FARMACOLOGÍA

INTOXICACIÓN POR INHIBIDORES DE

COLINOESTERASA

INTEGRANTES:
- Adriánzen Peralta Ana
- Cabanillas Caballero Angie
- Galán Jacinto Yarela
- Rengifo Valencia Diego

HORARIO:
- Lunes 5:45 - 7:15 pm

DOCENTE:
- Dr. Luis Felipe Pérez

TERCER AÑO
2019 – II
INTRODUCCÍON
I. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 3
II. OBJETIVOS ............................................................................................................................. 4
III. MARCO TEÓRICO ............................................................................................................... 5
3.1. SISTEMA COLINÉRGICO ................................................................................................. 5
3.1.1. COLINÉRGINOS DE ACCIÓN DIRECTA .................................................................... 5
3.1.2. COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA ................................................................. 7
3.1.3. INTOXICACÍÓN COLINÉRGICA ................................................................................ 9
3.2. SISTEMA ANTICOLINÉRGICO ....................................................................................... 14
3.3. EPIDEMIOLOGÍA .......................................................................................................... 16
IV. CASO CLÍNICO .................................................................................................................. 17
V. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 21
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................... 22
I. INTRODUCCIÓN

En el mundo existen millones de casos de intoxicaciones por inhibidores de la

colinesterasa y miles de muertes por estas sustancias. Nuestro país no es
escenario diferente. Actualmente se sigue estudiando cuáles son los regímenes
más útiles y se debate algunas medidas de manejo hasta ahora muy utilizadas.
La tendencia actual apunta a un tratamiento agresivo en vista que son muy raros
los casos de eventos adversos severos que ponen en riesgo la vida producto del
uso de fármacos como la atropina. En el Perú no hay investigación activa al
respecto y solo se cuenta con una guía de manejo de intoxicaciones por
organofosforados y carbamatos en niños elaborada por el Ministerio de Salud en
el año 2005. Urge actualizar esta guía, ya que contiene conceptos que han
cambiado en algunos casos de forma radical.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa actúan principalmente bloqueando la

degradación de la acetilcolina. Entre estos inhibidores se incluye a los
organofosforados, los carbamatos y los agentes nerviosos, utilizados estos
últimos con fines bélicos.

A nivel mundial aproximadamente 3 millones de envenenamientos y 200 000

muertes por organofosforados son causados por pesticidas. Lamentablemente
en el Perú no se han hecho guías oficiales con aval del Ministerio de Salud
(MINSA) sobre intoxicaciones por organofosforados y carbamatos en adultos.
Por otro lado, la guía pediátrica del MINSA para el manejo de estas
intoxicaciones está muy desactualizada, ya que es del año 2005. Además, la
mencionada guía contiene algunos conceptos y recomendaciones erróneas (ej.:
recomendación de inducir la emesis) que pueden dar lugar a desenlaces fatales
de ser aplicadas tal y como son descritas. Las principales modificaciones a
realizar por el MINSA se encuentran en la sección 6 de la presente revisión, y
las referencias sobre el motivo de estas correcciones son presentadas a lo largo
de la revisión. En vista de la importancia de estas intoxicaciones desde el punto
de vista epidemiológico y clínico es necesario en nuestro medio revisar la
información actual y hacer un llamado al Ministerio de Salud para elaborar una
nueva guía oficial actualizada. (1)
II. OBJETIVOS

 Diferenciar los colinérgicos directos de los indirectos

 Conocer la etiología de la intoxicación colinérgica

 Explicar la intoxicación por órganos fosforados y carbamatos

 Conocer el sistema anticolinérgico

 Analizar la epidemiología de la intoxicación por inhibidores de colinesterasa en

Perú.
III. MARCO TEÓRICO
3.1. SISTEMA COLINÉRGICO
3.1.1. COLINÉRGINOS DE ACCIÓN DIRECTA
Estos fármacos actúan directamente sobre los receptores colinérgicos
(considerados agonistas de acción directa), son capaces de estimular los
receptores muscarínicos o postsinápticos del parasimpático
 CLASIFICACIÓN
De acuerdo a su origen, se clasifican en 3 grupos:
- Ésteres de colina
Ésteres de colina y ácido acético: Acetilcolina y Metacolina
Ésteres de colina y ácido carbámico: Carbacol y Betanecol

- Alcaloides Naturales
Con nitrógeno cuaternario: Muscarina
Con nitrógeno terciario: Pilocarpina y Arecolina

- Nuevos Fármacos de síntesis

Oxotremorina y Xanomelina

 MECANISMO DE ACCIÓN
Los colinérgicos de acción directa actúan activando los receptores
colinérgicos (acción similar a la ACh), pero su actividad varía
según su capacidad de activar los receptores muscarínicos,
nicotínicos o ambos.

 EFECTOS FARMACOLÓGICOS
La ACh no tiene utilidad terapéutica, debido a que es rápidamente
hidrolizada y además actúa sobre ambos tipos de receptor
(muscarínico y nicotínico), de modo que su acción es bastante
difusa y produce demasiados efectos colaterales. Sin embargo,
su estudio es importante pues es liberada constantemente por
impulsos vagales y además porque su acción farmacológica es
copiada por los agentes colinérgicos.

