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G.M. PONTIERI - M.A. RUSSO - L.

FRATI

PATOLOGIA '%
GENERALE
Coautori:
P. ALLAVENA, A. BERNELLI-ZAZZERA, L. BIANCHI, F. BRESCIANI, N. CACCAMO,
A. CAMA, G. CAMA, F. CARLOMAGNO, U. CARRARO, E. DEJAN A,
M.A. DESIDERIO, F. DI ELI, A. FAGGIONI, M. FINI, F. FRAGOMELE, A. FUSCO,
P.P. GAZZANIGA, A. GULINO, M. LOCATI, D. LOMBARDI, A. MANTOVANI,
S. MERAVIGLIA, A. MESSINA, R. MISASI, A. MODESTI, B. MONCHARMONT,
R. MURARO, A. PAOLICCHI, A. PERIN, T. POZZAN, M. PRESTA, A.D. PROCOPIO,
G. RAGONA, M. RUSNATI, A. SALERNO, M. SANDRI, M. SANTORO,
E.M. SCHIAVONE, V. SICA, M. SORICE, S. SOZZANI, V. VANNINI, G. VECCHIO,
M.P. VIOLA MAGNI, S. ZAMPIERI

IV EDIZIO NE

*
PICCIN
G.M. PONTIERI - M.A. RUSSO - L. FRATI

PATOLOGIA
GENERALE
COAUTORI:
P. ALLA VENA, A. BERNELLI-ZAZZERA, L. BIANCHI, F. BRESCIA N I,
N. CACCAMO, A. CAMA, G. CAMA, F. CARLOM AGNO,
U. CARRARO, E. DEJANA, M.A. D ESID ER IO , F. DIELI,
A. FA G G IO N I, M. FINI, F. FRAGOM ELE, A. FUSCO,
P.P. GAZZANIGA, A. GULINO, M. LOCATI, D. LO M BA RD I,
A. M AN TO VAN I, S. M ERA VIGLIA , A. M ESSIN A , R. M ISA SI
A. M O D ESTI, B. M ON CHARM ON T, R. M URARO , A. PAOLICCHI,
A. PERIN, T. POZZAN, M. PRESTA, A.D. PRO CO PIO , G. RAGONA,
M. RU SN A TI, A. SALERNO, M. SA N D RI, M. SA N TO RO ,
E.M. SCH IAVON E, V. SICA, M. SO RICE, S. SOZZANI, V. VANNINI,
G. VECCH IO , M.P. VIOLA M AGN I, S. ZAM PIERI

TOMO I

IV EDIZIONE

PICCIN
PREFAZIONE

La IV edizione di questo libro di Pato­ pere e su quanto delle nuove conoscenze,


logia generale si presenta rinnovata nella recepite quasi sem pre con speranzoso
maggior parte dei suoi contenuti ed ar­ en tu siasm o, debba essere p resen tato
ricchita dai contributi di diversi nuovi come fondamento sicuro, o almeno pro­
Autori, che con generoso impegno e con­ m ettente di una nuova e più corretta
validata esperienza hanno revisionato o interpretazione della fenomenologia pa­
riscritto alcuni capitoli già presenti ov­ tologica. Il giudizio di docenti e discenti
vero ne hanno redatto di nuovi su argo­ su questo libro ci dirà quanto la suddetta
menti non affrontati nella precedente edi­ decisione sia stata equilibrata, fornen­
zione, com parsa cinque anni or sono. doci, come è avvenuto per le precedenti
Q uesta espansione degli argom enti è edizioni, suggerimenti e valutazioni cri­
stata suggerita dalla recente revisione tiche. L'obiettivo comune nella stesura
dei contenuti della disciplina formulata dei vari capitoli è stato quello di dare
da una Commissione costituita da Do­ risalto agli eventi molecolari che sono
centi del Gruppo disciplinare di Pato­ alla base della comparsa, del decorso e
logia generale nel contesto della Società dell'evoluzione, risolutiva o meno, della
Italiana di Patologia. La rielaborazione Malattia, cioè di quegli eventi eziopato-
non ha, però, coinvolto la sequenzialità genetici che costituiscono il fulcro della
di esposizione dei vari argomenti che ricerca scientifica in Patologia generale,
costituiscono il corpus doctrinae della Pa­ la cui conoscenza assume un significato
tologia generale in quanto è sembrato essenziale per coloro che si preparano ad
opportuno mantenere l'impostazione ori­ operare nei campi della Biologia, della
ginaria del libro, che trova il suo fonda­ Clinica e della Sanità.
mento in una convalidata tradizione di­ L'augurio è che questo libro riesca ad
dattica. affiancarsi all'arduo compito affidato ai
L'avanzamento delle conoscenze, ca­ Docenti di Patologia generale dei vari
ratterizzato dal rapido susseguirsi di Corsi di laurea in cui questa disciplina è
nuove scoperte, si traduce per gli Autori presente, ai quali spetta il ruolo di pro­
di un testo didattico in una problematica tagonisti nella difficile quanto entusia­
che impone una meditata e talora sofferta smante attività di trasmissione meditata
decisione su quanto delle conoscenze in e critica dell'informazione ai giovani e
precedenza acquisite sia da giudicare ob­ nel contempo che esso risulti di valido
soleto e, quindi, non più idoneo ad essere ausilio a tutti coloro che desiderano rin­
trasmesso come informazione degna di verdire le loro conoscenze di Patologia
lasciare un'impronta nel contesto del sa­ generale.
VI ■ Prefazione

Questa prefazione si conclude con un Il ringraziamento va esteso alla Signora


particolare e sentito ringraziam ento al Susanna Ferrari della Casa editrice Piccin
Dottor Massimo Piccin, che ha dapprima per la sua instancabile e precisa collabora­
sostenuto la comparsa di questa nuova zione editoriale.
edizione e poi seguito passo dopo passo
l'affluire dei vari contributi ed ha curato G.M. Pontieri
con la consueta esperienza la decorosa M.A. Russo
veste tipografica. L. Frati
AUTORI

PAOLA ALLAVENA FRANCESCO DIELI


Direttore del Laboratorio di Immunologia Professore ordinario di Patologia generale
e Biologia cellulare Dipartimento di Biopatologia e Metodologia biomediche
Istituto di Ricerche farmacologiche "Mario Negri", Università degli Studi di Palermo
Milano
ALBERTO FAGGIONI
ALDO BERNELLI-ZAZZERA Professore ordinario di Patologia generale
già Professore ordinario di Patologia generale Dipartimento di Medicina sperimentale.
Università degli Studi. Milano Sapienza. Università di Roma
LIVIA BIANCHI MASSIMO FINI
Professore associato di Patologia generale Direttore scientifico
Dipartimento di Medicina sperimentale IRCCS San Raffele-Pisana Roma
Università degli Studi. Pavia
FRANCESCO FRAGOMELE
FRANCESCO BRESCIANI già Professore associato di Patologia generale
Professore emerito di Patologia generale Sapienza. Università di Roma
II Università. Napoli LUIGI FRATI
NADIA CACCAMO Professore ordinario di Patologia generale
Ricercatore Dipartimento di Medicina sperimentale.
Dipartimento di Biopatologia Sapienza. Università di Roma
e Metodologia biomediche ALFREDO FUSCO
Università degli Studi di Palermo Professore ordinario di Patologia generale
ALESSANDRO CAMA Dipartimento di Biologia e Patologìa cellulare
Professore ordinario di Patologia generale. e molecolare "L. Califano"
Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze Università Federico II. Napoli
Università degli Studi "G. D'Annunzio". PIER PAOLO GAZZANIGA
Chieti-Pescara già Professore ordinario di Patologia generale
GIOVANNI CAMA Sapienza. Università di Roma
Ricercatore ALBERTO GULINO
Dipartimento di Medicina sperimentale Professore ordinario di Patologia generale
Sapienza. Università di Roma Dipartimento di Medicina sperimentale.
FRANCESCA CARLOMAGNO Sapienza. Università di Roma
Ricercatore Consiglio Nazionale delle Ricerche MASSIMO LOCATI
Istituto di Endocrinologia e Oncologia sperimentale Professore associato di Patologia generale
"G. Salvatore". Dipartimento di Biologia Dipartimento di Medicina traslazionale
e Patologia cellulare e molecolare "L. Califano" Università degli Studi. Milano
Università Federico II. Napoli
DANIELA LOMBARDI
UGO CARRARO Professore associato di Patologia generale
Professore associato di Patologia generale Dipartimento di Medicina sperimentale
Dipartimento di Scienze biomediche sperimentali Università degli Studi. L'Aquila
Interdipartimental Research Center of Myology
ALBERTO MANTOVANI
(cyr MYO). Università degli Studi. Padova
Professore ordinario di Patologia generale
ELISABETTA DEJANA Dipartimento di Medicina traslazionale
Professore ordinario di Patologia generale Università degli Studi. Milano
Dipartimento di Scienze biomediche e biotecnologie Direttore scientifico Istituto clinico "Humanitas".
Università degli Studi. Milano Rozzano
MARIA ALFONSINA DESIDERIO SERENA MERAVIGLIA
Professore ordinario di Patologia generale Ricercatore
Dipartimento di Morfologia umana Dipartimento di Biopatologia e Metodologia biomediche
e Scienze biomediche. Università degli Studi. Milano Università degli Studi di Palermo
Vili ■ Autori

ANGELO MESSINA MATTEO ANTONIO RUSSO


Professore ordinario di Patologia generale Professore ordinario di Fisiopatologia generale
Dipartimento di Scienze biomediche Dipartimento di Medicina sperimentale.
Università degli Studi. Catania Sapienza. Università di Roma
ROBERTA MISASI ALFREDO SALERNO
Professore associato di Patologia generale Professore ordinario di Patologia generale
Dipartimento di Medicina sperimentale. Dipartimento di Biopatologia
Sapienza. Università di Roma e Metodologia bomediche
ANDREA MODESTI Università degli Studi di Palermo
Professore ordinario di Patologia generale
Dipartimento di Medicina sperimentale MARCO SANDRI
Università di Tor Vergata. Roma Ricercatore
Dipartimento di Scienze biomediche sperimentali
BRUNO MONCHARMONT
Interdipartimental Research Center of Myology
Professore ordinario di Patologia generale
Dipartimento di Scienze per la Salute (cyr MYO). Università degli Studi. Padova
Università degli Studi del Molise. MASSIMO SANTORO
Campobasso Professore ordinario di Patologia generale
RAFFAELLA MURARO Dipartimento di Biologia e Patologia cellulare
Professore ordinario di Patologia generale. e molecolare "L. Califano"
Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze Università Federico II. Napoli
Università degli Studi "G. D'Annunzio"
Chieti-Pescara ETTORE MARIANO SCHIAVONE
Dirigente medico. Divisione di Ematologia
ALDO PAOLICCHI
Ospedale "A. Cardarelli". Napoli
Professore associato di Patologia generale
Dipartimento di Patologia sperimentale, Biotecnologie VINCENZO SICA
mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Professore ordinario di Patologia clinica
Università degli Studi. Pisa Dipartimento di Patologia generale
ANTONIO PERIN f II Università. Napoli
Professore ordinario di Patologia generale MAURIZIO S ORICE
Università degli Studi. Milano
Professore associato di Patologia generale
GIUSEPPE MARIO PONTIERI Dipartimento di Medicina sperimentale.
Professore emerito di Patologia generale Sapienza. Università di Roma
Sapienza. Università di Roma
SILVANO SOZZANI
TULLIO POZZAN
Professore associato di Patologia generale
Professore ordinario di Patologia generale
Dipartimento di Scienze biomediche e Biotecnologie
Dipartimento di Scienze biomediche sperimentali
Università degli Studi. Brescia
Università degli Studi Padova
Direttore dell'istituto di Neuroscienze VANIO VANNINI
del Consiglio Nazionale delle Ricerche Professore ordinario di Patologia generale
MARCO PRESTA Dipartimento di Medicina sperimentale
Professore ordinario di Patologia generale Università degli Studi. Pavia
Dipartimento di Scienze biomediche e Biotecnologie
GIANCARLO VECCHIO
Università degli Studi. Brescia
Professore ordinario di Patologia generale
ANTONIO D. PROCOPIO Dipartimento di Biologia e Patologia cellulare
Professore ordinario di Patologia generale e molecolare "L. Califano"
Dipartimento di Patologia molecolare Università Federico II. Napoli
e Terapie innovative
Università Politecnica delle Marche. Ancona MARIA PIA VIOLA MAGNI
GIUSEPPE RAGONA Professore ordinario di Patologia generale
Professore ordinario di Patologia generale Dipartimento di Medicina clinica e sperimentale
Dipartimento di Medicina sperimentale. Università degli Studi. Perugia
Sapienza. Università di Roma SANDRA ZAMPIERI
MARCO RUSNATI Dottore di Ricerca
Professore associato di Patologia generale Dipartimento di Scienze biomediche sperimentali
Dipartimento di Scienze biomediche e Biotecnologie Interdipartimental Research Center of Myology
Università degli Studi. Brescia (cyr MYO). Università degli Studi. Padova
ÌNDICE GENERALE: TOMO I

