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Patologia (Generale) e Terminologia Medica

Corso di Laurea in Chimica


e Tecnologia Farmaceutiche

Marco Cei & Alberto Genovesi Ebert


Spedali Riuniti, Livorno

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Danno Cellulare

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Modalità di adattamento:
•Ipertrofia:

•Iperplasia:

•Atrofia:

•Metaplasia:
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Modalità di adattamento:

Ipertrofia: ingrandimento delle cellule e delle


dimensioni di organo

➢Risposta a sovraccarico di lavoro o ormoni


➢Mediata da fattori di crescita prodotti in
risposta a stress meccanici o altri stimoli
Si verifica in tessuti incapaci di divisione
cellulare

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IPERTROFIA
L’organo ipertrofico non ha cellule nuove ma solo cellule piu’ grandi, per la sintesi di
maggiori quantità di proteine e altri componenti strutturali.
Aumento del volume nucleare, dei polisomi, dei mitocondri, del volume delle creste
mitocondriali
Ipertrofia della muscolatura liscia: negli organi cavi (stomaco, cuore, intestino, vasi,
ecc) a monte di una stenosi (riduzione dell'orifizio) sopravvenuta per deformazione,
cicatrizzazione della parete dell’organo. La difficoltà di passaggio del contenuto provoca
una distensione a monte del restringimento e quindi ipertrofia del segmento muscolare
corrispondente.
Esempio di ipertrofia: utero

Normale Gravidico Normale Gravidico

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Esempio di ipertrofia: miocardio

Sovraccarico di lavoro:

Ipertrofia: Richieste metab.


Probabilità ischemia/IMA

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Modalità di adattamento:

Iperplasia: aumento del numero delle cellule.

➢Risposta a stimolazione ormonale o fattori di


crescita
Si verifica in tessuti le cui cellule sono capaci
di replicarsi

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La capacità iperplasica, per un tessuto, dipende dalla capacità
delle cellule di dividersi, permettendo così la classificazione dei
tessuti ad elementi labili, stabili e perenni.

LABILI: alta capacità mitotica (epiteli di rivestimento


– tessuto emopoietico)

STABILI: capacità mitotica limitata (fegato


– tubuli renali)

PERENNI: non hanno capacità mitotica (sistema nervoso


centrale – cuore)

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L’iperplasia puo’ quindi avvenire solo nei tessuti che contengono cellule
capaci di dividersi.
Iperplasia tiroidea: la tiroide si accresce a seguito della
stimolazione delle cellule tioidee da parte del TSH

Ciclo mestruale: le ghiandole dell’endometrio aumentano per effetto della


proliferazione indotta da stimolazione endocrina ovarica

normale
iperplasia

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Modalità di adattamento:

Atrofia/ipoplasia: riduzione delle dimensioni e/o


numero delle cellule e delle dimensioni di organo

➢Risultato di ridotto apporto nutrizionale o


stimolazione/ormonale/nervosa o disuso
Riduzione di sintesi dei costituenti cellulari e
aumento dell distruzione degli organuli cellulari

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Esempio di atrofia:atrofia muscolare
•Decreased workload (atrophy of disuse).
•Loss of innervation (denervation atrophy).
•Diminished blood supply.
•Inadequate nutrition

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Esempio di atrofia: cervello senile

36 anni 82 anni

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Metaplasia

Modificazione reversibile in cui un tipo cellulare


differenziato viene sostituito da un altro tipo
differenziato.

➢ Adattamento a stimoli irritativi ripetuti

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Esempio di metaplasia: polmone

Nei fumatori cronici l’


epitelio cilindrico
ciliato muciparo è
sostituito da cellule
stratificate di tipo
pavimentoso ricco di
cheratina.

Modificazione talora
precancerosa

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Esempio di metaplasia: esofago
Esofago di Barrett: Reflusso gastroesofageo> Metaplasia
“intestinale”: sostituzione di epitelio squamoso
stratificato, con epitelio colonnare e cellule mucipare

fattore di rischio importante per l'adenocarcinoma esofageo


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Modalità di adattamento:
•Ipertrofia:
• Aumento del volume di organo, senza apprezzabili
variazione del numero di cellule.

•Iperplasia:
• Aumento di numero e volume delle cellule.
•Atrofia:
• Riduzione del volume di organo/cellule

•Metaplasia:
• La sostituzione di un tipo cellulare con un altro.
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Danno Cellulare

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Cause di danno cellulare

•Difetto di ossigeno o ipossia.


•Agenti chimici
•Agenti biologici (batteri, virus etc)
•Reazioni immunitarie
•Difetti genetici
•Anomalie nutrizionali
•Agenti fisici
•Invecchiamento
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Danno Cellulare

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Danno Cellulare da Agenti Chimici
Lista infinita…..

