A IMPORTANCIA DAS ANÁLISES FISICO QUIMICA NA INDUSTRIA

FARMACEUTA: CAPSULAS GASTRO RESISTENTES

EVERTON ROSA DA CRUZ1, LORENA TAVARES RAMALHO1, MARCELLE

SANTOS DANTAS1, VICTOR MATTOSO TADAYESKI1, THAYSA MATOS DA
CRUZ LIMA1, JULIA ANDRADE BARRIO2

1 Discentes e 2 Docente do Curso de Farmácia da Universidade Paulista Campus

Santos/Rangel.
INTRODUÇÃO

O revestimento entérico tem aproximadamente pouco mais de 100 anos;

o primeiro relato provém de uma, em 1884, empregando gelatina em
revestimento de pílulas tornando-as gastrorresistentes.1 É uma técnica realizada
na preparação de formas farmacêuticas para que estas resistam, sem possíveis
alterações, à ação do suco gástrico, porém, devem desagregar-se rapidamente
no suco intestinal. O planejamento dos revestimentos entéricos baseia-se no
tempo de trânsito necessário para a passagem da forma farmacêutica do
estômago até chegar ao intestino. Isso pode ser obtido com revestimentos de
espessura suficiente para resistir à dissolução no estômago.2

O revestimento consiste em envolver a cápsula com filme de material

gastrorresistente, uniforme e de natureza frequentemente polimérica. Esses
polímeros gastrorresistentes, devido à natureza aniônica, os tornam insolúveis
em pH ácido, dando a gastrorresistência ao material revestido. Com a mudança
de pH para valores superiores a 5,5 estes grupos ficam ionizados por
neutralização e tornam-se solúveis no meio.3

Existem diferentes tipos de revestimento gastrorresistente que podem ser

empregados. A formulação consiste no tratamento das paredes das cápsulas por
agentes que desnaturam pela reação do formol, sais de ferro ou de cromo com
as funções amina primaria da lisina e arginina que fazem parte da sua
composição, formando ligações cruzadas entre os resíduos da gelatina. 4

Os materiais para revestimento entérico podem ser aplicados aos

comprimidos inteiros ou a partículas ou grânulos utilizados na fabricação
subseqüente de drágeas ou cápsulas. Os revestimentos podem ser aplicados
em múltiplas porções para formar uma cobertura espessa ou podem ser
aplicados como uma fina película de revestimento. Os sistemas de
revestimentos podem ser elaborados com base aquosa ou de solventes
orgânicos, até o ponto em que o material resistir à liberação no líquido gástrico.4

Entre os materiais usados no revestimento gastrorresistente encontram-

se goma laca, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, acetato-fitalato de polivinil e
de acetofitalato de celulose. 4

O revestimento com acetoftalato de celulose, por exemplo, que é um

éster, é um agente formador de filme com concentrações usuais de 3 – 9% do
peso do núcleo, necessitando de adição de plastificantes de 1 – 20%, impedindo
o aparecimento de fendas no filme aplicado nas cápsulas o que dá a esta
substância as características da gastrorresistência. 5

A IMPORTÂNCIA DA FISICO QUIMICA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTIA

As indústrias farmacêuticas vem impulsionando o mercado farmacêutico,

representando uma importante fonte de economia deste setor. Esse ramo
farmacêutico sofreu grandes alterações nos últimos anos. Com a globalização
intensiva e com o aumento da competitividade, as indústrias farmacêuticas
buscam vencer novos desafios para se destacar no mercado global. Em face
disso, a realização do controle de qualidade, com base na físico química, nas
indústrias farmacêutica é de suma importância para assegurar a qualidade,
segurança, eficácia e credibilidade dos seus medicamentos junto ao mercado
consumidor.6

De fato, o controle de qualidade nas indústrias farmacêuticas tornou-se

parte do processo industrial, podendo, inclusive, ser considerada a etapa mais
importante da fabricação de um medicamento.

O conceito de controle de qualidade é definido como o conjunto de

operações com o objetivo de verificar e assegurar que os produtos estejam
dentro dos padrões de qualidade exigidos,

As principais vantagens do controle de qualidade incluem a otimização do

processo, redução de tempo e desperdício, padronização de procedimentos,
qualidade do ambiente, insumos utilizados e dos produtos finais.7

A fabricação de um medicamento requer um conjunto de diversas

tecnologias. É necessária durante as etapas do processo, a realização de vários
ensaios que comprovem a qualidade do produto, através de testes físico
químicos. 8

CAPSULAS ENTÉRICAS (GASTRORESISTENTES)

O ph intestinal se eleva continuamente do duodeno, onde está próximo a

6,0, para o colón onde se encontra próximo a 7,5. Consequentemente, a
liberação em locais específicos pode ser obtida utilizando agentes de
revestimento que se dissolvem nesta faixa em função do Ph. Revestimento com
dissolução em Ph acima de 6,0 são de particular interesse em preparações de
liberação entérica.

