Degeneraci�n subaguda cerebelosa paraneopl�sica

RESUMEN

La degeneraci�n cerebelosa paraneopl�sica se caracteriza por un s�ndrome

pancerebeloso de presentaci�n subaguda, habitualmente en un paciente sin c�ncer
conocido en el momento del debut cl�nico. Los tumores que con mayor frecuencia se
asocian a la cerebelopat�a paraneopl�sica son el c�ncer microc�tico de pulm�n,
c�ncer de mama, c�ncer de ovario y linfoma de Hodgkin. Se manifiesta inicialmente
con s�ntomas muy inespec�ficos como: debilidad generalizada, malestar general,
nauseas y v�mitos. Posteriormente se produce un s�ndrome pancerebeloso
caracterizado por: diplop�a, nistagmo, disartria, disfagia y ataxia truncal y
apendicular, que deja al paciente incapacitado en cuesti�n de semanas o pocos
meses. Ocasionalmente los s�ntomas pueden manifestarse de forma aguda semejando un
ictus. Este s�ndrome puede presentarse de forma aislada o asociado a otras
entidades como una encefalomielitis paraneopl�sica o una neuronopat�a sensorial
subaguda. Aunque la mayor�a de los pacientes no mejoran con los tratamientos
existentes, se han descrito casos individuales de importante mejor�a tras el
tratamiento del tumor o tratamientos como inmunoglobulinas intravenosas o
inmunosupresi�n.

INTRODUCCI�N

La cerebelopat�a paraneopl�sica subaguda es el s�ndrome paraneopl�sico m�s

f�cilmente reconocible y mejor caracterizado. Se describi� por primera vez en 1919
en una mujer que ten�a un c�ncer p�lvico (probablemente se trataba de un tumor de
ovario); sin embargo su asociaci�n con el c�ncer no se descubri� hasta 1938
(DeAngelis et al; 2009). Se caracteriza por un s�ndrome pancerebeloso de
presentaci�n subaguda, habitualmente en un paciente sin c�ncer conocido en el
momento del debut cl�nico.

Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a la cerebelopat�a paraneopl�sica

son el c�ncer de c�lulas peque�as de pulm�n, c�ncer de mama, c�ncer de ovario y
Linfoma de Hodgkin (Bernal et al; 2003. DeAngelis et al; 2009. Mason et al; 1997).

ETIOPATOGENIA/FISIOPATOLOG�A
Se postula que linfocitos T citot�xicos son responsables de la muerte celular de
c�lulas de Purkinje en el cerebelo (Rojas et al; 2000. Tanaka et al; 1998). Al
igual que en otros s�ndromes paraneopl�sicos, se han detectado autoanticuerpos
tanto en suero como en l�quido cefalorraqu�deo (Tanaka et al; 1998). El
autoanticuerpo m�s frecuentemente relacionado con este s�ndrome es Anti-Yo, que a
su vez se correlaciona mayormente con tumores de mama o ginecol�gicos, aunque
tambi�n se ha observado su presencia en tumores de es�fago, c�ncer de pulm�n y de
gl�ndulas salivales (Rosenfeld et al; 2006). Sin embargo, no es el �nico
autoanticuerpo asociado a este s�ndrome. Con menor frecuencia tambi�n puede
observarse la presencia de Ac. Anti-Ri que se asocia fundamentalmente a tumores
ginecol�gicos, c�ncer de vejiga o de pulm�n. Cuando la degeneraci�n cerebelosa
subaguda se asocia a una encefalomielitis suele relacionarse con el Ac. Anti-Hu
(Mason et al; 1997) y cuando se asocia a un linfoma de Hodgkin puede existir
tambi�n la presencia del Ac. Anti-Tr (Graus et al; 1997).

MANIFESTACIONES CL�NICAS
Generalmente, la degeneraci�n subaguda cerebelosa paraneopl�sica se manifiesta
inicialmente con s�ntomas muy inespec�ficos como: debilidad generalizada, malestar
general, nauseas y v�mitos (DeAngelis et al; 2009). Posteriormente se produce un
s�ndrome pancerebeloso caracterizado por: diplop�a, nistagmo (que generalmente
suele ser downbeat nistagmus), disartria esc�ndida, disfagia y ataxia truncal y
apendicular, que deja al paciente incapacitado en cuesti�n de semanas o pocos
meses. Hasta un 21% de los pacientes pueden presentar s�ntomas extracerebelosos
como d�ficit sensitivos o motores, dolor o demencia (Mason et al; 1997). Aunque
ocasionalmente los s�ntomas pueden manifestarse de forma aguda semejando un ictus,
lo habitual es que progresen durante semanas o meses hasta llegar a un punto en que
se estabilizan; en este punto el paciente ya generalmente no es capaz de deambular
sin apoyo, no puede escribir y necesita ayuda para actividades b�sicas como la
comida y el aseo. La mayor�a de las veces, los s�ntomas cerebelosos preceden a los
s�ntomas producidos directamente por el propio tumor (Rosenfeld et al; 2006.
DeAngelis et al; 2009). Este s�ndrome puede presentarse de forma aislada o asociado
a otras entidades como una encefalomielitis paraneopl�sica o una neuronopat�a
sensorial subaguda (DeAngelis et al; 2009).