• …Glucosio
• …Soluzioni ipertoniche

• …O2 ad alta concentrazione

• Veleni Arsenico, Cianuri, Mercurio

• Tossici ambientali e Inquinamento

• Insetticidi, diserbanti

• Prodotti di lavorazioni industriali, CO,

• Farmaci
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Meccanismi Biochimici e Sedi di
Danno Cellulare

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Nella cellula si producono prevalentemente attraverso 5 processi
Che producono specie reattive dell’ossigeno (Reactive Oxigen Species, ROS)

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Cause di ipossia tissutale

•Riduzione della Hb: Anemia


•Riduzione saturazione della Hb (pAO2, pO2
ambiente, polmoni)
•Ridotto apporto ematico regionale: ischemia
Aterosclerosi (stenosi vascolare)
Trombosi
Embolia
Compressione

•Alterata respirazione cellulare (anossia istotossica


KCN, CO)

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“Dizionario”

• Anemia: riduzione del Q di GR

• Ischemia: apporto ematico insufficiente alle necessità


metaboliche

• Trombosi: formazione di un aggregato di PLT…

• Embolia: materiale che parte da una sede e giunge ad


“occludere/ostruire” distalmente

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Insulto ischemico reversibile
• tensione di O2
• produzione di ATP, glicolisi anaerobica

• pH: denatura le proteine, attiva
proteasi e fosfatasi
• trasporto attivo di ioni trasmembrana
• gradiente osmotico trasmembrama

• Rigonfiamento cellulare
• Danno delle membrane reticulo endoplasmatico, riduz.
sintesi proteica, danno ultra structure citoscheletro
•Il nucleo può rimanere inatto e la cellula può ritornare
integra
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Cellule Tubulari Renali Normali
• Cellule epiteliali
citoplasma eosinofilo
(rosa) nuclei (porpora)
basofili , acidi nucleici
confinati nei nuclei

• Presenza di “Ciglia” sulla


superficie apicale

• Interstitio non infiltrato


nè congesto

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Rigonfiamento delle Cellule Tubulari
Renali
• Aumento della colorazione
eosinofilia

• Riduzione della
colorazione basofilia

• Membrane arrotondate
perdita delle connessioni
intercellulari e delle ciglia

• Danno dei tubuli con


membrane basali intatte

• Nuclei per lo più intatti,


un pò avvicinati

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Perdita dell’Omeostasi del Calcio
Il Ca2+ intracellulare è mantenuto ad una concentrazione molto bassa rispetto ai
livelli extracellulari, e la maggior parte del Ca2+ è sequestrato nei mitocondri e nel
reticolo endoplasmatico. L’aumento del Ca2+ intracellulare, causato da un danno
come l’ischemia, porta all’attivazione di enzimi ATPasi ( che degradano ATP),
fosfolipasi (che promuovono il danno di membrana), endonucleasi (frammentano il
DNA)

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Danno (ischemico) irreversibile:
•[Ca++] citoplasma normale < 1000–10000 volte
[Ca++] extracell., mitocondr, e ER
•Inibiz. Pompa Ca++ ATP-dependente > aumento
influsso da mitochondri, ER, fluidi extracellulari
•La cellula rigonfia ha citosol con pH più basso,>
[Ca++], [Na+]
•Aumento acidità & conc. ionica: denaturazione delle
proteina
•Ca++ activa enzimi litici
•Fosfolipasi A, ribonucleasi, proteasi degradano
membrane, ribosomi, proteine strutturali
•Necrosi
Infarto (infarcire), area localizzata di necrosi di un
tessuto, secondaria ad ischemia o altro insulto.
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Cellule Tubulari Renali Necrotiche
•Frammentazione
cellulare

•Perdita/rottura
dei nuclei Cariolisi

•Rottura delle
membrane

•Perdita della
arrchiettura
tissutale
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La Cascata Ischemica

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Il danno ischemico, come quello ipossico induce:
difetto nella regolazione del volume cellulare causato dal blocco della pompa
sodio-potassio ATP dipendente (con aumento dell’entrata di acqua e perdita di
potassio),
accumulo di acido lattico (ed altri metaboliti) con conseguente aumento del
carico osmotico intracellulare
aumento del calcio intracellulare dovuto al rilascio dello stesso dal reticolo
endoplasmatico e dall’ingresso di calcio extracellulare.