En general los colinérgicos producen 2 tipos de acción:

- Acción muscarínica: sobre músculos lisos y glándulas
- Acción nicotínica: sobre ganglios autónomos y músculo
estriado

1) Efectos cardiovasculares
Las acciones cardíacas de la ACh predominan a nivel del
nódulo SA, nódulo AV, sistema de conducción y aurículas
(predominan receptores M2), y son muy pobres a nivel
ventricular, debido a que la inervación colinérgica es
escasa.
Por vía EV la ACh produce 4 efectos principales sobre el
aparato CV:
- Efecto cronotrópico negativo
- Efecto inotrópico negativo
- Efecto dromotrópico negativo
- Vasodilatación arteriolar generalizada y disminución
de la Presión Arterial
 2) Tracto gastrointestinal
Todos los colinérgicos exhiben similar potencia para
estimular la actividad muscular lisa y de las glándulas
secretorias a nivel del TGI.
- Aumentan el tono y amplitud de los movimientos
peristálticos (tono mayor en el cólon)
- Aumentan el tono y actividad peristáltica gástrica
(provoca náuseas y vómitos)
- Relajación de esfínteres producen brusca
aceleración del tránsito intestinal (heces diarreicas y
cólicos)
- Aumentan actividad secretoria gastrointestinal
(efecto hipercrínico), generalmente en glándulas
salivales y gástricas.

3) Tracto genitourinario
Los colinérgicos aumentan el peristaltismo ureteral,
contraen el músculo detrusor, aumentan la presión vesical
y disminuyen la capacidad de la vejiga, relajan músculos
del trígono y el esfínter externo, lo que favorece el
vaciamiento vesical.
 Betanecol y Carbacol: mayor especificidad por el
músculo liso de los uréteres y la vejiga

4) Glándulas exocrinas
Los colinérgicos estimulan la secreción glandular en
forma general. Estos efectos pueden ser muy evidentes
en caso de sobredosis o intoxicación con
parasimpaticomiméticos.
 Pilocarpina: potente efecto diaforético y sialorreico, la
administración de 10mg por vía SC produce intensa
sudoración (2-3 L) y abundante secreción salival
(hasta 300 mL)

5) Aparato Respiratorio
 Esteres de colina: provocan broncoconstricción y
aumento de secreciones

6) Ojo
 ACh colocada directamente sobre el iris produce una
intensa miosis, pero fugaz.
 Pilocarpina: la miosis se hace visible en pocos
minutos, llega al máximo en 30min y puede durar
horas o hasta un día.

7) Sistema Nervioso Central

 Pilocarpina y Oxotremorina: alcanzan el cerebro y
pueden provocar efectos tóxicos.
 Oxotremorina: temblor, espasticidad y ataxia.

 FARMACOCINÉTICA
- Absorción y distribución
 ACh es inactiva por vía oral, pues es destruida por la
AChE que existe a este nivel. Es poco activa por vía
intramuscular o subcutánea
  Ésteres de colina, compuestos poco liposolubles, por
lo que se absorben mal por vía oral y no atraviesan la
BHE. Además son hidrolizados en el propio tubo
digestivo por la AChE
 Betanecol y Carbacol, tienen una absorción intestinal
suficiente para producir efectos generales
 Alcaloides y muscarina, se absorben en el tubo
digestivo, por vía oral pueden provocar un cuadro
tóxico de carácter colinérgico
 Pilocarpina, se absorbe bien del TGI y por vía
parenteral. Se distribuye bien en todos los tejidos y
atraviesa bien la BHE.

- Metabolismo y excreción
 ACh, destruida por la AChE y seudocolinesterasa
 Metacolina, metabolizada por la AChE y resiste casi
por completo la acción hidrolítica de la
seudocolinesterasa
 Betanecol y Carbacol, totalmente resistentes a la
AChE y a la seudocolinesterasa
 Pilocarpina, metabolizada por la AChE y se excreta
por vía renal
3.1.2. COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
También se les denomina inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAchE) o
anticolinesterásicos. (Anti – AchE). Los IAchE producen efectos por
inhibición de la AchE, permitiendo que la ACh endógena se acumule en
las sinapsis colinérgicas y en la unión neuroefectora, para actuar por más
tiempo y con mayor intensidad sobre sus receptores.
 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS
Estos fármacos se dividen en dos grupos:

- IAChE de acción reversible: Producen una inactivación

temporal de la AchE. Se consideran 5 grupos:

 Alcoholes simples: Edrofonio

 Carbamatos terciarios (naturales): Fisostigmina
 Carbamatos cuaternarios (sintéticos): Ambenonio,
Neostigmina, Piridostigmina, Demecario
 Plaguicidas carbamatos: de interés toxicológico
diseñados para tener una liposolubilidad muy alta de
manera que la absorción por el insecto y la distribución
en su SNC sea muy rápida
 Otros IAchE reversibles: Empleados sobre todo en el
tratamiento de Alzheimer (Tacrinas)

- IAChE de acción irreversible: Ésteres orgánicos del ácido

fosfórico que producen una inactivación permanente de la
AchE.

 Organofosforados de uso clínico:

  Isoflurofato: uno de los primeros organofosforados
sintetizados
 Ecotiofato: derivado de la tiocolina, mantiene la acción
prolongada de otros organofosforados.
 Metrifonato: es un profármaco que inhibe a la AchE
durante unos 52 días, siendo el IAChE de uso clínico
de efecto más prolongado.

 Organofosforados de interés toxicológico:

 Organofosforados usados como plaguicidas:

malathion, parathion
 Organofosforados usados como gases de guerra
(sarín, tabún)

 EFECTOS DE LOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Efectos semejantes a los colinérgicos de acción directo, pero con
algunas diferencias:

1) Aparato CV
Los anti ChE, actúan en forma indirecta, inicialmente en los
lugares donde se libera ACh, protegiéndola de la hidrólisis,
Por lo tanto, al administrar un anti ChE, se observa:
- La ACh protegida actúa sobre los receptores
muscarínicos cardiacos, produciendo bradicardia y
disminución de la fuerza contráctil.

