Causas de la anemia por deficiencia de hierro

La pobreza, la desnutrición y el hambre son causas que se explican por sí mismas de

anemia en la multitud de personas que viven con deficiencia de hierro en los países en
desarrollo, especialmente los niños y las mujeres embarazadas. Además, una dieta
basada en cereales disminuye la biodisponibilidad del hierro porque los fitatos en los
granos secuestran el hierro en un complejo poco absorbible. Otras causas comunes en
los países en desarrollo incluyen las infecciones por anquilostomas y la esquistosomiasis,
que causan una pérdida crónica de sangre. Las dietas estrictas veganas y vegetarianas,
la malabsorción y la pérdida crónica de sangre como resultado de grandes pérdidas de
menstruación son causas bien conocidas de anemia por deficiencia de hierro en los
países desarrollados (Tabla 1). La pérdida crónica de sangre del tracto gastrointestinal,
incluida la sangre oculta, especialmente en pacientes masculinos y ancianos, puede
revelar la presencia de lesiones benignas, angiodisplasia o cáncer. El origen de la pérdida
de sangre gastrointestinal oscura, especialmente del intestino delgado, se puede aclarar
por medio de una video-cápsula endoscópica, que se usa cada vez más cuando los
estudios convencionales para la anemia por deficiencia de hierro devuelven resultados
negativos. Las personas que donan sangre regularmente también están en riesgo de
deficiencia de hierro, y sus niveles de hierro deben ser monitoreados.
En formas raras de hemólisis intravascular, el hierro se pierde en la orina y la deficiencia
de hierro agrava la anemia (por ejemplo, en la noche hemoglobinuria paroxística
nocturna). La anemia en atletas de resistencia puede deberse a hemólisis, pérdida de
sangre y, a menudo, inflamación leve. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides y los
anticoagulantes pueden contribuir a la pérdida de sangre, y los inhibidores de la bomba de
protones son una causa que se pasa por alto con frecuencia por la absorción deficiente de
hierro (Tabla 1). La aparición simultánea de múltiples causas de deficiencia de hierro es
común. En los países en desarrollo, la baja ingesta de hierro combinada con infecciones
intestinales con nematodos puede provocar anemia grave, especialmente en niños
pequeños.

La gravedad de la deficiencia de hierro también se asocia con la carga de Ancylostoma

duodenale (anquilostoma), de acuerdo con los resultados de los ensayos de reacción de
polimerasa en tiempo real de muestras fecales. En la esquistosomiasis crónica, las
pérdidas de sangre se combinan con la anemia de la inflamación. Pacientes con
hipermenorrea también puede tener una mala absorción concomitante de hierro. En la
enfermedad renal terminal, la anemia por deficiencia de hierro se debe a la pérdida de
sangre durante la diálisis, la eliminación del aclaramiento de hepcidina, la inflamación y
ciertos medicamentos (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones y
anticoagulantes). En personas de edad avanzada, la prevalencia de anemia se
correlaciona con la edad avanzada y múltiples afecciones relacionadas, entre ellas,
deficiencia de hierro, trastornos inflamatorios, disminución de los niveles de eritropoyetina
y cáncer, y disminución de la absorción de hierro. Algunos estudios informan una alta
prevalencia de deficiencia de hierro (30 a 50%) en pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva, probablemente debido a la absorción deficiente de hierro y a la inflamación:
se ha informado un aumento de los niveles séricos de hepcidina en las etapas tempranas
de la enfermedad, pero no durante la progresión de la enfermedad.34

Anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro

La anemia por deficiencia de hierro generalmente se adquiere. Sin embargo, la

elucidación de la homeostasis sistémica de hierro ha llevado al reconocimiento de un raro
trastorno autosómico recesivo, la anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro
(IRIDA) (número de Herencia Mendeliana en Línea [OMIM], 206200). La anemia por
deficiencia de hierro es definido como "refractario" cuando hay una ausencia de respuesta
hematológica (un aumento de <1 g de hemoglobina) después de 4 a 6 semanas de
tratamiento con hierro oral. IRIDA es causada por una mutación en TMPRSS6, el gen que
codifica la proteasa transmembrana , la serina 6, también conocida como matriptase-2,
que inhibe la vía de señalización que activa la hepcidina (Fig. 1) .37 Las mutaciones de
pérdida de función en TMPRSS6 reportadas en más de 50 familias, han conducido a una
producción constitutivamente alta de hepcidina , que bloquea la absorción intestinal de
hierro. Este tipo de anemia es variable, más grave en niños y no responde al tratamiento
con hierro oral. Los hallazgos típicos incluyen una microcitosis sorprendente y una
saturación de transferrina extremadamente baja en presencia de niveles de ferritina
normales o en el límite inferior y niveles altos de hepcidina. El diagnóstico finalmente
requiere la secuenciación de TMPRSS6. IRIDA representa menos del 1% de los casos de
anemia por deficiencia de hierro observados en la práctica médica. Sin embargo, el
conocimiento de esta condición es valioso para los médicos, ya que aclara qué tan
esencial es la supresión de la hepcidina (Fig. 1) a la respuesta del cuerpo al hierro
farmacológico. IRIDA también sugiere la existencia de susceptibilidad genética a la
deficiencia de hierro. Las variantes de TMPRSS6 se han asociado con la modulación de
los niveles séricos de hepcidina en personas individuales, la variación en los niveles de
hierro en estudios de población, e incluso con anemia por deficiencia de hierro en mujeres
chinas de edad avanzada. Es posible que coexistan factores adquiridos para explicar la
especificidad étnica de esta última asociación.

En la mayoría de los casos, la resistencia al hierro se debe a trastornos del tracto

gastrointestinal (Tabla 1). La gastrectomía parcial o total o cualquier procedimiento
quirúrgico que pueda causar resistencia al hierro oral en el duodeno. La cirugía bariátrica,
como la derivación gástrica en Y de Roux laparoscópica, que se realiza en pacientes
obesos seleccionados para reducir la ingesta de calorías y para corregir la diabetes, es
una causa emergente de deficiencia de hierro y anemia porque el procedimiento elimina
de manera efectiva un sitio de absorción de hierro activo. el proceso digestivo y aumenta
el pH gástrico. Los datos limitados de seguimiento en pacientes que se han sometido al
procedimiento indican que se desarrolla una deficiencia de hierro en hasta un 45%,
particularmente en mujeres; Se recomienda el control nutricional de por vida y la
suplementación con hierro. La infección por Helicobacter pylori disminuye la absorción de
hierro (Tabla 1) porque el microorganismo compite con su huésped humano por el hierro
disponible, reduce la biodisponibilidad de la vitamina C y puede provocar microerosiones
que causan sangrado.47 Desde se estima que la mitad de la población mundial está
infectada con H. pylori, los médicos deben ser conscientes de la posibilidad de infección y
proporcionar tratamiento para erradicar esta fuente de anemia por deficiencia de hierro
resistente al hierro. La prevalencia de la enfermedad celíaca y sus manifestaciones
atípicas, que incluyen anemia por deficiencia de hierro, son cada vez más reconocidas en
todo el mundo.48 En un estudio, la detección de la prevalencia de la sensibilidad al gluten
con el uso de anticuerpos anti-transglutaminasa descubrió una incidencia insignificante
entre los participantes repletos de hierro , mientras que el 2,5% de los participantes con
deficiencia de hierro tenían sensibilidad al gluten.49 En otro estudio de una serie de
pacientes con anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro, el 5% de los
participantes tenía sensibilidad al gluten.29 Estos hallazgos sugieren que la sensibilidad al
gluten puede estar asociada Con anemia por deficiencia de hierro refractaria. De manera
similar, la gastritis atrófica autoinmune, otra causa rara de anemia por deficiencia
refractaria de hierro, que resulta de una reacción inmunitaria contra las células parietales
gástricas y el factor intrínseco, debe considerarse como una posible causa poco probable
de anemia microcítica refractaria al hierro. En pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal, la anemia puede ser resistente al hierro, pero es multifactorial, a menudo como
resultado de una combinación de deficiencias en el hierro, el folato y la vitamina B12, la
inflamación y los efectos secundarios de la terapia con medicamentos.

Hallazgos clínicos

La anemia por deficiencia de hierro es crónica y frecuentemente asintomática y, por lo

tanto, a menudo no se diagnostica. La debilidad, la fatiga, la dificultad para concentrarse y
la baja productividad del trabajo no son específicas. los síntomas atribuidos a la baja
entrega de oxígeno a los tejidos corporales y la disminución de la actividad de las enzimas
que contienen hierro. No está claro hasta qué punto estos efectos no hematológicos de la
deficiencia de hierro se manifiestan antes de que se desarrolle la anemia. Los signos de
deficiencia de hierro en los tejidos son sutiles y pueden no responder a la terapia con
hierro. Se ha informado que la deficiencia de hierro disminuye el rendimiento cognitivo y
retrasa el desarrollo mental y motor en los niños.