PA RTE I - EZ IO L O G IA GEN ERALE 2.5.2 Patologia m olecolare dei recettori e


altre proteine coinvolte nelle sequenze
di segnali per la comunicazione tra le
Capi tolo 1 - EZIOLOGIA E PATOGENESI .. . 3
cellule ................................................. 43
G.M. Pontieri 2.5.3 Patologia molecolare del trasporto
1.1 Origine ed evoluzione della Patologia e dell'om eostasi ionica ............................. 53
generale ......................................................... 3 2.5.4 Patologia degli en z im i.............................. 66
1.2 L'attuale problematica della Patologia 2.5.5 Patologia delle molecole
generale .........................................................
5 citoscheletriche ........................................... 71
1.3 Definizione dello stato di s a lu te ........ 6 2.6 Patologia molecolare degli zuccheri 72
1.4 Condizioni p ato lo gich e........................... 9 2.6.1 Glicosilazione intracellulare patologica 72
1.5 Il concetto di eziologia ........................... 9 2.6.2 Glicosilazione non-enzimatica abnorme 73
1.6 Il concetto di patogenesi ...................... 10 2.7 Patologia molecolare dei lip id i........... 73
1.7 La malattia ...................................................
11 2.7.1 Alterazioni della costituzione lipidica
Bibliografia essenziale e letture consigliate .... 12 delle m em brane e loro conseguenze 73
Test di auto valutazione ............................................. 13 2.7.2 Premiazione e modulazione
della funzione di alcune p ro tein e........ 76
Capitolo 2 - P R IN C IPI GEN ERALI 2.7.3 Trasporto e metabolismo dei lipidi.
D I P A TO LO G IA M O LECO LA RE 15 Lipoproteine e aterosclerosi ................... 76
2.8 Conclusioni ................................................. 77
M.A. Russo
Test di autovalutazione ............................................. 78
2.1 Dalla m olecola al sintomo ................... 15
2.2 Oggetto di studio della patologia
m o le co la re.................................................... 16
X Capitolo3 - PATO LOGIA GENERALE
ERED ITA R IA E C O N G EN ITA .......................... 83
2.3 Patologia molecolare degli acidi O•
Gazzamga
nucleici ......................................................... 16
2.3.1 Patologia del DNA: alterazioni della 3.1 Introduzione ............................................... 83
molecola e loro effetti .............................. 17 3.2 Le malattie genetiche dell'uomo ........ 85
2.3.2 Patologia del R N A ...................................... 23 3.2.1 Trasm issione delle malattie genetiche 85
2.4 Patologia molecolare generale delle 3.2.1.1 Eredità di tipo autosomico
proteine ......................................................... 25 dominante ................................... 85
2.4.1 Obiettivi e m etodologia nella patologia 3.2.1.2 Eredità di tipo autosomico
m olecolare delle proteine ...................... 25 recessivo ...................................... 86
2.4.2 M eccanism i generali di danno delle 3.2.1.3 Eredità recessiva legata
proteine e loro effetti ............................... 29 al cromosoma X ........................ 87
2.4.3 Dal gene alla traduzione ........................ 31 3.2.1.4 M eccanism i rari
2.4.4 Effetti e sintomi: patogenesi di trasm issione ........................ 88
m olecolare delle malattie ....................... 37 3.2.2 Interazione genotipo-ambiente
2.5 Patologia molecolare speciale delle in patologia genetica .............................. 88
proteine: dalla m olecola al sintomo 40 3.2.2.1 Eredità m ultifattoriale
2.5.1 Patologia m olecolare deH'emoglobina 41 o p o lig e n ica ................................ 88
X Indice generale

3.2.3 Le basi molecolari delle più comuni 4.2.2.1 Conseguenze della


m alattie genetiche dell'uom o ................ 90 respirazione con aria
3.2.3.1 Acondroplasia ........................... 90 ad elevata pressione ........... 119
3.2.3.2 Malattia di Alzheimer 4.3 Patologie da accelerazione
familiare ...................................... 91 gravitazion ale........................................... 122
3.2.3.3 Malattia di Parkinson 4.3.1 Effetti dell'accelerazione positiva ...... 122
familiare ...................................... 92 4.3.2 Effetti dell'accelerazione n eg ativ a...... 123
3.2.3.4 Malattia di H u n tin gton .......... 93 4.3.3 Effetti dell'accelerazione rad ia le......... 123
3.2.3.5 Atrofie m uscolari spinali ..... 94 4.3.4 Effetti dell'accelerazione trasversa...... 123
3.2.3.6 Sclerosi laterale am iotrofica... 94 4.4 Principali problematiche
3.2.3.7 Atassie ereditarie ..................... 94 fisiopatologiche connesse col volo
3.2.3.8 N eu rofib rom atosi..................... 95 spaziale ...................................................... 124
3.2.3.9 Retinite pigm entosa.................. 96 4.4.1 Resistenza degli astronauti alle forze
3.2.3.10 Sordità ereditarie ..................... 96 gravitazionali ........................................... 124
3.2.3.11 N europatie ereditarie ............. 96 4.4.2 Sopravvivenza degli astronauti
3.2.3.12 Sindrome dell'X fr a g ile .......... 97 in assenza di atmosfera ........................ 124
3.2.3.13 Distrofia m uscolare di 4.4.3 Effetti dell'assenza di gravità ............ 124
Duchenne-Becker ..................... 97 4.5 Cinetosi o cinetopatie............................ 124
3.2.3.14 Distrofia m iotonica .................. 98 4.6 M etereopatie ........................................... 125
3.2.3.15 Epiderm olisi bollosa .............. 98
4.7 M alattie stagionali ............................... 125
3.2.3.16 Ittiosi ........................................... 98
4.8 Temperatura ambientale quale causa
3.2.3.17 Rene policistico ...................... 99
di m a la ttia .................................................. 126
3.2.3.18 Sindrome di A lp o rt................ 99
4.8.1 Patologie da elevata temperatura
3.2.3.19 Fibrosi cistica ........................... 99
ambientale .................................................. 126
3.2.3.20 Deficit di a -1 antitripsina .... 100
4.8.1.1 Colpo di sole o insolazione 126
3.3 Le anomalie crom osom iche................. 100
4.8.1.2 Colpo di calore tropicale e
3.3.1 Anomalie numeriche dei cromosomi 100 colpo di calore co m u n e 126
3.3.2 Anomalie strutturali dei crom osom i 102 4.8.2 Patologie da bassa temperatura
3.3.3 Eziologia delle anomalie cromosomiche 103 ambientale .................................................. 127
3.3.4 Le principali aneuploidie autosomiche 104 4.8.2.1 Patologie da bassa
3.3.5 Le principali aneuploidie temperatura am bientale 127
eterocromosomiche ............................... ..105 4.8.2.2 Congelam ento........................... 127
3.3.6 Le principali sindrom i da anomalie 4.8.2.3 Assideramento ...................... 127
strutturali dei crom osom i .................... .106 4.9 Patologie da trasferimento di energia
3.4 Patologia congenita non ereditaria 107 meccanica .................................................. 127
3.4.1 E ziologia.........................................................107 4.10 Azione locale del trasferimento di
3.4.1.1 Cause fisiche .............................107 energia termica ....................................... 130
3.4.1.2 Cause chimiche ...................... ..108 4.11 Patologie da trasferimento di energia
3.4.1.3 M alattie della nutrizione radiante ...................................................... 131
e del m etabolism o ..................108 4.11.1 Radioattività di b a s e ............................... 132
3.4.1.4 Cause infettive ...................... ..109 4.11.2 Azione patogena delle radiazioni
3.4.2 M eccanism i patogenetici........................ ..109 eccitanti ...................................................... 132
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... ..I l i 4.11.3 Azione patogena delle radiazioni
Test di autovalutazione ........................................... .112 ionizzanti .................................................. 135
4.11.4 II fallout radioattivo ............................... 137
X Capitolo 4 - PATOLOGIA AM BIEN TALE 115 4.11.5 Onde elettrom agnetiche........................ 137
4.11.6 Elettrosm og ............................................... 138
G.M. Pontieri, M. Sorice
4.11.7 C am pi elettrom agnetici e patologie 138
4.1 Introduzione ..116 4.12 Patologie da trasferimento di energia
4.2 Patologie da riduzione e da aumento elettrica ...................................................... 139
della pressione barom etrica ..116 4.12.1 Effetti della corrente continua ............ 139
4.2.1 Ipobaropatie ..116 4.12.2 Effetti della corrente a lte rn a ta ............ 140
4.2.2 Iperbaropatie ..118 4.12.3 Effetti della corrente faradica ............ 141
■ Indice generale XI

4 12 4 La folgorazione ....................................... 142 5.5.6 Le invasine ................................. 168


