Reconhecimento Antigênico no Sistema

Imunológico Adaptativo
 Na imunidade adaptativa, os linfócitos virgens reconhecem os
antígenos para iniciar respostas, e as células T efetoras e anticorpos
reconhecem os antígenos para desempenhar suas funções
 Linfócitos B e T expressam diferentes receptores que reconhecem
os antígenos: os anticorpos ligados à membrana nas células B e
receptores das células T (TCR) nos linfócitos T
 A principal função dos receptores celulares no sistema imunológico
é detectar estímulos externos (antígenos) e estimular a resposta das
células nas quais os receptores são expressos
 Para reconhecer a grande variedade de antígenos, os receptores de
antígenos dos linfócitos devem ser capazes de se ligar e distinguir
entre muitas estruturas químicas, com frequência intimamente
relacionadas
 Receptores de antígenos são clonalmente distribuídos, o que
significa que cada clone de linfócito é específico para um antígeno
diferente e possui um único receptor, diferente dos receptores de
todos os outros clones (um clone consiste em uma célula-mãe e sua
descendência)
 O número total de clones distintos de linfócitos é muito grande e
isto faz com que toda a coleção crie o repertório imunológico
 Embora cada clone de linfócito reconheça um antígeno diferente, os
receptores de antígenos transmitem fundamentalmente os mesmos
sinais bioquímicos em todos os linfócitos

1) Receptores antígenos dos linfócitos

 Os anticorpos da membrana plasmática, que funcionam como
receptores antigênicos dos linfócitos B, podem reconhecer uma
gama muito mais ampla de estruturas químicas que os receptores
antígenos das células T
 Os receptores de antígenos dos linfócitos B são capazes de
reconhecer formas ou conformações de macromoléculas nativas,
incluindo proteínas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucleicos, bem
como pequenos grupos químicos simples
 Em contraste, a maioria das células T vê apenas peptídeos, e
somente quando esses peptídeos são mostrados pelas APCs. Além
dos mais, as células T são capazes de detectar os microrganismos
associados a células
 Moléculas receptoras de antígenos consistem em regiões
(domínios) que estão envolvidas no reconhecimento antigênico –
e, dessa forma, variam entre os clones de linfócitos – e outras
regiões requeridas para a integralidade estrutural e para as
funções efetoras que, portanto, são relativamente conservadas
entre todos os clones
 As porções de reconhecimento antigênico entre os receptores são
chamadas de regiões variáveis, e as porções preservadas são as
regiões constantes
 Mesmo em cada região variável, a maior parte da variabilidade das
sequências é concentrada em curtos trechos, que são chamados de
regiões hipervariáveis, ou regiões determinantes da
complementariedade, porque elas formam a parte do receptor que
se liga ao antígeno
 Cadeias receptoras antigênicas estão associadas às proteínas de
membrana invariante, cuja função é fornecer sinais intracelulares
que são acionados pelo reconhecimento do antígeno
 Estes sinais, que são transmitidos para o citosol e o núcleo, podem
fazer com que um linfócito divida-se, diferencie-se, ou, em certas
circunstâncias, morra
 O conjunto associado dos receptores de antígenos da membrana
plasmática e as moléculas sinalizadoras nos linfócitos B é chamado
de complexo receptor da célula B e nos linfócitos T é chamada de
complexo receptor da célula T
 Quando os antígenos se ligam aos receptores antigênicos dos
linfócitos, as proteínas de sinalização associadas aos complexos
receptores são trazidas para a proximidade. Como resultado, as
enzimas ligadas à porção citoplasmática das proteínas sinalizadoras
catalisam a fosforilação de outras proteínas. A fosforilação
desencadeia cascatas de sinalização complexas que culminam na
ativação transcricional de muitos genes e na produção de
numerosas moléculas que medeiam a respostas dos linfócitos
 Os anticorpos existem em duas formas, como receptores de
antígenos ligados à membrana das células B ou como proteínas
 secretadas, mas a TCR existe somente como receptores de
membrana nas células T
 Anticorpos (imunoglobulinas) secretados estão presentes no sangue
e nas secreções das mucosas, onde eles agem para neutralizar e
eliminar microrganismos e toxinas. As regiões constantes de alguns
anticorpos têm a capacidade de se ligar a outras moléculas que
participam da eliminação de antígenos: essas moléculas incluem
receptores fagocíticos e proteínas do sistema complemento
 Na imunidade mediada por células, a função efetora de eliminação
dos microrganismos é realizada pelos próprios linfócitos T e por
outros leucócitos que respondem às células T. os receptores de
antígenos das células T estão envolvidos somente no
reconhecimento antigênico e na ativação da célula T, e essas
proteínas não medeiam as funções efetoras e não são secretadas