- Cuando esta ACh se acumula se acumula, estimula los

receptores muscarínicos vasculares produciendo
vasodilatación y disminución de la PA.

- La ACh acumulada y liberada actúa sobre los

barorreceptores aórtico y carotideo, desencadenando la
producción de reflejos vagales que inducen a bradicardia.

- En los ganglios parasimpáticos actúa sobre la fibra

postganglionar (acción muscarínica) estimulando la
liberación de más ACh, que refuerza la bradicardia y
caída de la PA.

- En la médula suprarrenal y ganglios simpáticos actúa

sobre la fibra postganglionar (acción nicotínica),
estimulando la liberación de catecolaminas, que actúan
oponiéndose a los efectos anteriores.

2) Ojo
Miosis y contracción del músculo ciliar

3) Sistema Nervioso Central

 Fisostigmina y organofosforados, atraviesa la BHE y
producen estimulación a nivel central, en forma de
inquietud, temblores, convulsiones, con dosis muy
altas: depresión en forma de coma y muerte
 Neostigmina y Piridostigmina, son pocos liposolubles
y casi no producen efectos centrales
 4) Unión Neuromuscular
En dosis terapéuticas prolongan e intensifican en forma
moderada las acciones de la ACh, aumentando la fuerza de
contracción, sobre todo en los músculos debilitados.
En dosis elevadas, producen una despolarización persistente
en la placa mioneural, ocasionando fasciculaciones
musculares e incluso un bloqueo neuromuscular
despolarizante. (2)

3.1.3. INTOXICACÍÓN COLINÉRGICA

3.1.3.1. SÍNDROME COLINÉRGICO
Se denomina síndrome colinérgico al conjunto de alteraciones o
síntomas generados por la estimulación de los diversos
receptores de la acetilcolina en el organismo ante un exceso de
esta sustancia. Se produce una intoxicación, consecuencia
generalmente a la exposición o administración de sustancias
externas que generan dicho exceso. Entre ellos destaca
la sobredosis de determinados fármacos con acción
colinérgica como la pilocarpina (medicamento para el glaucoma
también utilizado para el tratamiento de la sequedad de boca en
diversos trastornos), el betanecol (de uso en megacolon y problemas
vesiculares) o medicaciones que inhiben la anticolinesterasa como
los empleados para combatir el Alzheimer (por ejemplo la
rivastigmina), ante su uso excesivo y en excesiva cantidad en
relación al tiempo en el que actúan sobre el organismo.
También puede producirse por intoxicaciones derivadas de
pesticidas e insecticidas. Asimismo podemos encontrar casos
derivados de excesos de nicotina o del consumo de algunas
setas concretas y hongos como la amanita muscaria. El síndrome
colinérgico es potencialmente mortal, requiriendo necesariamente de
atención médica. Los síntomas más habituales son la secreción
exagerada de fluidos (saliva, lágrimas, sudor, mocos y mucosas a
nivel de tracto respiratorio...), los dolores y parálisis musculares (que
pueden incluir los músculos que permiten la respiración) y las
alteraciones cardiorrespiratorias. Tienden a aparecer taquicardias
inicialmente que pueden evolucionar en bradicardias (es decir
aceleraciones del ritmo cardíaco que pueden llegar a pasar a ser
enlentecimientos) y dificultades respiratorias (incluyendo
broncoespasmos que impiden el paso de aire a los pulmones)
que pueden terminar en parada cardiorrespiratoria y la muerte
en caso de no tener respiración asistida. Los vómitos, el letargo y
confusión y la diarrea también son habituales
Etiología:

 Intoxicación por compuestos organofosforados: (pesticidas o gases

tóxicos constituyentes de armas químicas [tabún, sarín, somán])
o por carbamatos
 Sobredosis de fármacos colinérgicos (p. ej. de pilocarpina).
3.1.3.2. ORGANOS FOSFORADOS
Los compuestos organofosforados son ésteres del ácido fosfórico y de
sus derivados, que comparten como característica farmacológica la
acción de inhibir enzimas con actividad esterásica, más
específicamente de la acetilcolinesterasa en las terminaciones
nerviosas, lo que genera una acumulación de acetilcolina y como
consecuencia se altera el funcionamiento del impulso nervioso. Estos
compuestos son liposolubles y volátiles, características que facilitan su
absorción; su toxicidad es variable (I, II, III), y los efectos
farmacológicos varían de acuerdo al grado de toxicidad y vía de
entrada en el organismo (3,4).
El cuadro de intoxicación por organofosforados genera un espectro de
signos y síntomas característico, conocido como síndrome colinérgico
que se presenta como consecuencia de la excesiva estimulación de
los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza principalmente por
cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva
actividad secretora.
Producen una toxicidad colinérgica grave por exposición cutánea,
inhalación o ingestión. Se han utilizado como armas de guerra
química y clásicamente en Medicina para el tratamiento de diferentes
enfermedades:
Miastenia gravis
Glaucoma
Íleo paralítico
Atonía vesical
Enfermedad de Alzheimer
Retinitis por citomegalovirus