Capsulas resistentes ao trato gastrointestinal são frequentes usada com

diversos propósitos. Estas capsulas promovem eficácia farmacológica e
farmacocinética que são instáveis em meio ácido ou protegem a mucosa gástrica
de substâncias que promovem irritação, previnem o efeito emético e a
degradação de fármacos ácidos lábeis, além de retardar a absorção do fármaco
permitindo que os mesmos sejam liberados em regiões mais distantes do
intestino visando respostas terapêuticas melhores sem que sofram interferência
do suco gástrico.

Formas farmacêuticas com revestimento entérico são consideradas de

liberação modificada e desenvolvida para liberar seu conteúdo ativo no intestino.
São geralmente formas farmacêuticas de liberação modificada que resistem sem
alteração, a ação do suco gástrico e que em contrapartida, devem desagregar
rapidamente no suco intestinal. As formas de liberação entérica são também
designadas como formas de liberação retardada, ou seja, aquelas que liberam o
fármaco em tempo diferente do sistema convencional e em local bem
determinado.

O revestimento entérico é também empregado com o seguintes objetivos:

evitar a degradação de fármacos sensíveis ao PH ácido do estomago, reduzir os
efeitos adversos de alguns fármaco, retardar a liberação do fármaco, mascarar
sabores e odores desagradáveis, garantir que o fármaco só produza o seu efeito
máximo no duodeno ou jejuno, permitir que o fármaco seja liberado em partes
distantes do aparelho digestivo ou evitar que o fármaco sofra diluições antes de
atingir o seu sitio de atuação ideal em determinada região entérica,
particularmente importante para a maior eficiência de anti-inflamatórios
intestinais por exemplo.

Devido a esses fatores, as capsulas gastroresistentes passam por um

processo de revestimento do seu involucro ou no seu conteúdo para que sejam
alteradas a velocidade e o lugar de liberação do princípio ativo. 9

TIPOS DE REVESTIMENTO

Entre as principais técnicas para aplicação dos revestimentos temos: o

revestimento por açúcar, revestimento por pós, revestimento por compressão e
revestimento por filme, sendo esta última a técnica mais moderna e
frequentemente utilizada nas indústrias farmacêuticas devido às vantagens
relacionadas.

O revestimento por açúcar, também denominado drageamento, é

considerado o método mais antigo de revestimento de comprimidos e envolve a
deposição, a partir de soluções aquosas, de revestimentos baseados
predominantemente de sacarose. Esse revestimento é hidrossolúvel e se
dissolve rapidamente após a ingestão. O drageamento protege o fármaco do
meio e fornece, principalmente, uma barreira contra o gosto e odor
desagradáveis. É uma tecnologia mais tradicional e não tem experimentado
nenhum processo de inovação nas últimas décadas. 7

O revestimento com pós é constituído de pós insolúveis como carbonato

de cálcio, talco, amido, diluídos em solução de goma arábica. Nesse processo,
não há presença de solventes orgânicos nem de água e de forma geral, foi
projetada com várias aplicações, incluindo: rápida liberação, controle da
umidade, formação de películas protetoras e sistema de liberação controlada. A
técnica de revestimento com pó seco foi aprovada por produzir comprimidos de
resistência gástrica, com uma redução substancial do tempo de processamento.

O revestimento por imersão é aplicado aos núcleos de um comprimido ao

mergulhá-los no líquido de revestimento. Os comprimidos molhados são secos
de forma convencional numa bacia de revestimento. Alternando a imersão com
a secagem várias vezes, consegue-se obter um revestimento uniforme.8
 O revestimento por compressão, também chamado a seco ou cobertura
de compressão, consiste em aplicar nos comprimidos determinadas capas, o
que se consegue mediante o uso de máquinas de compressão adequadas.
Porém, este tipo de revestimento se encontra em desuso, embora apresente
vantagens como menor tempo de processamento, baixo custo dos
equipamentos e passos limitados, baixo requerimento energético e uma técnica
que não utiliza solvente.

