ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS
La
M. López Rubio, D. de Miguel Llorente, J. García Suárez
y C. Burgaleta Alonso de Ozalla
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Medicina.
Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.
Recuerdo
de la granulopoyesis
La hematopoyesis es el mecanismo fisio-
lógico responsable de la formación conti-
nuada de los distintos tipos de elementos
formes sanguíneos, que los mantiene den-
tro de los límites de la normalidad en la
sangre periférica. Este proceso funciona
de modo jerárquico y está regulado por
factores de crecimiento positivos y nega-
tivos.
Los granulocitos tienen su origen al igual
que los demás componentes sanguíneos
en la médula ósea, donde existe un mi-
croambiente apropiado para que se pro-
duzcan las interacciones entre las células
precursoras y los factores hematopoyéti-
cos encargados de la proliferación y ma-
duración celular (fig. 1). Estos factores es-
tán producidos mayoritariamente por los
macrófagos, fibroblastos y linfocitos T y
se han identificado los genes que los co-
difican, sus receptores y su composición,
pudiendo sintetizarse por técnicas recom-
binantes. En la regulación de la granulo-
poyesis intervienen factores pluripotentes
(IL-3 y GM-CSF), que actúan sobre las cé-
lulas precursoras pluripotentes y factores
encargados de inducir la diferenciación y
actividad funcional de las células madu-
ras. Las células que originan las células fa-
gocíticas se denominan unidades forma-
doras de colonias gránulo-monocíticas
(CFU-GM) y bajo la influencia de los fac-
tores hematopoyéticos GM-CSF y G-CSF
dan lugar a los neutrófilos, monocitos, eo-
sinófilos y basófilos.
Durante el proceso de diferenciación y ma-
duración las células pasan por diversos es-
tadios y adquieren el armamentario ne-
cesario para llevar a cabo sus propiedades
defensivas. Los leucocitos circulantes se
diferencian en: a) granulocitos, distin-
guiéndose neutrófilos o granulocitos,
Medicine 2001; 8(52): 2735-2742
eosinófilos y basófilos, según las caracte-
rísticas de sus granos, presentando fun-
ciones específicas; b) monocitos, y c) lin-
focitos. Estos últimos tienen un origen
distinto y son responsables de la inmuni-
dad celular y humoral.
Los neutrófilos tienen una vida media cir-
culando por la sangre muy corta (alrede-
dor de 8 horas) y posteriormente sufren
apoptosis (muerte clular programada)1.
Los trastornos de los granulocitos pueden
ser cuantitativos y funcionales2,3. Los pri-
meros se abordarán en este capítulo.
Alteraciones cuantitativas
de los granulocitos,
de origen no tumoral
Leucocitosis
Es el aumento del número de leucocitos
por encima de dos desviaciones estándar
sobre la media, en una o más poblaciones
leucocitarias. Existen variaciones fisioló-
gicas a lo largo de la vida, tanto en el nú-
mero total de los leucocitos como en las
IL-1
IL-3
Stem cell
CFU-GEMM
GM-CSF
CFU-Mk CFU-GM
G-GSF
Plaquetas PMN Monocitos
Fig. 1. Esquema general de la hematopoyesis.
proporciones de sus diferentes tipos.
leucocitosis es generalmente debida a au-
mento de neutrófilos (neutrofilia), aunque
puede ocasionarse también por el au-
mento de cualquiera de las otras po-
blaciones leucocitarias. Nos centraremos
fundamentalmente en la neutrofilia, ex-
plicando brevemente el aumento del res-
to de los granulocitos.
Neutrofilia
Es el aumento del recuento de neutrófilos
absoluto por encima del esperado en una
persona sana de la misma edad, sexo, raza
y estatus fisiológico. Si existen formas jó-
venes (cayados, mielocitos, metamieloci-
tos y promielocitos), se dice que hay des-
viación izquierda. Cuando la neutrofilia es
extrema, se denomina reacción leuce-
moide.
El número de neutrófilos varía considera-
blemente durante el período neonatal y
no es igual al de los adultos hasta la edad
de 5-6 años. La mujer en edad reproduc-
tiva tiene recuentos de neutrófilos más al-
tos que los hombres y variaciones con el
ciclo menstrual. Durante el embarazo ocu-
rre un aumento de neutrófilos, que se
acentúa durante el parto y postparto. Ade-
más, el embarazo se asocia con desvia-
ción izquierda (cayados, mielocitos e in-
cluso promielocitos).
La media de leucocitos totales normal en
el adulto es de 7,5 × 109/l (4,5-11) y la de
neutrófilos de 4,4 × 109/l (1,8-7,7).
Fisiopatología. Los mecanismos de neu-
trofilia pueden ser aislados o una suma de
CFU-L
IL-2
Linfocito T Linfocito B
BFU-E
CFU-E
Eritropoyetina
Eritrocitos
2735
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
los siguientes (fig. 2): a) aumento de la
producción; b) aumento de la liberación
de células medulares a la sangre; c) des-
viación del pool marginal al circulante, y
d) reducción del consumo por parte de los
tejidos.
La neutrofilia generalmente se debe a
redistribución de las células entre el
pool circulante y marginal o a aumento
de la liberación por parte de la médula
ósea.
Etiología y clasificación. La neutrofilia
puede ser primaria (por un problema in-
trínseco en la regulación de la producción
de neutrófilos) o secundaria (cuando es
la manifestación de otra enfermedad o
proceso). También se pueden clasificar
en congénitas y adquiridas y ésta será
la que utilicemos para su descripción (ta-
bla 1).
Neutrofilias congénitas o constitucio-
nales. Comentaremos brevemente las
neutrofilias congénitas, ya que las ad-
quiridas son secundarias a otros proce-
sos o corresponden a enfermedades ma-
lignas.
Neutrofilia hereditaria. Transmisión au-
tosómica dominante, con recuentos de
neutrófilos que pueden llegar a los 100 ×
109/l. Suelen presentar esplenomegalia y
ensanchamiento del diploe en el cráneo.