2) Anticorpos
 Uma molécula de anticorpo é composta de quatro cadeias
polipeptídicas, incluindo duas cadeias pesadas (H) idênticas e duas
cadeias leves (L) idênticas, onde cada cadeia contém uma região
variável e uma região constante
 Anticorpos que contêm diferentes cadeias pesadas pertencem a
diferentes classes ou isótipos, e são denominados de acordo com a
cadeia pesada, independentemente da classe da cadeia leve. Cada
isótipo difere nas suas propriedades físicas e biológicas e nas suas
funções efetoras
 Os receptores de antígenos das células B virgens, que são células
maduras, mas que ainda não encontraram antígenos, são a IgM e
IgD ligadas à membrana. Após a estimulação por antígenos e
linfócitos T auxiliares, o clone de linfócito B antígeno-específico
pode expandir-se e diferenciar-se em uma progênie que secreta
anticorpos. Algumas progênies de células B que expressam IgM e
IgD podem secretar IgM, e outras progênies das mesmas células B
podem produzir anticorpos de outras classes de cadeias pesadas.
Essa mudança na produção do isótipo da Ig é chamada de troca de
classe da cadeia pesada. Embora as regiões C da cadeia pesada
possam ser trocadas durante a resposta imunológica humoral, cada
clone da célula B mantém a especificidade, porque as regiões V não
 são alteradas. A classe de cadeia leve também permanece
inalterada durante a vida de cada clone de célula B
 Anticorpos são capazes de se ligar a uma ampla variedade de
antígenos, incluindo macromoléculas e pequenas moléculas
químicas
 As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos anticorpos são
chamadas de epítopos, ou determinantes
 A força com qual uma superfície de ligação de antígeno se liga a um
epítopo de um antígeno é chamada de afinidade de interação

3) Receptores de células T para antígenos

 O TCR, que reconhece antígenos peptídicos apresentados pelas
moléculas de MHC, é um heterodímero ligado à membrana
composto de uma cadeia alfa e uma cadeia beta, cada uma
contendo uma região variável e uma região constante
 Tanto a cadeia alfa quanto a cadeia beta do TCR participam do
reconhecimento específico das moléculas de MHC e peptídeos
ligados
 Entre as células T do corpo, 5% a 10% expressam receptores
compostos de cadeias gama e cadeias delta, que são estruturas
similares ao TCR alfa beta, mas possuem especificidade muito
diferente. O TCR gama delta pode reconhecer uma variedade de
antígenos proteicos e não proteicos, que usualmente não são
apresentados por moléculas clássicas do MHC
 Associado ao TCR há um complexo de proteínas chamado de
proteínas CD3, que formam o complexo TCR. As cadeias CD3
transmitem alguns dos sinais que são iniciados quando o TCR
reconhece o antígeno
 Anticorpos podem ligar-se com muitos tipos diferentes de
estruturas químicas, normalmente com alta afinidade, razão pela
qual os anticorpos podem ligar-se e neutralizar diferentes
microrganismos e toxinas que podem estar presentes em baixas
concentrações na circulação
 Os TCR reconhecem somente complexos MHC-peptídeo e ligam-se a
estes com uma afinidade relativamente baixa, o que pode justificar
a necessidade da presença das moléculas acessórias