3.1.3.3. CARBAMATOS
Los Carbamatos, son compuestos orgánicos derivados del ácido
carbámico (NH2COOH). Tanto los carbamatos, como los ésteres de
carbamato, y los ácidos carbámicos son grupos funcionales que se
encuentran interrelacionados estructuralmente y pueden ser
interconvertidos químicamente. Los esteres de carbamato son
también llamados uretanos. Dentro de los carbamatos se incluyen un
grupo de pesticidas artificiales desarrollados principalmente para
controlar las poblaciones de insectos plaga. Son inhibidores de la
colinesterasa. Neutralizan la colinestereasa, enzima encargada de
destruir la acetilcolina que es un neuromediador que asegura la
comunicación entre dos neuronas. Al no destruir la acetilcolina, se
acumula en las sinapsis neuronales impidiendo la transmisión de
mensajes nerviosos lo que acarrea la muerte del insecto.
Absorción: Buena por vía digestiva y respiratoria, es más irregular a
través de la piel. Acción: Causan una inhibición reversible en las
enzimas colinestereasas, porque la unión enzima-carbamil es
reversible, siendo más benigno y con una duración más corta que en
las intoxicaciones por insecticidas organofosforados en la cual esta
unión es irreversible. Síntomas: Sudoración, salivación, lagrimeo,
espasmos abdominales con vómitos y diarreas. Los efectos sobre el
SNC ocurren sólo en casos graves; cansancio, mareo
y ansiedad, convulsiones. Suelen revertir en 24-48 horas. (5)

VÍAS DE ABSORCIÓN, PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y

DE ELIMINACIÓN

Los organofosforados ingresan al organismo por las vías cutánea,

respiratoria y digestiva. Las dos primeras constituyen las rutas más
comunes de penetración en intoxicaciones laborales y la última es más
frecuente en intoxicaciones de otro origen. Las propiedades
liposolubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se emplea
con el ingrediente activo (parte biológicamente activa del plaguicida),
unidos a las frecuentes lesiones cutáneas que suele presentar el
individuo que las manipula, facilitan su penetración por esa vía. Por
inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación,
mezcla, aplicación o almacenamiento, o cuando se presentan
incendios o derrames. (5,6)

El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o

accidental, o por alimentos que hayan sido excesivamente expuestos
a estos plaguicidas. La vida media de los compuestos
organofosforados y de sus productos de biotransformación, es decir,
de conversión metabólica, es relativamente corta. Dicho proceso de
transformación se lleva a cabo mediante la presencia de enzimas
oxidasas, hidrolasas y glutation-S-transferasas, principalmente
hepáticas y puede dar como resultado metabolitos más tóxicos. La
eliminación de los organofosforados es rápida y tiene lugar por la orina
y, en menor cantidad, por heces y aire expirado. Su máxima excreción
se alcanza a los dos días; luego disminuye rápidamente.

Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan

al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva. No se
acumulan en el organismo. Su biotransformación se realiza a través
de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y conjugación. La
eliminación se hace principalmente por vía urinaria.

MECANISMOS DE ACCIÓN SOBRE EL ORGANISMO

Aunque los organofosforados y los carbamatos poseen grupos

químicos diferentes, el mecanismo a través del cual producen
toxicidad, es similar. Se asocia con la inhibición de la acetil-
colinesterasa (ACh), la enzima responsable de la destrucción y
terminación de la actividad biológica del neurotransmisor acetilcolina
(AC). Con la acumulación de la AC se altera el funcionamiento normal
del impulso nervioso.

En el citoplasma de la terminal axónica de las neuronas presinápticas

del tipo colinérgico, que utilizan la acetilcolina como neurotransmisor,
existen unas vesículas especiales que contienen acetilcolina. El
impulso nervioso causa la liberación de este neurotransmisor al
espacio sináptico; la acetilcolina se difunde en el espacio sináptico
hasta ponerse en contacto con un receptor colinérgico específico,
situado en la membrana postsináptica. Este receptor es de naturaleza
proteínica con alta afinidad por la acetilcolina. Por acción de esta
última, se modifica la conformación del receptor, provocando cambios
en la permeabilidad de la membrana a los cationes de sodio y potasio
o ambos, lo que altera el potencial de membrana de la neurona post-
sináptica, haciéndola partícipe de la transmisión del impulso nervioso.
(7)

Las sinapsis colinérgicas se localizan en las fibras nerviosas

autónomas preganglionares, en todas las fibras parasimpáticas
posganglionares, en las terminaciones nerviosas a la médula adrenal
(que embriológicamente hablando es un ganglio) y en terminaciones
nerviosas a ciertas glándulas sudoríparas y vasos sanguíneos. Las
sinapsis neuromusculares también son colinérgicas. Se conocen dos
tipos de sinapsis colinérgicas: las muscarínicas y las nicotínicas, que
se diferencian entre sí por el tipo de receptor, su localización y su
función fisiológica. Reciben su nombre debido a que la nicotina y la
muscarina producen una respuesta similar a aquella de la acetilcolina.
La acetilcolinesterasa produce la inactivación de la acetilcolina, con la
consiguiente disminución de la transmisión del impulso nervioso. La
acción de la acetilcolinesterasa es muy rápida: se estima que es capaz
de hidrolizar una molécula de acetilcolina en ácido acético y colina en
un milisegundo.

La manera en que los plaguicidas de tipo organofosforados y

carbamatos actúan sobre el organismo humano inhibiendo la actividad
colinesterásica, es decir, comportándose como sustancias
anticolinesterásicas (permitiendo así que la acetilcolina siga ejerciendo
su actividad) es la siguiente: Estos compuestos reaccionan con la
enzima de manera similar a la acetilcolina:

Paso 1: AB + acetilcolinesterasa ------> B + acetilcolinesterasa

modificada (A)

Paso 2: Acetilcolinesterasa modificada (A) + H2O ------> A +

Acetilcolinesterasa
AB representa la molécula del organofosforado o carbamato. En el
primer paso, la parte ácida (A) del plaguicida se incorpora
covalentemente en el sitio activo de la enzima, mientras que se libera
su fracción alcohólica (B). En el segundo paso, una molécula de agua
libera la parte ácida (A) del plaguicida, dejando la enzima libre y, por
lo tanto, reactivada. Este proceso de reactivación dura menos tiempo
con los carbamatos, mientras que con los organofosforados puede ser
mucho más prolongado e incluso llegar a ser irreversible. De ahí que,
clínicamente hablando, los carbamatos se consideran inhibidores
reversibles porque en poco tiempo dejan la enzima libre, mientras que
a los organofosforados se les llama inhibidores irreversibles porque el
proceso de reactivación tarda mucho más tiempo, lo que hace que la
enzima pierda sus propiedades catalizadoras.(8)