La anemia severa por deficiencia de hierro en el embarazo se asocia con un mayor riesgo
de parto prematuro, bajo peso neonatal y mayor mortalidad neonatal y materna. La
deficiencia de hierro puede predisponer a una persona a las infecciones, precipitar la
insuficiencia cardíaca y causar el síndrome de piernas inquietas. En pacientes con
insuficiencia cardíaca, la deficiencia de hierro tiene un efecto negativo en la calidad de
vida, independientemente de la presencia de anemia50.

Determinación del estado del hierro

Las medidas de laboratorio tradicionales y los resultados utilizados para determinar el

estado de hierro y la deficiencia de hierro y las condiciones relacionadas (por ejemplo, la
deficiencia funcional de hierro, la anemia por deficiencia de hierro, IRIDA y la anemia por
enfermedades crónicas están bien establecidas (Tabla 2). El nivel de ferritina sérica es la
prueba más sensible y específica utilizada para la identificación de la deficiencia de hierro
(indicada por un nivel de <30 μg por litro). Los niveles son más bajos en pacientes con
anemia por deficiencia de hierro; un nivel de saturación de transferrina inferior al 16%
indica un suministro de hierro que es insuficiente para soportar la eritropoyesis normal.
Sin embargo, al determinar el estado del hierro, es importante tener en cuenta la imagen
completa en lugar de confiar en los resultados de una sola prueba.

Las guías para el diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas se han revisado
recientemente en otra parte.11,53 El diagnóstico de la anemia por deficiencia de hierro en
el contexto de la inflamación es un desafío y no se puede determinar sobre la base de los
resultados de una sola prueba (Tabla 2): se utilizan niveles de corte significativamente
más altos para la ferritina para definir la anemia por deficiencia de hierro acompañada de
inflamación, 3 y el mejor factor predictivo es un nivel de ferritina de menos de 100 μg por
litro. Los niveles de corte más altos para la ferritina se utilizan en el diagnóstico de
deficiencia de hierro en otras afecciones (por ejemplo, <300 μg por litro para la
insuficiencia cardíaca50 y para la enfermedad renal crónica en presencia de un nivel de
saturación de transferrina de menos del 30% 54). La evaluación de las reservas de hierro
a través de la tinción con hierro de muestras de médula ósea obtenida mediante biopsia
es una opción que no se utiliza con frecuencia. En la actualidad, no se dispone de una
prueba confiable para determinar los niveles de hepcidina.

Precauciones de terapia y pautas generales

Los pacientes con anemia por deficiencia de hierro deben recibir suplementos de hierro.
Se debe tener precaución en áreas donde la malaria es endémica porque la
suplementación puede revertir los efectos potencialmente protectores de la deficiencia de
hierro55 o aumentar la susceptibilidad a las coinfecciones.56 Los estudios in vitro han
demostrado que el parásito de la malaria Plasmodium falciparum es menos eficaz para
infectar eritrocitos con deficiencia de hierro que en la infección de eritrocitos repletos de
hierro, una protección que se revierte con la suplementación con hierro.57 Algunos
estudios apoyan la opinión de que la medición de los niveles de hepcidina podría ayudar a
determinar el mejor momento (por ejemplo, el final de la temporada de malaria) para
proporcionar niños en estas regiones Con suplementación de hierro. 58 Los datos
emergentes sugieren que el hierro no absorbido podría ser perjudicial para los pacientes
porque podría modificar la microbiota intestinal, aumentando la concentración de
patógenos intestinales.59 El beneficio de tratar la deficiencia de hierro antes del desarrollo
de la anemia sigue siendo incierto. Algunos estudios pequeños muestran que la
administración de hierro por vía intravenosa mejora la fatiga en mujeres sin anemia cuyos
niveles de ferritina se encuentran en el rango de deficiencia de hierro60. Algunos estudios
también han sugerido que la suplementación oral de hierro beneficia el rendimiento físico
en mujeres en edad reproductiva, 61 pero tales los estudios han incluido un número
limitado de participantes y son sorprendentemente heterogéneos.

Los pacientes con anemia grave por deficiencia de hierro que causa síntomas
cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca o angina, deben recibir transfusiones de
glóbulos rojos. Este enfoque corrige rápidamente no solo la hipoxia sino también la
deficiencia de hierro, ya que una unidad de glóbulos rojos empaquetados proporciona
aproximadamente 200 mg de hierro.