Intervento terapeutico: ripristino del flusso sanguigno


Entità e durata dell’insulto ischemico: morte di una parte delle cellule del
tessuto ischemico.
Infarto Miocardico

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Infarto Miocardico:
Perdita/riduzione della funzione

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Danno Cellulare

Liberazione del contenuto


cellulare >interstizio>circolo:
Dosaggio di marcatori specifici
di tessuto (es. enzimi):
orientamento diagnostico

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La necrosi: morfologia del tessuto
Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni
suddette, l’insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi
aspetti morfologici:
✓ Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto)
✓ Prevale la denaturazione delle proteine;
✓ Preservazione dei contorni cellulari per giorni;
✓ Caratteristica della morte ipossica (miocardio);
✓ Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido)
✓ Predomina la digestione enzimatica;
✓ Perdita dei contorni cellulari;
✓ Caratteristica del cervello.
✓ Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che
ricorda il formaggio)
✓ Tipica del tubercolo

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Morte Cellulare

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Morte Cellulare: Apoptosi

Morte cellulare “programmata” L‘equilibrio è mantenuto


quando la consistenza delle
(1972 JF Kerr, AH Wyllie, AR
mitosi (proliferazione
Currie dal greco “caduta delle cellulare) in un tessuto è
foglie e dei petali dei fiori”) bilanciata dalla morte di
un numero equivalente di
cellule

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Relazione tra Apoptosi e Mitosi e Massa Tissutale

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Equlibrio

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Esempi di Apoptosi
✓ Membrane interdigitali
del feto;
✓ Ricambio cellulare dei
villi intestinali;
✓ Rimozione cellule
ematopoietiche vecchie
✓ Delezione linfociti T
autoreattivi nel timo
✓ Sviluppo connessioni
neuronali;

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Necrosi Apoptosi
•Gruppo di cellule •Poche o singole cellule
•Da agenti/eventi dannosi •Morte programmata
•La reversibilità precede •Se iniziata irreversibile
la irreversibilità
•Utilizza energia
•Deprivazione di energia
•Collasso cellulare e
•Rigonfiamento cellulare disassemblaggio del
per entrata di acqua citoscheletro
•Casuale distruzione di •Impacchettaggio del
organelli e materiale materiale distrutto in
nucleare da liberazione organelli
lisosomiale
•Le molecole nuove che si
•Il materiale distrutto formano stimolano la
stimola l’ infiammazione fagocitosi non l’
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cellula
ischemi normale segnal
a
traumi iscatenan
fisici
o ti
specifi
chimici ci
NECROS APOPTOS
I I
la cellula si la cellula si
rigonfia
i suoi organelli raggrinza
organell indenn
sono i
cromatina i
danneggiati addensata

il nucleo collass
e si a
frammenta
la
la cellula si
lisa forma membrana
si
protuberanze
distruggono
organelli e
cromatin
a

si
corpi formano
apoptoti
ci

fagocit
il
a
contenuto
cellular fagociti
e
viene localii
inglobano
rilasciato residui

infiammazione nessuna infiammazione


Enzimi Protagonisti dell’Apoptosi
Caspasi=C.ASPasi
Proteasi a cisteina presenti nelle cellule come
proenzimi
Attivazione a cascata
Taglio del substrato dopo residui di aspartato
distinte in: c. iniziatrici (cas –8, -9, -10)
c. esecutrici (cas –3,-7)
Agiscono su:
• endonucleasi (CAD)*
• proteine citoscheletriche
• proteine della matrice nucleare

* caspase-activated deoxyribonuclease

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Due vie di attivazione

•Estrinseca, mediata da “death receptors”

•Intrinseca, mediata dai mitocondri

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La via estrinseca
I Recettori di Morte

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La via intrinseca:
Mitocondrio Protagonista

• La diminuzione del potenziale di membrana, l’


eccessiva produzione di radicali, la presenza
di ioni Ca++ ed altri stimoli, possono
determinare l'apertura di pori della membrana
mitocondriale detti megachannels o
mitochondrial pores, con conseguente
alterazione della sua permeabilità. Ciò
provoca la fuoriuscita di fattori normalmente
sequestrati, quali il citocromo ccitocromo c o
l'AIFAIF (apoptosis inducing factor) che sono
in grado di innescare l'apoptosi se a contatto
con cofattori citoplasmatici

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Apoptosi, Necrosi & ATP

• L’apoptosi richiede ATP per permettere fenomeni


attivi quali l'idrolisi enzimatica delle macromolecole,
la condensazione nucleare e la formazione di blebs,
fenomeni che non avvengono invece in corso di necrosi

• La disponibilità di ATP determina la strada che la


cellula sceglierà per morire:

• quando l'ATP scende sotto una certa concentrazione-


soglia, la cellula muore per apoptosi
• quando il calo è massiccio e rapido, la cellula va
incontro a necrosi

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Regolazione dell’apoptosi

•Anti-apoptotici •Pro-apoptotici
– Bcl-2, Bcl-XL – Bax, Bad, Bid
– IAPs – P53
– HSP27, HSP72, – HSP10, HSP60
HSP90

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