Los casos estudiados no tienen alteracio-
nes de las moléculas de adhesión. No pre-
sentan patología relacionada con la neu-
trofilia durante el seguimiento de estos
pacientes.
Médula S. periférica
Pool marginal
Pool circulante
Normal
Desviación izquierda
Desviación izquierda
mínima
Desviación pool marginal
Aumento proliferación
Fig. 2. Mecanismo de producción de leucocitosis.
2736
Neutrofilia idiopática crónica. Ocurre en
pacientes asintomáticos, con recuentos de
leucocitos entre 11 y 40 × 109/l. El resto
de los recuentos sanguíneos suele ser nor-
mal excepto algunos casos que tienen
trombocitosis. El aspirado de médula ósea
es normal así como el índice de fosfatasa
alcalina leucocitaria. Parecen variantes de
la normalidad. No desarrollan patología re-
lacionada durante el seguimiento.
Déficit de expresión de moléculas de ad-
hesión leucocitaria. Se caracterizan por
leucocitosis persistente, retraso en la caí-
da del cordón umbilical e infecciones
recurrentes. Se comentará en el capítulo
posterior.
Urticaria familiar al frío y leucocitosis.
Se caracteriza por leucocitosis, fiebre, ur-
ticaria, rash y debilidad muscular tras la
exposición al frío. Herencia autosómica
dominante.
Evaluación diagnóstica de la neutrofilia.
Lo primero que hay que hacer ante una
analítica con leucocitosis es la confirma-
ción de resultados para descartar error en
la muestra o procesamiento de la misma,
sobre todo cuando no haya sospecha de
causas de neutrofilia secundaria a otros
procesos.
El estudio del frotis de sangre periférica
permitirá descartar leucocitosis facticia
(por agregados plaquetarios, en crioglo-
bulinemia) y aportará datos complemen-
tarios como desviación izquierda, granu-
lación tóxica y vacuolización que orienta
hacia el origen infeccioso de la neutrofi-
Etiología
Esteroides e infecciones
Ejercicio
Procesos agudos
Procesos crónicos
Síndromes
mieloproliferativos
lia. En el caso de la presencia de formas
inmaduras y basofilia debemos realizar
diagnóstico diferencial con los síndromes
mieloproliferativos.
Una vez confirmada la neutrofilia, las prue-
bas diagnósticas se establecerán con
relación al grado de leucocitosis y sinto-
matología acompañante (síntomas infec-
ciosos, cuadro constitucional que sugiera
neoplasia, etc.).
En los casos de neutrofilia sin causa apa-
rente, la determinación por la que debe
comenzar todo estudio es la fosfatasa al-
calina granulocítica (FAG) que permite la
diferenciación de la leucocitosis secunda-
ria a infecciones, neoplasias, etc., donde
se encuentra aumentada, de la leucemia
mieloide crónica en la que se encuentra
disminuida.
El examen del aspirado/biopsia de médu-
la ósea es la prueba de mayor utilidad en
el caso de reacciones leucemoides no acla-
radas, o con presencia de cuadro leucoe-
ritroblástico para descartar infiltración me-
dular y en la tipificación de los síndromes
mieloproliferativos crónicos. También está
indicada para la realización de cultivos y
búsqueda de granulomas en pacientes con
fiebre de origen desconocido. La valo-
ración del cariotipo y estudios molecu-
lares en médula ósea nos permitirá tipi-
ficar las enfermedades hematológicas
malignas.
Tratamiento. No existen efectos adversos
por la neutrofilia en sí misma. El trata-
miento deberá ir dirigido hacia la enfer-
medad de base.
Reacción leucemoide
Es una leucocitosis reactiva acentuada en
respuesta a una causa subyacente (infec-
ción bacteriana, vírica, necrosis tisular,
etc.). En general cursa con una cifra de
leucocitos superior a 50 × 109/l, pero pue-
de llegar a alcanzar valores de 100 × 109/l.
Según el tipo de célula predominante se
habla de reacciones leucemoides linfoci-
tósicas o granulocíticas (neutrófilas o eo-
sinófilas).
Las reacciones leucemoides neutrofílicas,
a las cuales nos vamos a limitar, son más
frecuentes en adultos que en niños y pue-
den observarse en infecciones bacterianas
muy graves, anemias hemolíticas, situa-
ciones que cursen con necrosis tisular y
en casos donde existan metástasis medu-
lares.
 ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS

TABLA 1 Monocitosis
Clasificación de las neutrofilias
La cifra absoluta de monocitos en sangre
Congénitas
periférica durante las dos primeras sema-
Neutrofilia hereditaria nas de vida es mayor de 1 × 109/l, dismi-
Neutrofilia idiopática crónica nuyendo progresivamente hasta alcanzar
Deficiencia congénita de receptor CR3 del complemento valores inferiores a 0,5 × 109/l en adultos
Déficit de expresión de moléculas de adhesión leucocitaria normales.
Las causas de monocitosis se resumen en
Urticaria familiar al frío y leucocitosis
la tabla 2.
Adquiridas
La historia clínica puede orientar hacia el
Infecciones proceso de base. La monocitosis por sí
Daño tisular: traumatismo, quemaduras, infarto de miocardio, hepatitis, pancreatitis misma no produce manifestaciones clí-
Estrés: ejercicio intenso, dolor agudo, epilepsia, eclampsia nicas. El examen cuidadoso de sangre
Estimulación medular generalizada: hemorragia, hemólisis periférica también nos aporta datos im-
portantes: vacuolización en cuadros
Asplenia e hipoesplenismo
infecciosos o tumorales, otras alteraciones
Rebote postneutropenia: tras diálisis, recuperación de agranulocitosis y durante tratamiento de anemia
megaloblástica asociadas en síndromes mieloproliferati-
vos y mielodisplásicos.
