RAMA ASCENDENTE GRUESA

Hay 2 variables de simportador Na/K/2Cl:

 Simportador absortivo  se expresa en

riñón, se ubica en membr apical y en
vesículas intracelulares subapicales de la
AH ascendente gruesa y está regulado por
vía AMP/PKA.
 Simportador secretor  se expresa
ampliamente y se ubica en membr
basolateral.

La afinidad de diuréticos del asa es mayor por

simportador secretor que por simportador
absortivo.

El simportador Na/K/2Cl, ubicado en la membr

luminal, captura la energía del gradiente electroquímico de Na producido por la bomba ATPasa Na/K en
la membrana basolateral.

En la membrana luminal:

 Canal de K  proporciona vía de conducción para el reciclado de K.

En membrana basolateral:

 Canal de K
 Bomba Na/K ATPasa
 Simportador Na/Cl  transporte de ambos iones hacia el espacio intersticial.
 Canal de Cl  proporciona mecanismo de salida basolateral para el Cl.

El voltaje en la membr luminal está determinado por el potencial de equilibrio para K, mientras que el
voltaje en la membr basolateral es menor que el potencial de equilibrio para K, es decir, la conductancia
para Cl despolariza la membr basolateral. La despolarización de dicha membr da como resultado
diferencia de potencial transepitelial de aprox 10 mV, con positividad de la luz tubular mayor respecto al
espacio intersticial. Esta diferencia de potencial positiva en la luz repele cationes (Na, Ca, Mg) y
proporciona fuerza impulsora para el flujo paracelular de esos cationes hacia el espacio intersticial.

 Efectos: Aumento profundo de la excreción urinaria de Na, Cl, Ca, Mg, K e H.

Furosemida  Actividad inhibidora débil de anhidrasa carbónica  Aumenta excreción
de HCO3 y fosfato
Administración aguda  aumento de excreción de ácido úrico.
Administración crónica  reducción de excreción de ácido úrico.
Aumento de la excreción de K y H por administración de Na al túbulo distal.
Bloqueo de la capacidad del riñón de concentrar la orina.
Disminuyen capacidad del riñón de excretar orina diluida.
Aumentan el flujo sanguíneo renal.
Bloquean retroalimentación tubuloglomerular al inhibir el transporte de sal a la mácula densa.
Potentes estimuladores de la liberación de renina.
Aumentan la capacitancia venosa sistémica  Disminuyen la presión de llenado del VI.
Inhiben enzima deshidrogenasa  Aumenta PGE2 y PGI2  Vasodilatación de VCavas y A renal.
Tienen efecto diabetógeno.
 Farmacocinética: BUMETADINA ÁCIDO ETACRÍNICO
FUROSEMIDA
 VO  VO
 VO, VE  Disponibilidad oral: 80%  Disponibilidad oral: 100%
 Disponibilidad oral: 60%  T ½ = 0,8 h  T½=1h
 T ½ = 1,5 h  62% se excreta inalterada  67% se excreta inalterado
 65% se excreta inalterada en orina en orina en orina
 35% sufre metabolismo renal  38 % sufre metabolismo  33 % sufre metabolismo
(conjugación con ác glucurónico). renal renal
 Funciona en enf renal (incluso si  Es 40 veces más potente  No se usa por ser muy
TFG<30 ml/min). que furosemida ototóxico

Un aumento de la capacidad venosa junto

con una natriuresis rápida reduce las
 Usos terapéuticos: Tto de edema pulmonar agudo 
presiones de llenado del VI y por tanto alivia
el edema pulmonar.

