y está
compuesta de células gigantes multinucleadas de gran tamaño ( figura 14 ). Debe
diferenciarse del carcinoma metastásico de células gigantes de otros
órganos. (Ver "Patología de neoplasias malignas de pulmón", sección sobre 'Carcinoma de
células gigantes' ).
●La variante inflamatoria de tipo linfoepitelioma contiene células tumorales pleomórficas en
un patrón de crecimiento sincitial con un fondo rico en linfocitos.
●La variante de células pequeñas a menudo demuestra una diferenciación neuroendocrina
similar a otros carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas que surgen en otros
órganos; un carcinoma metastásico de células pequeñas (generalmente de origen pulmonar
en fumadores, pero ocasionalmente extrapulmonar) debe estar en los diagnósticos
diferenciales. (Ver "Patobiología y estadificación del carcinoma de pulmón de células
pequeñas" y "Patología de neoplasias malignas de pulmón" y "Cáncer de células pequeñas
extrapulmonar" ).

El muestreo extenso de estas variantes poco comunes de HCC puede demostrar áreas menores
de HCC típico. Además, estos subtipos especiales de HCC pueden perder la antigenicidad
específica de HCC que generalmente se observa en HCC convencional y pueden no teñirse con
los reactivos inmunohistoquímicos habituales. (Ver 'Inmunohistoquímica' a continuación).

Displásico foco - foco displásico es un enfoque expansiva de los hepatocitos con los cambios
citológicos indicativos de la displasia y que miden menos de 1 cm [ 15 ]. La displasia como un
cambio premaligno en la hepatocarcinogénesis toma la forma de un cambio de células pequeñas
[ 16 ], que se reconoce citológicamente como hepatocitos con volumen citoplasmático disminuido,
basofilia citoplasmática, pleomorfismo nuclear leve e hipercromasia, y aumento de la relación
citoplasmática nuclear ( imagen 15 ). Según la definición original, el foco displásico medía <1 mm
de diámetro, pero este criterio de tamaño arbitrario estaba relacionado con el hecho de que las
lesiones microscópicas generalmente estaban contenidas dentro de un solo nódulo cirrótico
[ 17].] Un foco displásico a menudo está libre de deposición de hierro (es decir, foco libre de
hierro) en un hígado con hemocromatosis [ 18 ].

A diferencia del cambio de células pequeñas, el cambio de células grandes ( figura 16 ) no está
directamente relacionado con la hepatocarcinogénesis (en otras palabras, no es una lesión
premaligna), pero se ha relacionado con la senescencia celular y es más frecuente en los hígados
cirróticos con CHC [ 19]. ] La transformación de células grandes es un importante factor de riesgo
independiente para el desarrollo posterior de CHC, y su presencia puede usarse para identificar
un subgrupo de pacientes con alto riesgo de CHC que requieren un cribado más intensivo
[ 20,21 ].

Nódulos displásicos - nódulos displásicos se consideran lesiones preneoplásicas, apoyados

por la acumulación de evidencia que apunta a la existencia de una secuencia de eventos en
nódulos displásicos que precede a la aparición de HCC [ 3,22 ]. La evolución de los nódulos
displásicos en carcinoma temprano incluye la inducción de un suministro de sangre arterial y la
invasión del estroma [ 23 ]. Por lo general, (pero no exclusivamente) se detectan en hígados
cirróticos. En la superficie de corte, los nódulos displásicos se hinchan y difieren del hígado
cirrótico circundante.

Los nódulos displásicos se clasifican en nódulos displásicos de bajo grado (LGDN) y nódulos
displásicos de alto grado (HGDN) según la atipia citológica y arquitectónica como se ve en el
examen microscópico:

●En LGDN, los hepatocitos rara vez muestran una población clonal, y hay una atipia nuclear
mínima y solo un ligero aumento en la relación nuclear: citoplasmática. El cambio de células
grandes a menudo está presente, pero las figuras mitóticas están ausentes. Sin una
población clonal obvia, la distinción entre LGDN y un gran nódulo regenerativo es difícil y no
conlleva ninguna consecuencia práctica mientras los nódulos carezcan de las características
de HGDN.
●HGDN muestra atipia citológica y / o arquitectónica pero es insuficiente para el diagnóstico
de CHC. El cambio celular pequeño y la atipia arquitectónica, como placas gruesas (hasta
tres células de espesor) y estructuras pseudoglandulares ocasionales, son comunes en
HGDN. En las biopsias con aguja, el diagnóstico diferencial entre HGDN y HCC bien
diferenciado puede ser difícil o imposible. El suministro vascular de los nódulos displásicos se
altera, particularmente en el HGDN, donde ocasionalmente se pueden encontrar arterias no
emparejadas con un aumento de la capilarización sinusoidal más allá de las proximidades de
los tractos portal, como lo demuestra la inmunotinción para CD31 o
CD34. (Ver 'Inmunohistoquímica' a continuación).
Una combinación de glypican-3 (GPC3), proteína de choque térmico 70 (HSP-70) e
inmunotinción de glutamina sintetasa puede ayudar a la distinción entre HGDN y
HCC. (Ver 'Inmunohistoquímica' a continuación).

Carcinoma hepatocelular pequeño y temprano : los CHC pequeños de hasta 2 cm de

diámetro se clasifican en tipo claramente nodular y tipo nodular vago. Los CHC claramente
nodulares (también conocidos como CHC progresados) están en su mayoría moderadamente
diferenciados, carecen de tractos portal y muestran evidencia de invasión microvascular. Los
CHC vagamente nodulares (también conocidos como CHC tempranos o CHC pequeños con
márgenes poco definidos) conservan la arquitectura básica del hígado cirrótico de fondo, y las
células neoplásicas crecen y reemplazan los cordones hepáticos no neoplásicos. Las células
neoplásicas pequeñas (que recuerdan el cambio de células pequeñas) están dispuestas en
trabéculas irregulares y delgadas con estructuras pseudoglandulares o cambios grasos. Crecen
alrededor de los tractos del portal preexistentes y / oinvadir los tractos del portal (invasión del
estroma). Falta una cápsula fibrosa y el tumor contiene tractos portales "atrapados" ( figura 17 ).

