Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada

Desarrollo de formas farmacéuticas de
liberación modificada (SLM)
Son aquellas formulaciones en cuyo diseño se

incorporan componentes o dispositivos que permiten
modular la liberación del principio activo sobre la base
de requerimientos cinéticos (regulación temporal) y de
lugar de liberación (regulación espacial) pre-
establecidos.
Liberar el fármaco en el sitio adecuado

durante el tiempo requerido
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Desarrollo de formas farmacéuticas de
liberación modificada (SLM)
Son aquellas formulaciones en cuyo diseño se

incorporan componentes o dispositivos que permiten
modular la liberación del principio activo sobre la base
de requerimientos cinéticos (regulación temporal) y de
lugar de liberación (regulación espacial) pre-
establecidos.
Liberar el fármaco en el sitio adecuado

durante el tiempo requerido
Las formas de liberación modificadas son sistemas en los que la

velocidad, el lugar o el momento de liberación de la sustancia o
sustancias activas es diferente al de la forma farmacéutica de
liberaicón convencional administrada por la misma vía
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Definiciones
Sistemas de liberación según la cinética de liberación
• De liberación inmediata El fármaco es liberado

inmediatamente luego de la
administración del medicamento.
• De liberación sostenida. El fármaco es liberado inicialmente

para proveer una dosis de ataque y
luego en forma gradual por un período
de tiempo extendido (orden cero)
El fármaco es liberado en forma

• De liberación prolongada.
más lenta que en el caso de
liberación inmediata.
Definiciones
Sistemas de liberación según la cinética de liberación
• De liberación retardada. El fármaco es liberado en forma

inmediata pero luego de un período
de latencia.
• De liberación repetida o pulsátil. El fármaco es liberado en forma

inmediata y subsecuentes dosis son
liberados a intervalos regulares.
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Sistemas de liberación según la
cinética de liberación
Repetida o pulsatil
Concentración Mínima Tóxica
Retardada
Sostenida
Concentración
(orden cero)
plasmática
F.F convencional
1ra Dosis 2da Dosis
Prolongada
(primer orden)
Concentración Mínima Efectiva
Tiempo
Definiciones
SLM según la cinética de liberación
La Kabs ~ Kel
Cinética de primer orden
(prolongada) La Kabs < Kel
dependiente de la concentración
La Kabs ~ Kel
Cinética de cero orden

(sostenida)
independiente de la concentración La Kabs < Kel
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Algunas ventajas
Aumentar el cumplimiento terapéutico ya que se disminuyen el

número de dosis (cada 12 horas).
Tratar patologías crónicas en donde los síntomas se reactivan
cuando la concentración plasmática cae por debajo de la
concentración mínima (asma, trastornos depresivos).
Mantener la concentración de fármaco durante el período
nocturno (tratamiento del dolor).
Reducir los efectos adversos provocados por sobredosificaciones
entre dosis y dosis, también se logra reducir la cantidad de fármaco
administrada.
Reducen el costo final al mejorar el tratamiento de la patología.
Algunas limitaciones
Diversos factores fisiológicos como pH gastrointestinal, actividad
enzimática, velocidad de tránsito gástrico e intestinal, alimentos, etc pueden
influenciar en la biodisponibilidad del fármaco.
La velocidad de SLM orales a lo largo del tubo digestivo limita el tiempo
máximo del sistema en el organismo (aprox. 12 Hs)
Aquellos sistemas que tienden a mantenerse íntegros pueden quedar
retenidos en algún punto de tubo digestivo lo que interrumpiría su acción e
incluso causar irritación focalizada al liberar toda la dosis en un mismo sitio
Estos sistemas suelen contener dosis más elevadas que los sistemas
convencionales, por lo que se puede producir una sobredosificación si el
SLM falla
Por lo general los SLM tienen un costo mayor por unidad de dosificación
que las formas convencionales, sin embargo se necesitan menos dosis.
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Aspectos a considerar en el diseño
de SLM.
• Consideraciones Biofarmacéuticas.
• Factores relacionados al fármaco.
• Aspectos relacionados a la “ingeniería” del sistema.
• Consideraciones terapéuticas.
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Consideraciones Biofarmacéuticas.
Vida media biológica.

La velocidad de eliminación se describe cuantitativamente por la vida media
biológica (T1/2 o T50). Cada fármaco tiene sus propias características de velocidad
de eliminación, que es la suma de todos los procesos de eliminación, incluyendo el
metabolismo, la excreción urinaria, y todos los demás procesos que eliminan de
forma permanente el fármaco desde el torrente sanguíneo.
Compuestos con t50 corta son excelentes candidatos, sin embargo:
•Fármacos con t50 demasiado corta (menor 2 hs) no es conveniente

vehiculizarlos ya que se requiere una dosis excesiva (ampicilina, cefalexina,
furosemida, levodopa, penicilina G).
• Fármacos con t50 demasiado largo (mayor 8 hs) no es necesario vehiculizar en
este tipo de sistemas (dicumaron, diacepan, digitoxina, digoxina, fenitoina,
warfarina).
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Absorción
Es necesario que la tasa de liberación sea mucho más lenta que la velocidad
de absorción (Klib. < < < Kabs).
Tiempo de tránsito de la mayoría de los medicamentos y dispositivos en las áreas

del tracto GI es de aproximadamente 8-12 horas.
El máximo de vida media de absorción es de aproximadamente 3-4 horas.
Esto corresponde a un nivel mínimo constante de velocidad de absorción
aparente de 0.17-0.23 h-1 dar a 80-95% en este período de tiempo.
Compuestos con constantes de absorción demasiada pequeña (< 0.17h-1)

son pobres candidatos ya que es difícil llegar a Klib sea < < < Kabs
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Metabolismo y Ausencia de metabolitos activos

Los medicamentos que son altamente metabolizados antes de su absorción
(lumen intestinal) pueden mostrar una disminución significativa de su
biodisponibilidad al ser vehiculizados en SLM.
Como el fármaco es liberado en forma lenta y continua permite la conversión

completa del fármaco en su metabolito (no se satura el sistema enzimático).
Es importante conocer los mecanismos de degradación ya que estos pueden

dar lugar a metabolitos activos (efectos secundarios) o pueden ser útiles en
el caso de utilizar pro-fármacos
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Factores relacionados al fármaco
Dosis
En general este tipo de sistemas tiende a disminuir el número de
administraciones por lo que es común que contengan mayor cantidad de
fármaco.
Dosis comprendida entre 0.5-1.0 g (tamaño - aceptación).