SIGNOS Y SINTOMAS:
Aguda
Los organofosforados y los carbamatos causan hallazgos iniciales
caracterizados por toxíndromes colinérgicos muscarínicos y
nicotínicos agudos. Las fasciculaciones musculares y la debilidad son
típicas. Los hallazgos respiratorios incluyen roncus, sibilancias, y la
hipoxia, que pueden ser graves. La mayoría de los pacientes
presentan bradicardia y, si el envenenamiento es grave, hipotensión.
La toxicidad del SNC es común, a veces con convulsiones y
excitabilidad, y a menudo con letargia y coma. También puede haber
pancreatitis, y los organofosforados pueden causar arritmias como
bloqueo cardíaco con prolongación del intervalo QT.

Tardíos
Pueden producirse debilidad, especialmente de los músculos
proximales, craneales y respiratorios, en 1 o 3 días después de la
exposición de organofosforados, o rara vez de carbamatos, a pesar
del tratamiento (el síndrome intermedio); estos síntomas se resuelven
en 2 o 3 semanas. Unos pocos organofosforados (p. ej., clorpirifós,
fosfato de triortocresilo) pueden casuar una neuropatía axonal que
comienza 1 a 3 semanas después de la exposición. El mecanismo
puede ser independiente de la colinesterasa de los glóbulos rojos, y el
riesgo es independiente de la gravedad del envenenamiento. Las
secuelas persistentes y prolongadas del envenenamiento con
organofosforados pueden incluir déficit congnitivo o parkinsonismo.

TRATAMIENTO

Para tratar la intoxicación por organofosforados y carbamatos se debe

utilizar como antídoto atropina y en el caso de los organofosforados
puede ser necesaria la utilización de oximas (Pralidoxima u
Obidoxima). Al definir una conducta terapéutica utilizando atropina, es
necesario tomar en consideración que el objetivo de la terapia es
 antagonizar los efectos producidos por la excesiva concentración de
la acetilcolina. La atropina no reactiva la colinesterasa ni acelera la
eliminación de los organofosforados, sino que controlan las
manifestaciones muscarínicas, no así las nicotínicas. Nunca debe
atropinizarse a un paciente cianótico. Antes de administrar atropina,
debe suministrarse adecuada oxigenación tisular para minimizar el
riesgo de fibrilación ventricular.Administrar atropina muy lentamente
por la vía intravenosa. (5)

Dosis:

 Adultos: 1 - 5 mg /dosis
 Niños: 0.01 - 0.05 mg/kg de peso corporal

La dosis debe aplicarse cada 5 a 10 minutos hasta obtener la

atropinización (rubor facial, sequedad de las mucosas, taquicardia,
midriasis).

Cuando se utilizan oximas en el tratamiento, se debe recordar que se

indican solamente en intoxicación por organofosforados, ya que ellas
actúan reactivando la enzima acetilcolinesterasa al liberarla de la
molécula del plaguicida. Se contrarresta así las manifestaciones
nicotínicas y de sistema nervioso central. Deben utilizarse en las
primeras 24 a 36 horas del inicio de la intoxicación.

3.2. SISTEMA ANTICOLINÉRGICO

Se definen como anticolinérgicos una serie de sustancias, naturales o de síntesis

que inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema nervioso central y
periférico. Son inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores
colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos, siendo la mayor parte de los
anticolinérgicos que actúan sobre las vías respiratorias antagonistas del receptor
muscarínico.

El grupo de fármacos que pertenecen a esta clase actúan en el nivel uno es decir
a nivel del órgano y son los llamados fármacos anticolinérgicos o
antimuscarínicos y a estos fármacos se los define como aquellos que bloquean
la acción muscarínica de la Acetilcolina (Ach) es decir son los que inhiben la
función del sistema parasimpático.

Los anticolinérgicos se usan principalmente por sus acciones periféricas, no por

sus acciones centrales, por lo tanto en el uso clínico se tiende a preferir a
la Atropina ya que ella tiene acción periférica y mínimos efectos centrales.

Los efectos en dosis tóxicas tienen importancia en la intoxicación atropínica, sin

embargo la intoxicación atropínica, a diferencia de la intoxicación por órganos
fosforados, es más benigna, rara vez produce la muerte, pero en una primera
etapa producirá excitación con delirios y alucinaciones, a la que puede seguir
depresión y luego coma.

Los anticolinérgicos a nivel central, y en dosis terapéuticas produce una

disminución del temblor muscular de la enfermedad de Parkinson. Esto ocurre
porque en los ganglios basales del cerebro hay actividad de neuronas
dopaminérgica que son inhibitorias, al mismo tiempo existen neuronas
colinérgicas que son excitatorias. En el individuo normal existe un balance entre
estas dos actividades, excitatoria e inhibitorias. En la enfermedad de Parkinson
hay un desbalance entre estas dos actividades ya que hay destrucción de
neuronas dopaminérgicas. Antiguamente el Parkinson se trató con
anticolinérgicos para disminuir el predominio de la actividad colinérgica.
Actualmente el tratamiento básico de la enfermedad de Parkinson es con
agonistas Dopaminérgicos o con precursores de la Dopamina como la L-Dopa y
los fármacos anticolinérgicos sólo se utilizan como coadyuvantes, sin embargo
no se utiliza no la Atropina ni la Escopolamina.