O revestimento por filmes é um processo que envolve a deposição de uma

película fina e uniforme na superfície do substrato. Esta é a técnica mais
moderna e mais frequentemente empregada no revestimento de comprimidos.
Quase todos os novos produtos revestidos lançados no mercado, apresentam
revestimento peliculado, em vez de drageamento. Entre as diversas aplicações
do revestimento de formas farmacêuticas sólidas, está a proteção do princípio
ativo contra agentes externos, principalmente ar, umidade e luz, a fim de
aumentar a estabilidade das formulações.6

A tecnologia farmacêutica de revestimento por filme está baseada na

utilização de polímeros em solução ou dispersos em meio aquoso ou em
solventes orgânicos. Ao longo das quatro últimas décadas, uma grande
quantidade e variedade de polímeros formadores de filmes têm sido avaliadas e
utilizadas para o revestimento de formas sólidas orais (BUNHAK et al., 2007),
preferencialmente em meio aquoso. A utilização do solvente aquoso se mostra
mais seguro do ponto de vista toxicológico, além de se tornar mais econômico
se comparado ao valor de custo dos solventes orgânicos.

Os principais componentes para formulação de qualquer revestimento por

película se constituem em polímeros, plastificante, corantes e solventes. Sendo
o conhecimento das propriedades dos polímeros utilizados de fundamental
importância no desenvolvimento do revestimento. A aplicação da tecnologia de
revestimento usando materiais poliméricos tem sido frequentemente utilizada
para se obter efetivo controle na liberação de fármacos a partir das formas
farmacêuticas, uma vez que essa alternativa tem proporcionado liberação
controlada e precisa do fármaco, com excelente reprodutibilidade.

Dentre os polímeros que são comumente utilizados, o derivado celulósico

hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), merece destaque. Esse é um polímero de
caráter hidrofílico, biocompatível e biodegradável e, quando junto com um
agente plastificante, proporciona a formação de uma película em volta do
comprimido. Uma das características mais importantes deste polímero
hidrofílico, no que se refere à sua aplicação em sistemas de liberação
modificada, é a capacidade de intumescimento/relaxamento, a qual exerce efeito
pronunciado na cinética de liberação do fármaco incorporado.8

A sua popularidade deve-se também, a outras características, como a

natureza não-tóxica e não-iônica do polímero, a simplicidade, a rapidez e a
economia da tecnologia associada à sua preparação. A hidratação do HPMC
não é afetada pela variação natural do pH ao longo do trato gastrintestinal. Além
disso, o HPMC parece exercer certo poder tampão, podendo tornar os sistemas
independentes do pH. Outros derivados de celulose empregados no
revestimento peliculado são metilcelulose e hidroxipropilcelulose.

Além dos revestimentos compostos de polímeros sintéticos, tem sido

proposto a associação com polímeros naturais, como exemplo, temos o
polimetacrilato. Os polímeros naturais apresentam baixa toxicidade, alta
estabilidade, flexibilidade para modificação química, baixo custo e
biodegradabilidade específica, justificando sua aplicação atrativa e ampla como
carreadores de fármacos, na pesquisa e desenvolvimento de novos sistemas
terapêuticos para liberação modificada, destinados à administração. Entretanto,
a elevada hidrossolubilidade destes compostos constitui forte argumento de
limitação da sua aplicação, podendo acarretar uma liberação prematura do
fármaco quando o polissacarídeo estiver inserido como excipiente
farmacotécnico. 7

ANÁLISE DAS CAPSULAS ENTERICAS

Dentre as principais características que o polímero utilizado durante o

desenvolvimento deve ter, para que seja obtido um revestimento ideal, incluem-
se: solubilidade em uma ampla gama de sistemas solventes, de forma que
tenham habilidade em produzir revestimentos que possuam propriedades
mecânicas adequadas e solubilidade apropriada nos líquidos gastrointestinais,
de modo que a biodisponibilidade não seja comprometida, atóxico, inerte física
e quimicamente, não pegajoso, fácil de aplicar, estável à luz, calor e umidade e
que seja capaz de ligar-se bem com pigmentos, cargas e aditivos.6

MÉTODO DE ANÁLISE

Pesar individualmente 20 capsulas e determinar o peso médio. Se uma

ou mais capsulas estiverem fora dos limites indicados, pesar individualmente
vintes unidades, remover o conteúdo de cada uma e pesar novamente.
Determinar o peso médio pela diferença de valores individuais obtidos entre a
capsula cheia e a capsula vazia. Pode-se tolerar no máximo, duas unidades fora
dos limites especificados em relação ao peso médio, porém nenhuma poderá
estar acima ou abaixo do dobro da porcentagem media.