Importante considerar el margen de seguridad del fármaco formulado
(en caso de falla del sistema)
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Ionización, pK y solubilidad acuosa.
En general los fármacos son ácidos o bases débiles, es sumamente importante

evaluar la relación entre pK y zona de absorción (forma neutra).
Hay sistemas de liberación que dependen de la difusión o disolución por lo
que dependen también de la solubilidad acuosa.
Compuestos con muy baja solubilidad (< 0.01 mg/ml) son sistemas de
liberación sostenida por sí mismo.
Límite inferior de solubilidad para ser formulado como sistema de liberación
sostenida: 0.1 mg/ml.
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8
Coeficiente de Partición.
Cuando un fármaco se administra en el tracto GI, se debe atravesar una serie de
membranas biológicas para producir su efecto terapéutico. Es común considerar
que estas membranas son lipídicas, por lo que el coeficiente de partición se
convierte en un importante parámetro para determinar la eficacia de penetración
de la membrana.
Estabilidad
Es sumamente importante conocer las características de estabilidad del fármaco y
su relación con el TGI (estabilidad en medio ácido) para formularlo en un sistema
conveniente.
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Aspectos relacionados a la
“ingeniería” del sistema.
Componente Temporal: velocidad de

liberación.
Componente Espacial: lugar de liberación.
Absorción específica.
Problemas de estabilidad de la droga.
Órgano blanco: liberación sitio específica.
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Consideraciones terapéuticas.
Vía de administración
Oral, ocular, vaginal, transdérmico, etc.
Duración del efecto.
Conveniencia del comienzo de acción
Inicio rápido, inicio programado.
Órgano blanco.
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Clasificación de los SLM
• Forma posológica
• Dosis unitaria Sistema Tecnológico
• Dosis múltiple • Matriciales
• Tipo de liberación • Reservorio
• Sostenida • Osmóticos
• Prolongada • Otros
• Retardada
• Repetida
• Mecanismo de liberación
• Control de transporte del fármaco por difusión
• Control de la disolución
• Control de la erosión
• Control del transporte del fármaco por flujo convectivo (ej. Bombeo
osmótico)
• Control del intercambio de iónes
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SLM para la vía oral
Sistemas Matriciales (monolíticos).

Hidrofílicos.
Polímeros insolubles (inertes).
Lipídicos.
De intercambo iónico.
Sistemas Recubiertos
Sistemas Gastroresistentes
Sistemas de Reservorio
Sistemas Osmóticos
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SISTEMAS MATRICIALES O MONOLITICOS
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Sistemas matriciales: Características
Según el comportamiento en contacto con los fluidos biológicos
INERTE POLÍMEROS NO
SOLUBLES/LIPIDOS
Disolución, difusión
ERODIBLE
POLÍMEROS HID.
SOLUBLES Liberación del
Principio Activo
Disolución, erosión
HINCHABLE
POLÍMEROS HID.
HINCHABLES
Disolución, difusión, relajación

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Matriz inerte: “polímeros insolubles”.
tiempo
• Fármaco disperso en una matriz insoluble.

• La unidad de liberación permanece más o menos intacta durante el
proceso de liberación
• El fármaco disuelto, se liberará por difusión a través de los poros
• La distancia de difusión aumenta con el proceso de liberación
• Finalmente queda una matriz fantasma
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• La velocidad de difusión depende de:
– El gradiente de concentración en la distancia de difusión

– La superficie y distancia sobre la que se produce la difusión
– El coeficiente de difusión del fármaco en el medio de
difusión
INERTE Liberación del

Principio Activo
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La velocidad de liberación
• proporcional a la raíz cuadrada
del tiempo
• dependiente de la concentración
(Cinética de primer orden)
Disolución in-vitro M = kt 0,5
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• La velocidad de liberación puede ser controlada por:

– La cantidad de fármaco que hay en la matriz
– El tamaño del sistema, de los poros y la

tortuosidad de los mismos.
– La solubilidad del fármaco
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Componentes de la fórmula
• Fármaco
• Polímero insoluble formador de matriz (20 – 40 %)
(Etilcelulosa, poliamidas, metacrilatos, etc.)
• Agentes acanalantes opcional (20 – 30 %)
(NaCl, azúcares, polioles, lactosa, etc.)
• Antiadherentes / Deslizantes / Lubricantes
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• Materiales utilizados
– Etilcelulosa
– Cloruro Polivinilo
– Copolímeros Metacrílicos
(Eudragit® RL, RS, NE)
– Poliamidas
– Polietilenos
– Polivinil acetatos
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Matriz inerte: “lipídicas”

La matriz se prepara por mezcla de los componentes en polvo, el fármaco
queda incluido en una matriz hidrófoba que se mantiene intacta durante la
liberación.
En este caso se utilizan agentes formadores de poros los que al tomar
contacto con el medio acuoso se disuelven y dejan capilares que forman
una red tortuosa dentro de la matriz dejando una matriz porosa.
El fármaco se disuelve en el medio acuso y difunde a través de estos
capilares ahora rellenos de fluidos acuosos.
Métodos de obtención:
• Compresión Directa.
• Compactación con rodillos.
• Granulación en caliente.
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Composición
Fármaco
Matriz (20 – 40%)
Acanalantes (20 – 30%)
Solubilizantes o modificadores del pH
Antiadherentes/deslizantes
Lubricantes
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Materiales utilizados
Matriz: son materiales hidrofóbicos sólidos a la temperatura corporal
Son aceites vegetales hidrogenados como

• Aceite de semilla de algodón
• Aceite de soja
• Cera microcristalina
• Cera carnauba
Acanalantes: son agentes sólidos solubles en el medio acuoso del TGI los cuales
van a ser seleccionados de acuerdo al fármaco y a la liberación que se desee. El
propio fármaco puede ser el agente acanalante aunque generalmente se utilizan
otros agentes como
• Cloruro de sodio
• Azúcares
• Polioles
• Etc
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Materiales utilizados
Solubilizantes o modificadores del pH: facilitar la disolución del fármaco
•Polioles
•Surfactantes
•Contraiones (en caso de fármacos ionizables)
•Buffers
•Etc
Antiadherentes/deslizantes: el calor generado durante la compactación de la

matriz puede hacer que el agente formador de la matriz se funda y se pegue en los
punzones de la comprimidora. También facilitan el flujo de la mezcla por la
comprimidora
• Talco (4-6%)
• Dióxido de silicio coloidal (0.5-1%)
Lubricantes: en este tipo de sistemas no suele hacer falta lubricantes ya que