Otra acción de los anticolinérgicos es la de evitar el vómito y el mareo provocado

por el movimiento conocido como cinetosis. Esta acción se produce por que esto
fármacos bloquean la acción colinérgica a nivel de los núcleos vestibulares. En
estos casos los anticolinérgicos se dan en forma profiláctica, es decir, antes de
que la persona viaje y el más eficaz para combatir la cinetosis es la
Escopolamina, la cual se puede administrar por vía oral, parenteral o en parches
transdérmicos.

érdida de la respuesta de acomodación, sofocaciones, piel seca, boca seca,

taquicardia, hipertensión y fiebre y sintomas relacionados con el sistema
nervioso central.

El síndrome anticolinérgico central (SAC), se presenta como un cuadro agudo

de tipo psicótico caracterizado por delirio, agitación, desorientación y
alucinaciones visuales (atrapar ó coger objetos); también puede observarse la
presencia de ataxia, coreoatetosis, mioclonías y crisis comiciales. Aunque en la
mayor parte de los pacientes coexisten las manifestaciones sistémicas y
centrales, el SAC puede cursar sin síntomas periféricos.

Los compuestos anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos)

actúan inhibiendo la acción de la acetilcolina en los puntos efectores
autonómicos inervados por nervios colinérgicos postganglionares y en los
receptores muscarínicos pre y postsinápticos sobre neuronas y ganglios.

Un aspecto diagnóstico y terapéutico muy importante de la toxicidad

anticolinérgica del SAC es la disponibilidad de un tratamiento eficaz. La
fisostigmina potencia la actividad de la acetilcolina inhibiendo la
acetilcolinesterasa, atraviesa la barrera hematoencefálica revertiendo los
síntomas del SAC, así como los síntomas anticolinérgicos tóxicos periféricos. La
fisostigmina está indicada en situaciones con riesgo vital, como disritmias, delirio,
crisis comiciales e hipertensión grave. El inicio de acción suele ser rápido y la
desaparición de los síntomas suele ser completa, a menos que se hayan
producido lesiones irreversibles. Las dosis recomendadas son 0.02 mg/kg
lentamente (1-2 minutos) por vía intravenosa con repeticiones cada 5 minutos
hasta alcanzar una dosis total de 2 mg. Los efectos secundarios más frecuentes
de la fisostigmina son las náuseas y los vómitos, otros signos de sobredosis son:
epífora, sialorrea, diaforesis, miosis, calambres abdominales, fasciculaciones
musculares, bradicardia e hipotensión. La atropina puede revertir la intoxicación
por fisostigmina. Las contraindicaciones relativas para la administración de
fisostigmina son, asma, enfermedad cardíaca isquémica, bloqueo cardíaco,
glaucoma, obstrucción digestiva y embarazo.
 La intoxicación anticolinérgica es un diagnóstico relativamente seguro cuando
coexisten síntomas y signos periféricos y centrales. Sin embargo el diagnóstico
se plantea difícil cuando los pacientes sólo presentan algunos de los síntomas
esperados, en estos casos una respuesta clínica rápida a la fisostigmina puede
develar la etiología en pacientes con psicosis aguda, lógicamente obviando un
la necesidad de un estudio diagnóstico adicional. (9)

3.3. EPIDEMIOLOGÍA
A nivel mundial aproximadamente 3 millones de envenenamientos y 200 000
muertes por organofosforados son causados por pesticidas. Lamentablemente
en el Perú no se han hecho guías oficiales con aval del Ministerio de Salud
(MINSA) sobre intoxicaciones por organofosforados y carbamatos en adultos.
Por otro lado, la guía pediátrica del MINSA para el manejo de estas
intoxicaciones está muy desactualizada, ya que es del año 2005. Además, la
mencionada guía contiene algunos conceptos y recomendaciones erróneas (ej.
Recomendación de inducir la emesis) que pueden dar lugar a desenlaces fatales
de ser aplicadas tal y como son descritas. En vista de la importancia de estas
intoxicaciones desde el punto de vista epidemiológico y clínico es necesario en
nuestro medio revisar la información actual y hacer un llamado al Ministerio de
Salud para elaborar una nueva guía oficial actualizada.

Puntos a corregir en la guía MINSA pediátrica vigente

a. Proscribir la emesis forzada.

b. No recomendar realizar lavado gástrico y señalar las condiciones
en que podría realizarse para evitar complicaciones.
c. No considerar a los síndromes postintoxicación como
complicaciones del uso de la atropina.
d. Reconsiderar continuar usando el término “intoxicación
atropínica”, ya que son muy raras las fatalidades por el uso de
este fármaco y el término en la literatura internacional está en
desuso. (1)
IV. CASO CLÍNICO
INTOXICACIÓN POR INHIBIDORES DE COLINOESTERASA