4.13 A genti ch im ici q u ali causa di 5.5.7 I fattori di virulenza sono trasportati
m alattia ...................................................... 142 da un germe all'altro ............................ 168
4.13.1 Il danno d iffuso da agenti ch im ici 142 5.5.8 La regolazione dei fattori
4.13.2 Il danno selettivo da agenti chim ici 143 di virulenza ............................................... 169
4.13.2.1 Veleni delle piante 5.6 Esotossine ed endotossine ................. 170
o fito to ssin e.............................. 147 5.6.1 Le tossine citolitiche ............................... 171
4.13.2.2 Veleni dei funghi ................... 147 5.6.2 Le tossine che agiscono all'interno
4.13.2.3 Veleni delle muffe della cellula o sp ite................................... 171
o micotossine ........................... 148 5.6.3 Le tossine proteolitiche ........................ 171
4.13.2.4 Veleni animali o zootossine 148 5.6.4 Le esotossine aderiscono e penetrano
4.13.2.5 Veleni inorganici ed organici 148 la cellula bersaglio mediante un
4.13.3 Le droghe e la tossicodipendenza .... 149 processo attivo........................................... 171
4.13.4 L'inquinam ento ambientale ................. 149 5.6.5 Meccanismo di a z io n e ............................ 171
4.13.4.1 Tossicità del piombo ........... 152 5.6.6 Le endotossine........................................... 173
4.13.4.2 Tossicità del mercurio ........ 153 5.6.7 Le complicanze dell'azione delle
4.13.4.3 Tossicità del cadmio ........... 153 endotossine ............................................... 173
4.13.4.4 Tossicità dei p e s tic id i........... 154 5.7 M eccanism i di patogen icità................. 176
4.13.5 L'inquinam ento alim entare ................. 155 5.7.1 I batteri patogeni manipolano
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 155 le funzioni della cellula ospite ......... 176
Test di autovalutazione ........................................... 157 5.7.2 Il citoscheletro e la membrana quali
bersagli dell'azione patogena ............ 176
Capitolo 5 - P A TO LO G IA GEN ERALE 5.7.3 Le interazioni microbiche con le vie
DELLE IN FEZIO N I M IC R O BIC H E ............ 159 di trasmissione del segnale ................. 178
5.8 Le barriere naturali a difesa
G. Ragona
d ell'osp ite .................................................. 179
5.1 Introduzione ........................................... 160 5.8.1 Le vie di ingresso .................................... 179
5.2 L'interazione dei germ i con l'osp ite 160 5.9 I recettori T o ll-lik e ............................... 180
5.2.1 Contagio infezione e malattia ............ 160 5.9.1 Concetti di base ....................................... 180
5.2.2 Commensalismo, mutualismo 5.9.2 Ruolo patogenetico dei recettori TLR 183
e parassitismo ........................................... 160 5.10 La resistenza batterica ai m eccanism i
5.2.3 Parassitismo ob bligato............................ 160 di difesa d e ll'o s p ite ............................... 184
5.2.4 Parassitismo facoltativo ........................ 161 5.10.1 La resistenza all'attività battericida
5.2.5 Competitività m icro b ica........................ 161 del siero ...................................................... 184
5.3 Evoluzione dell'interazione 5.10.2 La variabilità an tigen ica........................ 184
germ e-osp ite............................................... 161 5.10.3 L'acquisizione di ioni ferro .. 185
5.3.1 Come avviene che un commensale 5.10.4 Altri m eccanismi .................................... 185
si riveli un potente p a to g en o ?............ 161 5.10.5 I parassiti intracellulari facoltativi...... 185
5.4 Patogenicità e virulenza .................... 163 5.10.6 I parassiti intracellulari obbligati ...... 185
5.4.1 Patogenicità: definizioni e concetti .... 163 5.11 L'evasione della risposta immunitaria
5.4.2 La virulenza: u n 'in trod u zion e............ 163 innata e acquisita ................................... 186
5.4.3 La virulenza è un carattere dinamico 163 5.11.1 Blocco della via di attivazione di
5.4.4 L'acquisizione della patogenicità ...... 164 NF-kB .......................................................... 186
5.4.5 Oltre i postulati di Koch per 5.12 Fisiopatologia della s e p s i.................... 187
un'interpretazione m olecolare della 5.12.1 Evoluzione della nozione di se p si..... 188
viru lenza....................................................... 164 5.13 Una prospettiva evoluzionistica
5.5 I fattori della v iru le n z a ........................ 165 e genom ica della patogenesi
5.5.1 L'invasività ............................................... 165 m icrobica e dell'interazione con
5.5.2 Le adesine .................................................. 166 l'osp ite umano ....................................... 188
5.5.3 La colonizzazione .................................... 166 5.14 Nuovi contributi allo studio della
5.5.4 La motilità batterica ............................... 166 patogenesi: la m etagenom ica ............ 191
5.5.5 L'invasione e la proliferazione Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 192
in tracellulare............................................... 166 Test di autovalutazione ........................................... 194
XII Indice generale

..Capitolo 6 - PA TO LO G IA GENERALE 6.7.2 Effetti paradossi della risposta


DELLE IN FEZIO N I V IR A L I ............................ 199 immunitaria ............................................... 224
G. Ragona HO 6.8 A utoim m unità indotta da virus ...... 224
6.9 Le cellule N K n elle in fezion i virali:
6.1 Introduzione ........................................... 200
meccanismi di resistenza ed evasione 224
6.2 L 'interazione virus-cellula o sp ite...... 200
6.10 Strategie virali adottate per
6.2.1 Infezione: definizione e tipi ................. 200
contrastare o rivolgere a proprio
6.2.2 II danno da virus e l'effetto
vantaggio l'azion e delle citochine ... 225
citopatico ................................................... 200
6.11 E ffetti im m unosoppressivi delle
6.2.3 La mem brana cellulare e i recettori
in fe z io n i....................................................... 227
per il v ir u s .................................................. 201
6.11.1 II danno inferto alle cellule
6.2.4 Ruolo del sistema maggiore
immunocompetenti ............................... 227
di istocompatibilità ............................... 202
6.11.2 Induzione della to lleran za.................... 227
6.2.5 Interferenza con le sintesi
6.11.3 Molecole virali ad azione
m acrom olecolari....................................... 203
imm unosoppressiva ............................... 227
6.3 A proposito del tro p ism o .................... 205
6.3.1 II recettore per il virus ......................... 205 Bibliografia essenziale e letture consigliate 228
6.3.2 Età dell'ospite ............................................ 205 Test di autovalutazione........................................... 230
6.3.3 La via di penetrazione n ell'o sp ite...... 205
6.3.4 Ruolo deH'immunità naturale ............ 206 V c a p ito lo 7 - PA TO LO G IA D A RA D IC A LI
6.4 Patogenicità e virulenza .................... 206 L IB E R I......................................................................... 233
6.4.1 Valutazione sperimentale della V. Vannini £;*,
viru lenza....................................................... 206
6.4.2 Variazioni della virulenza nel corso 7.1 Form azione, stabilità, reattività ed
di epidemie ............................................... 207 evidenza d ir e tta ....................................... 233
6.4.3 L'evasione dalla risposta immunitaria 7.2 Specie reattive d ell'ossigeno ............ 237
quale fattore di virulenza .................... 208 7.3 R eazioni radicaliche propriam ente
6.4.4 M eccanism i di sovversione della d e t t e .............................................................. 239
risposta immunitaria ............................ 208 7.4 Autossidazione ....................................... 240
6.4.5 Evasione e sovversione alle citochine 7.5 In ib ito ri d elle reazion i radicalich e 241
dell'ospite quali fattori intrinseci di 7.6 R adicali lib eri e antiossidanti nei
virulenza....................................................... 209 sistem i biologici .................................... 244
6.4.6 Ruolo delle sequenze regolatrici nella 7.6.1 Sorgenti cellulari di radicali liberi...... 245
modulazione della virulenza ............ 210 7.6.1.1 Radicali liberi nel
6.4.7 Ruolo del genotipo d ell'o sp ite............ 211 metabolismo cellu lare........... 245
6.5 M eccanism i patogenetici delle 7.6.1.2 Radicali liberi nelle lesioni
in fezion i acute ....................................... 212 dei te ssu ti.................................. 245
6.5.1 Tipi di in fe z io n e ....................................... 212 7.6.2 M eccanism i cellulari antiossidanti...... 249
6.5.2 Vie di penetrazione dei virus 7.6.3 Stato redox cellulare e specie reattive
nell'organism o............................................ 213 d ell'o ssigen o............................................... 250
6.5.3 D iffusione dei virus n ell'organism o 214 7.6.4 Radicali liberi in alcune malattie
6.5.4 Fenomeni che ostacolano la diffusione socialmente rilev a n ti............................... 251
dei v ir u s ....................................................... 217 7.6.4.1 Patologie caratterizzate da
6.6 Le in fezion i p e r siste n ti........................ 218 una fibrosi progressiva ........ 251
6.6.1 Tipologie di infezioni persistenti ...... 218 7.6.4.2 Aterosclerosi ........................... 253
6.6.2 Infezione persistente di tipo latente 7.6.4.3 Malattie degenerative del
e di tipo produttivo ............................... 219 sistema nervoso centrale:
6.6.3 Peculiarità biologiche delle infezioni la malattia di Alzheimer
persistenti .................................................. 219 e il morbo di Parkinson ...... 253
6.7 Conseguenze im m unopatologiche 7.6.4.4 Diabete mellito ...................... 255
delle in fezion i v irali ............................ 222 7.6.4.5 Invecchiamento .......................... 255
6.7.1 Cellule coinvolte nella reazione Bibliografia essenziale e letture consigliate 256
immunopatogena .................................... 222 Test di autovalutazione ........................................... 257
Indice generale XII!

C apitolo 8 - BIO TRA SFO RM A ZIO N I......... ...259 9.5.8 Prodotti AGE e alterazioni
V. Vannini dell'om eostasi delle proteine
nell'invecchiam ento ............................... 290
8.1 Reazioni di fase I .................................... 259 9.5.9 Restrizione calorica, attività fisica
8.1.1 M onossig enasi........................................... 262 e invecchiamento ................................... 291
8.1.1.1 Citocromo P-450 ................... 262 9.6 Cornice unificante per le varie teorie:
8.1.1.2 Monossigenasi flaviniche .... 263 Invecchiamento come usura ............ 291
8.2 Reazioni di fase II ................................. 264 9.6.1 Invecchiamento come usura: squilibrio
8.3 Detossicazioni e b ioattiv azion i......... 264 tra danno e capacità di riparazione 292
8.4 Caratteristiche delle 9.6.2 Effetto combinato tra agenti dannosi
biotrasformazioni .................................... 266 e geni del sistem a omeostatico ......... 294
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 269 9.7 Allungamento della vita e strategie
Test di autovalutazione ........................................... 270 antinvecchiamento ............................... 295
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 296
Capitolo 9 - L 'IN V E C C H IA M E N T O ............. ..271 Test di auto valutazione ........................................... 297

M.A. Russo, M. Fini 3


PARTE II - PATOLOGIA CELLULARE
9.1 Introduzione ........................................... 271
9.2 Durata della vita e longevità.
Capitolo 10 - PROCESSI REGRESSIVI
Definizioni ed epidemiologia ......... 272
DELLE CELLULE .................................................. 301
9.3 Omeostasi. Definizione e basi
molecolari .................................................. 273 A. Bernelli-Zazzera, M.A. Desiderio > \
9.4 Quadri fisiopatologici e clinici 10.1 Meccanismi elementari
dell'invecchiam ento............................... 273 di danno cellulare.................................... 302
9.4.1 Sistema nervoso e organi di se n so .... 273 10.2 Concetto di lesione biochim ica......... 302
9.4.2 Sistema cardiovascolare ........................ 275 10.2.1 Sintesi letale e biotrasformazioni
9.4.3 Polm oni ....................................................... 276 p a to g en e...................................................... 302
9.4.4 Il rene e il sistema escretore................. 276 10.3 Anossie ...................................................... 304
9.4.5 La cute e le mucose ............................... 276 10.3.1 La lesione biochim ica da cianuro
9.4.6 Il connettivo propriam ente detto ...... 277 e da altri veleni della respirazione ... 305
9.4.7 Tessuto osseo e cartilagine .................. 278 10.4 Patologia dei mitocondri .................... 305
9.4.8 Tessuto muscolare scheletrico e liscio 278 10.4.1 Malattie m itocon d riali............................ 307
9.4.9 Le gonadi e altre alterazioni 10.4.2 Il rigonfiamento cellulare .................... 309
endocrine .................................................... 278 10.4.3 Volume cellulare e regolazioni
9.4.10 L'invecchiamento del sistema di difesa metaboliche ............................................... 309
innata (infiammazione) e adattativa 10.5 Patologia cellulare da ischem ia......... 310
(im m u n ità).................................................. 279 10.5.1 La morte cellulare da ischemia ......... 310
9.4.11 Allungamento della vita media, 10.5.2 La necrosi .................................................. 311
accumulo del danno e m alattie 10.6 Patologia cellulare da riperfusione 312
age-related .................................................. 280 10.7 L'apoptosi .................................................. 314
9.5 Teorie sull'invecchiam ento................. 280 10.7.1 Aspetti morfologici dell'apoptosi ...... 315
9.5.1 Basi biologiche, cellulari e molecolari 10.7.2 Aspetti biochimici dell'ap op tosi......... 316
dell'invecchiam ento ............................... 280 10.7.3 Geni d ell'ap o p to si.................................... 317
9.5.2 La senescenza replicativa e ruolo dei 10.7.4 Trasduzione dei segnali apoptogeni 318
telomeri ....................................................... 281 10.8 Le steatosi. Aspetti cellulari
9.5.3 Genetica dell'invecchiam ento. di un problema di fisiopatologia
Le sindromi familiari. I geni 318
dell'invecchiam ento ............................... 282 10.8.1 Perché parliamo così spesso di fegato? 320
9.5.4 Geni dell'invecchiam ento .................... 286 10.8.2 Tipi di sovraccarico ............................... 321
9.5.5 L'invecchiam ento non programmato: 10.8.3 Un sovraccarico relativo. Le steatosi
l'usura som atica........................................... 288 da carenza di proteine e fosfolipidi 322
9.5.6 Radicali liberi e invecchiam ento......... 288 10.8.4 Le steatosi da inibitori della sintesi
9.5.7 Mitocondri e invecchiam ento ............ 289 322
XIV Indice generale