Fármacos: adrenalina, corticosteroides, litio, clozapina, citoquinas (G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3,IL-6)
Envenenamiento por drogas y picaduras de serpientes
Tabaquismo Leucopenias
Enfermedades malignas: carcinomas, sarcomas, melanoma, enfermedad de Hodgkin
Síndromes mieloproliferativos: leucemia mieloide crónica y el resto de los mieloproliferativos (policitemia
vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia mielomonocítica crónica, mastocitosis sistémica Introducción
Entendemos por leucopenia el descenso
de la cifra de leucocitos por debajo de sus
El aumento absoluto del número de neu- inclusive presencia de algunas células
valores normales, considerados en la po-
trófilos suele acompañarse de intensa blásticas.
blación general entre 4 y 11 × 109/l. Aun-
desviación izquierda (cayados, metamie-
que el término es general y podría estar
locitos y mielocitos) y en casos de reac-
causado por la disminución de cualquiera
ciones intensas pueden aparecer pro-
Basofilia de los tipos de leucocitos, nos referiremos
mielocitos y blastos en sangre periférica.
exclusivamente a la neutropenia por su
Cuando además de los elementos mie- Los basófilos son células con escasa re-
importancia en la susceptibilidad a las in-
loides inmaduros, aparecen eritroblastos presentación numérica en sangre perifé-
fecciones.
en sangre periférica, hablamos de la exis- rica. Se define la basofilia como una cifra
Neutropenia se define como un número
tencia de un cuadro leucoeritroblástico. de basófilos superior a 0,2 × 109/l. Lo pri-
absoluto de granulocitos neutrófilos infe-
Aunque cualquiera de las causas de re- mero que hay que descartar ante el ha-
rior a 1,5 × 109/l. Esta definición se pue-
acción leucemoide puede cursar con este llazgo de basofilia es la existencia de un
de usar para todas las edades y razas,
cuadro, lo más frecuente es la asociación síndrome mieloproliferativo, especial-
aunque con algunas excepciones. Los
con metástasis medulares. El diagnóstico mente la leucemia mieloide crónica. Exis-
neonatos tienen un número mayor de neu-
diferencial es mandatorio realizarlo con ten también leucemias agudas a basófilos
la mielofibrosis con metaplasia mieloide. y alteraciones hematológicas como son la
En casos sin causa clara se impone el anemia hemolítica o la enfermedad de TABLA 2
diagnóstico diferencial con síndromes Hodgkin, en la que es frecuente encontrar Causas de monocitosis
mieloproliferativos crónicos, especial- basofilia discreta. Enfermedades del tejido conectivo: miositis, artritis
mente con la leucemia mieloide crónica Otras causas de basofilia son: a) reaccio- reumatoide, lupus eritematoso sistémico
(LMC). En la LMC se hallan bajos índices nes de hipersensibilidad inmediata: fár- Alteraciones gastrointestinales: colitis ulcerosa,
de fosfatasa alcalina y cromosoma Fila- macos y alimentos; b) enfermedades in- enteritis regional
delfia en el estudio citogenético. En el flamatorias e infecciosas: colitis ulcerosa, Enfermedades hematológicas, síndromes
caso de que la neutrofilia no presente des- artritis reumatoide, varicela, sarampión tu- mieloproliferativos y mielodisplásicos, leucemias
agudas, neoplasias linfoides, recuperación de
viación izquierda es preciso realizar diag- berculosis; c) endocrinopatías: diabetes, neutropenias, tras esplenectomía y relacionada
nóstico diferencial con la leucemia neu- hipotiroidismo, y d) miscelánea: ferrope- con citopenias inmunes

trofílica crónica, excluyendo causas de
neutrofilia reactiva. La tuberculosis mi-
liar puede presentar un cuadro clínico
sugerente de leucemia aguda: fiebre, he-
patoesplenomegalia, úlceras bucales, púr-
pura cutánea y una leucocitosis leuce-
moide con gran desviación izquierda e
nia, insuficiencia renal crónica, cáncer de
pulmón.
La clínica viene dada por el proceso de
base. Sólo en casos de basofilia intensa
podremos encontrar síntomas en relación
con la liberación de histamina (rubicun-
dez, prurito, hipotensión, etc.).
Infecciones: bacterias, protozoos, ricketsias,
endocarditis bacteriana subaguda, sífilis y
tuberculosis
Enfermedades malignas: carcinomas de cualquier
origen
Miscelánea: administración de adrenalina,
exposición al calor, enfermedad por
almacenamiento de lípidos, etc.

2737
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
trófilos durante los primeros días, mien-
tras que las personas de raza negra 4 y
judíos yemenitas5 tienen una cifra normal
de leucocitos inferior al resto de la pobla-
ción, por lo que el límite para considerar
neutropenia debe variarse en estas cir-
cunstancias.
Clasificación de las neutropenias
Las neutropenias pueden clasificarse des-
de un punto de vista etiopatogénico en
aquellas debidas a disminución de la pro-
ducción de granulocitos, por desplaza-
miento del pool circulante al marginal o
tisular, por aumento de destrucción pe-
riférica, o a una combinación de cual-
quiera de las anteriores causas. Para de-
terminar los mecanismos etiopatogénicos
es preciso realizar estudios leucocinéti-
cos y cultivos medulares, que no están
disponibles en la mayoría de los labora-
torios. En la mayoría de los casos, inter-
viene más de un mecanismo. Por ello, se
aconseja clasificarlas en primarias o idio-
páticas, incluyendo aquí los trastornos
congénitos y las neutropenias de causa
desconocida, y neutropenias secunda-
rias cuando se puede identificar la causa
(tabla 3).