Niño de 2 años de edad, procede de Santa Anita

TE: 45 minutos, inicio brusco.
La madre refiere que hace, aproximadamente, 45 minutos encuentra a su niño
en la sala de la casa, “inconsciente”, con movimientos involuntarios, dificultad
para respirar y con salivación; niega fiebre y otras molestias. Es llevado a una
posta médica de donde es transferido a este hospital, sin ningún tratamiento.
Hasta antes del incidente mórbido, el niño se encontraba en perfecto estado de
salud.
Antecedentes: Nacido a término, de parto eutócico, en hospital. Peso: 3,330g.
Inmunizaciones completas. Desarrollo psicomotriz adecuado.
Patológicos: “sufre de bronquios”; el padre “sufrió de los bronquios”, de niño.
Niega convulsiones en la familia; vivienda de construcción noble, con todas las
comodidades.
Examen clínico: T: 37º C FR: 120x’ Peso: 13,500 g PA: 130/90
Paciente sudoroso, pálido, ansioso, sialorreico, con dificultad respiratoria;
movimientos involuntarios tipo fasciculaciones, el pantalón mojado y con heces.
Cabeza: Adenopatías cervicales, salivación, pupilas puntiformes, aleteo nasal.
CV: RC de buena intensidad, regulares, rítmicos.
Respiratorio: Politiraje discreto, sibilantes y roncantes en ambos campos
pulmonares; algunos subcrepitantes.
Abdomen: Blando, depresible, RHA presentes y algo aumentados en frecuencia.
Tono muscular algo aumentado en MI; por momentos fasciculaciones en
extremidades y cara.
Neurológico: Ansioso, no responde a su nombre; mirada fija, por momentos
hipertonía; fuerza muscular disminuida; no signos meníngeos.
Presunción diagnóstica: Intoxicación por Inhibidores de la Colino esterasa
(Örgano carbámicos, Órgano fosforados).
Después del examen se interrogó a la madre, quien refiere que hace
aproximadamente dos días colocó detrás de sus muebles de la sala, veneno
para ratones, mezclado con galletas y queso.
El examen toxicológico cualitativo indicó: presencia de órgano-carbámicos y
cumarínicos.

ANÁLISIS DE SÍNTOMAS
OJOS: PUPILAS PUNTIFORMES (Miosis)
Los agentes antiChE causan hiperemia conjuntival y constricción del músculo
del esfínter pupilar alrededor del margen pupilar del iris y del músculo ciliar
(bloqueo del reflejo de acomodación, con el resultante enfoque a la visión de
cerca).

UNIÓN NEUROMUSCULAR: FASCICULACIONES

Normalmente, un único impulso nervioso en una rama terminal del axón motor
libera suficiente Ach para producir una despolarización localizada de magnitud
suficiente para iniciar un potencial un potencial de acción propagado. La Ach
liberada es hidrolizada rápidamente por la AchE, de modo que la vida de la Ach
libre dentro de la sinapsis es más corta. Después de la inhibición de la AchE, el
tiempo de resistencia de la Ach en la sinapsis aumenta, lo que permite la difusión
lateral y el reenlace del transmisor a múltiples receptores. La estimulación
sucesiva de receptores cercanos al sitio de liberación en la placa terminal y el
desarrollo de los potenciales de acción muscular. En consecuencia, se produce
excitación y fasciculaciónes asincrónicas de las fibras musculares.

APARATO RESPIRATORIO: Politiraje discreto, sibilantes y roncantes en

ambos campos pulmonares; algunos subcrepitantes.

Estos síntomas pueden ser producidos por la broncoconstricción y aumento de

las secreciones en los pulmones. Estos efectos pueden ser peligrosos ya que el
niño “sufre de los bronquios” y esto combinado con los síntomas que produce la
intoxicación en este aparato puede causar otras alteraciones.

GLÁNDULAS EXOCRINAS: Diaforético y sialorreico

Efecto característico de una intoxicación con parasimpáticomiméticos, ya que

estos estimulan la secreción glandular en forma general.

TGI: Aumento del peristaltismo y relajación de esfínteres (Presencia de

heces)

Se produce una brusca aceleración del tracto intestinal con aparición de heces y
dolores cólicos.

TGU: Aumento del peristaltismo ureteral (Pantalón mojado)

Los colinérgicos contraen el músculo detrusor, aumentan la presión vesical y

disminuyen la capacidad de la vejiga, a la vez que relajan los músculos del
trígono y el esfínter externo, lo cual favorece el vaciamiento vesical.

Neurológico: Ansioso, no responde a su nombre; mirada fija, por momentos

hipertonía; fuerza muscular disminuida; no signos meníngeos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de intoxicación grave o aguda por agentes antiChE, se realiza

fácilmente a partir de los antecedentes de exposición, así como por los signos y
síntomas característicos. El diagnóstico se establece generalmente mediante la
determinación de la actividad de la ChE en los eritrocitos y el plasma. Si existen
hallazgos clínicos sugestivos, se debe iniciar tratamiento empírico. En ninguna
circunstancia se debe esperar los resultados de laboratorio. El tratamiento debe
ser inmediato si existen signos de severidad.
TRATAMIENTO

La atropina en dosis suficientes antagoniza de manera efectiva las acciones en

los sitios de receptores muscarínicos, incluido el aumento de la secreción
traqueobronquial, salival y la broncoconstricción.

En el caso del paciente (niño) que tiene signos neurológicos como ansiedad, y
no responde a su nombre, se requiere dosis mayores para obtener
concentraciones apreciables de atropina en el SNC, dado que está siendo
afectado.

La atropina debe administrarse en dosis suficientes para cruzar la barrera

hematoencefálica. Después de una inyección inicial de 0.675 mg (0.05 mg
*13,500 Kg) administrada por vía intravenosa de ser posible, de lo contrario por
vía intramuscular. Se debe administrar cada 5 – 10 minutos hasta que los
síntomas muscarínicos desaparezcan, o si reaparecen, hasta que aparezcan
signos de toxicidad por atropina.

El examen toxicológico cualitativo indicó: presencia de órgano-carbámicos y

cumarínicos. Por tanto no es necesaria la utilización de oximas, que en caso de
intoxicación por órganofosforados es de gran ayuda e importancia ya que estas
actúan reactivando la colinesterasa mediante la eliminación del grupo fosfato de
la enzima.

En caso de convulsiones, lo cual el niño no presenta, está indicado el uso

Benzodiacepinas. El uso profiláctico de diazepam disminuye la disfunción
neurocognitiva luego de la intoxicación por organofosforados.

