➢Mediata da fattori di crescita prodotti in risposta a stress meccanici o altri stimoli Si verifica in tessuti incapaci di divisione cellulare
4 5 IPERTROFIA L’organo ipertrofico non ha cellule nuove ma solo cellule piu’ grandi, per la sintesi di maggiori quantità di proteine e altri componenti strutturali. Aumento del volume nucleare, dei polisomi, dei mitocondri, del volume delle creste mitocondriali Ipertrofia della muscolatura liscia: negli organi cavi (stomaco, cuore, intestino, vasi, ecc) a monte di una stenosi (riduzione dell'orifizio) sopravvenuta per deformazione, cicatrizzazione della parete dell’organo. La difficoltà di passaggio del contenuto provoca una distensione a monte del restringimento e quindi ipertrofia del segmento muscolare corrispondente. Esempio di ipertrofia: utero
Normale Gravidico Normale Gravidico
7 Esempio di ipertrofia: miocardio
Sovraccarico di lavoro:
Ipertrofia: Richieste metab.
Probabilità ischemia/IMA
8 Modalità di adattamento:
Iperplasia: aumento del numero delle cellule.
➢Risposta a stimolazione ormonale o fattori di
crescita Si verifica in tessuti le cui cellule sono capaci di replicarsi
9 La capacità iperplasica, per un tessuto, dipende dalla capacità delle cellule di dividersi, permettendo così la classificazione dei tessuti ad elementi labili, stabili e perenni.
LABILI: alta capacità mitotica (epiteli di rivestimento
– tessuto emopoietico)
STABILI: capacità mitotica limitata (fegato
– tubuli renali)
PERENNI: non hanno capacità mitotica (sistema nervoso
centrale – cuore)
10 L’iperplasia puo’ quindi avvenire solo nei tessuti che contengono cellule capaci di dividersi. Iperplasia tiroidea: la tiroide si accresce a seguito della stimolazione delle cellule tioidee da parte del TSH
Ciclo mestruale: le ghiandole dell’endometrio aumentano per effetto della
proliferazione indotta da stimolazione endocrina ovarica
normale iperplasia
11 Modalità di adattamento:
Atrofia/ipoplasia: riduzione delle dimensioni e/o
numero delle cellule e delle dimensioni di organo
➢Risultato di ridotto apporto nutrizionale o
stimolazione/ormonale/nervosa o disuso Riduzione di sintesi dei costituenti cellulari e aumento dell distruzione degli organuli cellulari
12 Esempio di atrofia:atrofia muscolare •Decreased workload (atrophy of disuse). •Loss of innervation (denervation atrophy). •Diminished blood supply. •Inadequate nutrition
13 Esempio di atrofia: cervello senile
36 anni 82 anni
14 Metaplasia
Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare
differenziato viene sostituito da un altro tipo differenziato.
➢ Adattamento a stimoli irritativi ripetuti
15 Esempio di metaplasia: polmone
Nei fumatori cronici l’
epitelio cilindrico ciliato muciparo è sostituito da cellule stratificate di tipo pavimentoso ricco di cheratina.
Modificazione talora precancerosa
16 Esempio di metaplasia: esofago Esofago di Barrett: Reflusso gastroesofageo> Metaplasia “intestinale”: sostituzione di epitelio squamoso stratificato, con epitelio colonnare e cellule mucipare
fattore di rischio importante per l'adenocarcinoma esofageo
17 Modalità di adattamento: •Ipertrofia: • Aumento del volume di organo, senza apprezzabili variazione del numero di cellule.
•Iperplasia: • Aumento di numero e volume delle cellule. •Atrofia: • Riduzione del volume di organo/cellule
•Metaplasia: • La sostituzione di un tipo cellulare con un altro. 18 Danno Cellulare
• Ischemia: apporto ematico insufficiente alle necessità
metaboliche
• Trombosi: formazione di un aggregato di PLT…
• Embolia: materiale che parte da una sede e giunge ad
“occludere/ostruire” distalmente
28 Insulto ischemico reversibile • tensione di O2 • produzione di ATP, glicolisi anaerobica • • pH: denatura le proteine, attiva proteasi e fosfatasi • trasporto attivo di ioni trasmembrana • gradiente osmotico trasmembrama • • Rigonfiamento cellulare • Danno delle membrane reticulo endoplasmatico, riduz. sintesi proteica, danno ultra structure citoscheletro •Il nucleo può rimanere inatto e la cellula può ritornare integra 29 Cellule Tubulari Renali Normali • Cellule epiteliali citoplasma eosinofilo (rosa) nuclei (porpora) basofili , acidi nucleici confinati nei nuclei
• Presenza di “Ciglia” sulla
superficie apicale
• Interstitio non infiltrato
nè congesto
30 Rigonfiamento delle Cellule Tubulari Renali • Aumento della colorazione eosinofilia
• Riduzione della colorazione basofilia
• Membrane arrotondate perdita delle connessioni intercellulari e delle ciglia
• Danno dei tubuli con
membrane basali intatte
• Nuclei per lo più intatti,
un pò avvicinati
31 Perdita dell’Omeostasi del Calcio Il Ca2+ intracellulare è mantenuto ad una concentrazione molto bassa rispetto ai livelli extracellulari, e la maggior parte del Ca2+ è sequestrato nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico. L’aumento del Ca2+ intracellulare, causato da un danno come l’ischemia, porta all’attivazione di enzimi ATPasi ( che degradano ATP), fosfolipasi (che promuovono il danno di membrana), endonucleasi (frammentano il DNA)
32 Danno (ischemico) irreversibile: •[Ca++] citoplasma normale < 1000–10000 volte [Ca++] extracell., mitocondr, e ER •Inibiz. Pompa Ca++ ATP-dependente > aumento influsso da mitochondri, ER, fluidi extracellulari •La cellula rigonfia ha citosol con pH più basso,> [Ca++], [Na+] •Aumento acidità & conc. ionica: denaturazione delle proteina •Ca++ activa enzimi litici •Fosfolipasi A, ribonucleasi, proteasi degradano membrane, ribosomi, proteine strutturali •Necrosi Infarto (infarcire), area localizzata di necrosi di un tessuto, secondaria ad ischemia o altro insulto. 33 Cellule Tubulari Renali Necrotiche •Frammentazione cellulare
•Perdita/rottura dei nuclei Cariolisi
•Rottura delle membrane
•Perdita della arrchiettura tissutale 34 La Cascata Ischemica
35 Il danno ischemico, come quello ipossico induce: difetto nella regolazione del volume cellulare causato dal blocco della pompa sodio-potassio ATP dipendente (con aumento dell’entrata di acqua e perdita di potassio), accumulo di acido lattico (ed altri metaboliti) con conseguente aumento del carico osmotico intracellulare aumento del calcio intracellulare dovuto al rilascio dello stesso dal reticolo endoplasmatico e dall’ingresso di calcio extracellulare.