La mayoría de los HCC vagamente nodulares son HCC bien diferenciados. La mayoría de estos
nódulos son clínicamente hipovasculares debido al desarrollo insuficiente de arterias tumorales no
apareadas y la capilarización sinusoidal incompleta. El HCC distintivamente nodular o el HCC
progresado es biológicamente más avanzado y, por lo general, de mayor grado, y hay
características típicas del HCC y arterias tumorales no desarrolladas bien desarrolladas, que
facilitan su detección mediante métodos de imagen con contraste. (Ver "Características clínicas y
diagnóstico del carcinoma hepatocelular", sección sobre 'Tomografía computarizada' ).

Los nódulos pequeños con una apariencia de "nódulo en nódulo" son HGDN con un subnódulo de
HCC o un HCC bien diferenciado con un subnódulo de HCC moderadamente diferenciado. El
primero es comúnmente completamente hipovascular, pero el segundo generalmente se detecta
como un nódulo hipovascular que contiene un enfoque hipervascular en imágenes de contraste
[ 24 ].

La invasión estromal, como criterio importante de un carcinoma, es más fácil de identificar en el

CHC claramente nodular, pero está oscurecida en el tipo vagamente nodular. La ausencia de
tinción de conducto positivo para citoqueratina (CK) 7 es una característica de las áreas de
invasión del estroma en CHC pequeño y puede ser útil para distinguir los CHC pequeños de los
CHC mínimamente invasivos del tipo vagamente nodular y los CHC abiertamente invasivos del
tipo claramente nodular . (Ver 'Inmunohistoquímica' a continuación).

Inmunohistoquímica : la inmunohistoquímica puede ayudar en el diagnóstico y el diagnóstico

diferencial. En tumores bien diferenciados y moderadamente diferenciados, las trabéculas están
revestidas directamente por células endoteliales CD34 o CD31 positivas ( figura 18 ). La
presencia de canalículos biliares puede destacarse por el antígeno carcinoembrionario policlonal
(pCEA) o CD10 ( imagen 19 ) [ 25,26] El patrón canalicular de tinción para pCEA o CD10 indica
diferenciación hepatocelular y es diagnóstico de CHC. Las células tumorales también pueden
contener alfafetoproteína (AFP) o alfa-1-antitripsina o fibrinógeno que puede demostrarse
mediante tinción inmunohistoquímica. Sin embargo, los niveles séricos elevados del marcador
tumoral AFP no se correlacionan con la inmunotinción positiva de AFP. La inmunotinción de AFP
es positiva en menos del 40 por ciento de los CHC [ 25 ]. (Ver "Características clínicas y
diagnóstico del carcinoma hepatocelular", sección sobre 'Alfafetoproteína' ).

Inmunohistoquímicamente, los CHC más bien a moderadamente bien diferenciados son positivos
para la parafina de hepatocitos 1 (HepPar1) ( imagen 20 ), arginasa-1, transportador de bomba de
exportación de sal biliar, factor de transcripción citoplásmico tiroideo-1 (TTF1) ( imagen 21 ),
glutamina sintetasa, GPC3 y CK8 y 18 [ 27-32 ]. La arginasa-1 es el marcador más sensible para
todos los niveles de diferenciación de CHC, mientras que el glipicano-3 es altamente sensible
para tumores poco diferenciados [ 32 ]. El uso combinado de arginase-1 y glypican-3 permite la
identificación de casi todos los casos de CHC mal diferenciados.

La inmunotinción con una combinación de GPC3, HSP-70 y glutamina sintetasa puede ayudar a
la distinción entre HGDN y HCC [ 30,33 ]. Al menos dos manchas difusamente positivas de los
tres marcadores se observan en CHC temprano o bien diferenciado. (Ver "Características clínicas
y diagnóstico de carcinoma hepatocelular" y "Características clínicas y diagnóstico de carcinoma
hepatocelular", sección sobre "Guías de práctica clínica" .)

La invasión estromal, como criterio importante de un carcinoma, es más fácil de identificar en el

CHC claramente nodular, pero está oscurecida en el tipo vagamente nodular. La ausencia de
reacción ductular positiva para CK7 es una característica de las áreas de invasión del estroma en
los CHC pequeños y puede ser útil para distinguir los CHC pequeños de los nódulos displásicos,
los CHC mínimamente invasivos del tipo vagamente nodular y los CHC abiertamente invasivos
del tipo claramente nodular [ 34 ] (Ver "Lesiones hepáticas sólidas: diagnóstico diferencial y
evaluación" .)

La tinción con CK19 es un marcador sustituto del origen de las células progenitoras, y su
positividad en el CHC indica la activación de la vía de señalización del factor de crecimiento
epidérmico, que se correlaciona con el comportamiento agresivo, la invasión microvascular, el
estroma fibroso, la menor formación de cápsulas tumorales, la presencia de ganglios linfáticos y
metástasis extrahepáticas, recaída precoz y escasa supervivencia libre de enfermedad [ 35-
38 ]. Otros marcadores de células progenitoras, EpCam, SALL4 y CD56, a menudo se usan en
combinación con CK19 en la investigación del componente de células progenitoras o la llamada
característica de "potencia" del CHC.

