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[L5-1] Conferencia Premio Gerald D Aurbach: Nuevos Mecanismos por los Cuales
las Células Adiposas Regulan la Homeostasis y la Sensibilidad Sistémica a la
Insulina.
BB Kahn. Beth Israel Hosp/Harvard Med Sch, Boston, MA
El tejido adiposo funciona como un órgano endócrino además de su papel como
depósito de energía. Hormonas, citoquinas y otros factores segregados por las células
adiposas ejercen influencia sobre el balance energético, la homeostasis de la glucosa, la
sensibilidad a la insulina y la biología cardiovascular a través de acciones en el sistema
nervioso central y en los tejidos periféricos. Debido a que los pacientes con resistencia a
la insulina, obesidad y diabetes tipo 2 muestran una regulación negativa del
transportador de glucosa Glut4, selectiva del tejido adiposo, se generaron ratones KO y
sobre-expresando el Glut4, selectivamente en el tejido adiposo. Los ratones KO Glut4-
adiposo son resistentes a la insulina, y los que sobre-expresan Glut4-adiposo tiene un
aumento de la tolerancia a la glucosa. Un análisis de gene-array del tejido adiposo de
estos ratones mostró que la existencia de nuevas vías que regulan la homeostasis de la
glucosa y la adiposidad. Una proteína segregada y recíprocamente regulada es la
proteína ligadora de retinol (RBP4), el mayor transportador de vitamina A de la sangre.
Encontraron que los niveles de RBP4 correlacionan positivamente y de manera
significativa con la resistencia a la insulina, la masa adiposa intra-abdominal y otros
factores de riesgo cardiovascular en muchas poblaciones humanas; además estudios de
mecanismos de acción indican que los valores elevados de PBP4 podrían contribuir a la
resistencia a la insulina y a la hipertensión. También descubrieron proteínas no-
segregadas del tejido adiposo que alteran la utilización sistémica de energía, tales como
la proteína ligadora de elementos respondientes de carbohidratos (ChREBP), un factor
de transcripción que regula la lipogénesis y la glicólisis. Encontraron que la ChREBP
controla una vía transcripcional en los adipocitos que regula la homeostasis energética
de todo el organismo y la sensibilidad a la insulina. En paralelo, encontraron que el
metabolismo alterado de la glucosa regula en forma coordinada enzimas que oxidan
aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs, valine, leucine, isoleucine) y que el tejido
adiposo normal puede regular los niveles circulantes de BCAAs. Estos hallazgos
podrían tener implicancias clínicas ya que la obesidad y la resistencia a la insulina están
asociadas con la regulación negativa de las enzimas que controlan el metabolismo de los
BCAAs en el tejido adiposo. Además, encontraron una regulación negativa de la
expresión de ChREBP en la grasa de los pacientes obesos y que esto correlacionaba
altamente con el grado de resistencia a la insulina. Estos hallazgos indican que los
adipocitos detectan y responden a los cambios en la disponibilidad de glucosa alterando
vías que regulan a los BCAAs y al metabolismo lípido. Estas nuevas vías revelan las
intrincadas funciones de los adipocitos en la regulación del metabolismo energético
sistémico y de la sensibilidad la insulina. Estos caminos metabólicos podrían proveer
nuevos marcadores y blancos para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 y
del síndrome metabólico.
La adrenarca es un proceso de maduración sexual post natal que tiene lugar en los
primates superiores, en los cuales hay un aumento de la secreción de andrógenos
suprarrenales. Es la consecuencia de un proceso de organogénesis post natal
caracterizado por el desarrollo de una zona en la corteza suprarrenal, la zona reticularis
(ZR). El mecanismo de este fenómeno permanece poco claro, sugiriendo que podría ser
un evento multifuncional. Se ha postulado que existe una relación entre el IGF-1
circulante, la sensibilidad a la insulina y el IGF-R1. Los varones y la mujeres
adolescentes tienen diferentes características en los cambios puberales de la sensibilidad
a la insulina, quizás secundarias a un medio ambiente estrogénico diferente. Las
acciones periféricas o locales del IGF-1 pueden regular la proliferación y migración de
las células progenitoras suprarrenales. Debido a que las células suprarrenales
progenitoras, así como la expresión de IGF-1 y del IGF-R1, se localizan en la zona
externa de la corteza suprarrenal durante la niñez y la adolescencia, esta capa celular
periférica, situada debajo de la cápsula, podría contener las células progenitoras no
diferenciadas. Por lo tanto, la vía de señalización del IGF-R1podría modular
positivamente la proliferación y migración delas células progenitoras para estimular el
desarrollo de las zonas de la corteza suprarrenal, incluyendo la ZR. Sin embargo, no
encontramos evidencias de una acción directa del IGF-1 sobre la ZR. Además, se han
encontrado evidencias que sugieren que hay un rol de los estrógenos en la ontogénesis
de la ZR, dadas por la presencia de la aromatasa (CYP19) y del receptor GPR-30 en la
zona glomerulosa subcapsular y en la médula suprarrenal. Los estrógenos producidos
localmente podrían tener efectos en la ZR interactuando con el receptor de estrógenos
beta, pero no al alfa, y con el receptor de membrana GPR-30, regulando la producción
de los andrógenos suprarrenales. Luego de la adrenarca, se detecta un aumento
progresivo de los niveles circulantes de DHEA y de DHEA de origen suprarrenal.
Funcionalmente, la adrenarca podría resultar de un aumento de la actividad 17,20-liasa
de la P450c17 secundaria a los altos niveles de la expresión de la citocromo b5 y de una
disminución de la expresión de la 3βHSD2 junto con un aumento de la expresión de la
SULT2A1, en la ZR. El sistema GH-IGF y la insulina, junto con otros factores, podría
también modular la producción de andrógenos. En resumen, varias líneas de evidencias
apuntan a la intervención de factores múltiples, tales como cambios locales de la
maduración suprarrenal como señales metabólicas periféricas, sobre la formación y
función de la ZR de la glándula suprarrenal humana post natal.