Intervento terapeutico: ripristino del flusso sanguigno
Entità e durata dell’insulto ischemico: morte di una parte delle cellule del tessuto ischemico. Infarto Miocardico
37 Infarto Miocardico: Perdita/riduzione della funzione
38 Danno Cellulare
Liberazione del contenuto
cellulare >interstizio>circolo: Dosaggio di marcatori specifici di tessuto (es. enzimi): orientamento diagnostico
39 La necrosi: morfologia del tessuto Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette, l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici: ✓ Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto) ✓ Prevale la denaturazione delle proteine; ✓ Preservazione dei contorni cellulari per giorni; ✓ Caratteristica della morte ipossica (miocardio); ✓ Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido) ✓ Predomina la digestione enzimatica; ✓ Perdita dei contorni cellulari; ✓ Caratteristica del cervello. ✓ Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il formaggio) ✓ Tipica del tubercolo
40 41 42 Morte Cellulare
43 Morte Cellulare: Apoptosi
Morte cellulare “programmata” L‘equilibrio è mantenuto
quando la consistenza delle (1972 JF Kerr, AH Wyllie, AR mitosi (proliferazione Currie dal greco “caduta delle cellulare) in un tessuto è foglie e dei petali dei fiori”) bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule
44 Relazione tra Apoptosi e Mitosi e Massa Tissutale
45 Equlibrio
46 Esempi di Apoptosi ✓ Membrane interdigitali del feto; ✓ Ricambio cellulare dei villi intestinali; ✓ Rimozione cellule ematopoietiche vecchie ✓ Delezione linfociti T autoreattivi nel timo ✓ Sviluppo connessioni neuronali;
47 Necrosi Apoptosi •Gruppo di cellule •Poche o singole cellule •Da agenti/eventi dannosi •Morte programmata •La reversibilità precede •Se iniziata irreversibile la irreversibilità •Utilizza energia •Deprivazione di energia •Collasso cellulare e •Rigonfiamento cellulare disassemblaggio del per entrata di acqua citoscheletro •Casuale distruzione di •Impacchettaggio del organelli e materiale materiale distrutto in nucleare da liberazione organelli lisosomiale •Le molecole nuove che si •Il materiale distrutto formano stimolano la stimola l’ infiammazione fagocitosi non l’ 48 cellula ischemi normale segnal a traumi iscatenan fisici o ti specifi chimici ci NECROS APOPTOS I I la cellula si la cellula si rigonfia i suoi organelli raggrinza organell indenn sono i cromatina i danneggiati addensata
il nucleo collass e si a frammenta la la cellula si lisa forma membrana si protuberanze distruggono organelli e cromatin a
si corpi formano apoptoti ci
fagocit il a contenuto cellular fagociti e viene localii inglobano rilasciato residui
infiammazione nessuna infiammazione
Enzimi Protagonisti dell’Apoptosi Caspasi=C.ASPasi Proteasi a cisteina presenti nelle cellule come proenzimi Attivazione a cascata Taglio del substrato dopo residui di aspartato distinte in: c. iniziatrici (cas –8, -9, -10) c. esecutrici (cas –3,-7) Agiscono su: • endonucleasi (CAD)* • proteine citoscheletriche • proteine della matrice nucleare
* caspase-activated deoxyribonuclease
50 Due vie di attivazione
•Estrinseca, mediata da “death receptors”
•Intrinseca, mediata dai mitocondri
51 La via estrinseca I Recettori di Morte
52 La via intrinseca: Mitocondrio Protagonista
• La diminuzione del potenziale di membrana, l’
eccessiva produzione di radicali, la presenza di ioni Ca++ ed altri stimoli, possono determinare l'apertura di pori della membrana mitocondriale detti megachannels o mitochondrial pores, con conseguente alterazione della sua permeabilità. Ciò provoca la fuoriuscita di fattori normalmente sequestrati, quali il citocromo ccitocromo c o l'AIFAIF (apoptosis inducing factor) che sono in grado di innescare l'apoptosi se a contatto con cofattori citoplasmatici
53 Apoptosi, Necrosi & ATP
• L’apoptosi richiede ATP per permettere fenomeni
attivi quali l'idrolisi enzimatica delle macromolecole, la condensazione nucleare e la formazione di blebs, fenomeni che non avvengono invece in corso di necrosi
• La disponibilità di ATP determina la strada che la
cellula sceglierà per morire:
• quando l'ATP scende sotto una certa concentrazione-
soglia, la cellula muore per apoptosi • quando il calo è massiccio e rapido, la cellula va incontro a necrosi