Clasificación molecular : el progreso en el perfil de genes HCC en los últimos años ha

revelado mutaciones frecuentes y alteraciones cromosómicas en múltiples genes, incluido
el promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT) , beta-1 catenina
( CTNNB1 ), TP53 , inhibidor del eje-1 ( AXIN1 ) , Proteína que contiene dominio de interacción
rica en AT 1A ( ARID1A ), factor nuclear eritroide 2 similar a 2 ( NFE2L2 ), ARID2 , esclerosis
tuberosa 1 ( TSC1 ), TSC2 y proteína ribosómica S6 quinasa 90-kD 3 (RPS6KA3) [ 39 -
41 ]. CTNNB1 y TP53Las mutaciones son mutuamente excluyentes. Aunque las características
histológicas y moleculares de los CHC son muy heterogéneas, hay varios subtipos histológicos de
CHC que se sabe que albergan alteraciones genéticas específicas [ 41 ] (ver "CHC" más arriba):

●Los CHC colestáticos bien diferenciados están asociados con la mutación CTNNB1 .
●Los HCC mal diferenciados, altamente proliferativos y masivos macrotrabeculares a
menudo albergan mutaciones de TP3 .
●El HCC scirroso se caracteriza por mutaciones TSC1 / TSC2 .
● LosCHC esteatohepáticos muestran activación frecuente de IL-6 / JAK / STAT sin
alteraciones de la vía CTNNB1 y TP53.

CARCINOMA FIBROLAMELAR El carcinoma fibrolamelar es un tumor hepático distintivo

que difiere clínica, histológica y molecularmente del carcinoma hepatocelular (CHC) convencional
[ 42-44 ]. Afecta a personas más jóvenes, de 5 a 35 años de edad. A diferencia del HCC
convencional, no muestra predominio masculino, pero involucra a ambos sexos por igual y no
está asociado con cirrosis o hepatitis viral crónica. En general, el carcinoma fibrolamelar tiene
mejor pronóstico que el CHC convencional. Los pacientes presentan masa abdominal o dolor. Los
niveles séricos de alfafetoproteína (AFP) son normales en el 90 por ciento de los
casos. (Ver "Epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento del carcinoma
fibrolamelar" ).

El carcinoma groseramente fibrolamelar comúnmente forma un tumor solitario, grande, firme y

bien circunscrito, que puede encapsularse. La superficie de corte muestra bandas fibrosas gris-
blancas, que subdividen el tumor en nódulos más pequeños que se asemejan a la hiperplasia
nodular focal.

Histológicamente, el carcinoma fibrolamelar consiste en células tumorales poligonales grandes

con citoplasma granular eosinófilo, núcleos vesiculares grandes y nucléolos prominentes ( figura
22 ). La eosinofilia citoplasmática y la granularidad se deben a las mitocondrias abundantes. Las
células están separadas en grupos de varios tamaños por láminas paralelas de tejido
fibroso hialino / hipocelular . Las células tumorales que contienen fibrinógeno con "inclusiones
pálidas" o "cuerpos hialinos" a menudo están presentes, de forma similar al CHC
convencional. Las áreas pseudoglandulares están ocasionalmente presentes y pueden contener
bilis o material similar a mucina ( figura 23 ), que puede confundirse con colangiocarcinoma
hepatocelular combinado. (Ver "Colangiocarcinoma hepatocelular combinado" a continuación).

El perfil inmunohistoquímico es similar al del CHC, como la tinción positiva para la parafina de
hepatocitos 1 (HepPar1), glipicano-3 (GPC3), arginasa-1, antígeno carcinoembrionario policlonal
(pCEA) y positividad para CD10. Sin embargo, la inmunotinción para citoqueratina (CK) 7 y
antígeno de membrana epitelial (EMA) son positivos solo en el carcinoma fibrolamelar, lo que
sugiere una posible diferenciación biliar de este tumor [ 45 ]. Immunostain para CD68 también es
específico para el carcinoma fibrolamelar; su expresión está asociada con el gen CD68 que
codifica una glucoproteína transmembrana ubicada dentro de los lisosomas y endosomas [ 46] Si
bien los carcinomas fibrolamelares tienen una propiedad fibrogénica similar a la del CHC scirroso,
los carcinomas fibrolamelares no expresan marcadores de células progenitoras como CK19 y
CD56 [ 47 ]. (Ver 'Inmunohistoquímica' más arriba).

Patogenia molecular : la patogenia sigue siendo en gran medida desconocida. Sin embargo, un
gen de fusión recurrente único entre DNAJB1 ( homólogo de DnaJ / HSP40 , subfamilia B,
miembro 1) y PRKACA (proteína quinasa, dependiente de AMPc, catalítico, alfa), DNAJB1-
PRKACA , se ha informado en carcinomas fibrolamelares, pero no en otros Variantes de CHC o
tumores colangiocelulares [ 44,48,49 ]. Los datos preliminares sugieren que la proteína de fusión
juega un papel transformador, aunque su papel en la patogénesis no está establecido de manera
concluyente [ 49 ].

COLANGIOCARCINOMA Un colangiocarcinoma (CC) es un adenocarcinoma que surge

del epitelio biliar. Los CC pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo del árbol biliar desde
pequeños conductos biliares, conductos biliares y restos de placa ductal en el hígado (CC
intrahepático) hasta grandes conductos biliares hiliares y extrahepáticos (CC extrahepático)
[ 50 ]. Un tumor de Klatskin es un CC extrahepático que surge en la bifurcación del conducto
hepático común. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación del colangiocarcinoma", sección
sobre 'Clasificación de Bismuth-Corlette para tumores perihilares' ).

Se hace una distinción entre CC intrahepática y extrahepática no solo por las diferencias en la
ubicación anatómica, sino también porque tienen factores de riesgo, presentación clínica, terapia
y epidemiología distintos. Por lo tanto, el término "colangiocarcinoma" se ha propuesto
exclusivamente para tumores intrahepáticos, y el término "carcinoma de las vías biliares" para
tumores que surgen de las grandes vías biliares tanto en el hilio como a lo largo del árbol biliar
extrahepático. Sin embargo, esta terminología no se utiliza de manera
uniforme. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación del colangiocarcinoma" .)

Los CC intrahepáticos representan menos del 20 por ciento de los CC. En la mayoría de los
casos, no se identifica ninguna enfermedad hepática subyacente, aunque algunos estudios
epidemiológicos sugieren que la infección crónica (VHC) es un factor de riesgo importante para
CC intrahepática. No está claro cómo el VHC está involucrado en la
colangiocarcinogénesis. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación del colangiocarcinoma",
sección sobre "Hepatitis viral" .)