estos materiales al ser “grasas” por sí solos ya son lubricantes.
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Sistemas matriciales hidrofílicos: “Tipos”
• Geles verdaderos
– Interaccionan en presencia de
agua.
– Estructura polimérica
entrelazada.
– Fase continua en los
instersticios de la red.
– Entrecruzamientos: químico y
físico.
• Matrices viscosas.
– Soluciones muy viscosas.
– Estructura dinámica.
– Entrecruzamiento: físico.
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Sistemas matriciales hidrofílicos
• Sistemas monolíticos preparados por compresión de una

mezcla homogénea de polvos constituida por uno o más
polímeros y el o los principios activos.
Polímero remanente
“matriz fantasma”
Fármaco disperso
en el polímero
Polímero + Fármaco +
Otros componentes
Fluidos biológicos
Tiempo = 0 Tiempo = t
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Sistemas matriciales hidrofílicos
Matriz seca Matriz Capa gel Capa de Medio de

vitrosa gomosa hinchada difusión lliberación
hidratada
El proceso de liberación es complejo

depende de las características de la
capa de gel
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Sistemas matriciales hidrofílicos: “Componentes”
• Fármaco
• Coloide hidrofílico (20 – 80 %)
(HPMC, CMC-Na, Alginatos, goma Xantán, Carbomer, etc.)
• Modificadores de la matriz
(polioles, sales solubles, etc.)
• Solubilizantes – modificadores de pH
• Deslizantes – Ligantes – Antiadherentes
• Lubricantes
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Coloides hidrófilos.
• Alginatos
• Carbomer
• Gelatina
• Hidroximetilcelulosa
• Hidroxipropilmetilcelulosa
• Metilcelulosa
• Gomas
• Pectina.
La hidratación e hinchamiento son

los moduladores de la liberación.
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Sistemas matriciales: POLÍMEROS

Viscosidad
Polímeros Tipos y grados PM Tg (°C) Solubilidad
(mPa s)
HPMC Methocel K Agua fría;
Methocel E 10000- 2 to 120,000 al 2% metanol /etanol;
Hidroxipropil 170-180
Methocel A 1500000 Diclorometano
metilcelulosa
Natrosol HHR,
HEC H4R, HR, MHR, -- 135-140 2-20000 al 2% Agua fría y caliente
Hidroxietilcelulosa JR, LR
HPC metanol,
Klucel GF, JF, LF, 80000- 1500-3000 al 1% etanol;
Hidroxipropil 130
EF, HF 1150000 Dicloromethano
celulosa
Carbopol 934
Carbopol 934P 10,000- 100,000 al 1% agua
Carbomer Carbopol 971P 1 to 4 x 106 100-105 en buffer pH 7.4 etanol (neutralizado)
Carbopol 1342
Goma Xantan Xantural 75 2 x 106 82-85 1200-1600 al 1% Agua fría y caliente
Ethocel Std 4 to 100 4 -110 al 5% Insoluble en agua, glycerol,

Etilcelulosa -- 129-133 glycols
Premium
K- Carageenan
Carrageninaa -- -- 5 en agua a 75°C agua a 80°C
λ - Carageenan
Eudragit RS, RL, ≤ 15 Insoluble en agua; soluble en

Polymetacrilatos NE ≥ 100000 -- alcoholes y acetona
Polyox WSR agua,

PEO -N60K
100000-
60 30-10000 acetonitrilo,
Poli-Oxietilenos -303 NF 7000000 cloroformo
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Liberación del fármaco desde matrices hidrofílicas
Factores que influencian el mecanismo de liberación
• Solubilidad acuosa del fármaco.

• Tipo de polímero y cantidad.
• Tamaño de partícula del polímero y la droga.
• Propiedades de la capa gel:
• capacidad de gelificar del polímero (captura de agua).
• capacidad de erosionarse (solubilidad o dispersibilidad).
• Forma y tamaño de la matriz.
• Relación área/volumen de la matriz.
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Cinética de liberación
Se definen cuatro procesos principales que modulan la liberación.

– Penetración del solvente.
– Hinchamiento y relajación de las cadenas poliméricas.
– Disolución y Difusión del fármaco.
– Erosión de la matriz
La relación cinética entre cada uno de estos

procesos define el mecanismo final de liberación
del principio activo desde el sistema.
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Tratamiento matemático
Mt = k t 0.5
[F] Primer orden
M∞
Ecuación de HIGUCHI Anómalo
Orden cero
Mt = k t n
M∞
Ecuación de Ritger & Peppas t
Valor de n Valor de n Valor de n Cinética de Mecanismo de
Film delgado Cilindro Esfera liberación liberación
0,5 0,45 0,43 Fickiana Difusión
(1°orden)
0,5 < n > 1,0 0,45 < n > 0,80 0,43 < n > 0,85 No Fickiana – Difusión +
Anómalo relajación
1,0 0,89 0,85 Caso II Erosión
(orden cero)
Matrices Erodibles
La erosión de la matriz en la que se
dispersa el fármaco controla la
liberación del fármaco.
La liberación ocurre en un proceso de
dos pasos:
• El material de la matriz se libera desde
la superficie del comprimido.
• El fármaco queda expuesto a los fluidos
biológicos para mezclarse o disolverse
en ellos.
La erosión de la matriz en la que se
dispersa el fármaco controla la
liberación del fármaco.
ERODIBLE Liberación del

Principio Activo
50
25
Matrices Erodibles
Se puede lograr cinéticas de
% de fármaco disuelto
liberación de orden cero.
M = kt
mg de fármaco disuelto
Tiempo (h)
Puede presentarse un
efecto “burst”, de
estallido de la matriz. Tiempo (h)
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Matrices Erodibles
• Materiales utilizados
– Ceras y lípidos
• Cera de carnauba
• Alcohol cetílico
• Aceites vegetales
hidrogenados
• Ceras microcristalinas
• Mono- y tri- Glicéridos de PEG
• Mono estearato de PEG
– HPMC de baja viscosidad (LV)
– Hidroxi etilcelulosa
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Matrices Erodibles
Componentes de la fórmula:
• Fármaco
• Material formador de matriz (20 – 40 %)
(cera carnauba, HPMC K100LV, hidroxietilcelulosa, etc.)
• Agentes acanalantes (20 – 30 %)
(NaCl, azúcares, polioles, lactosa, etc.)
• Solubilizantes o modificadores del pH (opcional)
(polioles, surfactantes, contraiones, tampones del pH)
• Antiadherentes / Deslizantes / Lubricantes
(talco 4 – 6 % / Dioxido de Si coloidal 0,5 – 2 %)
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Sistemas de Matrices: intercambio iónico