Tto de insuf cardiaca crónica

Reducen la mortalidad y riesgo de empeorar una insuf cardiaca.
Tto de edema y ascitis de la cirrosis hepática.
Junto con administración salina isotónica  para tratar hipercalcemia.
Tto de hiponatremia mortal

 RAMs: Hipotensión ortostática al reducir la volemia

Desequilibrio electrolítico por pérdida de 5 iones
Ototoxicidad (sordera)
Alcalosis hipoclorémica  por aumento de excreción de H+
Hipopostasemia  Arritmias
Hipomagenesemia  factor de riesgo de arritmias
Hiperuricemia
Hiperglucemia
Aumento de LDL y triglicéridos; disminución de HDL
Erupciones cutáneas, parestesia, fotosensibilidad.
Aumento de excreción de Ca
 Contraindicaciones: Mujeres osteopénicas posmenopáusicas  puede tener efectos nocivos en
Anuria el metabolismo óseo
Deshidratación
Insuficiencia hepática severa  Al bajar K y Na se puede producir un coma hepático

 Interacciones: No con digoxina  porque furosemida genera pérdida de K  Arritmias

Con hipotensores  Presión disminuye demasiado.
Con AINE  reducen eficacia de furosemida porque antagonizan a las PG.
Con aminoglucósidos  Es nefrotóxico y causa sordera.
 Inhiben el simportador Na/Cl al competir por el
sitio de unión para Cl. TCD
El simportador Na/Cl aprovecha el gradiente
producido por la bomba Na/K ubicada en la
membr basolateral. Una vez dentro de la cél, el
Cl sale de manera pasiva mediante un canal de
Cl a través de la membr basolateral.

El simportador Na/Cl, ubicado en la membr

luminal de las cél del TCD, se expresa
predominantemente en el riñón y su expresión
está regulada por aldosterona.
TCP  sitio secundario de acción.

Moderadamente eficaces porque el 90% aprox del

 Efectos: Aumento de la excreción de Na y Cl 
Na filtrado se reabsorbe antes de llegar al TCD
Aumento de la excreción de HCO3 y fosfato  por acción inhibitoria sobre anhidrasa carbónica.
Aumento de la excreción de K y H por administración de Na al túbulo distal.
Administración aguda  Aumenta la excreción de ácido úrico.
Administración crónica  Disminuye la excreción de ácido úrico.
Administración crónica  Disminución de la excreción de Ca.
Magnesuria leve (a largo plazo  deficiencia de Mg sobre todo en ancianos).
Disminución de capacidad del riñón de excretar orina diluida.
Aumento de la reabsorción de Ca por antiportador Na/Ca (membr basolateral).
Efecto antihipertensivo
Hiperglucemia puede
Efecto diabetógeno  por reducción de la tolerancia a la glucosa
relacionarse con
disminución de K
 Farmacocinética:
HIDROCLOROTIAZIDA

 Via de administración: VO / Disponibilidad oral: 70% / T ½ = 2,5 h / Excreción renal sin cambios

 Usos terapéuticos: Tto de edema asociado a trastornos del corazón, hígado y riñones.
La mayoría son ineficaces cuando la TFG < 30 – 40 mil/min.
Tto de hipertensión en combinación con medicamentos antihipertensivos.
Tto de nefrolitiasis de Ca  Por disminución de la excreción
Tto de osteoporosis  de Ca (mayor reabsorción de Ca)

 RAMs: Hiponatremia, Hipocloremia, Hipomagnesemia

Hipopotasemia  debilita efecto antihipertensivo y protección cardiovascular en hipertensos
Hipercalcemia, Hiperuricemia (Gota)
Alcalosis metabólica Indicaciones:
Depleción del volumen extracelular posmenopáusicas,
Hipotensión ancianos.
Disminución de tolerancia a la glucosa  revelan DB latente
Aumentan colesterol total, LDL y triglicéridos
 Contraindicaciones: Individuos hipersensibles a sulfonamidas.
 Interacciones:
 Tiazidas disminuyen efectos de anticoagulantes, agentes uricosúricos utilizados para tratar la gota,
sulfonilureas e insulina.
 Tiazidas pueden aumentar los efectos de los anestésicos locales, glucósidos digitálicos, litio,
diuréticos de asa y vit D.
 Eficacia de tiazida se reduce con AINEs, secuestradores de ác biliares y metenaminas (alcalinización
de orina disminuye eficacia de tiazida).
 Anfotericina B y corticosteroides  aumentan el riesgo de hipopotasemia inducida por tiazdias.
 Tiazida + Quinidina (u otro fármaco que prolongan QT)  La disminución de K inducida por el
diurético puede contribuir a arritmias ventriculares (letal).

ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA

Las cél epiteliales del TCD posterior y del TC contienen

receptores de mineralocorticoides citoplasmáticos
que tienen gran afinidad por aldosterona.
RM  miembro de superfamilia de R de hormonas
esteroides y tiroideas, vit D y retinoides.
La aldosterona entra a la cél por la membr basolateral
y se une a RM. El complejo RM-aldosterona sufre
translocación hacia el núcleo, donde se une a
secuencias específicas de ADN y regula la expresión de
genes de prot inducidas por aldosterona (PIA).
Efecto neto de PIA: aumentar la conductancia de Na de
membr luminal y la actividad de la bomba ATPasa de
membr basolateral (> reabsorción de Na). En
consecuencia, el transporte de NaCl transepitelial y el
voltaje transepitelial negativo en la luz estan
aumentados. Este último efecto, aumenta la fuerza
impulsora para la secreción de K y H hacia la luz tubular.

FUNCIONDES DE LA ALDOSTERONA:
1. Activación de canales de Na unidos a la membr.
2. Eliminación de canales de Na (ENaC) de la membr.
3. Síntesis de novo de los canales de Na.
4. Activación de Na-K ATPasa unida a la membr.
5. Redistribución de Na-K ATPasa del citosol a la membr.
6. Síntesis de novo de Na-K ATPasa.
7. Cambios en la permeabilidad de uniones estrechas.
8. Aumento de la producción de mitocondria de ATP.

Antagonistas de aldosterona  inhiben competitivamente la unión de aldosterona a RM. Se forma el

complejo RM-fármaco, el cual no favorece la síntesis de PIA (mecanimso lento).
Son los únicos diuréticos que no requieren estar en la luz tubular para inducir diuresis.
Su eficacia está en función de [aldosterona] endógenas  > aldosterona endógena = > efecto sobre
excreción urinaria.
 Efectos: Disminuyen transporte transepitelial de NaCl
Disminuye reabsorción de Na
Disminuye voltaje negativo en la luz tubular
Disminuye secrecipón de K e H  Ahorrador de K

 Farmacocinética: ESPIRONOLACTONA

 Via de administración: VO / Disponibilidad oral: 65% / T ½ = 1,6 h

 Amplio metabolismo (incluso durante su primer paso hepático)
 Se somete a recirculación enterohepética
 Muy ligada a proteínas plasmáticas
 Se metaboliza a compuestos activos (canrenona) con vidas medias más largas
 Acción inicia a partir de 24 h de administración / Acción máxima en 48 – 72 h

 Usos terapéuticos: Junto con diuréticos del asa o tiazidas para tto de edema e hipertensión.
Tto de hipertensión resistente debido a hiperaldosteronismo primario.
Son diuréticos de elección en cirrosis hepática.
Reducen morbilidad y mortalidad en pctes con insuficiencia cardiaca.
Reducen las arritmias ventriculares y la muerte cardiaca súbita.
Reducen proteinuria en pctes con enf renal crónica.
Espironolactona  efecto antiadrogénico  Tto para hirsutismo y acné.

 RAMs: Hiperpotasemia (pral riesgo)

Hiponatremia
Acidosis metabólica en pacientes cirróticos
Ginecomastia, mastodinia (mujeres), impotencia, disminución de la libido, hirsutismo,
profundización de la voz e irregularidades menstruales  Espironolactona
Por su afinidad por receptores de esteroides

Erupciones cutáneas, diarrea, gastritis, hemorragia gástrica y úlcera péptica  Espironolactona

En SNC  somnolencia, letargo, ataxia, confusión y cefalea
Espironolactona en dosis altas  relacionada con neoplasias malignas en ratas.
 Contraindicaciones: Pacientes con hiperpotasemia
Pacientes con anuria
En insuficiencia renal aguda
 Interacciones: Espironolactona altera la eliminación de glucósidos digitálicos.
Espironolactona disminuye acciones de warfarina.
Espironolactona + IECA  mucha hiperpotasemia.
Digoxina disminuye eliminación renal de espironolactona  toxicidad
Espironolactona aumenta el K  No deja actuar a digoxina y no deja que se elimine
Inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de eplerenona.

BLOQUEADORES DE CANAL DE Na EPITELIAL (ENAC)  Amilorida, Triamtereno