La neoplasia intraepitelial biliar (BilIN) y la neoplasia papilar intraductal del conducto biliar (IPNB)
se consideran lesiones in situ en la progresión de varios pasos de la colangiocarcinogénesis.

Patología macroscópica - Existen diferencias en la morfología macroscópica y características

microscópicas de los CC intra y extrahepáticas. Los CC intrahepáticos se dividen en función de la
apariencia morfológica en subtipos de formación de masa, infiltración periductal e intraductal:
●Los CC intrahepáticos formadores de masa son tumores multilobulados, no encapsulados,
firmes, de color blanco grisáceo, debido al extenso estroma desmoplásico. La apariencia
morfológica es la de un adenocarcinoma esclerosante o escirroso.
●El subtipo de infiltración periductal muestra una infiltración extensa a lo largo de las
estructuras del portal intrahepático.
●El subtipo intraductal está confinado dentro de grandes conductos biliares, a menudo con
arquitectura papilar. El subtipo intraductal ahora se conoce como IPNB y se considera una
lesión in situ. (Ver 'Neoplasia papilar intraductal del conducto biliar' a continuación).

Por el contrario, los CC extrahepáticos suelen formar lesiones firmes, infiltrantes y mal definidas
en el hilio hepático o a lo largo del conducto biliar extrahepático.

Histología e inmunohistoquímica : los CC intrahepáticos generalmente son adenocarcinomas

bien diferenciados moderadamente, que consisten clásicamente en pequeñas glándulas
neoplásicas uniformes bien diferenciadas o glándulas alargadas o tortuosas más grandes
compuestas de células neoplásicas cuboidales, o nidos de estructuras cribiformes (tipo
comedocarcinoma) formadas de células pequeñas con escaso citoplasma y núcleos oscuros
( figura 24 ). Los tumores a menudo son altamente celulares en la periferia con un centro
hipocelular densamente fibrótico. Las células tumorales insinúan los sinusoides y no los cordones
trabeculares en el borde de la lesión.

Otros tipos microscópicos no clásicos que se pueden encontrar son los tipos trabeculares y
hiliares y el carcinoma colangiolocelular (CCC). El tipo trabecular de CC intrahepático se
caracteriza por células poligonales con citoplasma eosinofílico que están dispuestas en trabéculas
anastomosadoras. El tipo hilar muestra características que se asemejan a CC extrahepático. El
tipo colangiolocelular se describe a continuación. (Ver 'Carcinoma de colangiolocelular'
a continuación).

La inmunohistoquímica puede ser muy útil para el diagnóstico diferencial, que incluye el
carcinoma hepatocelular primario (CHC) y el adenocarcinoma metastásico ( tabla 2 ) [ 51 ]:

●Inmunohistoquímicamente, casi todos los CC muestran una fuerte positividad para la

citoqueratina (CK) 7 y CK19. Entre los adenocarcinomas comunes, la positividad de CK7 es
consistente con el origen del tracto biliar ( tabla 3 ). Sin embargo, los cánceres metastásicos
de pulmón y mama también son positivos para CK7, y el diagnóstico de CC puede ser un
diagnóstico de exclusión. La positividad para CK20 se puede ver en hasta un 20 por ciento
de los casos de CC intrahepática. La inmunotinción para el antígeno carcinoembrionario
monoclonal (mCEA) es difusamente positiva en hasta el 75 por ciento de los casos.
●Inmunohistoquímicamente, los CHC más bien a moderadamente bien diferenciados son
positivos para la parafina de hepatocitos 1 (HepPar1), la arginasa-1 [ 52 ], el factor de
transcripción citoplasmática de la tiroides-1 (TTF1), la glutamina sintetasa, el glipicano-3
(GPC3) y la CK 8 y 18. (Ver 'Inmunohistoquímica' más arriba).
●Un panel de anticuerpos que consiste en Hep Par1, arginasa-1, CEA monoclonal, CK7,
CK20, TTF-1 (tinción citoplasmática positiva en CHC, tinción nuclear positiva en
adenocarcinoma de pulmón) y CDX-2 (tinción nuclear positiva en adenocarcinoma intestinal)
podría utilizarse para optimizar el diagnóstico diferencial de CHC, adenocarcinoma
metastásico y CC [ 53 ].

Carcinoma de colangiolocelular : el CCC es un subtipo de CC intrahepático, que se cree que

se origina en los conductos y / o canales de Hering, donde residen las células progenitoras
hepáticas (HPC) [ 50,54 ]. Las HPC pueden diferenciarse en hepatocitos y colangiocitos y, en su
camino hacia la diferenciación, pueden dar lugar a tumores con una gama completa de fenotipos
que tienen diferentes características de diferenciación hepatocelular y colangiocelular. Se ha
informado que la CCC está asociada con la infección por VHC [ 55,56 ].

Histológicamente, hay dos o tres áreas histológicas diferentes dentro del tumor (cáncer
colangiocelular, cáncer hepatocelular y / o CC), pero la CCC es el componente predominante (>
90 por ciento). Se compone de mezclas de pequeñas glándulas monótonas en patrones de
anastomosis como astas con abundante estroma fibroso hialinizado y / o edematoso con
infiltración linfocítica ( figura 25 ) [ 57,58 ]. Las células tumorales son cuboidales, de menor
tamaño que los hepatocitos normales, con escaso citoplasma eosinofílico, núcleos redondos u
ovales y nucleolos indistintos, que imitan la reacción ductular [ 57] El área CCC es CK7, CK19 y
NCAM (CD56, molécula de adhesión de células neurales) positiva. El área del CHC generalmente
se encuentra en la interfaz con el parénquima hepático no neoplásico y tiene un patrón de
crecimiento trabecular con tinción canalicular para pCEA y CD10, inmunohistoquímicamente
positivo para HepPar-1. El área CC generalmente es pequeña, con formación papilar y /
o glandular clara, producción de mucina y abundante estroma fibroso; es
inmunohistoquímicamente positivo para CK7, CK19 y la inmunotinción citoplasmática de pCEA.