10.8.5 La steatosi da veleni ambientali: 11.2.6 Un'idea unificante della patogenesi


il modello del tetracloruro di carbonio 323 delle /Sfibrinosi ....................................... 345
10.8.6 La steatosi da blocco della secrezione 323 11.2.7 II ruolo dei glicosam inoglicani (GAG) 346
10.8.7 Tanti pochi formano assai: ovvero, 11.2.8 Le /Sfibrinosi localizzate........................ 346
la steatosi da etanolo ............................ 324 11.2.9 /Sfibrinosi, conformazione proteica
10.8.8 La NAFLD (Non Alcoholic Fatty e malattie da prioni ............................... 347
Liver D isease) e la N ASH (Non 11.2.9.1 La PrP alterata come agente
A lcoholic Steatoh ep atitis).................... 325 causale di malattie
10.8.9 Le steatosi extra-epatiche .................... 325 neurodegenerative :
10.9 P atologia elem en tare dei liso so m i 326 conformazione
10.10 Le insufficienze lisosom iali acquisite 326 normale verso anormale .... 347
11.2.9.2 Replicazione dell'agente
10.10.1 Inibizione di enzimi ............................... 326
infettivo tramite trasmissione
10.10.2 Incongruità del substrato .................... 327
deUa conformazione proteica 348
10.10.3 Sovraccarico lisosomiale:
11.3 Patologia del co lla g e n o ........................ 349
la degenerazione a gocce ialine
11.3.1 Difetti di trascrizione e traduzione ... 349
del rene ...................................................... 327
11.3.2 Processi patologici da cause esogene 350
10.11 Le tesaurism osi da d eficit di enzim i
11.3.3 II ruolo della collagenasi .................... 350
lis o s o m ia li.................................................. 327
11.4 Patologia del sistem a delle fibre
10.11.1 Malattie lisosomiali ereditarie ............ 328
e la s tic h e ...................................................... 351
10.11.2 Le lipidosi .................................................. 329
11.5 La fibrosi .................................................. 353
10.11.3 Le mucopolisaccaridosi ........................ 330 11.5.1 Agenti di fibrosi ....................................... 353
10.11.4 Quando lipidi e m ucopolisaccaridi 11.5.2 Cellule fibrogeniche ............................... 353
si accumulano contem poraneam ente 331 11.5.3 Regolazione molecolare della fibrosi
10.11.5 Quando gli enzimi lisosomiali epatica: risposta cellulare integrata
sbagliano strada ....................................... 331 al danno tissutale .................................... 354
10.11.6 Quando mancano proteine attivatrici 11.5.4 Aspetti biochim ici della fibrosi ......... 354
o protettive ............................................... 332 11.6 La ialin osi e la necrosi fibrinoide ... 355
10.11.7 Problemi di patogenesi ........................ 333 11.7 Le spie periferiche dei processi
10.12 Patologia elementare dei perossisomi 333 regressivi del connettivo .................... 356
10.13 Un rapido sguardo ad altri organelli 334 Bibliografia essenziale e letture consigHate 356
10.14 Le g lico g en o si........................................... 334 Test di autovalutazione ........................................... 357
10.14.1 I diversi deficit enzimatici e i vari tipi
di glicogenosi .......................................... 335
Capitolo 12 - IPER TR O FIE, IPER PLA SIE
10.15 Le spie periferiche del danno
E A TRO FIE .............................................................. 359
cellulare ....................................................... 336
A. Bemelli-Zazzera, M.A. Desiderio
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 339
Test di autovalutazione ........................................... 340 12.1 Q ualche definizione .359
12.2 Q ualche esem pio .360
Capitolo 11 - PR O C ESSI R E G R E SSIV I 12.3 Fattori genetici .363
DELLA M ATRICE EXTRACELLULARE 12.4 Lim iti di u tilità funzionale
(ECM) ......................................................................... 341 delle ipertrofie ....................................... 363
12.5 Basi biochim iche dell'aum ento
A. Bemelli-Zazzera, M.A. Desiderio
ponderale .................................................. 364
11.1 Introduzione ........................................... ..341 12.6 L'aspetto e n e rg e tic o ............................... 365
11.2 Le am iloidosi (/S-fibrillosi) ...................342 12.7 Fattori di crescita ed espressione
11.2.1 Le forme sistemiche di /Sfibrinosi........343 di protooncogeni nella rigenerazione
11.2.2 Le /?-fibrillosi reattive (fibrille AA) .... ..343 epatica .......................................................... 366
11.2.3 La /Sfibrillosi di origine immunocitica 12.8 Dal segnale alla risposta .................... 368
(AL) ..344 12.9 La regressione dell'ipertrofia ............ 370
11.2.4 Sindromi amiloidosiche eredofamiliari 344 12.10 L'ipotrofia .................................................. 371
11.2.5 La /Sfibrillosi degli emodializzati Bibliografia essenziale e letture consigHate 372
(A H ).............................................................. ..345 Test di autovalutazione ........................................... 373
Indice generale XV

Capitolo 13 - LO S T R E S S C E L L U L A R E 375 15.2.3 Recettori di membrana dell'im munità


A. Bernelli-Zazzera innata e dell'infiam m azione................. 404
15.2.4 Sensori citoplasm atici ............................ 408
13.1 II concetto di stress cellulare ............ 375
15.2.5 Trasduzione del segnale e attivazione
13.2 Lo stress term ico (heat shock) ......... 376
del programma genetico
13.3 Le fam iglie di H SP ............................... 376
proinfiammatorio ................................... 409
13.4 Meccanism o di induzione delle H SP 378
15.2.6 L'infiam mazione come programma
13.5 Com e HSF1 si sgancia
trascrizionale ........................................... 409
dagli in ibitori? ....................................... 378
15.3 C itochine infiam m atorie .................... 411
13.6 Funzioni protettive delle H SP ......... 379
15.3.1 Citochine infiammatorie p rim arie..... 411
13.7 M eccanism i protettivi delle H S P ...... 379
15.3.1.1 Interleuchina 1 (IL-1) ........... 412
13.8 Quando prevenire l'apoptosi può
15.3.1.2 II fattore di necrosi
essere dannoso ....................................... 380
tumorale (TNF) ...................... 415
13.9 H SP, presentazione dell'antigene
15.3.1.3 Interleuchina 6 (IL-6) ........... 416
e fenom eni im m u n ita ri........................ 380
15.3.1.4 Citochine anti-infiammatorie 416
13.10 H SP e invecchiam ento ........................ 381
15.4 L'inflam m osom a e le sindrom i
13.11 Lo stress da riperfusione .................... 381 autoinfiam m atorie ............................... 417
13.12 Lo stress ossidativo ............................... 381
15.5 Infiam m azione acuta ............................ 417
13.13 Lo stress n itro sa tiv o ............................... 382
15.5.1 Reclutamento leucocitario .................... 420
13.14 Lo stress del RE e la risposta alle
15.5.2 Endotelio e infiammazione ................. 420
proteine mal ripiegate ........................ 383
15.5.3 Molecole di adesione ............................ 420
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 383
15.5.4 Le regole del reclutamento
Test di autovalutazione ........................................... 384
leucocitario ............................................... 423
15.5.5 Attivazione della fagocitosi ................. 424
Capitolo 14 - RU O LO DEL Ca2+
15.5.6 Le chemochine nel reclutamento
FISIO P A TO L O G IA DELLA C E L L U L A ........ 385
leucocitario ............................................... 427
T. Pozzan
15.5.7 Mediatori chimici dell'infiammazione 429
14.1 Introduzione ........................................... 385 15.5.7.1 Amine vasoattive ................... 429
14.2 A zione regolatrice del Ca2+ nelle 15.5.7.2 Proteasi piasmatiche ........... 430
funzioni biologiche ............................... 385 15.5.7.3 M etaboliti dell'acido
14.3 Regolazione del Ca2+ citoplasm atico 385 arachidonico ........................... 431
14.4 II Ca2+ in patologia u m a n a ................. 390 15.5.7.4 Ossido d'azoto ...................... 433
14.4.1 Malattie monogeniche associate 15.5.7.5 Neuropeptidi ........................... 433
a mutazioni di proteine direttamente 15.5.8 Varianti istopatologiche
coinvolte nell'om eostasi del Ca2+ ...... 390 dell'infiammazione acuta .................... 433
14.4.2 Patologie acquisite che coinvolgono 15.5.9 Risoluzione del processo
alterazioni del controllo del Ca2+ infiammatorio ........................................... 434
cellulare ...................................................... 391 15.6 Infiam m azione cronica ........................ 434
Bibliografia essenziale e letture consigliate 394 15.6.1 Definizione ............................................... 434
Test di autovalutazione ........................................... 395 15.6.2 Cause e varianti istopatologiche......... 434
15.6.3 Infiammazione granulomatosa ......... 436
15.6.4 M ediatori cellulari e molecolari
PARTE III - L'IN FIA M M A ZIO N E dell'infiammazione cronica ................. 437
15.6.4.1 L'infiltrato m acrofagico........ 437
Capitolo 15 - IN FIA M M A ZIO N E ................. 399 15.6.4.2 I linfociti T helper e la
polarizzazione delle risposte
A. Mantovani, M. Locati, S. Sozzani S\
infiammatorie croniche 438
15.1 Introduzione ..399 15.6.4.3 Risposte polarizzate
15.2 Recettori attivatori delTim m unità di tipo 1 ...................................... 438
innata e dell'infiam m azione ..401 15.6.4.4 Risposte polarizzate
15.2.1 Caratteristiche generali ..401 di tipo 2 ...................................... 440
15.2.2 Recettori solubili dell'im m unità 15.7 Risposte sistem iche all'infiam mazione
innata ........................................................... ..403 e infiam m azione sistemica ................. 441
XVI Indice generale

15.7.1 L eu co cito si.................................................. 44 2 17.3.2 Immunodeficit con timoma ................. 500