Neutropenias secundarias
Neutropenia postinfecciosa. La causa más
común son las infecciones víricas, y den-
tro de ellas las más frecuentes son la va-
ricela, mononucleosis, rubeola, hepatitis
A y B y citomegalovirus. La neutropenia
es transitoria, aunque puede durar varias
semanas. También se observa leucopenia
en el 70% de pacientes con sida. Los me-
canismos pueden ser múltiples, pero es
predominante la destrucción periférica y
la hematopoyesis ineficaz, siendo la mé-
dula hipercelular, con agregados linfoides
y plasmocitosis6.
En pacientes con sepsis bacteriana se pue-
de encontrar neutropenia intensa, debida
a agotamiento de la reserva medular y a
consumo periférico7.
En el caso de infecciones crónicas que cau-
san esplenomegalia (tuberculosis, bru-
celosis, malaria, fiebre tifoidea, etc.) la
neutropenia se produce por secuestro es-
plénico.
En todos los casos el tratamiento fun-
damental es el de la enfermedad subya-
cente.
2738
TABLA 3
Clasificación de las neutropenias
Secundarias
Postinfecciosa
Inducida por fármacos
Isoinmune o aloinmune
Asociada a anomalías inmunológicas
Asociada a trastornos metabólicos
Por aumento de marginación
Deficiencia nutricional
Hiperesplenismo
Primarias
Congénitas
Agranulocitosis infantil severa (síndrome
de Kostman)
Mielocatexis/neutropenia con leucocitos
tetraploides
Síndrome de Chediak-Higashi
Disgenesia reticular
Disqueratosis congénita
Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Neutropenia asociada a alteraciones
inmunológicas
Neutropenia cíclica
Neutropenia familiar benigna
Adquiridas
Neutropenia autoinmune
Aplasia pura de células blancas
Neutropenia benigna crónica de la infancia
Neutropenia crónica idiopática
Neutropenia inducida por fármacos. El
mecanismo puede ser por efecto supresor
directo sobre los precursores hematopo-
yéticos (administración de agentes an-
tineoplásicos) o por destrucción mediante
mecanismo inmune medular o en sangre
periférica. La mayoría de las neutropenias
relacionadas con fármacos son dosis de-
pendiente, pero existe un mecanismo do-
sis independiente, de tipo inmuno-alérgi-
co que provoca neutropenia con dosis
mínima del fármaco.
La lista de fármacos que pueden producir
leucopenia es muy extensa, pero los más
frecuentemente implicados son las feno-
tiacinas, penicilinas semisintéticas, an-
tiinflamatorios no esteroideos (AINE), de-
rivados de la aminopirina y fármacos
antitiroideos. La recuperación suele co-
menzar unos pocos días después de sus-
pender la medicación y puede haber una
leucocitosis de rebote.
En algunos casos, se produce una agra-
nulocitosis intensa, con ausencia casi ab-
soluta de neutrófilos en sangre periférica.
Es una enfermedad grave, generalmente
de comienzo agudo, con fiebre alta por la
misma destrucción de granulocitos, o por
la presencia de infección. Suele haber do-
lor orofaríngeo por úlceras en mucosa oral
y faríngea. Las causas más frecuentes son
las infecciones víricas, sobre todo hepati-
tis8 y secundarias a administración de fár-
macos. En sangre periférica la cifra de neu-
trófilos es menor de 0,5 × 109/l y el estudio
de la médula ósea muestra series roja y
megacariocítica normales y ausencia de
elementos de la serie blanca. Si la médu-
la se realiza en la fase de recuperación,
podemos encontrar mieloblastos y pro-
mielocitos con ausencia de elementos más
maduros.
El tratamiento consiste en suspender todo
fármaco sospechoso y tratamiento enér-
gico de las infecciones. En algunos casos
se ha utilizado G-CSF, para acelerar la re-
cuperación de la cifra de neutrófilos.
Neutropenia isoinmune. Esta forma de
neutropenia se produce en neonatos y es
debida al paso transplacentario de anti-
cuerpos antineutrófilos producidos por la
madre tras sensibilización por antígenos
del padre. La incidencia estimada es de 2
por cada 1.000 neonatos.
Clínicamente puede comenzar con sepsis
o diagnosticarse casualmente en un recién
nacido asintomático. Dado que la sepsis
se asocia frecuentemente con neutropenia
en los niños, es difícil determinar si la neu-
tropenia es consecuencia o la causa de la
sepsis. La médula ósea muestra celulari-
dad normal con paro madurativo. Se de-
tectan anticuerpos antineutrófilos en el
niño y la madre, dirigidos contra antíge-
nos del padre. Generalmente no suelen
presentar episodios infecciosos graves y
la neutropenia se resuelve generalmente
en 12-15 semanas.
El tratamiento consiste en la administra-
ción de antibióticos para los episodios in-
fecciosos. En casos excepcionales con in-
fecciones graves o de repetición, puede
ser útil el uso de la plasmaféresis, las in-
munoglobulinas intravenosas o el trata-
miento con G-CSF.
Neutropenia asociada a otros trastornos
inmunológicos. En numerosas enferme-
dades autoinmunes se detecta neutrope-
nia: lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide, síndrome de Felty, timomas,
etc.

Aproximadamente el 50% de los pacien-
tes con lupus eritematoso sistémico pre-
sentan neutropenia, generalmente leve o
moderada, que no provoca aumento de la
susceptibilidad a la infección.
El mecanismo fundamental es la existen-
cia de anticuerpos antineutrófilos de tipo
IgG, pero también puede producirse por
depresión de la mielopoyesis y presencia
de inmunocomplejos. En algunos casos es
secundaria a linfocitos T supresores.
Generalmente no suelen requerir trata-
miento específico para la neutropenia sal-
vo que existan infecciones de repetición
con neutropenia intensa, en cuyo caso se
pueden usar corticoides o inmunoglobuli-
nas a altas dosis. La neutropenia también
mejora tras tratamiento con metotrexate.
Otras causas de neutropenia secundaria.
1. Neutropenia debida a hiperesplenismo: la
neutropenia no es lo suficientemente in-
tensa como para causar síntomas, a me-
nos que se acompañe de anticuerpos
antineutrófilos. Suele haber anemia y
trombopenia. El tratamiento es el de la
causa del hiperesplenismo.