NCAM (CD56), un marcador de células progenitoras, es útil para diferenciar CCC de CC

intrahepática clásica bien diferenciada, que comúnmente no expresa este marcador. Cabe
señalar, sin embargo, que NCAM también es positivo en la reacción ductular y el adenoma de las
vías biliares.

Colangiocarcinoma hepatocelular combinado : la Organización Mundial de la Salud (OMS)

define el colangiocarcinoma hepatocelular combinado o mixto como un tumor con elementos
inequívocos e íntimamente mezclados de HCC y CC ( imagen 26 ) [ 59 ]. Este tumor se distingue
de HCC y CC separados que surgen en el mismo lóbulo hepático (que pueden ser tumores de
"colisión" separados o entremezclados). Se cree que el colangiocarcinoma hepatocelular
combinado es el resultado de la transformación maligna de una célula progenitora hepática
común con diferenciación a lo largo de dos linajes celulares diferentes [ 50,60 ].

El colangiocarcinoma hepatocelular combinado, también conocido como carcinoma primario de

hígado con diferenciación bifenotípica, ahora se reconoce como un subtipo distinto de CC [ 59,61-
63 ]. Comprenden <1 por ciento de todos los carcinomas primarios de hígado y se clasifican y
tratan como CC intrahepáticos. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación del
colangiocarcinoma", sección sobre 'Colangiocarcinoma hepatocelular combinado' ).

La morfología general de este tumor no es significativamente diferente de la del CHC. Los

tumores con abundante estroma fibroso asociado con el componente CC pueden tener una
superficie de corte firme y fibrótica. El componente HCC puede estar bien, moderadamente o mal
diferenciado. La confirmación de la diferenciación de HCC se proporciona fácilmente mediante
tinción inmunohistoquímica. Histológicamente, el colangiocarcinoma hepatocelular combinado
debe distinguirse del tipo pseudoglandular de CHC ( figura 9 ). El componente biliar suele ser un
adenocarcinoma típico; bien, moderadamente o pobremente diferenciado; y a menudo
acompañado de abundante estroma. El componente colangiocelular es positivo para CK7 y 19,
antígeno de membrana epitelial y mCEA.

Lesiones precursoras (intraductales) : existen tres precursores conocidos de CC invasiva:

IPNB, la rara neoplasia tubulopapilar intraductal del conducto biliar (ITPN) y la BilIN mucho más
común. La conversión del epitelio biliar normal a maligno a través de una de estas lesiones
precursoras probablemente requiera una acumulación gradual de anormalidades genéticas
sucesivas [ 64 ], similar a la secuencia de eventos que subyace en la carcinogénesis colorrectal,
aunque el nivel de comprensión de la patogénesis molecular de CC es significativamente menor
que eso para otros cánceres gastrointestinales. (Ver "Epidemiología, patogénesis y clasificación
del colangiocarcinoma", sección sobre 'Patogenia molecular' ).

Neoplasia intraepitelial biliar : el término BilIN se aplica al epitelio displásico plano o bajo
papilar microscópico, conocido anteriormente como displasia biliar, epitelio biliar atípico o
carcinoma in situ [ 65 ]. La neoplasia intraepitelial biliar ocurre con mayor frecuencia en
hepatolitiasis, quistes de colédoco y colangitis esclerosante primaria [ 66 ]. BilIN se clasifica en
tres grados según el grado de atipia citológica y estructural: BilIN-1 (displasia de bajo grado),
BilIN-2 (displasia de grado intermedio) y BilIN-3 (displasia de alto grado) ( imagen 27 ) [ 65,67 ].

BilIN puede ser plano, micropapilar o pseudopapilar. La atipia citológica varía de leve con
aumento de la relación nuclear a citoplasmática en BilIN-1, a severa con hipercromasia nuclear y
polimorfismo marcados, pérdida difusa de polaridad, parecido al carcinoma sin invasión en BilIN-
3.

Neoplasia papilar intraductal del conducto biliar : el IPNB se caracteriza por un sistema biliar
marcadamente dilatado y quístico y lesiones epiteliales papilares multifocales con o sin
producción de mucina ( imagen 28 ). Este tipo raro de tumor se asemeja a su contraparte, la
neoplasia mucinosa papilar intraductal del páncreas [ 68-70 ]. (Ver "Patología de las neoplasias
pancreáticas exocrinas", sección "Neoplasias mucinosas papilares intraductales" y "Clasificación
de quistes pancreáticos", sección "Neoplasias mucinosas papilares intraductales" .)

Se reconocen varios tipos de IPNB, incluidos los tipos foveolares pancreatobiliares, intestinales,
gástricos y el tipo oncocítico raro [ 70,71 ]. IPNB se asocia con dos tipos de tumores invasivos:
carcinoma tubular y carcinoma mucinoso / coloide [ 68 ]. El carcinoma tubular generalmente se
asocia con el tipo pancreatobiliar de IPNB, mientras que el carcinoma mucinoso /
coloide generalmente se asocia con el tipo intestinal de IPNB. Los pacientes con carcinoma
tubular invasivo tienen un peor pronóstico que el carcinoma mucinoso / coloide o IPNB solo [ 71 ].

IPNB se clasifica en dos grados según el grado más alto de atipia citológica y estructural: grado
bajo y grado alto [ 72 ]. Los criterios de clasificación son similares a los de la neoplasia mucinosa
papilar intraductal del páncreas. Cuando hay un carcinoma invasivo, debe designarse por
separado y organizarse de manera similar a CC.

Neoplasia tubulopapilar intraductal del conducto biliar : la ITPN es una rara neoplasia
polipoide intraductal compuesta de glándulas tubulares densamente empaquetadas con displasia
de alto grado, áreas sólidas o papilas abortivas ( imagen 29 ) [ 73 ]. La necrosis en un patrón
similar al "carcinoma del comedo" es común. El carcinoma tubular invasivo se ve con frecuencia
en ITPN (hasta el 90 por ciento de los casos de ITPN).