DIAGN�STICO
El diagn�stico es relativamente sencillo cuando el paciente manifiesta un s�ndrome
pancerebeloso subagudo bien definido. Con respecto a las t�cnicas de neuroimagen,
la m�s �til es la Resonancia Magn�tica cerebral (RM). En un primer momento la RM
puede ser normal; posteriormente puede observarse edema cerebeloso y un aumento del
realce en las folias cerebelosas. Por �ltimo, en un estad�o avanzado, puede
observarse una franca atrofia cerebelosa (DeAngelis et al; 2009. Mason et al; 1997.
Peterson et al; 1992. Rees; 2006). Si se realizan estudios de FDG-PET y SPECT es
posible observar hipermetabolismo a nivel del cerebelo en la fase m�s aguda de la
enfermedad (Choi et al; 2006).

En un estad�o temprano de la enfermedad en l�quido cefalorraqu�deo (LCR) pude

observarse: pleocitosis, proteinorraquia y elevaci�n de IgG (Peterson et al; 1992.
Giometto et al; 1997). Posteriormente, el LCR puede ser acelular (DeAngelis et al;
2009). Los anticuerpos antineuronales son altamente espec�ficos en cuanto al tipo
de neoplasia asociado; tanto es as� que deber� sospecharse la existencia de una
segunda neoplasia si el c�ncer detectado no es del tipo histol�gico hallado
normalmente junto con el autoanticuerpo ( Graus et al;1997). El valor predictivo de
los anticuerpos anti-Yo para el diagn�stico de un tumor subyacente es cercano al
100% (Rojas et al; 2000). En un importante n�mero de pacientes los anticuerpos
presentes son anti-Hu, anti-Tr, incluso anticuerpos anti canales de calcio P/Q
voltaje dependientes (estos �ltimos hasta en un 41% y sin necesidad de que exista
un s�ndrome de Lambert-Eaton concomitante) (Graus et al; 2002. Mason et al; 1997)).
Todos estos autoanticuepos pueden ser estudiados tanto en suero como en LCR, salvo
los Acs. anti-Tr que solo se estudian en LCR. (Bernal et al; 2003). Tambi�n puede
estudiarse en suero de pacientes una expresi�n del DNA-c mediante dos genes: ZIC1 y
ZIC4 (Bataller et al; 2002), la familia de genes ZIC incluye 5 tipos distintos de
genes que est�n involucrados, entre otras cosas, en la formaci�n del cerebelo; los
anticuerpos de tipo ZIC est�n presentes hasta en el 15% de pacientes con
cerebelopat�a paraneopl�sica y c�ncer de pulm�n de c�lulas peque�as con anticuerpos
onconeuronales negativos (Sabater et al; 2008).
Realizado el diagn�stico del s�ndrome paraneopl�sico deber� procederse a una
b�squeda del tumor responsable mediante las t�cnicas necesarias (marcadores
tumorales, mamograf�a y ecograf�a ginecol�gica en caso de mujeres, TC, etc).

TRATAMIENTO

Aunque la mayor�a de los pacientes no mejoran con los tratamientos existentes, se

han descrito casos individuales de importante mejor�a tras el tratamiento del tumor
o tratamientos como inmunoglobulinas intravenosas o inmunosupresi�n (Rosenfeld et
al; 2006. Mason et al; 1997). En el caso de inmunoglobulinas intravenosas, una
estabilizaci�n de los s�ntomas puede considerarse un �xito en el tratamiento
(Uchuya et al; 1996). En pacientes seleccionados con cerebelopat�a paraneopl�sica y
anticuerpos anti-Yo (menores de 60 a�os, sin evidencia de tumor, con posibilidades
de seguimiento ambulatorio) se est�n realizando trasplantes ant�logos de c�lulas
madre en el cerebelo (Rojas et al; 2000).

PRON�STICO

El pron�stico de esta enfermedad es poco esperanzador (Mason et al; 1997. Rojas et

al; 2000. Peterson et al; 1992), particularmente en aquellos pacientes con tumores
ginecol�gicos (Rojas et al; 2000). Si bien en algunos casos muy seleccionados se
produce alguna mejor�a con los tratamientos existentes, por lo general esta mejor�a
es m�nima y el tratamiento no evita la progresi�n de la enfermedad (Rosenfeld et
al; 2006. Mason et al; 1997); los pacientes pueden curarse del tumor pero la
cerebelopat�a suele dejar una grave incapacidad. El tumor es mortal en
aproximadamente el 52% de los pacientes y de los que se curan un 29% fallecen como
consecuencia de los s�ntomas neurol�gicos (Rojas et al; 2000). Aunque el tama�o de
los tumores ginecol�gicos suele ser m�s peque�o que el observado en tumores sin
cerebelopat�a paraneopl�sica, en un importante porcentaje de pacientes el
diagn�stico se realiza de una forma tard�a y el tumor ya ha metastatizado (Rojas et
al; 2000). En pacientes con cerebelopat�a asociada a encefalomielitis y anticuerpos
anti-Hu, el tratamiento del tumor en muchas ocasiones estabiliza los s�ntomas
neurol�gicos y el desarrollo de la cerebelopat�a no suele ser tan agresivo como en
los casos asociados a anticuepos anti-Yo. En ambos casos los s�ntomas suelen ser
irreversibles.Sin embargo, parece que los s�ntomas s� pueden ser reversibles, al
menos en parte, en pacientes con anticuerpos anti-Tr (Bernal et al; 2003).

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