2. Neutropenia debida a desplazamiento del
pool circulante al marginal: las células per-
manecen adheridas al endotelio vascular
por activación del complemento. Ocurre
en pacientes sometidos a hemodiálisis,
quemaduras, reacciones transfusionales,
etc.
3. Neutropenia relacionada con trastornos
metabólicos: en procesos de cetoacidosis
y en enfermedad de almacenamiento de
glucógeno tipo Ib
4. Deficiencia nutricional: neutropenia en
el seno de anemias producidas por déficit
de vitamina B12, folato o cobre. Habitual-
mente la neutropenia es leve o moderada
y se corrige tras el tratamiento adecuado
del déficit correspondiente.
Neutropenias primarias congénitas
Agranulocitosis infantil (síndrome de
Kostman). Neutropenia intensa que se
diagnostica poco después del nacimiento
por cursar con infecciones graves y recu-
rrentes 9. Se han descrito formas de he-
rencia autosómica tanto recesiva como do-
minante. Es debida a un trastorno en la
maduración de progenitores granulocíti-
cos, observando hipoplasia mieloide y
paro madurativo a nivel de promielocito
en la médula ósea y respuesta al G-CSF.
El estudio ultraestructural muestra ano-
malías en la producción de los gránulos
en algunos pacientes. El pronóstico ha me-
jorado con la utilización de los antibióti-
cos actuales para el manejo de las infec-
ciones y el uso del G-CSF.
Mielocatexia. Se asocian neutropenia y
signos de dishemopoyesis. También pre-
sentan alteración de la función de los neu-
trófilos. En algunos casos se observan ele-
mentos binucleados o tetranucleados en
las células más maduras de la línea gra-
nulocítica (neutrófilos, cayados y meta-
mielocitos), siendo normal la morfología
de los más inmaduros (promielocitos y
mielocitos). Clínicamente presentan in-
fecciones recurrentes10.
Síndrome de Chediak-Higashi. Es un sín-
drome congénito raro caracterizado por
neutropenia leve o moderada y presencia
de granulaciones de gran tamaño en el ci-
toplasma de los leucocitos que corres-
ponden a lisosomas gigantes11. Se asocia
a albinismo oculocutáneo, nistagmus y al-
teración neurológica progresiva (por afec-
tación de las células de Schwann). Se
transmite con herencia autosómica rece-
siva. La primera fase de la enfermedad se
caracteriza por infecciones recurrentes con
una segunda fase caracterizada por un sín-
drome linfoproliferativo de pronóstico fa-
tal. El único tratamiento curativo es el tras-
plante de médula ósea (MO), realizado en
fase precoz.
Disgenesia reticular. Consiste en la aso-
ciación de agranulocitosis, hipoplasia lin-
foide y displasia tímica. Suelen presentar
niveles bajos de IgM e IgA así como una
médula ósea con series linfoide y mieloi-
de muy escasas y displásicas. Todos los
pacientes mueren en edad temprana si no
se realiza trasplante de médula ósea al
diagnóstico de la enfermedad.
Disqueratosis congénita. Es un trastorno
ligado al cromosoma X 12, que presenta
neutropenia moderada asociada a altera-
ciones cutáneas. La médula suele ser hi-
pocelular. Algunos estudios sugieren un
mecanismo inmunológico de la neutro-
penia.
Síndrome de Schwachman-Diamond-
Oski. Consiste en la combinación de neu-
tropenia, displasia metafisaria e insu-
ficiencia pancreática. Los pacientes
afectados presentan infecciones, esteato-
ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS
rrea, estatura corta y gran variedad de
otras alteraciones físicas (estrabismo, pa-
ladar hendido, sindactilia y microcefalia).
Se asocia trombopenia en el 60% y ane-
mia megaloblástica en el 10%. Los sínto-
mas se manifiestan en los primeros 10
años de vida y presentan infecciones gra-
ves la mitad de los pacientes. Algunos, a
pesar de tener un número de neutrófilos
menor de 0,5 × 109/l, no tienen compli-
caciones infecciosas.
Además de la neutropenia, tienen un de-
fecto de quimiotactismo, que se encuen-
tra de forma parcial en los padres, por lo
que se cree que la transmisión es autosó-
mica recesiva. También se ha observado
una mayor incidencia de enfermedades
malignas.
El tratamiento de la esteatorrea se realiza
con enzimas pancreáticas, la anemia me-
galoblástica se trata con prednisona y la
neutropenia responde al G-CSF.
Neutropenia asociada a anomalías in-
munológicas. La neutropenia se puede
asociar a hiper o hipogammaglobulinemia,
defectos de células T, anomalías de célu-
las natural killer y fenómenos autoinmu-
nes. Los niños afectados generalmente se
presentan con infecciones bacterianas fre-
cuentes, hepato-esplenomegalia y retraso
del crecimiento. Algunos de esos niños
mueren dentro de los primeros años de
vida. Es importante distinguir estos pa-
cientes de aquellos con neutropenia be-
nigna idiopática, sin apenas trascenden-
cia clínica.
El tratamiento depende de la constelación
de anomalías inmunológicas presentes. Se
deben evitar las vacunas con virus vivos.
Los productos sanguíneos administrados
deben irradiarse para evitar la enferme-
dad injerto contra huésped, hasta que se
haya descartado la posibilidad de un de-
fecto de células T. A algunos de esos pa-
cientes se les ha realizado un trasplante
de médula ósea.
Neutropenia cíclica. Es un proceso infre-
cuente transmitido con herencia autosó-
mica dominante13. Generalmente se diag-
nostican antes de los 10 años, pero se
conocen casos de presentación en el adul-
to. Se caracteriza por la aparición de neu-
tropenia grave cada 3 semanas, con va-
riaciones posibles entre 2 y 4 semanas.