NEOPLASMAS CÍSTICOS MUCINOSOS (CISTADENOMA BILIAR Y

CISTADENOCARCINOMA) El término neoplasia quística mucínica del hígado (MCN)

abarca tumores quísticos previamente denominados cistadenoma biliar y cistadenocarcinoma. La

clasificación de 2010 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los tumores del tracto
digestivo clasifica las MCN según el grado más alto de atipia citoarquitectural (es decir, grado
bajo, grado intermedio, grado alto y con un carcinoma invasivo asociado [ 74 ]). Los estudios de
imágenes de MCN generalmente revelan una estructura quística solitaria, multiloculada, que en la
angiografía es avascular y desplaza los vasos circundantes [ 75].] MCN no se conecta al árbol
biliar. El engrosamiento de la septación interna y la presencia de un nódulo mural deberían
levantar la sospecha de MCN de alto grado. El término cistadenocarcinoma se ha utilizado para
designar MCN de alto grado, y también se ha utilizado para designar MCN con un componente
invasivo. La clasificación de la OMS de 2010 recomienda que los términos "MCN con displasia de
alto grado" y "MCN con un carcinoma invasivo asociado" se utilicen preferentemente [ 74].

Patología macroscópica : las MCN pueden medir hasta 30 cm. La forma depende de la
complejidad de la septación interna y del número de quistes. El contenido de los quistes varía de
líquido mucoide claro fino a grueso. Se puede encontrar líquido teñido de sangre oscura o
material necrótico en la MCN traumatizada o en la MCN de alto grado, mientras que a menudo se
observa material mucoide purulento en el quiste infectado. Los nódulos murales son comunes en
las MCN de alto grado.

Histología : el revestimiento epitelial varía desde una sola capa de epitelio mucinoso columnar,
cuboidal o aplanado en MCN de bajo grado, hasta células malignas pleomórficas con patrón de
crecimiento tubulopapilar que puede invadir el estroma y la cápsula en MCN de alto grado
( imagen 30). Se pueden encontrar áreas de transición del revestimiento epitelial benigno a las
células malignas. El estroma denso de tipo fibroso, hialinizado o celular "ovárico" es característico
de estas lesiones, y a menudo requiere un muestreo extenso para demostrar su presencia. El
estroma celular "ovárico" se observa solo en pacientes femeninas y es positivo para los
receptores de estrógeno y progesterona mediante inmunotinción [ 76 ].

Si hay un componente de adenocarcinoma invasivo, las lesiones deben designarse como MCN
con un componente invasivo asociado. Los componentes invasivos más asociados son los
adenocarcinomas ductales, que a menudo requieren un muestreo extenso para identificar los
focos de invasión. (Ver "Diagnóstico y manejo de las lesiones quísticas del hígado", sección sobre
'Neoplasia quística mucinosa con carcinoma invasivo asociado (cistadenocarcinoma)' ).
 HEPATOBLASTOMA El hepatoblastoma es la neoplasia maligna hepática primaria más

frecuente en la primera infancia. La mayoría de los hepatoblastomas ocurren en los primeros dos
años de vida y rara vez en niños mayores de cinco años. Esto contrasta con el carcinoma
hepatocelular (CHC), que rara vez ocurre en niños menores de cinco años. La incidencia de
hepatoblastoma en niños es el doble que en niñas. Los síndromes con una mayor incidencia de
hepatoblastoma incluyen síndrome de Beckwith Wiedmann, trisomía 18, trisomía 21, síndrome de
Acardia, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Goldenhar (un tipo de microsomía craneofacial),
enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 1a (enfermedad de von Gierke) y
adenomatoso familiar poliposis (FAP) [ 77 ]. (Ver "Síndrome de Beckwith-Wiedemann", sección
sobre 'Neoplasia' y"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de poliposis adenomatosa
familiar"y "Anomalías citogenéticas congénitas", sección sobre "Síndrome de trisomía
18" y "Anomalías citogenéticas congénitas", sección sobre "Trisomía 21 (síndrome de
Down)" y "Síndromes con anomalías craneofaciales" y " Síndrome de Li-Fraumeni " .)

Los hepatoblastomas ocurren comúnmente como una sola masa en hasta el 85 por ciento de los
casos y con mayor frecuencia en el lóbulo derecho del hígado. Debido al rápido crecimiento,
puede ocurrir la muerte por ruptura y hemorragia. Los niveles séricos de alfafetoproteína (AFP)
están marcadamente elevados. La precocidad sexual puede estar presente debido a la síntesis
de gonadotropina ectópica. (Ver "Epidemiología, fisiopatología y causas de ginecomastia",
sección "Otras causas raras" ).

En los niños, el hepatoblastoma debe diferenciarse principalmente del CHC que surge en
enfermedades metabólicas y algunas enfermedades hepáticas crónicas (p. Ej., Tirosinemia
hereditaria, síndrome de Alagille y otros síndromes colestásicos familiares, neurofibromatosis,
ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi). La cirrosis y otros factores de riesgo están ausentes en
pacientes con hepatoblastoma. (Ver "Trastornos del metabolismo de la tirosina" y "Causas de
colestasis en neonatos y lactantes", sección sobre "Síndrome de Alagille" y "Ataxia-
telangiectasia" y "Anemia aplásica: patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección
sobre 'Fanconi anemia " y " Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): patogénesis,

Los hepatoblastomas surgen de células primitivas que tienen el potencial de diferenciarse a lo

largo de varias líneas. Como tal, el hepatoblastoma imita el hígado fetal y embrionario en
desarrollo, y está compuesto por una variedad de tipos de células, lo que da lugar a un tumor
morfológicamente complejo, que puede incluir hepatocitos fetales y / o embrionarios y tejidos
heterólogos que incluyen cartílago, hueso, fibras musculares estriadas y epitelio escamoso.

Patología macroscópica : los hepatoblastomas a menudo presentan lesiones bien circunscritas,

finamente encapsuladas, nodulares, simples o múltiples que miden hasta 20 cm de diámetro. El
tumor tiene una superficie abultada abultada abocinada con focos de necrosis y
hemorragia. Cuando está presente un componente mesenquimatoso, como hueso o cartílago, la
superficie cortada del tumor es arenosa con múltiples motas blancas o ligeramente transparentes.