15 .7 .2 Risposta di fase acuta ............................ 443 17.4 D eficit com binati ................................... 500
1 5.7.3 Sindrome infiammatoria sistemica 17.4.1 Immunodeficienza combinata grave
e shock s e ttic o ........................................... 4 4 4 (SCID) .......................................................... 500
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 445 1 7 .4 .2 SCID con ipoplasia em opoietica
Test di auto valutazione ........................................... 446 generalizzata (disgenesia reticolare) 500
17.4.3 SCID con m ancato sviluppo della
rplliila stam in alp linfniHp
C apitolo 16 - IL P R O C E SSO
(agammaglobulinemia di tipo
R IP A R A I IV O .......................................................... 449
sv izzero )...................................................... SOI
M. Presta, M. Rusnati
17 .4 .4 SCID con linfociti B normali ............ 501
16.1 Introduzione ........................................... 449 17.4.5 SCID con deficit delle molecole di
16.2 La riparazione delle ferite dermo- MHC di classe I e/o classe II (Sindrome
epiderm iche ............................................... 451 del linfocita nudo, "Bare lymphocyte
16.3 B asi m olecolari della riparazione syndrom e").................................................. 501
delle ferite d erm o-epiderm iche......... 457 1 7 .4 .6 SCID a trasmissione ereditaria
16.4 La rigenerazione assonale ................. 464 eterocromosomica .................................... 501
16.5 La rip arazion e d elle frattu re ossee 467 1 7 .4 .7 SCID con deficit di adenosina
16.6 La rigenerazione epatica .................... 470 deaminasi (ADA) ................................... 502
16.7 La riparazione dell'u lcera peptica ... 473 1 7 .4 .8 SCID con deficit di purina nucleoside
16.8 La riparazione del m iocardio dopo fosforilasi (PNP) ....................................... 5 0 2
infarto ischem ico .................................... 475 17.5 D e ficit associati ad altre anom alie 5 0 2
16.9 C onclusioni ............................................... 477 1 7.5.1 Atassia teleangectasica ........................ 502
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 4 78 17.5.2 Sindrome di W iskott-Aldrich ............ 503
Test di auto valutazione ........................................... 479 17.6 D eficit dei fagociti ............................... 503
17.6.1 Deficit di adesione dei leucociti
(LAD) .......................................................... 503
1 7 .6 .2 Sindrome di Giobbe ............................... 5 0 4
PA RTE IV - IM M U N O PA TO LO G IA
1 7 .6 .3 Deficit dei m eccanismi battericidi
ossigeno-indipendenti ............................ 504
C apitolo 17 - LE IM M U N O D E F IC IE N Z E 483
1 7 .6 .4 Sindrome di Chediak-Higashi ............ 50 4
F. Dieli: f i o
17.6.5 Malattie per alterata secrezione dei
17.1 Introduzione ........................................... 4 8 4 n eu tro fili...................................................... 505
17.1.1 Le sottopopolazioni linfocitarie ......... 4 8 4 17 .6 .6 Deficit di glutatione sintetasi ............ 505
17.1.2 Metodologie di laboratorio per lo 17.7 D eficit dei m eccanism i battericidi
studio delle immunodeficienze ......... 4 8 4 ossigeno-dipendenti del neutrofilo
17.2 D eficit dell'im m unità um orale ......... 4 9 8 umano .......................................................... 505
17.2.1 Agam m aglobulinemia congenita legata 17.7.1 Deficit di glutatione reduttasi ............ 505
al sesso o agammaglobulinemia 1 7 .7 .2 Deficit di glucosio-6-fosfato
di Bruton ..................................... 498 d eid rog en asi............................................... 505
1 7 .2 .2 Ipogam m aglobulinem ia transitoria 17.7.3 Malattia granulomatosa cronica
dell'infanzia ............................................... 49 8 (MGC) .......................................................... 506
17.2.3 Immunodeficienza variabile comune 49 8 17 .7 .4 Deficit di mieloperossidasi ................. 5 0 6
17.2.4 Deficit selettivo delle sottoclassi delle 17.8 D eficit del com plem ento:
Ig G ........................................................... 498 considerazioni g e n e ra li........................ 506
17.2.5 Deficit selettivo di IgA ........................ 499 17.8.1 Deficit di C 2 ............................................... 5 0 7
17.2.6 Ipogammaglobulinemia con iper IgM 17.8.2 Deficit del C I inibitore ........................ 508
(Sindrome da iper IgM) ........................ 49 9 17.9 Im m u nod eficit secondari e acqu isiti 5 0 8
17.3 D eficit d ell'im m unità 17.9.1 Im munodeficit secondari a neoplasie
cellulo-m ediata ....................................... 500 ed em olinfopatie....................................... 508
17.3.1 Ipoplasia timica congenita (Sindrome 17.9.2 Immunodeficit secondari
di Di George) ........................................... 500 all'invecchiam ento.................................... 508
Indice generale XVII

17.9.3 Immunodeficit secondari a carenza 19.2.1 Asma b ro n ch iale....................................... 541


alimentare .................................................. 509 19.3 Ipersensibilità di II tipo:
17.9.4 Immunodeficit secondari al trattamento reazioni citotossiche ............................ 544
con farmaci ............................................... 509 19.3.1 Sistema A B O ............................................... 544
17.9.5 Immunodeficit secondari ad interventi 19.3.2 Sistema R h .................................................. 546
chirurgici o a traumi ............................ 509 19.3.3 Reazioni di ipersensibilità di II tipo
17.9.6 Immunodeficit secondari ad infezioni indotte da fa rm a ci.................................... 547
v ir a li.............................................................. 509 19.4 Ip ersensibilità di III tipo .................... 547
17.10 Sindrom e dell'im m unodeficienza 19.4.1 Reazione di Arthus ............................... 551
acquisita (A ID S) .................................... 509 19.4.2 Malattia da sie ro ....................................... 551
17.10.1 Storia naturale dell'infezione da HIV 509 19.4.3 Glomerulonefrite .................................... 551
17.10.2 Stadi dell'infezione ............................... 513 19.4.4 Artrite reum atoide.................................... 552
17.10.3 Meccanism i immunopatogeni 19.5 Reazioni di ip ersen sibilità di
dell'infezione da HIV ............................ 514 IV tipo: ip ersen sibilità ritardata ...... 552
17.10.4 Test di laboratorio per la diagnosi 19.5.1 Reazioni cutanee di ipersensibilità
di infezione da HIV ............................... 516 ritardata ...................................................... 552
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 516 19.5.1.1 Reazione alla tubercolina .... 552
Test di autovalutazione ........................................... 517 19.5.1.2 Reazione granulomatosa .... 553
19.5.1.3 Dermatite allergica da contattoi 554
C apitolo 18 - IL C O M P L E SSO Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 554
M A G G IO R E D 'IS T O C O M P A T IB IL IT A Test di autovalutazione ........................................... 555
ED IL R IG ETTO DEI TR A PIA N TI ............ 519
A. Salerno, S. M eraviglia NO Capitolo 20 - B A SI PA TO G EN ETIC H E
DELLE M A LA TTIE A U T O IM M U N I............ 557
18.1 Il com plesso m aggiore di
A. Salerno, N. Caccamo (\/Q
istocom patibilità .................................... 519
18.2 Ruolo dell'M H C n ella risposta 20.1 Introduzione ........................................... 557
im m unitaria ............................................... 523 20.2 Esiste ima condizione di autoreattività
18.2.1 Restrizione MHC .................................... 523 fisiologica ................................................... 558
18.2.2 La famiglia delle molecole CD1 ......... 523 20.3 La tolleranza im m unologica ............ 559
18.2.3 La processazione dell'antigene e la 20.4 M eccanism i di tolleranza .................... 559
sua presentazione .................................... 525 20.4.1 Tolleranza centrale ............................... 559
18.3 M HC e su scettibilità alle m alattie ... 526 20.4.2 Tolleranza p e rife rica ............................... 561
18.4 Il sistem a HLA è il com plesso 20.4.2.1 Anergia T .................................. 562
maggiore di istocom patibilità: 20.4.2.2 Recettori inibitori ................... 563
l'alloreattività ........................................... 527 20.4.2.3 Differenti modalità di
18.5 Il m eccanism o del rigetto somministrazione
dei tr a p ia n ti............................................... 528 dell'antigene.............................. 564
18.5.1 Il sistema HLA ed il trapianto di rene 530 20.4.2.4 Cooperazione T - B ................... 564
18.5.2 Il sistema HLA ed il trapianto 20.4.2.5 Interleuchina 2 ...................... 564
di midollo o s s e o ....................................... 531 20.4.2.6 Linfociti T regolatori ........... 564
18.6 Prevenzione e trattamento del rigetto 20.4.2.7 Siti immunologicamente
del trapianto............................................... 534 privilegiati .............................. 566
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 535 20.4.2.8 Modificazioni del network
idiotipico .................................. 567
Test di autovalutazione ........................................... 536
20.5 La reazione autoim m une
e la m alattia autoim m une ................. 568
Capitolo 19 - LE REA ZIO N I
20.5.1 Fattori genetici che influenzano la
IM M U N O PA TO G EN E ....................................... 5 3 7
reattività del sistema im m u n e ............ 570
A. Salerno Geni e riconoscimento/presentazione
20.5.2
19.1 Introduzione ............................................ 537 d ell'an tig en e............................................... 571
19.2 Ip ersensibilità di I tipo: 20.5.3 Ruolo dell'am biente sulla reattività
reazioni anafilattiche ed atopiche ... 539 del sistema immune ............................... 572
Indice generale
XVIII

2 0 .6 Considerazioni conclusive e 22.2.1 Anaplasia m orfologica............................ 610


prospettive terap eu tich e........................ ^73 2 2 .2 .2 Organizzazione e architettura del
20.6.1 Terapia con a n tig e n i............................... ^74 tessuto tu m o ra le....................................... 610
20.6.2 Terapia con su perantigeni.................... 575 22 .2 .3 Differenziazione morfologica e sue
20.6.3 Terapia con analoghi del T C R ............ 576 alterazioni nelle cellule tumorali ....... 612
20 6 4 Terapia con anticorpi monoclonali .... 576 2 2 .2 .4 Volume, forma cellulare, rapporto
20.6.5 Terapia con citochine ............................ 577 nucleo/citoplasm a................................... 613
2 0 .6.6 Approcci terapeutici con cellule
2 2 .2 .5 Alterazioni del nucleo e del nucleolo 614
regolatone .................................................. 577
2 2 .2 .6 Alterazioni dei componenti del
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 577
citoplasma .................................................. 619
Test di autovalutazione ........................................... 578
2 2 .2 .6 .1 Alterazioni delle membrane,
del reticolo endoplasmatico
PA RTE V - O N C O LO G IA e dei ribosom i........................... 619
2 2 .2 .6 .2 Alterazioni del citoscheletro
C apitolo 21 - IN TRO D U ZIO N E ALLO e del c ito s o l.............................. 620
ST U D IO DEI T U M O R I....................................... 581 2 2 .2 .6 .3 Alterazioni dei m itocondri.... 625
G.M. Pontieri 2 2 .2 .6 .4 Alterazioni di altri organuli 625
21.1 D efinizione di tumore 22.3 C itofluorim etria e
e caratteristiche generali m icro-densitom etria nei tumori ....... 626
dello sviluppo neoplastico ................. 581 22.4 Criteri e m etodologie per la
21.2 Attività m oltiplicativa delle cellule classificazione istopatologica
ed accrescim ento cellulare dei tum ori .................................................. 62 7
non neo-plastico ................................... 585 Test di autovalutazione ................................................. 628
21.3 Le cellule stam inali ............................... 585
21.4 Tum ori b en ign i e m aligni ................. 587
Capitolo 23 - CELLULE STA M IN A LI
21.5 Criteri di nom enclatura e di
N EO PLA STIC H E .................................................. 629
classificazione dei tum ori ................. 589
21.5.1 Tumori del tessuto epiteliale ............ 590 A. Gulino
21.5.2 Tumori del tessuto con n ettiv o ............ 592 23.1 Introduzione ........................................... 6 29
21.5.3 Tumori dei tessuti emopoietici ......... 593
23.2 Cellule staminali embrionali e adulte 630
21.5.4 Tumori del sistema melanoforo ......... 596
23.3 Proprietà delle cellule stam inali
21.5.5 Tumori di origine placentare
ed embrionale ........................................... 596 n e o p la stic h e ............................................... 633
21.5.6 Tumori del sistema n erv o so................. 597 23.4 Caratteristiche delle cellule stam inali
21.6 La gradazione dei tumori .................... 597 n eop lastich e in vari tip i di tum ore 635
21.7 La classificazione clinica e patologica 23.5 M etodi per l'id en tificazion e ed
dei tum ori secondo il sistem a TN M 598 isolam ento delle cellule stam inali
21.8 La stadiazione dei tum ori ................. 600 n e o p la stic h e ............................................... 637
21.9 La diagnosi citologica dei tum ori .... 601 23.6 O rigine delle cellule stam inali
21.10 U lteriori m etod ologie d iagn ostich e 603 n e o p la stic h e ............................................... 638
21.11 Tum ori degli anim ali da laboratorio 23.7 M eccanism i m olecolari responsabili
e tumori sp e rim e n ta li............................ 604 della generazione di cellule stam inali
21.12 La coltivazione in v itro delle cellule n e o p la stic h e ............................................... 638
n e o p la stic h e ............................................... 604 23.8 C ellule stam inali neoplastiche
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 605 e modelli di cancerogenesi: il "modello
Test di autovalutazione ........................................... 606 stocastico" e il "m odello stam inale" 639
23.9 C ellule stam inali neoplastiche
C apitolo 22 - A SP E T T I M O R FO L O G IC I
e progressione tumorale .................... 640
DELLA CELLULA N EO PLA STIC A ............ 609
23.10 C ellule stam inali neoplastiche:
M.A. Russo diagnosi e prevenzione dei tum ori 640
22.1 Introduzione ........................................... 609 23.11 C ellule stam inali neoplastiche
22.2 Caratteristiche m orfologiche dei e terapia antitum orale ........................ 641
tum ori al m icroscopio ottico ed Bibliografia essenziale e letture consigliate 642
elettronico .................................................. 610 Test di autovalutazione ........................................... 643
Indice generale XIX