En estos sistemas se utilizan resinas compuestas por polímeros entrecruzados
insolubles en agua. Estos polímeros contienen grupos funcionales formadores de
sales en determinados sitios de sus cadenas (en forma repetitiva). El fármaco se
une a la resina y luego es liberada por intercambio con otros iones.
RESINA+—FÁRMACO - + X- RESINA+—X-+FÁRMACO –
RESINA-—FÁRMACO ++ X+ RESINA-—X++FÁRMACO+
Donde X representa iones comunes del TGI. El fármaco libre difunde a través de
la resina.
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Sistemas de Matrices: intercambio iónico
La liberación dependerá de:

• pH y la concentración de electrolitos en los fluidos GI
• Las características de la resina
– Grado de reticulación (porosidad)
– Tamaño de partículas (a menor tamaño mayor la superficie de
difusión)
• La presencia de alimentos en el TGI.
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Sistemas matriciales: “ventajas”
• Manufactura sencilla.
– Mezclado de los sólidos (polímero y fármaco) o granulación
– Preparación por compresión directa.
• Unidades de liberación única o sistemas de dosis múltiples
• Propiedades de liberación confiables y seguras.
• Versatilidad y flexibilidad
– Puede constituir diversos sistemas farmacéuticos
• (reservorio, gránulos en una cápsula, etc.)
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Sistemas matriciales: “desventajas”
• Procesos involucrados en la liberación:

– Dos procesos de difusión: agua y fármaco.
• Alta dependencia de la reproducibilidad lote a
lote.
• Cierta dificultad en la producción a gran escala.
• Es necesario combinar polímeros para lograr una
buena modulación de la liberación.
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29
59
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Formas farmacéuticas recubiertas de liberación
modificada para la vía oral
• Sistemas de liberación retardada

– Comprimidos y microgránulos
• Sistemas osmóticos
– Comprimidos
• Sistemas de reservorio
– Comprimidos y microgránulos
Métodos de obtención
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Sistemas de liberación retardada

En este tipo de sistemas se puede clasificar a aquellos sistemas con cubierta gastro-
resistente o cubierta entérica (delayed release, Retard, R).
Sistemas que no liberan el fármaco inmediantamente después de ser administrados.
En este caso la disolución se ve inhibida hasta que el sistema alcanza el pH más alto del
intestino delgado donde el fármaco se libera en un tiempo breve
Intestino Formula convencional

Estómago
delgado
Formula liberación retardada
pH ácido
pH básico
Concentración
Sitio pH
Estómago 1-3.5
Duodeno 6.5 – 7.6
Yeyuno 6.3 –7.3
Íleon 7.6
Colon 7.9 –8
Recto 7.8
Tiempo
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31
La presencia de comida en
el estómago aumenta el
pH del medio
Estómago
Sitio pH
Estómago 1-3.5
Duodeno 6.5 – 7.6
Yeyuno 6.3 –7.3
Íleon 7.6
Colon 7.9 –8
Recto 7.8

Polímeros utilizados en cobertura gastroresistente
a) Polímeros con grupos ácidos(–COOH), capaces de permanecer insolubles

en medio ácido, protonizados, y susceptibles de dar polianiones polarizados
solubles por encima de un determinado pH, en general 6.7, que a la temperatura
del cuerpo, es el punto de neutralidad;
b) Sustancias, en general lipídicas, capaces de desintegrarse por la acción

conjunta de las lipasas y la bilis;
c) Sustancias, o mezclas de ellas, que independientes del pH del medio,

tienen capacidad de absorción de agua en función del tiempo de contacto,
haciendose permeable por encima de un cierto porcentaje de contenido en
agua.
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32
65

66
33
HMPC phthalate
67
Razones para utilizar coberturas gastroresistentes
Proteger el Principio activo

Proteger la mucosa gástrica
Lograr una biodisponibilidad adecuada
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34
Proteger el Principio activo
Los inhibidores de la bomba protónica (IBP)

Pantoprazol, omeprazol y lansoprazol
Los IBP actualmente utilizados en terapéutica, también conocidos como

“prazoles”, son fármacos utilizados en el tratamiento de desórdenes
gastrointestinales donde es beneficioso una reducción de la secreción ácida
gástrica.
Los IBP son inestables en medio ácido. A temperatura ambiente y medio ácido
la vida media de degradación es de menos de 10 minutos; a pH 7 es
aproximadamente 40 hs. y a pH 11 alrededor de 300 días.
Por esta razón, las formulaciones de administración oral están diseñadas
como sistemas de liberación retardada, ya sea bajo la forma de
comprimidos (tal es el caso de pantoprazol) o bien como sistemas
multiparticulados, vehiculizados en cápsulas (omeprazol y lansoprazol).
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Proteger la mucosa gástrica
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE´s)

Ibuprofeno, Diclofenac, Naproxeno, Ketoprofeno, Indometacina, Piroxicam
Efectos adversos por una doble vía:
SISTÉMICO: es la más importante se relaciona con la inhibición de la

actividad de la ciclo-oxigenasa (COX). La ↓de la síntesis
Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción
de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia
lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición
de lesiones ulcerosas
LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se

ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula
parietal y la protección del moco
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35
Lograr una biodisponibilidad adecuada
Cantidad acumulada del fármaco liberado

Gránulos recubiertos
Gránulos sin recubrir

Intestino
Estómago
Tiempo
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Sistemas osmóticos
72
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Sistemas osmóticos
Estos sistemas son un clase especial de sistemas controlados por un membrana. Los sistemas osmóticos
poseen un “núcleo” con fármaco, rodeado de una membana semipermeable con un orificio
calibrado que permite lograr una cesión controlada.
A = Área superficial de la membrana

H = Grosor de la membrana
K = cte. que depende de permeabilidad mecánica de la
membrana; σ es el factor de semipermeabilidad y ∆π y ∆p son
las diferencias de presión osmótica e hidrostática
πS = presión osmótica
S = Concentración de saturación
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37
Sistemas osmóticos
Parámetros críticos
Núcleo Membrana
Fármaco Agente formador de membrana
Osmoagentes Plastificantes
Modificadores Agentes acanalantes
del pH colorantes
Solubilizantes
•Solubilidad •Membrana
•Osmoagentes •Plastificantes
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Sistemas osmóticos
Solubilidad del fármaco