Terapia de hierro oral

La administración de hierro por vía oral es un medio conveniente, económico y eficaz para
tratar pacientes estables. Entre las innumerables preparaciones en el mercado, el sulfato
de hierro es el más utilizado; El gluconato y el fumarato también son sales de hierro
eficaces. La dosis diaria recomendada para adultos con deficiencia de hierro es de 100 a
200 mg de hierro elemental y para niños es de 3 a 6 mg por kilogramo de peso corporal
de una preparación líquida; para ambos grupos el suplemento debe administrarse en
dosis divididas sin alimentos. La adición de vitamina C puede mejorar la absorción. Los
bajos niveles de hepcidina en pacientes.

La anemia por deficiencia de hierro garantiza una absorción efectiva de hierro y la rápida
recuperación de los niveles de hemoglobina; sin embargo, se requieren de 3 a 6 meses
de tratamiento para la reposición de las reservas de hierro y la normalización de los
niveles de ferritina en suero. El uso prolongado del hierro oral está limitado por los efectos
secundarios, que incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento y sabor metálico; estos
efectos secundarios son frecuentes y, aunque no son graves, a menudo son
preocupantes para los pacientes. Si bien el hierro oral puede causar heces oscuras, no
produce resultados falsos positivos en las pruebas de sangre oculta. Si el tratamiento con
hierro oral falla, las razones pueden incluir la finalización prematura del tratamiento, la
falta de cumplimiento del régimen o la interrupción del tratamiento por parte del paciente,
o una respuesta verdaderamente refractaria al tratamiento. En este último caso, otros
tratamientos específicos, como la erradicación de la infección por H. pylori o la
introducción de una dieta sin gluten en pacientes con enfermedad celíaca, pueden
restablecer la capacidad de absorción de hierro y eliminar la necesidad de
suplementación en algunos casos. pacientes.29 No hay marcadores conocidos que
puedan usarse para predecir qué pacientes tendrán o no una respuesta a la terapia de
hierro oral. La prueba de estimulación oral con hierro (en la que se administran 60 mg de
hierro oral y los niveles de hierro en suero se miden 1 a 2 horas después) rara vez se usa,
ya que no se ha validado ampliamente. Un estudio piloto demostró que la medición de los
niveles séricos de hepcidina podría ayudar a identificar los pacientes en los que es
probable una respuesta al hierro oral (aquellos con niveles bajos de hepcidina) y aquellos
en los que no es probable (aquellos con niveles normales o elevados de hepcidina) .62
Sin embargo, las pruebas de hepcidina no están disponibles de forma rutinaria para uso
clínico. La evaluación de una respuesta temprana al hierro oral también podría ser útil en
el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con anemia por
enfermedad crónica. Un estudio en pacientes con enfermedad reumatológica y anemia
por deficiencia de hierro demostró que un cambio en el contenido de hemoglobina de los
reticulocitos (y en los niveles séricos de hierro y saturación de transferrina) puede predecir
la respuesta a la administración de hierro oral después de 1 semana de tratamiento.63

Terapia de hierro parenteral

La posibilidad de reacciones de hipersensibilidad (incluida la anafilaxis) al dextrano de