Para diagnosticarla es necesario repetir los
recuentos dos veces por semana durante
6 semanas. La incidencia de complicacio-
2739
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
nes infecciosas es variable entre los pa-
cientes. El tratamiento se realiza con G-
CSF, que aunque no altera el patrón cícli-
co de la enfermedad, acorta las fases de
neutropenia y su intensidad14.
Leucopenia familiar benigna. Se carac-
teriza por recuentos de leucocitos entre
2.100 y 2.600/mm3 sin propensión a in-
fecciones. La médula ósea es normal. He-
rencia autosómica dominante. En ciertos
grupos raciales como son los judíos ye-
menitas, indios americanos e individuos
de raza negra se consideran normales.
Neutropenias primarias adquiridas
Neutropenia autoinmune. La neutrope-
nia autoinmune 15 se puede encontrar
como un fenómeno aislado o acompa-
ñando a otras enfermedades autoinmunes,
infecciones, administración de fármacos y
otras citopenias autoinmunes como son la
trombopenia autoinmune y la anemia he-
molítica autoinmune. Además, con los mé-
todos actuales, en muchas de las neutro-
penias idiopáticas se están identificando
mecanismos inmunológicos.
La neutropenia es de moderada a severa,
generalmente acompañada de monoci-
tosis. La celularidad medular está au-
mentada, con paro madurativo tardío. La
propensión a las infecciones no se corre-
laciona de forma estrecha con el número
de neutrófilos. Se observa hepatoespleno-
megalia en la mitad de los pacientes, es-
tando la edad de presentación entre la in-
fancia y la edad adulta.
Se han detectado anticuerpos específicos
contra antígenos de neutrófilos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 y contra antígenos com-
partidos con hematíes y del sistema HLA.
Existen múltiples técnicas de laboratorio
para detectarlos con distinta sensibilidad.
La detección de los anticuerpos es útil para
establecer el diagnóstico, pero su negati-
vidad no lo excluye, ya que los anticuer-
pos pueden ir dirigidos contra progenito-
res de la serie granulocítica. También se
han detectado complejos inmunes circu-
lantes en un tercio de los pacientes con
neutropenia inmune y neutropenia idio-
pática crónica.
El tratamiento de la neutropenia autoin-
mune depende de la severidad de los sín-
tomas infecciosos. Si el paciente tiene neu-
trófilos inferiores a 500/mm3 e infecciones
graves o recurrentes se pueden usar altas
dosis de gammaglobulina o esteroides. La
2740
esplenectomía no es útil porque sólo au-
menta los neutrófilos de forma transitoria
y provoca una mayor propensión a las in-
fecciones.
Aplasia pura de células blancas. Es un
síndrome raro, caracterizado por infec-
ciones piogénicas graves y neutropenia. El
70% de los pacientes tienen asociado un
timoma y en algunos casos el comienzo
se produce años después de la extirpación
quirúrgica del timoma. En la médula ósea
se constata ausencia casi completa de pre-
cursores mieloides, con el resto de las
series hematopoyéticas conservado. Se
diferencia del síndrome de Kostman
(agranulocitosis infantil) en que en éste
existen los precursores mieloides más in-
maduros.
El efecto mielosupresor puede radicar en
las inmunoglobulinas del suero o en lin-
focitos. Está indicada la extirpación qui-
rúrgica del timoma, pero no siempre es
suficiente. El tratamiento con ciclofosfa-
mida, esteroides y ciclosporina A suele ser
efectivo. También es útil el tratamiento
con IgG intravenosa.
Neutropenia benigna crónica de la in-
fancia. Es un estado crónico de depleción
neutrófila madura con un aumento com-
pensatorio en los granulocitos inmaduros
en la médula ósea, similar a la hiperpla-
sia eritroide que se produce en la anemia
hemolítica.
El 90% de los casos se diagnostican an-
tes de los 14 meses de edad. Existe un li-
gero predominio femenino (3:2). Las ci-
fras de neutrófilos al diagnóstico son muy
bajas (< 200/mm3), mientras que son nor-
males en el momento del nacimiento. No
existe historia familiar.
Se considera que el mecanismo de la neu-
tropenia es inmune, encontrándose anti-
cuerpos antineutrófilos en el 98% de los
casos y complejos inmunes circulantes en
la mitad de ellos. La médula ósea es nor-
mo o hipercelular con paro madurativo a
nivel de cayado o metamielocito.
Aunque tienen una ligera mayor inciden-
cia de infecciones piogénicas, no son tan
graves como en neutropenias de meca-
nismo central. Pueden presentar úlceras
mucosas que no progresan.
La neutropenia es transitoria, recuperán-
dose el 95% de los casos antes de los 4
años.
El tratamiento es el adecuado manejo de
las infecciones, que una vez establecido el
diagnóstico, dada su escasa gravedad, de-
ben tratarse como en cualquier otro niño.
Se puede conseguir un aumento de neu-
trófilos con tratamiento esteroideo, admi-
nistración de altas dosis de γ-globulina y
G-CSF, pero dado el magnífico pronóstico,
no parece indicado el intentar aumentar
la cifra de neutrófilos de forma crónica.
Neutropenia crónica idiopática. Es el tér-
mino que se aplica a aquellos pacientes
con neutropenia crónica que no se pue-
den clasificar en ninguna de las cate-
gorías anteriores16.
Puede comenzar en cualquier momento
entre la infancia y la edad adulta y los ha-
llazgos clínicos y la presentación es muy
variable. Los recuentos de neutrófilos es-
tán entre 200-500/mm3. La médula ósea
es normocelular o discretamente hipoce-
lular, con paro madurativo a nivel de mie-
locito y metamielocito. Generalmente exis-
te monocitosis periférica. El curso clínico
es benigno a pesar de la neutropenia, pro-
bablemente debido a la reserva medular.
Aunque los anticuerpos antinucleares y an-
tineutrófilos sean negativos, no se puede
excluir la presencia de anticuerpos contra
precursores mieloides como causa de la
neutropenia.