Soluciones saturadas
Solubilidad de 0.05 g/ml: 95% de
Tensioactivos
liberación con cinética de orden cero
Ag. Mod. pH
Donde:
F(z): Es la fracción liberada desde el “core”
S: Es la solubiliad del fármaco (g/cm3)
ρ: Es la densidad del “core” (g/cm3).
76
38
Solubilidad del fármaco
Fármacos muy solubles Agregado de cloruro de sodio
Diltiazem: 570 mg/ml (agua) NaCl: 321 mg/ml (agua)
Diltiazem : 155 mg/ml (Sol de NaCl) NaCl: 320 mg/ml (Sol de NaCl)
Fármacos poco solubles Agregado de tensioactivos
Fármacos neutros Agregado de ácidos o bases
doxazosin (fármaco con solubilidad pH-dependiente) ácidos orgánicos (ácido succínico y ácido adípico)
LIBERACIÓN INDEPENDIENTE DEL pH
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Presión osmótica
Mantener el gradiente de presión

constante
OSMOAGENTE
Sales de ácidos inorgánicos solubles en agua

Clorhidrato o sulfato de magnesio; cloruro de sodio, potasio; sultato de sodio o
potasio, etc.
Sales de ácidos orgánicos solubles en agua
Acetato de sodio o potasio; succinato de magnesio; benzoato de sodio; citrato
de sodio; ascorbato de sodio; etc.
Carbohidratos
Arabinosa, ribosa, xylosa, glucosa, fructosa, galactosa, sucrosa, maltosa,
lactosa, etc.
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Orificio de liberación
Todos los SO contienen al menos un orificio de liberación de fármaco en la membrana. El tamaño de
este orificio debe ser optimizado para lograr la liberación deseada desde el sistema.
TAMAÑO DEL ORIFICIO DE LIBERACIÓN
PEQUEÑO GRANDE
Aparición de presión hidrostática, Aparición de fenómenos

lo que lleva a la deformación o de difusión de soluto a
ruptura del sistema través del orificio
esto puede causar una liberación impredecible del fármaco
El tamaño de este orificio debe ser estudiado para cada fármaco ya que no se puede
estandarizar ninguna medida máxima ni mínima.
79
Orificio de liberación: métodos de

perforación de la membrana
80
40
Formación del orificio de liberación in-situ
81

Punzones modificados
82
41
83
Sistemas osmóticos: parámetros críticos
Agentes formadores de membrana
• Ésteres de celulosa:
• Acetato de celulosa (AC), di y triacetato de celulosa,
• Propionato de celulosa.
• Etil celulosa (EC)
Son insolubles, semipermeables que permiten el paso del agua a través de la
cobertura del comprimido. La permeabilidad del agua del AC es relativamente
alta y es fácilmente ajustable con el manejo del grado de acetilación. La adición
de HPMC en la cobertura con EC mejora la permeabilidad de la membrana
resultante.
• Eudragits.
Mezclas RS30D/RL30D, Trietil citrato como plastificante, Urea formador de
poros.
84
42
Sistemas osmóticos: parámetros críticos
Espesor de membrana
Inversamente proporcional a la velocidad de liberación. Influye en la resistencia de
membrana.
Agentes plastificantes
Afectan las propiedades viscoelásticas del film.
• Hidrofílicos (PEG200) aumentan la liberación de la fármaco.
• Hidrofóbicos (triacetina) disminuyen la cantidad de fármaco liberada.
Agentes formadores de poros

(acanalantes)
NaCl, sucrosa, derivados de celulosa, PEG, propilenglicol)
85
Sistemas osmóticos
Sistema tipo push-pull
Estos sistemas son utilizados como portadores de
fármacos con muy baja solubilidad. Una de las capas
posee la fármaco y la otra capa está constituida por
polímeros hinchables de mayor peso molecular como
carboximetilcelulosa sódica, polioxietileno o HPMC.
carbamazepina, teofilina, ácido acetilsalicílico y
nifedipina
Figura 7
Sistema OROS-CT
Liberación colónica. Este sistema consiste

en 5 o 6 unidades “push-pull” recubiertos
entéricamente dentro de una cápsula de
gelatina dura
Figura 8
86
43
Sistemas osmóticos
Sistema L-OROS SOFTCAP
Diseñados para vehiculizar formulaciones líquidas y

combinan los beneficios de un sistema de
liberación controlada con la alta biodispinibilidad de
los sistemas líquidos
Figura 9
Duros®
Utilizado en el tratamiento de hepatitis
C. Se inserta entre el bíceps y el
triceps y permanece durante 48
semanas liberando el fármaco
87
44
Sistemas osmóticos patentados
So en miniatura implantables para medicina
veterinaria, comúnmente subcutáneo o
intraperitoneal. Existen diferentes dispositivos con
distintas velocidades de liberación, desde 0.25 a 10
SO para investigación y desarrollo
µl/h y perdura su acción desde 1 dia hasta 4
ALZET (Duret corp, USA)
semanas.
Son dispositivos en donde no importa el fármaco
formulado, siempre se mantiene el mismo perfil de
liberación.
Dispositivos utilizados principalmente como
herramienta experimental en estudios
farmacológicos en humanos, y pueden ser
OSMET (duret corp) utilizados por via oral, rectal, vaginal, etc.
También se consigue un perfil de liberación
independiente de la fármaco formulada (de 8 a 120
µl/h)
Es un SO simple, consta de un comprimido de una
sola capa en el cual solo se pueden vehiculizar
SO orales para medicina humana. fármacos con moderada solubilidad acuosa. Puede
(Alza Corp., USA) ser utilizada para obtener un sistema de liberación
con cinética de orden cero o bien obtener un
sistema de liberación pulsátil.
89
Comprimido de doble capa, usado para la

liberación de fármaco que poseen alta o baja
solubilidad acuosa. Productos como Ditropan XL
(oxybutynin chloride), Procardia XL (nifedipina),
SO tipo “Push–pull”
y Glucotrol XL (glipizida) son ejemplos en el
(Alza Corp.)
mercado.
Existen un número importante de modificaciones
sobre este sistema. (“push_pull” retardada,
“push_pull” multicapa.
SO diseñado para vehiculizar fármacos
L-OROS (Alza Corp.) insolubles o formulaciones líquidas lipofílicas.
Sistema diseñado para liberación colónica tanto

OROS-CT (Alza Corp.) para tratamientos locales como sistémicos.
Sistema que contiene un “core con agentes

Sistema Portab (Andrx solubles el cual se expande y crea canales
Pharmaceuticals, USA) microporosos para la liberación de fármaco
90
45
SISTEMAS OSMOTICOS
VENTAJAS
• Poseen cinética de liberación del fármaco de orden cero.