Histología : el hepatoblastoma consiste en células hepáticas malignas en diversas etapas de

maduración y un componente mesenquimatoso variable. El componente epitelial siempre
predomina y consta de dos tipos de células: células de tipo "embrionario", que son pequeñas,
basófilas, teñidas de forma oscura con núcleos hipercromáticos uniformes y citoplasma escaso,
dispuestas en láminas, cintas, rosetas, acinos o túbulos; y células de tipo "fetal", que se asemejan
a los hepatocitos con núcleos centrales redondos a ovales y abundante citoplasma granular o
claro, dependiendo de la cantidad de glucógeno o grasa ( figura 31) Las células son más grandes,
eosinofílicas y más teñidas que las células de tipo embrionario y dispuestas en trabéculas o
placas. Están separados por sinusoides y pueden formar canalículos biliares. La variación de las
células teñidas más oscuras y más claras es característica del hepatoblastoma. La
hematopoyesis extramedular a menudo está presente en los sinusoides. Cuando la muestra de
biopsia es pequeña y contiene solo células de tipo fetal, la distinción de un CHC bien diferenciado
puede ser difícil.

La presencia de un componente mesenquimatoso, más comúnmente tejido osteoide y raramente

cartílago ( figura 31 ), rabdomioblastos o elementos neurales, descarta el CHC. La AFP es casi
siempre demostrable en el citoplasma del componente de células epiteliales por tinción
inmunohistoquímica.

Aproximadamente el 2 por ciento de los hepatoblastomas están compuestos por células

indiferenciadas de células pequeñas (hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas) [ 78 ],
que se asemejan a un neuroblastoma u otro tumor de células azules
pequeñas. (Ver "Epidemiología, patogénesis y patología del neuroblastoma", sección sobre
"Patología" .)

Este subtipo se denominaba anteriormente hepatoblastoma anaplásico. El hepatoblastoma

indiferenciado de células pequeñas crece de forma difusa y es altamente invasivo. Se puede
encontrar diferenciación rabdoidea, parecida a un tumor rabdoide extrarrenal maligno. La
inmunotinción muestra reactividad para la citoqueratina (CK) 8, ocasionalmente para vimentina, y
rara vez para CD99. La inmunotinción de AFP es generalmente negativa.

Los tumores compuestos por células fetales puras tienen un mejor pronóstico que los
hepatoblastomas epiteliales-mesenquimales embrionarios o mixtos o el hepatoblastoma
indiferenciado de células pequeñas [ 79,80 ].

Se ha propuesto una clasificación de consenso internacional del hepatoblastoma ( tabla 4 ) [ 81 ].

TUMORES MESENQUIMICOS

Epitelioide hemangioendotelioma - hemangioendotelioma epitelioide (EHE) es una neoplasia

vascular maligno de bajo grado que afecta a pacientes de mediana edad; dos tercios son mujeres
[ 82,83 ]. La mayoría de los pacientes presentan dolor abdominal, masa, pérdida de peso o
malestar general. La participación de las principales venas hepáticas puede provocar el síndrome
de Budd-Chiari [ 84 ]. (Ver "Síndrome de Budd-Chiari: Epidemiología, manifestaciones clínicas y
diagnóstico" .)

Los estudios de imagen muestran masas únicas o múltiples avasculares o calcificadas y pueden
afectar todo el hígado [ 85 ]. A pesar de ser un tumor de bajo grado, hay una alta tasa de
metástasis regionales y distantes (75 por ciento en un estudio [ 86 ]).

EHE es típicamente un tumor firme y bronceado. Tiene un patrón zonal de celularidad; la periferia
o el frente que avanza es más celular que la zona central, que es hipocelular, esclerótica o
calcificada; y la zona de transición aparece mixoide o cartilaginosa. La arquitectura lobular
subyacente permanece preservada con restos de tractos de portal. Las células tumorales asumen
aspectos dendríticos y epitelioides [ 87 ]. Las células dendríticas tienen forma de huso o
estrellado. Las células epitelioides se asemejan a anillos de sello ( imagen 32 ) con luz intracelular
en forma de vaso, que puede contener glóbulos rojos. La tinción inmunohistoquímica muestra
positividad para los marcadores vasculares, como el factor de transcripción ERG, CD31, CD34 y
el antígeno Factor VIII [ 88 ].

EHE puede diagnosticarse erróneamente como colangiocarcinoma (CC) debido a la apariencia

epitelioide y al patrón de crecimiento esclerótico [ 89 ]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
los lúmenes de CC no contienen glóbulos rojos, y los marcadores de células endoteliales como el
factor de transcripción ERG, el antígeno relacionado con el factor VIII, los antígenos CD31 y
CD34 no son demostrables en CC [ 83, 84 ].
Angiosarcoma : el angiosarcoma es una neoplasia vascular maligna de alto grado [ 90 ], y es el
sarcoma más común que surge en el hígado [ 91 ]. Ocurre en pacientes mayores (> 60 años) y es
más común en hombres. Puede ser causada por la exposición al cloruro de vinilo [ 92 ], arsénico,
esteroides anabólicos, radiación y dióxido de torio. Los pacientes suelen presentar dolor
abdominal, fatiga, ictericia, ascitis y pérdida de peso. En raras ocasiones, los pacientes presentan
síndrome de Budd-Chiari. La hepatomegalia con o sin esplenomegalia y trombocitopenia son
hallazgos comunes. Las metástasis ocurren con frecuencia y rapidez en el bazo, los ganglios
linfáticos, los pulmones, los huesos y las glándulas suprarrenales [ 86].] La insuficiencia hepática
y el sangrado intraabdominal debido a la ruptura del hígado son causas comunes de muerte.