Capitolo 24 - O N C O G EN I ............................... 645 25.2 La classificazione dei geni


oncosoppressori ....................................... 679
A. Fusco
25.3 II retinoblastom a ................................... 679
24.1 M eccanism i m olecolari 25.3.1 II modello dei due hit di A. Knudson 679
di ca rc in o g e n e si............... ...................... 645
25.3.2 II gene del retinoblastoma (RB) ......... 683
24.2 G li oncogeni ........................................... 646 25.3.3 Alterazioni funzionali del pathway
24.3 Isolam ento degli oncogeni ................. 648 di R B .............................................................. 685
24.4 I prodotti degli oncogeni .................... 652 25.4 P53: il guardiano del genoma ......... 687
24.4.1 Fattori di trascrizione ............................ 653 25.4.1 Struttura e funzione di P53 ................. 689
24.4.2 Fattori archittetonici della cromatina - 25.4.2 Regolazione di P53 ............................... 691
Rimodellatori cromatinici .................... 653 25.4.3 Mutazioni di P53 nei tumori ............ 693
24.4.3 Fattori di crescita .................................... 654 25.4.4 Ripristino della funzione di P53
24.4.4 Recettori per fattori di crescita ......... 654 nei tumori .................................................. 694
24.4.5 Trasduttori del segnale ........................ 654 25.5 I tum ori fam iliari del colon ............ 694
24.4.6 Regolatori d ell'a p o p to si........................ 655 25.5.1 II gene APC: un gate-keeper della
24.5 O ncogeni che hanno un ruolo critico mucosa in testin ale................................... 695
nell'insorgenza dei tumori um ani ... 655 25.5.2 II riparo dei mismatch: la sindrome
24.5.1 I geni della famiglia r a s ........................ 655 di L y n c h ...................................................... 697
24.6 M utazioni di ras nei tumori um ani 656 25.5.3 La cancerogenesi multi-step nei tumori
24.6.1 Le mutazioni dei geni ras rappresen­ del c o lo n ...................................................... 698
tano un evento precoce nel processo 25.6 II carcinom a ereditario
di carcinogenesi ....................................... 657 della m am m ella ....................................... 700
24.7 L'oncogene B-RAF ............................... 657 25.6.1 Le proteine BRCA
24.8 L'oncogene R ET ed i tumori um ani 658 e la ricombinazione omologa ............ 700
24.9 RET nei carcinom i m idollari 25.6.2 Caratteristiche peculiari
della tiroide ............................................... 660 dei carcinomi m amm ari associati
24.10 La fam iglia degli oncogeni a mutazioni di BRCA ............................ 702
c-myc .......................................................... 662 25.7 II gene M enina e la sindrome
24.11 La fam iglia dei recettori per da neoplasia endocrina m ultipla
l'Epiderm al Growth Factor ................. 663 di tipo 1 ...................................................... 702
24.12 L'oncogene c-K it .................................... 664 25.8 II gene VH L e l'angiogenesi
24.13 I geni della fam iglia Sonic tu m o ra le...................................................... 703
Hedgehog .................................................. 665 25.9 II gene PTEN e la sindrom e
24.14 Le proteine H M GA ............................. 666 di Cowden ............................................... 704
24.15 A lterazioni crom osom iche e geniche 25.10 Sindrom i tum orali fam iliari legate
nelle leu cem ie........................................... 667 ad attivazione del p a tliiv a y di RA S 707
24.15.1 La fusione PML-RARA nelle leucemie 25.11 G eni oncosoppressori
promielocitiche ....................................... 667 che codificano micro-RNA ................. 708
24.15.2 La fusione AML-ETO nelle leucemie 25.12 C onsiderazioni conclusive ................. 709
mieloidi acute ........................................... 668 Bibliografia essenziale e letture consigliate 710
24.15.3 I geni di fusione ABL nelle leucemie Test di autovalutazione ........................................... 711
acute e croniche ....................................... 669
24.16 I microRNA come oncogeni Capitolo 26 - IN V A SIV ITÀ NEOPLASTICA
ed oncosoppressori ............................... 670 E M ETA STATIZZAZIONE 713
Test di autovalutazione ........................................... 673 A. Modesti, G.M. Pontieri S'

26.1 Introduzione ........................................... 713


Capitolo 25 - I GENI O N C O SO PPRESSO RI 677
26.2 Tessuto neoplastico ............................... 713
M. Santoro, F. Carlomagno, G. Vecchio ' ■\
26.3 A desività e m otilità c e llu la r e ............ 714
25.1 I geni oncosoppressori: m utazioni 26.4 A ngiogenesi tum orale ........................ 720
geniche attivanti ed inattivanti 26.5 Degradazione della matrice
nel c a n c r o ................................................... 677 extracellulare ........................................... 722
XX Indice generale

26.6 Rimodellamento della matrice 27.10.3 Prove su m icro rgan ism i........................ 753
extracellulare p eritu m o rale .722 Bibliografia essenziale e letture consigliate 753
26.7 Le m e ta sta si .723 Test di autovalutazione ........................................... 754
26.8 M odalità di disseminazone
metastatica ed impianto
Capitolo 28 - O RM O N I
delle cellule tu m o ra li.............................724
E C A N C ER O G EN ESI........................................... 757
26.8.1 Diffusione per contiguità .724
26.8.2 Diffusione per via celomatica .724 G.M. Pontieri S;
26.8.3 Diffusione per via linfatica .725 28.1 Orm oni e cancerogenesi .................... 757
26.8.4 Diffusione per via ematica .726 28.2 L'adenocarcinom a mamm ario
26.8.5 Diffusione per via canalicolare .727 del topo ...................................................... 758
26.8.6 Diffusione per via su baracn oid ea .727 28.3 Tum ori del sistem a endocrino ......... 759
26.9 Localizzazione delle m etastasi .727 28.4 Le sindrom i endocrine
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... ..728 paraneoplastiche .................................... 761
Test di autovalutazione .730 28.4.1 Principali ormoni ectopici prodotti
dalle cellule neoplastiche .................... 763
C apitolo 27 - CAN CERO GEN ESI CHIM ICA 28.5 Tum ori orm ono-responsivi ................. 766
E FISICA S i 733 28.5.1 II carcinoma della mammella ............ 767
A.D. Procopio, G.M. Pontieri 28.5.2 II carcinoma della prostata ................. 771
Bibliografia essenziale e letture consigliate 774
27.1 Introduzione ........................................... 733
Test di autovalutazione ........................................... 775
27.2 Aspetti qualitativi e quantitativi
della cancerogenesi chim ica .............. 734
27.3 La cancerogenesi come processo Capitolo 29 - V IR U S O N COG EN I
m ultifasico ................................................. 734 E CA N CERO G EN ESI V IR A L E ........................ 777
27.3.1 Iniziazione .................................................. 735 A. Faggioni v\
27.3.2 Promozione ................................................ 736
29.1 Introduzione .777
27.3.3 M eccanismo d'azione degli agenti
29.2 Cancerogenesi virale .778
promoventi e progressione
29.2.1 Interazioni dei virus oncogeni
n eo p lastica.................................................. 738
con la cellula ospite ............................... .781
27.4 Cancerogeni diretti ed indiretti ....... 739
29.2.2 Virus oncogeni a RNA .783
27.5 L'attivazione m etabolica
29.2.3 Virus oncogeni a DNA e meccanismo
dei cancerogeni ....................................... 741
d'azione dei loro oncogèni ..785
27.6 I cancerogeni genotossici .................... 741
29.2.4 Papovavirus ..786
27.6.1 Idrocarburi arom atici policiclici ......... 742
29.2.5 Adenovirus .789
27.6.2 Am ine arom atich e.................................... 743
29.2.6 Poxvirus ..789
27.6.3 Composti azoici ....................................... 745
27.6.4 Nitrocomposti ........................................... 745 29.3 H erpesvirus .789
27.6.5 Com posti alchilanti ............................... 746 29.3.1 Virus di Epstein-Barr (EBV)
27.7 Cancerogeni epigenetici .................... 747 e neoplasie asso cia te............................... ..789
27.8 Cancerogenesi da agenti fisici ......... 747 29.3.2 H um an Herpesvirus 8 (H H V -8) ..795
27.8.1 Cancerogenesi da emanazione 29.4 Papillom avirus um ani (HPV)
di radon ....................................................... 748 e tum ori cutanei e dell'apparato
27.8.2 Cancerogenesi da radiazioni eccitanti 748 ano-genitale .................................................798
27.8.3 Cancerogenesi da radiazioni ionizzanti 749 29.5 V irus d ell'epatite B e C
27.8.4 Cancerogenesi da corpi estran ei......... 750 e tum ori epatici ....................................... ..800
27.9 Le specie reattive dell'ossigeno 29.6 Retrovirus e tum ori nell'uom o:
(ROS: reactive oxigen species) la fam iglia degli H T L V ...........................802
nella cancerogenesi ............................... 751 29.6.1 HIV e tumori ........................................... ..804
27.10 Prove di cancerogenicità .................... 752 29.7 C onclusioni ..805
27.10.1 Prove su a n im ali....................................... 752 Bibliografia essenziale e letture consigliate.... ..805
27.10.2 Prove su colture cellulari .................... 753 Test di autovalutazione .807
Indice generale XXI

C ap itolo 3 0 - LEU CEM IE, LIN FO M I 31.7 Le alterne fortune delle poliam ine 844
E GAM M APATIE M O N O C LO N A LI............ 809 Bibliografia essenziale e letture consigliate 845
V. Sica, E.M. Schiavone N O Test di autovalutazione ........................................... 846