•La liberación del fármaco puede ser acelerada o demorada según se desee.
• La administración del fármaco en los SO es independiente del pH del medio y de
las condiciones hidrodinámicas.
• El suministro de fármacos en los sistemas osmóticos es mínimamente afectado
por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal.
• Con dichos sistemas es posible aumentar la velocidad de liberación, comparados
con los sistemas de fármacos de difusión controlada.
• La velocidad de liberación de los SO es altamente predecible y puede ser
programada modulando los parámetros de control.
DESVENTAJAS
•Alto costo en equipamiento (perforación, recubrimiento)
•Posibles complicaciones en caso de quedar retenido el sistema
91
ELAFAX XR
VENLAFAXINE 75 mg.
Antidepresivo indicado en el tratamiento de la depresión.
Cada comprimido de liberación sostenida contiene:
Venlafaxine………………..75 MG
Excipientes
Hidroxipropilmetilcelulosa, polividona y copolividona, manitol, dióxido de silicio, estearato de magnesio
acetato de celulosa, polietilenglicol 400 y 6000, dióxido de titánio anhidro silicico coloidal,
Estos sistemas constan de:
Núcleo:
•Fármaco
•Relleno
•Osmoagente
•Lubricantes/deslizantes
Revestimiento:
•Polímero (formador de membrana)
•Plastificante
•Puede contener agentes modificadores de membrana
•Puede contener agentes colorantes/opacificantes
92
46
MEX 24
PSEUDOEFEDRINA HCl 240 mg.
Amina simpaticomimética, descongestivo nasal de uso sistémico .
Pseudoefedrina HCl………….240
HCl mg
Excipientes
Hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, glucosa anhidra,
anhidra, dióxido de silicio, estearato de magnesio
Acetato de celulosa, polietilenglicol 400 y 6000, dióxido de titánio, punzo 4r laca aluminica, anhidro silicico coloidal,
Núcleo:
•Fármaco
•Relleno
•Osmoagente
Revestimiento:
•Plastificante
93
LOREMEX
VENLAFAXINE 75 mg.
Antihistamínico y descongestivo de las vías respiratorias altas..
D-Pseudoefedrina 240 mg y loratadina 10 mg
Excipientes
Celulosa microcristalina,
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de sodio, glucosa anhidra, polisorbato 80
dióxido de silicio, talco, acetato de celulosa, anhidro silicico coloidal, polietilenglicol 400 y 6000, dióxido de titánio
Núcleo:
•Fármaco
•Relleno
•Osmoagente
•Agente mojante
Revestimiento:
•Plastificante
•Puede contener agentes colorantes/opacificantes 94
47
Sistemas de reservorio
95
El fármaco está rodeado por una barrera polimérica INSOLUBLE que condiciona la
velocidad de liberación ya que el fármaco debe DIFUNDIR a través de ésta.
El proceso de liberación sigue las etapas:
*Los fluidos del TGI penetran a través de la cubierta.
*El fármaco se disuelve y eventualmente alcanza la concentración de saturación (Cs).
*El fármaco difunde a través de la cubierta al exterior.
*A la Cs la velocidad de liberación del es constante (orden 0), decreciendo luego
exponencialmente (orden 1) .
La membrana polimérica ofrece una resistencia

determinada a la difusión del fármaco desde el
reservorio hacia el medio. La fuerza impulsora es
el gradiente de concentración de las moléculas
activas entre el reservorio y el medio.
96
48
Membrana
Primera ley de fick
∂Mt = DSK ∆C
C(o) ∂t L
Cm(o)
∂Mt = Total de fármaco liberado a tiempo t
∂t
CI D = Coeficiente de difusión
Cm(I) S = Superficie del área de difusión
K = Coeficiente de difusión del fármaco entre
el film y el medio
0 I
Fármaco x ∆C = Gradiente de concentración
L = longitud de difusión (grosor del film)
Mt = DSK ∆C t = Kt ORDEN CERO

L
97
Materiales de recubrimiento
La membrana debe mantener su integridad durante el período de liberación (sin
hinchamiento ni erosión). Los polímeros que se utilizan son polímeros insolubles en
agua. Estos polímeros son aplicados en forma de película sobre el sistema con un
grosor e 800 a 1000 µm, los polímeros más empleados son:
Acetatos de polivinilo
Etilcelulosa Polimetacrilatos
Materiales utilizados para la cobertura, grosor de la membrana, plastificantes
98
49
Ventajas
• Se logra una liberación de orden cero
• Se puede variar la velocidad de liberación variando los
componentes de la membrana de recubrimiento
Desventajas
• La liberación desde estos sistemas de fármacos con altos
pesos moleculares se ve dificultada
• Potencial toxicidad ante una falla del sistema
• Si el sistema no es expulsado por si solo debe ser removido
• Se incrementa el costo por unidad de dosis
99
CETRILER D
CETIRIZINA - PSEUDOEFEDRINA
Antihistamínico. Antialérgico. Descongestivo nasal
Cada cápsula de liberación programada contiene:
Cetirizina diclorhidrato; Pseudoefedrina clorhidrato
Excipientes
almidón, sacarosa, croscarmelosa sódica, povidona, talco, etilcelulosa shellac
Shellac: Es la laca purificada y endurecida de la

secreción roja del insecto laccifer (Tachardia) lacca kerr. El
Estos sistemas constan de: insecto toma la savia de los árboles que secretan una
resina como medio de protección. Usualmente se extrae
Núcleo: cortando las ramas con la resina, moliéndolas, y
posteriormente macerándolas en agua y carbonato de
•Fármaco sodio para remover el ácido laquéico. Los gránulos
•Relleno obtenidos se secan para formar la laca que con posterior
fusión y evaporación forma el shellac. Su gran desventaja
•Lubricantes/deslizantes es la variabilidad lote a lote. Entre mas vieja sea la laca el
gel resultante será mas viscoso y se endurecerán más las
Revestimiento: capas prolongando el tiempo de desintegración. No es
soluble a pH ligeramente ácido
•Plastificante
100
50
ISOKET Retard
Dinitrato de Isosorbide
Para la terapéutica de las coronarias. Vasodilatador.
Cada comprimido de liberación programada contiene:
Dinitrato de Isosorbide 40 mg
Excipientes
Lactosa,, Talco, Estearato de magnesio, Vinnapas B - 5 especial, Naranja N°
Lactosa N°1 83.873