hierro de alto peso molecular ha limitado tradicionalmente las indicaciones para la
administración intravenosa de hierro. Las formulaciones de hierro más seguras y
recientemente aprobadas están modificando esta práctica clínica (Tabla 3). Debido a que
el uso de hierro intravenoso evita el problema de la absorción de hierro, es más efectivo y
aumenta los niveles de hemoglobina más rápidamente que el hierro oral54,64,65. Otra
ventaja es que en algunos pacientes la dosis total requerida (hasta 1000 mg) puede Se
proporcionará en una sola infusión (Tabla 4). La dosis necesaria se calcula con esta
fórmula: peso corporal en kilogramos x 2,3 x deficiencia de hemoglobina (nivel de
hemoglobina objetivo - nivel de hemoglobina del paciente) + 500 a 1000 mg de hierro para
la recuperación de las reservas de hierro. El costo de la terapia de hierro parenteral es
alto, pero el número de visitas al hospital o a la clínica que se requieren disminuye
significativamente67.
 Los pacientes con malabsorción
e IRIDA38,39 genético pueden
requerir hierro intravenoso. La
administración intravenosa
también se prefiere cuando se
requiere un rápido aumento del
nivel de hemoglobina o cuando
la anemia por deficiencia de
hierro causada por la pérdida
crónica de sangre no se puede
controlar con el uso de hierro
oral, como es el caso en
pacientes con telangiectasia
hemorrágica hereditaria. La
enfermedad inflamatoria activa
del intestino es una indicación
emergente para el uso de hierro
intravenoso (Tabla 3); el hierro
oral no solo es ineficaz sino que
también puede aumentar la
inflamación local.68 El hierro
intravenoso es esencial en el
tratamiento de la anemia en
pacientes con enfermedad renal
crónica que reciben diálisis y
tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis. La adición de suplementos de
hierro puede eliminar o retrasar la necesidad de estos agentes en algunos pacientes con
enfermedad renal crónica que no reciben diálisis.6,69. Los agentes estimulantes de la
eritropoyesis también se usan en pacientes seleccionados con síndrome mielodisplásico
de bajo riesgo y en pacientes con cáncer que recibe quimioterapia: en estas
circunstancias, la suplementación con hierro generalmente se limita a los pacientes con
deficiencia de hierro concomitante o a aquellos en los que no hay respuesta a los agentes
estimulantes de la eritropoyesis; se prefiere el hierro intravenoso cuando los niveles altos
de hepcidina crean una condición que es refractaria a la suplementación con hierro oral6.
La forma en que el hierro aumenta el efecto de los agentes estimulantes de la
eritropoyesis no está clara. Una hipótesis sugiere que el aumento de hierro en los
macrófagos conduce a la sobreexpresión de ferroportina mediante el sistema de proteínas
reguladoras de hierro, que responde al hierro, lo que mejora la movilización de hierro para
su uso en la eritropoyesis.4 El hierro intravenoso debe evitarse en el primer trimestre del
embarazo por la falta de datos sobre seguridad70; tiene un perfil de efectos secundarios
aceptable cuando se usa más adelante en el embarazo.71
Estudios del uso de la terapia de hierro parenteral.

Las condiciones diferentes a las mencionadas son limitadas o no controladas. Un ensayo

multicéntrico europeo de pacientes con deficiencia de hierro e insuficiencia cardíaca
crónica mostró que el uso de suplementos de hierro por vía intravenosa condujo a
mejoras en el rendimiento físico, la clase funcional de la New York Heart Association 50 y
la calidad de vida independientemente de la corrección de la anemia72; más
recientemente, 1 año de tratamiento se asoció con un menor riesgo de hospitalización.73
Sin embargo, dado que estos resultados se basaron en gran medida en una evaluación
subjetiva, se requieren estudios más amplios ya más largo plazo para evaluar el beneficio
real de administrar hierro a los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los efectos secundarios transitorios de los suplementos de hierro por vía intravenosa
incluyen náuseas, vómitos, prurito, cefalea y enrojecimiento; La mialgia, la artralgia y el
dolor de espalda y pecho generalmente se resuelven dentro de las 48 horas, incluso
después de la administración de la dosis total. 74 Las reacciones de hipersensibilidad son
raras, 66,74, al igual que las reacciones graves o potencialmente mortales75; las
características fisiopatológicas de estas reacciones son inciertas y podrían ser
exacerbadas por el hierro libre liberado, 70,76, un fenómeno que no ocurre con las
formulaciones utilizadas actualmente. Las condiciones predisponentes son infusiones
rápidas, antecedentes de atopia y alergia a medicamentos. Las recomendaciones
prácticas para minimizar el riesgo70 incluyen una tasa de infusión lenta, una observación
cuidadosa del paciente y la administración por parte de personal de atención médica
capacitado en un entorno con acceso a instalaciones de reanimación. 75 La dosis de
prueba puede proporcionar falsa tranquilidad; ya no se recomienda la premedicación con
antihistamínicos porque puede causar hipotensión y taquicardia.
Los ensayos clínicos son tranquilizadores con respecto a la eficacia y el perfil de efectos
secundarios del hierro intravenoso. Persiste cierta preocupación con respecto a los
efectos biológicos a largo plazo del hierro y sus efectos en la generación de radicales de
oxígeno, la susceptibilidad del paciente a las infecciones, 54,66 y el potencial de tal
tratamiento tendría que empeorar las condiciones como la diabetes tipo 2 y otras
enfermedades crónicas. trastornos metabólicos.77 Se necesitan ensayos controlados,
aleatorizados y bien diseñados para verificar los efectos a largo plazo de la
suplementación con hierro por vía intravenosa.78 Mientras tanto, el hierro por vía
intravenosa se debe usar solo cuando los beneficios superan los riesgos.