30.1 Introduzione alle le u c e m ie ................. 809


Capitolo 32 - IMMUNITÀ E TUMORI ..... 847
30.2 Le leucemie a c u te .................................... 810
30.3 Le leucemie croniche ............................ 813 A. M antovani, P. Allavena
30.3.1 La leucemia linfatica cronica 32.1 Infiammazione, immunità innata
a cellule B .................................................. 814 e tumori ...................................................... .847
30.3.2 La leucemia mieloide cronica ............ 816 32.1.1 Infiltrato leucocitario dei tumori ....... 850
30.4 Linfomi ....................................................... 817 32.1.2 M acrofagi .850
30.4.1 In trod u zio n e............................................... 817 32.1.3 Cellule dendritiche .851
30.4.2 Problema classificativo ........................ 818 32.1.4 Linfociti .852
30.4.3 Le cellule di linfoma come 32.1.5 Citochine pro-infiam m atorie .852
controparti neoplastiche 32.1.6 Le chem ochine .852
di cellule linfoidi B e T n o rm a li......... 818 32.2 Immunità specifica ............................... .853
30.4.4 Relazione tra gli elementi neoplastici 32.2.1 Sorveglianza immunologica: una teoria
dei più com uni linfom i e le cellule fertile.............................................................. 853
linfoidi norm ali dei vari stadi 32.2.2 I tum ori possono essere riconosciuti 855
differenziativi ........................................... 822 32.2.3 Risposte im m uni contro i tumori ...... 856
30.4.5 Dalla conoscenza biologica 32.2.3.1 Linfociti T .................................. 856
alla terapia dei linfom i ........................ 825 32.2.3.2 Cellule N aturai Killer (NK) 858
30.5 Gammapatie m onoclonali ................... 826 32.2.3.3 M a cro fa g i.................................. 858
30.5.1 Generalità .................................................. 826 32.3 Alterazioni dell'im m unità innata
30.5.2 Patologie ematologiche incluse associate ai tumori e meccanismi
nelle gammapatie monoclonali ......... 827 di sovversione delle risposte
30.5.3 II mieloma multiplo come paradigma an titu m o rali............................................... 860
di gammapatia monoclonale ............ 828 32.4 Questioni aperte sulla capacità
30.5.3.1 Biologia delle cellule pro-tumorale dell'infiammazione .... 860
m ielom atose ........................... 828 Bibliografia essenziale e letture consigliate 861
30.5.3.2 Quadro clinico e di Test di autovalutazione ........................................... 862
laboratorio del mieloma
m u ltip lo ...................................... 830 Capitolo 33 - ELEMENTI
30.6 M ielodisplasie ....................................... 831 DI EPIDEM IOLOGIA DEI TUMORI .......... 863
Bibliografia essenziale e letture consigliate 833
A.D. Procopio, G.M. Pontieri
Test di autovalutazione ........................................... 834
33.1 M etodologia epidemiologica ............ 863
Capitolo 31 - IL METABOLISMO 33.1.1 Epidemiologia descrittiva
DELLE CELLULE N EOPLA STIC H E ............ 839 dei tum ori .................................................. 863
33.1.2 Epidemiologia analitica dei tumori ... 864
A. Bernelli-Zazzera
33.1.3 Epidemiologia m o leco la re .................... 865
31.1 Se differisce, da che differisce? ....... 839 33.2 M orbosità e mortalità per tumori .... 865
31.2 M itocondri e respirazione ................. 839 33.2.1 Alcuni dati epidemiologici sui tumori
31.3 Glicolisi e respirazione come fonti riguardanti l'Italia elaborati nel 2006 865
di energia per la crescita tum orale 840 33.3 Distribuzione dei tumori per aree
31.4 L'elevata capacità glicolitica geografiche ............................................... 870
delle cellule tumorali e le sue basi 33.4 Distribuzione dei tumori per e tà ...... 873
molecolari .................................................. 842 33.5 Distribuzione dei tumori per sesso 873
31.4.1 Glicolisi e crescita neoplastica ............ 843 33.6 Sopravvivenza........................................... 874
31.5 Proteine fuori tempo e ormoni 33.7 II rischio oncogeno ereditario ......... 874
polipeptidici fuori luogo .................... 843 33.8 II rischio oncogeno occupazionale
31.6 Sintesi delle proteine ed am b ien tale........................................... 875
e degli acidi nucleici ............................ 844 33.9 II rischio oncogeno alimentare ......... 875
XXII Indice generale

33.9.1 Aspetto qualitativo ................................. 876 34.3.4.3 Terapie anti-invasione


33.9.2 Aspetto q u an titativ o ............................... 878 e anti-metastasi ...................... 896
33.9.3 Aspetto accidentale ................................ 878 34.3.4.4 Terapia antitumorale
33.10 A ltri rischi oncogeni ............................ 878 mediante farmaci
33.10.1 II rischio oncogeno voluttuario ......... 878 antinfiammatori (aspirina,
33.10.2 II rischio oncogeno jatrogeno ............ 879 inibitori di NFkB e H IF -la) 897
33.10.3 II rischio oncogeno in fettiv o................. 880 34.3.4.5 Interferenza con i prodotti
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 881 genici specifici del tumore 898
Test di autovalutazione ........................................... 882 34.3.5 Chemioprevenzione ............................... 898
34.4 Problem i che dim inuiscono
l'efficacia delle attuali terapie ......... 900
Capitolo 34 - LE BA SI BIO LO G ICH E
34.4.1 Resistenza ai farmaci ............................ 900
DELLA TERA PIA DEI T U M O R I.................... 885
3 4 .4 .1 .1 Aumentata inattivazione
L. Frati SRte
dei farmaci .............................. 900
34.1 C onsiderazioni prelim inari 3 4 .4 .1 .2 Aumentata estrusione
sulla terapia antitum orale ................. 885 dei farmaci .............................. 900
34.2 Strategie generali .................................... 886 3 4 .4 .1 .3 Alterato trasporto dei farmaci 900
34.3 Strategie specifich e ............................... 887 3 4 .4 .1 .4 Guadagno di funzione
34.3.1 Terapia ch iru rg ica .................................... 887 dei meccanismi
34.3.2 Terapie volte ad eradicare m ediante di riparazione del DNA ..... 900
killing le cellule tumorali .................... 888 3 4 .4 .1 .5 Amplificazione genica di
34.3.2.1 Radioterapia .................... ...... 888 target di farmaci .................... 901
34.3.2.2 Terapia fotodinamica ........... 889 3 4 .4 .1 .6 Cellule staminali tumorali
34.3.2.3 Chemioterapia e resistenza alla chemioterapia
antiproliferativa ...................... 889 e alla radioterapia .................. 901
34.3.2.4 Chemioterapia pro-apoptotica 891 3 4 .4 .2 Tossicità e svantaggioso rapporto
34.3.2.5 Chemioterapia antiormonale costo/beneficio ......................................... 901
e antirecettoriale ................... 892 3 4 .4 .3 Effetti collaterali e trattamento ......... 901
34.3.2.6 Im munoterapia 3 4 .4 .4 Valutazione dell'efficacia della terapia 901
e im m u nom od ulazione........ 893
34.5 Terapie per il miglioramento
34.3.3 Terapie volte a correggere gli errori
della qualità della vita nel paziente
genetici delle cellule tumorali ............ 894
oncologico ........................................................ 9 0 2
34.3.3.1 Terapia genica ........................ 894
3 4 .5 .1 Terapia contro il dolore ........................ 902
34.3.3.2 Terapia antisenso, RNA
3 4 .5 .2 Terapie contro le com plican ze............ 902
interference e altri meccanismi
di inibizione dell'RNA ........ 895 3 4 .5 .3 Terapie delle sindromi
34.3.3.3 Terapia con cellule staminali 896 paraneoplastiche....................................... 90 2
34.3.4 Terapie che interferiscono con 34.6 Conclusioni ..................................................... 903
proprietà peculiari del tumore in Bibliografia essenziale e letture consigliate 903
progressione e terapia proteomica .... 896 Test di autovalutazione ........................................... 904
34.3.4.1 Terapie d ifferen zian ti........... 896
34.3.4.2 Terapie antiangiogenetiche 896 INDICE A N A LITICO ............................................ 1-1
INDICE DEI CAPITOLI DEL TOMO II

PA RTE V I - FISIO P A TO L O G IA Capitolo 44 - FISIO P A TO LO G IA


DELLA TER M O R EG O LA Z IO N E DEL M ETA BO LISM O DEI C A R BO ID R A TI
L. Bianchi, A. Perin
Capitolo 35 - TERM O REG O LA Z IO N E,
FEBBRE
Capitolo 45 - FISIO P A TO LO G IA
L. Frati
DEL M ETA BO L ISM O DEI LIPID I
L. Bianchi, A. Perin
PA RTE V II - PA TO LO G IA GEN ERALE
EN D O CRIN A E DEL M E TA BO L ISM O
Capitolo 46 - FISIO P A T O L O G IA
Capitolo 36 - PA TO LO G IA GEN ERALE DEL M ETA BO LISM O
DEL SIST E M A EN D O C RIN O D EG LI A M IN O A C ID I
F. Bresciani, B. Moncharmont L. Bianchi, A. Perin

Capitolo 37 - A SP E TT I FISIO P A T O L O G IC I Capitolo 47 - FISIO P A TO L O G IA


DEL SIST E M A IN TEG R A TO DEL M E T A BO L ISM O PU RIN ICO
IPO TA L A M O -IP O FISA R IO E P IR IM ID IN IC O
G.M. Pontieri L. Bianchi, A. Perin

C apitolo 38 - A SP E T T I FISIO P A T O L O G IC I
Capitolo 48 - FISIO P A TO LO G IA
DELLA T IR O ID E
DEL M ETA BO LISM O DELL'EM E:
G.M. Pontieri, F. Fragomele LE PO RFIRIE
L. Bianchi, A. Perin
Capitolo 39 - FISIO P A T O L O G IA
DEL SU RREN E
C apitolo 49 - A LTERA ZIO N I
G.M. Pontieri
DEL BILA N CIO ID R O ELETTR O LIT IC O
G.M. Pontieri, R. M isasi
Capitolo 40 - FISIO P A TO L O G IA
GEN ERA LE DEG LI O RM O N I
C A LC IO TRO PIC I Capitolo 50 - A LTERA ZIO N I
G.M. Pontieri, D. Lombardi D E LL'EQ U ILIBR IO A C ID O -BA SE
G.M. Pontieri, R. M isasi
C apitolo 41 - FISIO P A TO L O G IA D ELL'O V A IO
A. Messina Capitolo 51 - L'ED EM A
G.M. Pontieri, R. M isasi
Capitolo 42 - FISIO P A T O L O G IA
DEL TE STIC O L O
Capitolo 52 - IL D IA BETE M ELLITO
A. Messina
A. Cama, R. M uraro

Capitolo 43 - FISIO P A T O L O G IA
DELLA D IFFEREN ZIA ZIO N E SESSU A LE Capitolo 53 - O BESITÀ
A. Messina A. Cama, G. Cama
XXIV ■ Indice generale

PA RTE V il i - FISIO P A T O L O G IA PA RTE IX - P A TO LO G IA GEN ERALE


D ELL'EN D O TELIO , DEL SIST E M A DEL M U SC O LO SC H ELETRIC O
C A R D IO C IR C O L A TO R IO , DEL SA N GU E
E D E L L 'E M O ST A SI C apitolo 60 - P A TO LO G IA G EN ERALE DEL
T E SSU T O M U SC O LA RE SC H ELETRIC O
U. Carraro, M. Sandri, S. Zampieri
C apitolo 54 - EN D O TELIO
E. Dejana
PA RTE X - FISIO P A T O L O G IA
D ELL'A PPA RA TO R E SP IR A T O R IO ,
C apitolo 55 - A T E R O SC L E R O SI D EL REN E, D ELL'A PPA RA TO
D IG ER EN TE E DEL FEG A TO
E. Dejana
C apitolo 61 - FISIO P A T O L O G IA
R E SP IR A T O R IA
C apitolo 56 - FISIO P A T O L O G IA A. Paolicchi
DEL CIRCO LO E DEL SIST E M A VASA LE
M .A Russo Capitolo 62 - FISIO P A T O L O G IA
G EN ERALE DEL RENE
M.P. Viola M agni
C apitolo 57 - FISIO P A T O L O G IA GEN ERALE
D EL CUORE Capitolo 63 - FISIO P A T O L O G IA
P.P. Gazzaniga, M.A. Russo D ELL'A PPA RA TO D IG ER EN TE
M.P. Viola M agni

C apitolo 58 - SA N G U E Capitolo 64 - FISIO P A T O L O G IA


V. Sica DEL FEG A TO
M.P. Viola M agni

C apitolo 59 - PA TO LO G IA IN D IC E A N A LITIC O C U M U LA TIV O


D E L L 'E M O ST A SI D EI T O M I I E II
M.A. Russo
Parte I
Eziologia generale
■ Capitolo 1
Eziologia e patogenesi 3
G.Ai. Pontieri
■ Capitolo 2
Principi generali di patologia
molecolare 15
M.A. Russo
■ Capitolo 3
Patologia generale ereditaria
e congenita 83
P.P. Cazzaniga
■ Capitolo 4
Patologia ambientale 115
GM. Pontieri, A l Sorice
■ Capitolo 5
Patologia generale delle infezioni
microbiche 159
G. Ragona
■ Capitolo 6
Patologia generale delle infezioni
virali 199
G. Ragona
■ Capitolo 7
Patologia da radicali liberi 233
V. Vannini
Capitolo 8
Biotrasformazioni 259
V. Vannini
Capitolo 9
L'invecchiamento 271
M.A. Russo, M. Fini
Capitolo I
Eziologia e patogenesi