4) Desenvolvimento dos repertórios imunológicos

 Como previsto na teoria da seleção clonal, existem muitos clones de
linfócitos com especificidades distintas, e esses clones surgem antes
do encontro com o antígeno. Não há genes suficientes no genoma
humano para que cada possível receptor seja codificado por um
gene diferente
 Desenvolvimento precoce dos linfócitos:
 O desenvolvimento dos linfócitos a partir de células-tronco
da medula óssea envolve compromisso de progenitores
hematopoiéticos para a linhagem celular B ou T, a
proliferação destas células progenitoras, o rearranjo e a
expressão de genes de receptores antigênicos, e eventos de
seleção para identificar e expandir as células que expressam
os receptores antigênicos potencialmente úteis
 Tais eventos são comuns aos linfócitos B e T, a despeito de a
maturação dos linfócitos B ocorrer na medula óssea e a
maturação dos linfócitos T ocorrer no timo
 Linfócitos imaturos passam por uma proliferação em vários
estágios durante a sua maturação. A proliferação dos
linfócitos em desenvolvimento é necessária para garantir que
um número adequado de células esteja disponível para
expressar receptores de antígenos funcionais e mature em
linfócitos funcionalmente competentes. A proliferação e a
sobrevivência dos precursores iniciais dos linfócitos são
estimuladas principalmente por um fator de crescimento, a
IL-7, que é produzida pelas células estromais da medula óssea
e do timo. A IL-7 mantém e expande o número de
progenitores dos linfócitos antes de eles expressarem
receptores de antígenos, gerando assim um grande grupo de
células nas quais diversos receptores de antígenos podem ser
produzidos
 Os receptores de antígenos são codificados por vários
segmentos gênicos que são separados uns dos outros na
linhagem germinativa e se recombinam durante a
maturação dos linfócitos. A diversidade é gerada durante o
processo de recombinação, principalmente pela variação na
sequência de nucleotídeos nos locais da recombinação
  Os linfócitos são selecionados em vários estágios durante o
processo de maturação, de modo a preservar sua
capacidade funcional. Pontos de verificação são necessários
para que somente as células com receptores antigênicos
intactos e funcionais sejam selecionados para sobreviver e
proliferar. Pré-linfócitos e linfócitos imaturos que falham na
expressão de receptores de antígenos morrem por apoptose
 Células T imaturas são selecionadas para reconhecer as
moléculas de MHC próprias no timo. Este processo, chamado
de seleção positiva, assegura que as células completem a
maturação e sejam capazes de reconhecer antígenos
indicados pelas MHC nas APCs
 Células B ou T fortemente autorreativas são eliminadas para
evitar o desenvolvimento de respostas autoimunes, processo
chamado de seleção negativa
 Produção de receptores de antígenos diversos:
 A formação de genes funcionais que codificam os receptores
antigênicos de linfócitos B e T é iniciada pela recombinação
somática dos segmentos de genes que codificam para as
regiões variáveis dos receptores, e a diversidade é gerada
durante esse processo
 A diversidade dos receptores de antígenos é produzida pelo
uso de diferentes combinações de segmentos gênicos em
diferentes clones de linfócitos e também por meio de
alterações na sequência de nucleotídeos inseridas nas
junções dos segmentos gênicos recombinados
 Maturação e seleção dos linfócitos B:
 A maturação dos linfócitos B ocorre principalmente na
medula óssea. Os progenitores comprometidos com a
linhagem de células B proliferam, dando origem a um grande
número de precursores de linfócitos B, chamados de células
pró-B
 O linfócito B expressando IgM é uma célula imatura B.
Posteriormente, a maturação pode ocorrer na medula óssea
ou após a célula deixar a medula óssea e entrar no baço
 O estágio de maturação final envolve a coexpressão da IgD
juntamente com a IgM. A célula IgD+ e IgM+ é a célula B
 madura, capaz de responder aos antígenos nos tecidos
linfoides periféricos
 O repertório de células B também é formado pela seleção
negativa. Nesse processo, se uma célula imatura B liga-se um
antígeno multivalente na medula óssea com elevada
afinidade, pode promover uma recombinação, gerando uma
cadeia leve diferente e, assim, alterando a especificidade do
receptor de antígenos, um processo chamado de edição de
receptor. A seleção negativa também pode envolver a
eliminação de células B autorreativas, pois os antígenos
próprios são os mais encontrados na medula óssea
 Maturação e seleção dos linfócitos T:
 Os progenitores das células T migram da medula óssea para o
timo, onde ocorre todo o processo de maturação
 A maioria dos progenitores imaturos é chamada de pró-
células T ou células T duplo negativas, porque elas não
expressam CD4 ou CD8
 Essas células se expandem em número principalmente sob a
influencia da IL-7 produzida no timo
 Se o TCR de uma célula T reconhece uma molécula de MHC
no timo, que deve ser uma molécula do MHC próprio
apresentando um peptídeo próprio, e se a interação é de
afinidade baixa ou moderada, essa célula é selecionada para
sobreviver. As células T que não reconhecem uma molécula
de MHC no timo morrem por apoptose. Essa preservação das
células T restritas ao MHC próprio é o processo de seleção
positiva
 As células T imaturas duplo-positivas cujos receptores
reconhecem fortemente o complexo peptídeo-MHC no timo
sofrem apoptose. Esse é o processo de seleção negativa, que
serve para evitar respostas autoimunes