Para determinar o teste de desintegralização, deve-se utilizar inicialmente

seis capsulas no teste. Colocar uma capsula em cada um dos seis tubos da
cesta. Se a capsula estiver revestimento externo solúvel, mergulhar a cesta em
agua a temperatura ambiente, durante 5 minutos. Adicionar a cesta em uma
imersão de ácido clorídrico a 0,1 M em uma temperatura de 37o C. Decorrido 60
minutos, cessar o movimento da cesta na solução e observar as capsulas. Estes
não devem estar desintegrados, amolecidos ou rachados. Colocar a cesta,
contendo as capsulas, em uma solução tampão com o pH 6,8 mantida a mesma
temperatura da solução interior. Decorrido 45 minutos, cessar o movimento da
cesta e observar o material. Todas as capsulas devem estar completamente
desintegrados podendo restar apenas fragmentos de revestimento insolúveis. 9

ALGUNS FARMACOS QUE PRECISAM DE REVESTIMENTO ENTERICO

 Ácido nicotínico
 Amilase
 Aines (antiinflamatórios não esteroidais).
 Bisacodil
 Eritromicina base
 Lípase
 Mesalazina
 Pancreatina
 Protease
 Pantoprazol
 Vitamina b1
 Vitamina b2

A ingestão oral é o método mais comumente utilizado para administrar os

fármacos. Também é o mais seguro, conveniente e econômico. Suas
desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas
características (por exemplo, hidrossolubilidade); vômitos causados pela
irritação da mucosa gastrointestinal; destruição de alguns fármacos pelas
enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo; irregularidade na absorção ou
propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos; e necessidade de
contar com a colaboração do paciente. Além disso, os fármacos presentes no
trato gastrintestinal podem ser metabolizados por enzimas da flora ou mucosa
intestinal ou do fígado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica.10
A formilação de cápsulas gelatinosas consiste na desnaturação da proteína
representada pela gelatina, pela reação do formol com as funções amina
primária da lisina e arginina que fazem parte da sua composição, formando
ligações cruzadas entre os resíduos da gelatina.11
As cápsulas com revestimento entérico são caracterizadas pela resistência em
valores de pH baixos, como os encontrados no estômago, e pela rápida
desintegração em ambientes com valores mais altos de pH, como observado no
intestino. A superfície lisa, não porosa e pouco absorvente das cápsulas
gelatinosas duras, limita a eficácia do revestimento entérico.12

CONCLUSÃO

O tipo de revestimento do fármaco é de suma importância para sua especifica

finalidade. Medicamentos podem ser revestidos por inúmeros motivos: Proteção
do princípio ativo contra a exposição destrutiva ao ar ou a umidade; mascarar o
sabor do princípio ativo quando deglutido; proporcionar características especiais
de liberação do princípio ativo; melhorar a estética e proporcionar peculiaridades
distintas ao produto; reduzir o desconforto gástrico causado pelo princípio ativo
que costumam irritar o estômago; facilitar o trânsito gastrintestinal de princípios
ativos que são melhores absorvidos no intestino. As cápsulas são formas
farmacêuticas sólidas nas quais as substâncias ativas e/ou inertes são
envolvidas por um pequeno involucro de gelatina dura ou mole. Comprimidos
com revestimento entérico apresentam características de liberação retardada.
Eles são desenvolvidos de modo a passarem intactos através do estômago e
alcançarem o intestino, onde se desintegram para permitir a dissolução e
absorção e/ou efeito terapêutico do princípio ativo.
Os revestimentos entéricos são empregados quando a substância ativa é
destruída pelo suco gástrico e é particularmente irritante à mucosa.
Dentre os tipos de revestimento, o revestimento por filme é a técnica mais
moderna e mais frequentemente empregada no revestimento de comprimidos.
Quase todos os novos produtos revestidos, lançados no mercado atualmente,
apresentam esse tipo de revestimento peliculado. A necessidade de proteção de
alguns fármacos da luz, de secreções corporais ou proteção de órgãos humanos,
como estômago, fez com que ocorresse um grande desenvolvimento na
variedade de revestimento e de suas aplicações. Devido às suas diversas
aplicações e funcionalidades, especialmente em terapias de liberação controlada
de fármacos, os polímeros estão dentre os excipientes mais utilizados para a
obtenção de revestimento por filme. Sendo de extrema importância o
conhecimento das características físico-químicas dos polímeros e adjuvantes da
formulação, assim como dos fatores envolvidos durante o processo de produção,
da utilização de diferentes técnicas e equipamentos, assim como, dos núcleos a
serem revestidos proporcionando o desenvolvimento da forma farmacêutica
ideal para a finalidade terapêutica pretendida.

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