Núcleo:
•Fármaco
•Relleno
Revestimiento:
•Plastificante
101
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS DE
ADMINISTRACIÓN DE DROGAS
Según FNA, los sistemas transdérmicos “sistemas que cuando se aplican sobre la piel
sana, liberan el principio activo en la circulación sistémica a través de la piel.
Comprenden generalmente una cubierta exterior (barrera), un reservorio para el
principio activo, que puede tener una membrana de control de velocidad, un
adhesivo de contacto aplicado a alguna o todas partes del sistema, la interfase del
sistema/piel y un reservorio protector que se quita al aplicar el sistema. La
actividad de estos sistemas se define en función de la velocidad de liberación del
principio activo. También puede declararse la duración total de la liberación del
principio activo del sistema y su área superficial”.
102
51
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS DE ADMINISTRACIÓN
DE FÁRMACOS
Los Sistemas de Administración Transdérmicos (SAT) son sistemas de
liberación sostenida; y por tanto, su objetivo es el de suministrar el
fármaco a la velocidad necesaria para conseguir y mantener una
concentración plasmática constante.
Los fármacos pueden atravesar la piel por

diferentes rutas: intercelular, transcelular,
transfolicular, vía glándula sebácea, vía
glándula sudorípara y mixta, siendo la vía
intercelular la más común.
Sistemas terapéuticos transdérmicos 103

Act Terap Dermatol 2007; 30: 154
El éxito de todo sistema terapéutico transdérmico depende de la

capacidad de la sustancia de difundirse a través de la piel
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
•Peso molecular (< 400)

•Tamaño molecular
•Coeficiente de reparto (>0.1)
•pKa
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
•Acción farmacológica intrínseca elevada
•No producir dermatitis irritativa
•No producir dermatitis alérgica
•No producir fotosensibilidad.
PROPIEDADES BIOFARMACÉUTICAS Y FARMACOCINÉTICAS:

•Presentar una semivida de eliminación corta.
•Sufrir un reducido efecto de primer paso cutáneo.
52
53
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Un parche transdérmico es un sistema

multicapa consistente en tres partes
fundamentales: adhesivo, principio activo
y potenciadores
• Sistemas de reservorio:
el fármaco está contenido en un
reservorio y se libera a través de
una membrana polimérica
porosa de permeabilidad
selectiva

Sistemas matriciales: están constituidos

por polimérico hidrofílico o hidrofóbico,
de grosor y área definidas, en el cual está
uniformemente dispersado el fármaco.
El entramado del polímero controla la
liberación de acuerdo a los excipientes
involucrados en la formulación.
Sistema de difusión controlada vía

matriz: los principios activos están
dispersos en la matriz de polímero y
después situados bajo un disco de
material impermeable y oclusivo. La
liberación de los principios activos es
regulada por la matriz polimérica

54
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
Sistema de difusión controlada

mediante micro reservorios: la droga
está suspendida en una solución soluble
en agua, la cual es homogeneizada en un
polímero lipofílico que forma microesferas.
El mismo se aplica bajo una lámina
oclusiva e impermeable. La liberación de
los principios activos está controlada por
los compartimentos del fluido y del
polímero


DE FÁRMACOS
Superficie:
Un parche transdérmico se define, además, mediante la cantidad de droga
liberada por cm2 por 24 horas. Este parámetro permite comparar diferentes
parches. Todos los SAT comercializados hasta ahora proporcionan mayor dosis
a medida que aumenta la superficie del parche. En la práctica clínica estas
correlaciones no se suelen tener en cuenta, y las dosis se ajustan básicamente
en función del efecto farmacológico
Sitio de aplicación: El lugar de aplicación depende de la sensibilidad de la
piel al fármaco y de la permeabilidad; es decir, siempre se busca la zona más
permeable al medicamento y la más resistente.

55
DE FÁRMACOS
Adhesivos:
Los adhesivos sensibles a la presión diseñados para los sistemas transdérmicos
deben proveer fuerza cohesiva, compatibilidad con la droga, tolerancia a los
potenciadores de permeación, potenciación de la liberación de la droga,
estabilidad y seguridad durante el tiempo de aplicación apropiado (horas a
semanas), adaptación a las condiciones de la piel (humedad, temperatura,
estiramiento mecánico), formato estético (tamaño, forma). Las sustancias
usualmente empleadas como adhesivos son acrílico, poliisobutileno (PIB) y
silicona, los cuales se incorporan al parche como telas, láminas o films. Los
adhesivos de siliconas son los mas costosos pero tiene las mejores propiedades
de biocompatibilidad. Recientemente se ha desarrollado un adhesivo apropiado
para su colocación en superficies mucosas el cual se ha incorporado a los
parches de fentanilo.

ESTRATEGIAS PARA AUMENTAR LA PERMEABILIDAD DE

FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA
promotores de la permeación
Son sustancias químicas capaces de disminuir la resistencia

difusional que ofrece la piel. Debe ser incorporado en la capa
adhesiva del sistema transdérmico (contacto íntimo con el estrato
córneo).
112
56
Iontoforesis y ultrasonido
utiliza pulsos de electricidad indoloros para
conseguir la permeabilidad de la piel; los
ultrasonidos emplean ondas sonoras que
abren de forma transitoria microcanales en
la capa externa de la epidermis.
113
57
Micro agujas
115
ADMINISTRACIÓN DE FARMACOS
Ventajas de la administración de fármacos a través de la piel:
•Evitan el entorno químico agresivo del medio gástrico (pH)

•No presentan las contraindicaciones fisiológicas de la vía oral (vaciado gástrico,
motilidad intestinal, interacción fármaco-alimento).
•Evitan el efecto de primer paso
•Permiten el uso de fármacos con margen terapéutico estrecho
•Permiten mantener las pautas de dosificación que suministran niveles plasmáticos
terapéuticos.
•Minimizan los efectos secundarios relacionados con los niveles plasmáticos
máximos
•Puede interrumpirse su administración de inmediato
•Aumentan el grado de cumplimiento de la pauta de dosificación por parte del
paciente.
116
58
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Limitaciones de la administración transdérmica de fármacos:
•No pueden utilizarse fármacos que requieran dosis elevadas