Se puede conseguir un aumento de la ci-
fra de neutrófilos con corticosteroides, es-
plenectomía y agentes citotóxicos, pero
dado el curso generalmente benigno de la
enfermedad, el tratamiento es innecesa-
rio excepto en casos con complicaciones
infecciosas importantes y recurrentes.
Manifestaciones clínicas
La importancia de la neutropenia viene
dada por la relación entre el número de
neutrófilos absoluto y la propensión a in-
fecciones (tabla 4), pero depende también
de otros factores como son: el mecanis-
mo de la neutropenia, la duración de la
misma, la asociación con otras alteracio-
nes de las defensas, la integridad de las
barreras mucocutáneas y el estado gene-
ral del paciente.
La relación entre el número de neutrófi-
los y la susceptibilidad a las infecciones
es especialmente estrecha en las neutro-
penias debidas a disminución de la pro-
ducción medular, como es el caso de la
neutropenia secundaria a quimioterapia.
Cuando la neutropenia es debida a des-
trucción periférica o aumento de la mar-

TABLA 4
Relación entre el número de neutrófilos y susceptibilidad a las infecciones
N.o de neutrófilos/mm3
1.000-1.500 No aumento significativo de infecciones. Manejo ambulatorio de la fiebre
500-1.000 Mayor propensión a infecciones, pero leves. Manejo ambulatorio de la fiebre
< 500 Alto riesgo de infección. Escasos signos inflamatorios. Si fiebre, hospitalización
y tratamiento con antibióticos parenterales
ginación, como ocurre en las neutropenias
inmunes, la incidencia y gravedad de las
infecciones es menor. Por otra parte, mu-
chos de los pacientes con neutropenia tie-
nen cifras de monocitos normales o au-
mentados que pueden compensar la
función fagocítica. También pueden exis-
tir diferencias en la liberación tisular de
neutrófilos que justifiquen la distinta inci-
dencia de infecciones.
En cuanto a los tipos de infección encon-
trados en pacientes neutropénicos depen-
den del grado y cronicidad de la neutro-
penia, así como de la naturaleza de la
enfermedad asociada. Los microorganis-
mos más frecuentes son bacterias gram-
negativas, pero está aumentando la inci-
dencia de microorganismos grampositivos
en relación con el uso de catéteres de ac-
ceso venoso central. En neutropenias de
larga duración, si la fiebre no responde a
antibacterianos de amplio espectro, se
debe sospechar infección fúngica.
En los pacientes con neutropenia está dis-
minuida la respuesta inflamatoria, siendo
de menor intensidad o ausentes muchos de
los signos infecciosos (calor, rubor, infla-
mación, etc.), por lo que pueden pasar inad-
vertidos abscesos cutáneos o zonas de ce-
lulitis. La radiografía puede ser normal en
una neumonía o haber ausencia de moles-
tias abdominales con ruptura de vísceras.
Los microorganismos que provocan las in-
fecciones generalmente provienen de la piel
y tracto gastrointestinal y pueden provocar
cuadros sépticos rápidamente fatales.
Valoración diagnóstica
La valoración diagnóstica de un paciente
con neutropenia debe realizarse con los
datos de la historia clínica, de la explora-
ción física y seleccionando las pruebas de
laboratorio a realizar. La conjunción de los
datos obtenidos nos permitirá saber su
cronicidad e intensidad.
La historia debe centrarse en la evaluación
detallada de la historia infecciosa, inclu-
Trascendencia clínica
yendo tipo, gravedad, frecuencia y dura-
ción de infecciones recurrentes o neutro-
penia. La historia de infecciones recientes
es importante, ya que puede ser la causa
de la neutropenia. La edad y el comienzo
de los síntomas es importante para orien-
tar al origen congénito o adquirido. Se
debe investigar la exposición a fármacos
ya que es una causa muy común de neu-
tropenia adquirida transitoria.
La exploración física debe dirigirse a la
investigación de signos de infección re-
ciente. Es importante la inspección de la
cavidad oral en busca de úlceras, gingivi-
tis o abscesos dentales que pueden suge-
rir la presencia de neutropenia clínica-
mente significativa así como la inspección
de la región perineal. En niños es preci-
so recoger datos de crecimiento, ya que
la existencia de infecciones graves y re-
currentes producen retraso del desarrollo.
Es importante el estudio fenotípico, es-
pecialmente encaminado a la detección
de alteraciones óseas. La detección de pa-
lidez o signos hemorrágicos es importan-
te en la sospecha de citopenias asociadas.
Es imprescindible la exploración encami-
nada a detectar adenopatías, viscerome-
galias y masas que sugieran etiología in-
fecciosa o tumoral.
La evaluación analítica inicial incluye la
realización de hemograma con fórmula
leucocitaria realizada al microscopio y
estudio de la morfología de las células san-
guíneas. Si se constata neutropenia aisla-
da, los siguientes estudios diagnósticos
vienen condicionados por la cronicidad y
gravedad de los síntomas.
Si el paciente está asintomático, y no en-
contramos datos de la historia ni de la ex-
ploración que sugiera enfermedad, la me-
jor actitud es la observación, ya que la
neutropenia aislada raramente es la for-
ma de presentación de una enfermedad
maligna. Esto es particularmante cierto en
los niños, en los cuales, las neutropenias
más comunes son las benignas.
Si el recuento de neutrófilos es mayor de
500-1.000/mm3, es poco probable que el
ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS
examen de médula ósea aporte nada al
diagnóstico, pero si existe anemia y/o
trombopenia (no relacionada con patolo-
gía conocida del paciente), se debe reali-
zar un aspirado/biopsia de médula ósea
para descartar fallo de producción o en-
fermedad hematológica. Basándose en la
historia y en características de la médula
ósea (celularidad y morfología), la mayo-
ría de los pacientes se pueden clasificar
como neutropenia secundaria o primaria
debida a un defecto medular.