Se ha sugerido al glicopirrolato como alternativa a la atropina. Sin embargo,

debido a que no cruza la barrera hematoencefálica debe ser reservado para
pacientes con un síndrome puramente muscarínico periférico.

Se ha sugerido al glicopirrolato a dosis de 1 a 2 mg o de 0,5 a 2 mg EV (0,025

mg/kg en niños) como alternativa a la atropina, pudiendo duplicarse la dosis cada
5 min al igual que con la atropina, hasta que se hayan logrado los efectos
antimuscarínicos satisfactorios, y se dice que tiene menores efectos colaterales
en el sistema nervioso central. Sin embargo, su uso no ha sido extensivamente
evaluado.

Sulfato de magnesio: Alguno estudios han mostrado que la administración de

este medicamento a una dosis de 4 g/día, se relaciona con una disminución en
el número de días de hospitalización. También se ha empleado para el manejo
de la hipertensión y algunos tipos de arritmias que se pueden presentar durante
la intoxicación aguda por organofosforados o carbámico.
Este medicamento sería de apoyo en el caso de este niño, ya que se encuentra
con una PA de 130/90.

Medidas generales: lavado gástrico, retiro de ropas, baño, vía aérea permeable,
O2, VEV, alivio de convulsiones.

Descontaminación

La descontaminación es una prioridad, siendo para algunos el primer paso a

realizar. Los pacientes con contaminación líquida de piel y prendas pueden tener
absorción percutánea en curso. Además, pueden significar un riesgo para el
personal de salud al contacto. Inmediatamente se debe retirar toda la ropa al
paciente y lavar concienzudamente la piel con jabón alcalino y agua. Las prendas
y pertenencias del paciente deben ser descartadas, debido a que absorben
organofosforados y la reexposición puede ocurrir incluso luego del lavado. La
descontaminación no debe retrasar el tratamiento. La remoción de la ropa
elimina 85 a 90% el riesgo de contaminación. El personal que participa en la
descontaminación debe tener equipamiento protector personal y entrenamiento
adecuado, además de desenvolverse en un área bien ventilada.
V. CONCLUSIONES

 Se definen como anticolinérgicos una serie de sustancias, naturales o de síntesis

que inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema nervioso central y
periférico. Son inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores
colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos, siendo la mayor parte de los
anticolinérgicos que actúan sobre las vías respiratorias antagonistas del receptor
muscarínico.

 Los organofosforados y los carbamatos son insecticidas comunes que inhiben la

actividad colinesterasa y provocan manifestaciones muscarínicas (p. ej.,
salivación, lagrimeo, micción, diarrea, emesis, broncorrea, broncoespasmo,
bradicardia, miosis) y algunos síntomas nicotínicos, incluidas fasciculaciones
musculares y debilidad. Puede producirse una neuropatía días o semanas
después de la exposición. El diagnóstico es clínico y, a veces, con un ensayo de
atropina o medición de los niveles de acetilcolinesterasa en los glóbulos rojos.
La broncorrea y el broncoespasmo se tratan con altas dosis tituladas de atropina.
La toxicidad neuromuscular se trata con pralidoxima IV

 En Perú solo existe una guía pediátrica para el manejo de intoxicaciones por
inhibidores de colinoesterasa por parte del Ministerio de Salud, la cual no ha sido
actualizada desde el año 2005. No obstante, en el año 2012 el Hospital Maria
Auxiliadora solicitó la aprobación de guias en la que se incluyó el manejo de
intoxicaciones por organofosforados en pediatría. Sin embargo, también es
necesario elaborar una guía en base a información para adultos, así como
actualizar la guía vigente para el manejo de estas intoxicaciones en niños.
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Virú Loza M. Manejo actual de las intoxicaciones agudas por inhibidores de la

colinesterasa: conceptos erróneos y necesidad de guías peruanas actualizadas.
An. Fac. med. [Internet]. 2015 Oct [citado 2019 Ago 25] ; 76( 4 ): 431-437.
Disponible en:
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-
55832015000500015&lng=es.
2. Dawson, Taylor. Lo esencial en farmacología.2ed.Elsevier: España; 2009
3. Vale J A. Aspectos toxicocinéticos y toxicodinámicos del envenenamiento por
insecticidas organofosforados. Cartas de Toxicología. 1998; 102: 649-52.
4. Eddleston M, Singh S, Bucley N. Envenenamiento organofosforado (agudo).
Evidencia clinica. 2005; 13: 1744-55
5. Gervilla, J.; Otal, J.; Torres, M. y Durán, J. (2007). Intoxicación por
organofosforados. SEMERGEN.; 33: 21-3
6. W.J. Jr. 1975.- Toxicología de pesticidas. The Williams and Wilkins Company,
Estados Unidos
7. Córdoba D., Cadavid S. y Ramos J.I. Inhibidores de colinesterasas. In: Córdoba
D. Toxicología. 2a. ed. Ediciones Corporación de Estudios Médicos. Medellín,
1991.
8. Henao, S. y Corey G. Plaguicidas inhibidores de las colinesterasas. (Serie
Vigilancia 11). Centro Panamericano de Ecología Humana y Salud.
ECO/OPS/OMS. Metepec, Estado de México, 1991.

9. Peñaranda Pérez I, Laura Peñaranda M. Síndrome anticolinérgico central por

dosis terapéuticas de ciproheptadina. A propósito de un caso. Rev. bol.
ped. [Internet]. 2004 Jun [citado 2019 Ago 25] ; 43( 2 ): 84-85. Disponible en:
http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1024-
06752004000200006&lng=es.