•Puede que el sistema no se adhiera a todos los tipos de piel
•Puede utilizarse solamente con un numero limitado de fármacos
•Los fármacos pueden sufrir metabolismo cutáneo
•El fármaco y/o la formulación pueden ocasionar irritación o
sensibilización de la piel.
117
EJEMPLOS
Parches de estradiol:
Estraderm (Novartis)
Parche compuesto de 4 capas:
un film de poliéster transparente,
un reservorio de estradiol y alcohol gelado con hidroxipropilcelulosa,
una membrana de copolimero etilen-vinil acetato,
una formulación adhesiva de aceite mineral suave y poliisobutileno.
El sistema transdérmico esta diseñado para liberar 17ß-estradiol continuamente.
El parche transdérmico es generalmente aplicado dos veces a la semana por
ciclos de tres semanas, con ajuste frecuente de dosis cuando sea requerido. Se
aplica generalmente en tronco, incluyendo abdomen y nalga, alternando los
sitios con cada aplicación.
Parche de fentanilo: Duragesic (Janssen)
Parche de 4 capas:
un film o capa posterior de poliéster,
un reservorio de fentanilo y alcohol gelado con hidroxietilcelulosa,
una membrana de un copolimero llamado etilen-vinil acetato que controla la velocidad
de liberación del fármaco.
un adhesivo de silicona conteniendo fentanilo.
Este sistema transdérmico provee una liberación sistémica continua (72 h.) de fentanilo
(potente analgésico opioide). La droga es indicada a pacientes con dolores crónicos
que requieren analgesia opioide.
59
EJEMPLOS
Parches de estradiol:
Estraderm (Novartis)
Parche compuesto de 4 capas:
un film de poliéster transparente,
un reservorio de estradiol y alcohol gelado con hidroxipropilcelulosa,
una membrana de copolimero etilen-vinil acetato,
una formulación adhesiva de aceite mineral suave y poliisobutileno.
El sistema transdérmico esta diseñado para liberar 17ß-estradiol continuamente.
El parche transdérmico es generalmente aplicado dos veces a la semana por
ciclos de tres semanas, con ajuste frecuente de dosis cuando sea requerido. Se
aplica generalmente en tronco, incluyendo abdomen y nalga, alternando los
sitios con cada aplicación.
Parche de fentanilo: Duragesic (Janssen)

Parche de 4 capas:
un film o capa posterior de poliéster,
un reservorio de fentanilo y alcohol gelado con hidroxietilcelulosa,
una membrana de un copolimero llamado etilen-vinil acetato que controla
la velocidad de liberación del fármaco.
un adhesivo de silicona conteniendo fentanilo.
Este sistema transdérmico provee una liberación sistémica continua (72
h.) de fentanilo (potente analgésico opioide). La droga es indicada a
pacientes con dolores crónicos que requieren analgesia opioide.
60
Parches de nicotina:
Sistemas transdérmicos que proveen liberación continua y liberación sistémica de
nicotina como ayuda en programas para dejar de fumar.
Habitrol (Novartis Consumer)
Parche multicapa redondo:
un film posterior aluminizado,
un adhesivo acrilato sensible a la presión (aplicación),
una solución de ácido metacrílico (copolímero) con nicotina dispersa en una almohadilla
de algodón,
una capa de adhesivo de acrilato,
un capa de aluminio protectora que cubre la capa adhesiva y es removida previamente
al uso.
Parches de nitroglicerina:
Están diseñados para proveer una liberación controlada de nitroglicerina para el
tratamiento de angina. De aplicación diaria en el pecho, brazo superior y hombro.
Deponit (Schwarz Pharma)
Es un sistema de 3 capas:
una cubierta amortiguadora
una matriz de nitroglicerina con adhesivo y membrana de liberación.
una capa amortiguadora protectiva removida antes del uso.
61

Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada

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Formas Farmacéuticas de Liberación Modificada

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Desarrollo de formas farmacéuticas de

liberación modificada (SLM)

Son aquellas formulaciones en cuyo diseño se

Liberar el fármaco en el sitio adecuado

Son aquellas formulaciones en cuyo diseño se

Liberar el fármaco en el sitio adecuado

Las formas de liberación modificadas son sistemas en los que la

• De liberación inmediata El fármaco es liberado

• De liberación sostenida. El fármaco es liberado inicialmente

El fármaco es liberado en forma

• De liberación retardada. El fármaco es liberado en forma

• De liberación repetida o pulsátil. El fármaco es liberado en forma

Cinética de cero orden

Aumentar el cumplimiento terapéutico ya que se disminuyen el

Vida media biológica.

Compuestos con t50 corta son excelentes candidatos, sin embargo:

•Fármacos con t50 demasiado corta (menor 2 hs) no es conveniente

Tiempo de tránsito de la mayoría de los medicamentos y dispositivos en las áreas

Compuestos con constantes de absorción demasiada pequeña (< 0.17h-1)

Metabolismo y Ausencia de metabolitos activos

Como el fármaco es liberado en forma lenta y continua permite la conversión

Es importante conocer los mecanismos de degradación ya que estos pueden

Dosis comprendida entre 0.5-1.0 g (tamaño - aceptación).

Factores relacionados al fármaco

Ionización, pK y solubilidad acuosa.

En general los fármacos son ácidos o bases débiles, es sumamente importante

Componente Temporal: velocidad de

Órgano blanco: liberación sitio específica.

Clasificación de los SLM

Sistemas Matriciales (monolíticos).

SISTEMAS MATRICIALES O MONOLITICOS

Disolución, difusión, relajación

Matriz inerte: “polímeros insolubles”.

• Fármaco disperso en una matriz insoluble.

• La velocidad de difusión depende de:

– El gradiente de concentración en la distancia de difusión

INERTE Liberación del

Matriz inerte: “polímeros insolubles”.

(Cinética de primer orden)

Disolución in-vitro M = kt 0,5

• La velocidad de liberación puede ser controlada por:

– El tamaño del sistema, de los poros y la

– La solubilidad del fármaco

Matriz inerte: “polímeros insolubles”.

• Polímero insoluble formador de matriz (20 – 40 %)

(Etilcelulosa, poliamidas, metacrilatos, etc.)

• Agentes acanalantes opcional (20 – 30 %)

(NaCl, azúcares, polioles, lactosa, etc.)

• Antiadherentes / Deslizantes / Lubricantes

Matriz inerte: “lipídicas”

Son aceites vegetales hidrogenados como

Matriz inerte: “lipídicas”

Antiadherentes/deslizantes: el calor generado durante la compactación de la

Lubricantes: en este tipo de sistemas no suele hacer falta lubricantes ya que

Sistemas matriciales hidrofílicos

• Sistemas monolíticos preparados por compresión de una

Matriz seca Matriz Capa gel Capa de Medio de

El proceso de liberación es complejo

La hidratación e hinchamiento son

Sistemas matriciales: POLÍMEROS

Goma Xantan Xantural 75 2 x 106 82-85 1200-1600 al 1% Agua fría y caliente

Ethocel Std 4 to 100 4 -110 al 5% Insoluble en agua, glycerol,

Eudragit RS, RL, ≤ 15 Insoluble en agua; soluble en

Polyox WSR agua,