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Interazione Farmaco-Recettore

Quali fattori influenzano il legame?


Struttura molecolare
Gruppi funzionali
Isomeria
Interazione Farmaco-Recettore

Quali fattori influenzano il legame?


Struttura molecolare
Gruppi funzionali

Tutti i gruppi funzionali possono dare interazioni utili con il


bersaglio farmacologico.

I gruppi funzionali indispensabili all’interazione farmaco-


bersaglio sono detti Punti Farmacoforici

L’insieme di tali punti è detto FARMACOFORO


Interazione Farmaco-Recettore

Quali fattori influenzano il legame?


Struttura molecolare
Isomeria
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria geometrica
A. Isomeri cis-trans nei doppi legami
Proprietà chimico-fisiche differenti----differenti proprietà biologiche

OH
HO OH

HO
cis-dietilstilbestrolo
trans-dietilstilbestrolo Solo 7% attività
attività estrogena Dell’isomero trans
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria geometrica
A. Isomeri cis-trans nei doppi legami
I gruppi OH sono ben sovrapposti solo nell’isomero
trans:
OH
HO OH

HO

β-estradiolo
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
2. Isomeria Ottica

A. Enantiomeri – immagini speculari non sovrapponibili


(assenza di piano di simmetria)
Tutte le proprietà fisiche sono identiche per i due isomeri ad
eccezione del piano di rotazione della luce polarizzata

D D

A C enantiomeri
C A
B B

Concetto di Eutomero e Distomero.


Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
Esempio: (+)-Muscarina (A)
200-800 volte più attivo degli altri isomeri.

4 (H3C)3NH2C
4 CH3
CH3 CH2N(CH3)3
A 5 OH 2 2 HO 5
B
O O

CH2N(CH3)3 (H3C)3NH2C

C OH HO D
O O
H3C CH3

A & B – Enantiomeri A & C – Diasteroisomeri


C & D – Enantiomeri B & D – Diasteroisomeri
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
La maggior parte dei farmaci posseggono centri chirali
Stereoisomeri danno diverse risposte
Recettori
Differente possibilità di legami
Trasporto passivo
Diversa solubilità in lipidi ed in acqua – distribuzione
differente
(Non vale per enantiomeri)
Trasporto attivo
Trasportatori: Molecole asimmetriche come proteine,
lipidi e carboidrati
Specificità di legame e trasporto di uno steroisomero
Metabolismo
Enzimi metabolici sono asimmetrici
Escrezione del farmaco
Gli steroisomeri saranno escreti in maniera differente sia
per le differenti proprietà chimico-fisiche sia per la
presenza di trasportatori specifici
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria conformazionale
B. Isomeri conformazionali – dati dalla rotazione intorno ad un singolo
legame tra due atomi
N.B. E’ un processo d’equilibrio

H 3C H H 3C H H 3C H
H H H H H CH 3
H CH H 3C H H H
3

CH 3 CH 3
H CH 3 H 3C CH 3
CH 3
H H H 3C H H CH 3
H H H H H H
CH 3 HH3C H HH H H H
H H
Anti eclissata gauche eclissata gauche

Bassa energia Alta energia Energia intermedia + Alta energia Energia media
Alta popolazione Bassa popolazione Bassa popolazione
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria conformazionale
B. Isomeri conformazionali – dati dalla rotazione intorno ad un singolo
legame tra due atomi

Legami idrogeno intramolecolari, interazioni dipolo-dipolo e

forze elettrostatiche nelle molecole possono alterare l’andamento dell’energia potenziale dei
conformeri
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
Isomeria conformazionale. Molecole cicliche:

sedia twist barca

Legami assiali-equatoriali:
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria

Il sostituente equatoriale normalmente è ad energia più bassa. Esempio:

CH 3
CH 3
H 3C
H 3C CH 3

H 3C
H H
Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria

Esistono dei casi in cui la conformazione assiale è favorita. Esempio:


Caratteristiche stereochimiche dei
farmaci
1. Isomeria

B. Isomeri conformazionali – dati dalla rotazione intorno ad un singolo


legame tra due atomi

Il processo d’EQUILIBRIO porta ad una FLESSIBILITA’


conformazionale

La FLESSIBILITA’ porta a diversi modalità di legame su più


tipi recettoriali

Esempio: Acetilcolina: recettori muscarinico e nicotinico

Questo può portare ad effetti secondari dovuti ad attività su


siti d’azione indesiderati
Isosteria nella progettazione di
farmaci
Cos’è un isostero? – Sono componenti strutturali o gruppi funzionali
di una molecola le cui caratteristiche chimico-fisiche sono
paragonabili (volume, elettronegatività, lipofilia, valenza, solubilità
etc.).
Gli isosteri aciclici maggiormente utilizzati sono:
Atomi e gruppi univalenti

CH 3 NH 2 OH F Cl

CH 3
Cl SH Br H
CH 3

Atomi e gruppi bivalenti Atomi e gruppi trivalenti

CH 2 N O S
H CH N

CO 2CH 2− −
CONH−

CO 2− −
COS−
Isosteria nella progettazione di
farmaci
Gli isosteri ciclici maggiormente utilizzati sono:

N S O N
H
Benzene Piridina Tiofene Furano Pirrolo

N
S O H
Ciclopentano Tetraidrotiofene Tetraidrofurano Pirrolidina

Esempio attuale:

H H H H
N S N
H 2N H 2N
O N O N
O Cl O Cl

O OH O OH

Cefacloro - Ceclor® Loracarbef - Lorabid ®


Bioisosteria
Molecole con gruppi isosteri aventi attività biologica
nello stesso sito di legame sono dette “bioisosteri”.

L’attività biologica può essere simile o diversa, due


bioisosteri possono essere entrambi agonisti o uno
agonista e l’altro antagonista

Catene alifatiche e cicli:


OH

OH

OH

HO
HO
HO
Dietilstilbestrolo Estradiolo 1,2-bis-(2-etil-4-idrossifenil)etano
Potenza simile – attività estrogena Bassa attività estrogena