El angiosarcoma forma numerosos nódulos de tamaño variable mal definidos que son suaves,
esponjosos, hemorrágicos y necróticos. Todo el hígado está frecuentemente involucrado. El tumor
está compuesto por huso pleomórfico o células epitelioides, a menudo con formas extrañas o
multinucleadas; Las mitosis son evidentes ( figura 33 ). Las áreas mejor diferenciadas pueden
mostrar grandes espacios cavernosos que están revestidos por células endoteliales atípicas. Las
células tumorales crecen a lo largo y dentro de sinusoides, áreas pelióticas y ramas de las venas
porta y hepática. La inmunotinción muestra positividad para los marcadores vasculares, como el
factor de transcripción ERG, CD31, CD34 y el antígeno Factor VIII [ 88 ].

RESUMEN

●Varios tipos diferentes de tumores primarios pueden surgir en el hígado, aunque las
metástasis son más comunes, con mucho. (Ver 'Introducción' más arriba).
● ●El tumor maligno primario del hígado más común es el carcinoma hepatocelular
(CHC). HCC puede formar un gran nódulo circunscrito solitario con o sin nódulos satélite más
pequeños adyacentes. En presencia de cirrosis, el CHC puede ser multinodular dentro de un
lóbulo, o consistir en múltiples nódulos dispersos por todo el hígado, o puede infiltrarse en el
hígado de forma difusa sin formar nódulos circunscritos. Las células del CHC se parecen a
los hepatocitos en función, características citológicas y patrones de crecimiento. El grado de
diferenciación refleja la semejanza de las células tumorales con los hepatocitos
normales. Inmunohistoquímicamente, los CHC más bien a moderadamente bien
diferenciados son positivos para la parafina de hepatocitos 1 (HepPar1), la arginasa-1, el
factor de transcripción citoplasmática de la tiroides-1 (TTF-1), la glutamina sintetasa, la
glipica-3 (GPC3) y las citoqueratinas (CK ) 8 y 18. (Ver'Carcinoma hepatocelular' arriba.)
●El carcinoma fibrolamelar difiere clínica, histológica y molecularmente del CHC
convencional. Afecta a individuos más jóvenes, a menudo no se asocia con alfafetoproteína
sérica elevada (AFP) y tiene un mejor pronóstico que el CHC convencional. El perfil
inmunohistoquímico es similar al del HCC, como la tinción positiva para HepPar1 y
GPC3. Sin embargo, las inmunotinas para CK7, antígeno de membrana epitelial (EMA) y
CD68 son positivas solo en carcinoma fibrolamelar. (Ver 'Carcinoma fibrolamelar' más arriba).
● Loscolangiocarcinomas (CC) son cánceres primarios que se originan en el epitelio de las
vías biliares y pueden aparecer en cualquier parte del árbol biliar desde pequeños conductos
biliares y conductos biliares en el hígado (CC intrahepáticos) hasta grandes hiliares y
conductos biliares extrahepáticos (CC extrahepáticos). La inmunohistoquímica puede ser
muy útil para el diagnóstico diferencial, que incluye CHC primario y adenocarcinomas
metastásicos ( tabla 2 ). (Ver 'Colangiocarcinoma' más arriba).
El carcinoma colangiolocelular (CCC) es un subtipo de CC intrahepático que se cree que se
origina en una célula progenitora de hepatocitos que puede dar lugar a tumores con una
gama completa de fenotipos que tienen diferentes características de diferenciación
hepatocelular y colangiocelular. (Ver 'Carcinoma de colangiolocelular' más arriba).
El colangiocarcinoma hepatocelular combinado o mixto es un tumor con elementos
íntimamente mezclados de HCC y CC; debe distinguirse de HCC y CC separados que surgen
en el mismo lóbulo hepático (que pueden estar separados o entremezclados [tumores de
"colisión"]). Se clasifican, clasifican y tratan como CC intrahepáticos. (Ver
más arriba 'Colangiocarcinoma hepatocelular combinado' ).
Hay tres precursores de CC: la neoplasia papilar intraductal del conducto biliar (IPMN), la
rara neoplasia tubulopapilar intraductal del conducto biliar (ITPN) y la neoplasia intraepitelial
biliar mucho más común (BilIN), que se divide en baja y alta- tipos de grado Cuando hay un
carcinoma invasivo, debe designarse por separado y clasificarse como CC. (Ver 'Lesiones
precursoras (intraductales)' más arriba).
●El término neoplasia quística mucínica del hígado (MCN) abarca tumores quísticos
previamente referidos a cistadenoma biliar y cistadenocarcinoma. Sin embargo, el término
cistadenocarcinoma se ha utilizado para designar MCN de alto grado y MCN con un
componente invasivo. Se prefieren los términos "MCN con displasia de alto grado" y "MCN
con un carcinoma invasivo asociado" [ 74]. (Ver "Neoplasias quísticas mucinosas
(cistadenoma biliar y cistadenocarcinoma)" más arriba).
● Elhepatoblastoma es la neoplasia maligna hepática primaria más frecuente en la primera
infancia. Se cree que estos tumores surgen de células primitivas con el potencial de
diferenciarse a lo largo de varias líneas. Los hepatoblastomas imitan el desarrollo del hígado
fetal y embrionario, y están compuestos de una variedad de tipos de células, lo que da lugar
a un tumor morfológicamente complejo, que puede incluir hepatocitos fetales y /
o embrionarios y tejidos heterólogos que incluyen cartílago, hueso, fibras musculares
estriadas y escamosas. epitelio. (Ver 'Hepatoblastoma' más arriba).
●Los tumores mesenquimales primarios que surgen en el hígado incluyen
hemangioendotelioma epitelioide (EHE) y angiosarcoma. A pesar de ser un tumor de bajo
grado, existe una alta tasa de metástasis regionales y distantes con EHE. En contraste, el
angiosarcoma, el sarcoma más común que surge en el hígado, es una neoplasia vascular
maligna de alto grado. En ambos casos, la inmunotinción es positiva para marcadores
vasculares como el factor de transcripción ERG, CD31, CD34 y el antígeno Factor
VIII. (Ver 'Tumores mesenquimales' más arriba).