Si existe antecedente reciente de infec-
ción vírica o el paciente está tomando al-
gún fármaco de los que se asocian con
neutropenia, lo indicado es suspenderlo
durante varias semanas y esperar a ver
si se normaliza la cifra de neutrófilos. Si
la neutropenia persiste, se debe realizar
biopsia de médula ósea con cariotipo
(para descartar enfermedades hematoló-
gicas), evaluación inmunológica y prue-
bas encaminadas a descartar enferme-
dades del colágeno asociadas, así como
otras pruebas (anticuerpos antineutrófi-
los, niveles de vitamina B 12/fólico, etc.)
dirigidas a determinar la causa de la neu-
tropenia.
Manejo y tratamiento
de la neutropenia
El manejo clínico de los estados neutro-
pénicos dependen del grado y causa de
neutropenia y de las enfermedades aso-
ciadas. El principal problema es el mane-
jo de las complicaciones infecciosas.
Los pacientes con neutropenia intensa y
reserva medular tienen infecciones piogé-
nicas graves, mientras que los pacientes
con médula hipercelular tienden a tener
infecciones crónicas o no tener problemas
infecciosos.
En el grupo de escasa reserva medular se
encuentran los pacientes sometidos a qui-
mioterapia, anemia aplásica, agranuloci-
tosis infantil y neutropenia intensa fami-
liar. Los pacientes febriles con neutropenia
relacionada con supresión medular debe-
rían ser tratados inmediatamente con an-
tibióticos parenterales de amplio espectro
y mantenidos durante varios días después
de remitir la fiebre.
Los pacientes con médula normocelular
y paro madurativo tardío son capaces
de controlar las infecciones razonable-
mente bien. Los niños en los cuales se
ha confirmado el diagnóstico de neutro-
2741
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
penia benigna crónica pueden recibir
idéntico tratamiento que el resto de ni-
ños normales. En adultos con neutrope-
nia crónica con buena reserva medular
sin historia de infecciones graves, no es
necesaria tampoco una terapia muy
agresiva.
Profilaxis y tratamiento
de las infecciones
Son fundamentales las medidas preven-
tivas para limitar el número e intensidad
de las infecciones así como la identifica-
ción y tratamiento precoz de las ya exis-
tentes. Todos estos pacientes deben te-
ner especial cuidado dentario para evitar
infecciones y pérdidas dentarias. Deben
evitarse así mismo los traumatismos en
el área perirrectal (estreñimiento perti-
naz, enemas, toma de temperatura y cual-
quier maniobra exploratoria no impres-
cindible). La piel es otra puerta de entrada
bacteriana por lo que es fundamental la
higiene y evitar heridas. El uso de anti-
bióticos de forma profiláctica está some-
tido a gran controversia por la selección
de microorganismos y la aparición de re-
sistencias.
A pesar de todos los esfuerzos para evitar
las infecciones, éstas se producen de for-
ma inevitable en los pacientes con neu-
tropenia intensa, de larga duración. En la
evaluación de los episodios infecciosos hay
que tener en cuenta que los clásicos sig-
nos de infección (tumor, calor y rubefac-
ción) suelen estar ausentes, siendo la fie-
bre el principal signo de infección en
pacientes con neutropenia intensa. En es-
tos casos es preciso la toma de muestra
para cultivos de todos los posibles focos
infecciosos y la instauración inmediata de
antibióticos antibacterianos de amplio es-
pectro. Los patógenos más comunes son
los microorganismos gramnegativos y se
debe utilizar una combinación de antibió-
ticos sinérgica contra ellos. En el caso de
persistencia de la fiebre sin focalidad, es
presiso cubrir sucesivamente, con anti-
bióticos adecuados, la infección por bac-
terias grampositivas y posteriormente por
hongos.
2742
Tratamientos para aumentar
la cifra de neutrófilos
Existen tratamientos específicos destina-
dos a aumentar los recuentos de neutró-
filos, que dependen en gran medida de la
etiología específica de la neutropenia.
En las neutropenias secundarias a fárma-
cos es obvio que el tratamiento es la dis-
continuación del mismo.
Los tratamientos específicos para las neu-
tropenias mediadas por mecanismos in-
munes incluyen los corticosteroides,
inmunoglobulinas intravenosas y plasma-
féresis, pero sólo están indicadas en pa-
cientes con complicaciones infecciosas
graves.
Otras opciones terapéuticas incluyen la
transfusión de granulocitos y el uso de fac-
tores de crecimiento granulopoyético.
Las transfusiones de concentrados de gra-
nulocitos, muy en boga hace años, se de-
saconsejan debido a su baja eficacia, alto
coste y efectos adversos graves. Sólo po-
dría contemplarse su utilización en pa-
cientes con neutropenia intensa e infec-
ción bacteriana o fúngica que progresa, a
pesar de tratamiento antimicrobiano apro-
piado17,18.
El advenimiento de los factores estimu-
lantes de colonias, tanto granulocítico 19
como granulo-macrofágico, ha revolucio-
nado el manejo de los pacientes con neu-
tropenia. Ambos, G-CSF y GM-CSF, son fac-
tores de crecimiento que estimulan la
proliferación y diferenciación de las célu-
las progenitoras comprometidas a granu-
locitos maduros. En el tratamiento de las
neutropenias intensas crónicas20, esos fac-
tores corrigen la neutropenia y de esta for-
ma previenen o mejoran las infecciones.
El tratamiento debe reservarse para pa-
cientes con morbilidad infecciosa demos-
trada, relacionada con la neutropenia21.
También son eficaces en corregir el nú-
mero de neutrófilos en la neutropenia
cíclica y en la agranulocitosis severa in-
fantil y debería usarse en pacientes sin-
tomáticos.
El trasplante de médula ósea podría estar
indicado en casos seleccionados de neu-
tropenias congénitas intensas si disponen
de donante apropiado11,22.
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