G .A l Pontieri

3 1.1 ORIGINE ED EVOLUZIONE ■ 1.4 CONDIZIONI PATOLOGICHE 9


DELLA PATOLOGIA GENERALE 3 ■ 1.5 IL CONCETTO DI EZIOLOGIA 9
■ 1.2 L'ATTUALE PROBLEMATICA ■ 1.6 IL CONCETTO DI PATOGENESI 10
DELLA PATOLOGIA GENERALE 5 ■ 1.7 LA MALATTIA 11
■ 1.3 DEFINIZIONE DELLO STATO DI SALUTE 6

scopio ottico venne considerato per un lungo pe­


■ 1.1 ORIGINE ED EVOLUZIONE riodo di tempo il più affidabile e potente stru­
DELLA PATOLOGIA GENERALE mento di ricerca.
Fin dall'inizio la Patologia generale ebbe tra i
,a Patologia generale (Allgemeine Pathologie) principali obiettivi l'identificazione dei p rocessi
sorse nella prima metà del XIX secolo in Germania p atolog ici elem entari, cioè delle lesioni, in quel
come disciplina da inserire nel corso di laurea delle tempo identificabili soltanto all'osservazione m i­
Facoltà di M edicina quale proem io e complemento croscopica. Essi vennero così definiti non per enfa­
al successivo e più dettagliato studio dell'A na­ tizzare la loro semplicità, ma piuttosto per mettere
tomia patologica. Introdotta in Italia, trovò diversi in evidenza la loro complessa fondamentalità nei
cultori, tra i quali prim eggiarono Camillo Golgi riguardi della genesi e della evoluzione delle alte­
(1844-1926) e Giulio Bizzozero (1846-1901), che razioni, causate da agenti morbigeni di vario tipo.
sono tuttora ricordati nella trattatistica patologica Nel precedente secolo XVIII G iovati B a ttis ta
internazionale, il prim o per la scoperta del metodo M orgagni (1682-1771) aveva realizzato la transi­
della im pregnazione crom o-argentea del tessuto zione della M edicina da una millenaria fase teur­
nervoso, che gli valse il conferimento del premio gico/empirico/dogmatica ad una fase scientifica,
Nobel nel 1906, il secondo per la classificazione cioè basata sulla identificazione delle lesioni ri­
delle cellule differenziate in labili, stabili e perenni scontrabili in uno o più organi all'esam e autoptico
in rapporto alla loro capacità moltiplicativa e per di pazienti deceduti per malattie di vario tipo. La
l'intuizione del ruolo delle piastrine nel processo sua opera "De sedibus et cansis morborum per ana-
coagulativo. tomen indagatis", pubblicata nel 1761, rappresenta
I patologi generali si distinsero gradualmente non solo l'atto di nascita della Anatomia patolo­
dagli anatomo-patologi perché privilegiarono, sia gica, ma soprattutto la rivoluzionaria creazione di
nella conduzione della ricerca scientifica che nel­ un metodo analitico critico, mirante alla ricerca
l'espletam ento dell'attività didattica, l'aspetto fun­ delle alterazioni m orfologiche riscontrabili all'e­
zionale della fenomenologia patologica su quello same autoptico ed alla correlazione delle stesse
m orfologico. T u ttavia, l'ap p ro ccio m orfologico sia con i sintomi esibiti dai pazienti nel corso della
continuò per diverso tempo ad essere giudicato malattia che ne aveva causato il decesso, sia con le
quello che utilizzava il metodo di più sofisticata, possibili cause responsabili della com parsa di
sicura e raffinata osservazione in quanto il micro­ questa.

3
4 Eziologia e patogenesi

II concetto che le varie malattie trovassero il loro contribuirono a questa svolta bisogna ricordare
fondamento nelle alterazioni morfologicamente evi­ che Archibald Garrod fu il primo ad intuire ed a
denziabili, localizzate in uno o più organi, intro­ rendere noto nel 1902 in un articolo su Lancet che
dotto da Morgagni, venne dapprima esteso ai tes­ alcune alterazioni del metabolismo, non evidenzia­
suti, che costituiscono gli organi, da Xavier Bichat bili con l'indagine morfologica, sono strettamente
(1771-1802), e successivamente alle cellule, che co­ dipendenti da fattori genetici. Egli dimostrò che
stituiscono i tessuti; da Rudolph Virchow (1821- nell'alcaptonuria l'eccessiva formazione ed elimi­
1905), che a pieno diritto è considerato il fondatore nazione per via renale dell'acido omogentisinico
della Patologia cellulare perché genialmente intuì dipende dalla m ancata sintesi di un enzima, conse­
che la sede primaria di ogni malattia risiede nella guente ad una m utazione ereditariam ente tra­
cellula e che in essa vanno ricercate le fondamentali smessa (vedi Cap. 3), ed estese il concetto del
alterazioni anatomiche e funzionali. rapporto tra alterazione genica ed alterazione me­
Allo studio morfologico cominciò ad affiancarsi tabolica all'albinism o, alla pentosuria ed alla cisti-
anche l'indagine condotta con la riproduzione di nuria. N el 1931 le alterazioni metaboliche studiate
lesioni in animali sottoposti a trattamenti di vario da Garrod e successivamente da altri ricercatori
tipo al fine di creare una tangibile correlazione tra vennero da R.A. Peters inquadrate nel concetto di
causa ed effetto, sull'orm a dell'insegnam ento di "lesione biochimica", comprendente un insieme di
Claude Bernard (1813-1878). A questo grande fisio­ alterazioni di determinati cicli metabolici causate
logo e filosofo della scienza, passato alla Storia, più dalla mancanza o dalla inattività di un composto
che per i risultati delle sue ricerche, per quel necessario al completamento di un ciclo. A Peters
capolavoro che fu il suo libro "Introduction à la va il merito di aver messo in evidenza che sia
Médecine expérimentale", pubblicato nel 1865, va agenti esogeni che endogeni in tanto possono es­
non solo attribuito il m erito di avere enfatizzato sere responsabili della comparsa di manifestazioni
l'im portanza del m etodo sperim entale nello studio patologiche in quanto sono in grado di provocare il
della Fisiologia, m a anche quello di avere intuito blocco di una reazione enzimatica con conseguenze
che le leggi della Fisica e della Chim ica sovrinten­ che possono anche essere prive di modificazioni
dono anche allo svolgimento delle funzioni vitali. evidenziabili morfologicamente. Nel contempo l'in­
Tuttavia, l'interpretazione dei m eccanism i respon­ tuizione di Garrod sul rapporto tra geni e funzioni
sabili della comparsa delle lesioni continuò a re­ metaboliche veniva sottoposta ad indagini speri­
stare essenzialmente confinata ad ipotesi, più o mentali che diedero l'avvio ad una serie di ricerche
m eno realistiche, form ulate dal fertile ingegno che possono essere considerate il preludio alla
degli studiosi. comparsa sulla scena della Patologia genetica.
Durante i prim i decermi del XX secolo, però, i Il concetto di "malattia molecolare" introdotto
risultati della ricerca biom edica, condotta prevalen­ su ccessiv am e n te da L in u s P a u lin g co n sid era
temente in laboratori nordeuropei e statunitensi, un'altra fondamentale possibilità eziopatogenetica,
avevano messo in luce la complessità dell'organiz­ cioè quella legata ad una alterazione strutturale di
zazione cellulare e le principali interazioni tra una determinata m olecola di fondamentale im por­
organi ed apparati dell'organism o in una serie di tanza biologica, alla quale consegue un'alterazione
importanti indagini sperimentali, impostate e con­ funzionale, che non necessariam ente comporta un
dotte sulla base di una ottica biochim ica. N el blocco m etabolico, com e avviene, per esem pio,
contesto di questa transizione dall'approccio mor­ nelle emoglobinopatie. Se Garrod e Peters sono
fologico a quello biochim ico nello studio della da considerare gli iniziatori dell'approccio biochi­
fenomenologia patologica, reso possibile dalla ac­ mico allo studio della fenomenologia patologica,
quisizione di nuove conoscenze e dalla disponibi­ Pauling va riguardato come il pioniere della tran­
lità di nuovi strumenti di indagine, apparve chiaro sizione nella ricerca biomedica dall'approccio bio­
che l'indagine morfologica, utile ad identificare la chimico a quello molecolare.
sede anatomica e alcune caratteristiche delle le­ In sostanza i risultati di queste ricerche e di
sioni, non era assolutamente adeguata a svelare i num erosissim e altre facevano chiaram ente com ­
meccanismi responsabili della comparsa di alcune prendere che le lesioni evidenziabili al microscopio
patologie, quali, ad esempio, quelle ereditarie del ottico e quelle ancora più fini rivelate dalla m icro­
m etabolism o, consistenti nella presenza di una scopia elettronica, considerate fino ad allora l'es­
mutazione che impedisce la sintesi di un determi­ senza di ogni manifestazione patologica, costitui­
nato enzima coinvolto nel metabolismo di determi­ vano, in realtà, un "post-factum " che consegue ad
nati com posti. Se si vuol fare riferim ento agli un "pre-factum", rappresentato da ima o più alte­
scienziati che con la loro opera m aggiorm ente razioni biochim iche e/o molecolari.
Origine ed evoluzione della Patologia generale 5

La necessità della modifica da imprimere alla Si comprende, quindi, perché sulla base dei
ricerca in Patologia generale fu avvertita in Italia suddetti scopi primari, la Patologia generale può
dai cultori di questa disciplina, che, sulla base dei essere definita come la Scienza che si occupa del
risultati raggiunti dalla ricerca scientifica biome­ perché e del com e avviene il turbam ento della
dica internazionale in campo funzionale, si resero salute, cioè di quella condizione di normalità, che
conto di quanto proficuo avrebbe potuto essere per costituisce il campo di studio della Fisiologia.
lo studio dei "processi patologici elementari" l'appli­ In Patologia generale, quindi, il chiarimento del
cazione dei metodi della Biochimica e della Biofi­ perché viene alterato lo stato di salute richiede
sica. Questa innovazione, che privilegiava l'ap ­ l'individuazione della causa o delle cause respon­
proccio biochim ico e m olecolare su quello m orfo­ sabili di questo fenomeno, cioè dell'eziolog ia, sotto
logico, fu sostenuta e realizzata nelle loro Scuole il qual termine vengono compresi tutti gli agenti
tra il 1920 ed il 1960 da alcuni patologi generali patogeni, che possono essere endogeni, cioè insiti
italiani, tra i quali si ricordano in ordine cronolo­ nell'organismo, o esogeni, cioè esterni e di natura
gico Alessandro Lustig, Gino Galeotti, Pietro Ron­ chimica, fisica e biologica. La comprensione del
doni, Francesco Pentimalli e Luigi Califano. Questo come lo stato di salute viene perturbato in conse­
nuovo corso rese ancora più evidente il distacco guenza dell'interazione dell'organism o con uno o
daH'Anatomia patologica della Patologia generale, più agenti patogeni richiede l'identificazione della
che veniva ad assumere una piena autonomia sia patogen esi, cioè dei meccanism i attraverso i quali
sul piano della ricerca che su quello della didattica. il danno viene provocato. La Patologia generale,
In altre parole, durante questo periodo la Patologia inoltre, indaga sui processi che presiedono alla
generale italiana continuò a restare fedele alla neutralizzazione degli agenti patogeni, alla ripara­
finalità dello studio dei m eccanism i responsabili zione del danno o dei danni da essi inferti e, nel
della comparsa dei "processi patologici elementari", caso che questa risulti insufficiente, sui m ecca­
ma nell'approccio m entale e metodologico, mirato nism i responsabili della persistenza della condi­
all'identificazione di essi, l'ottica m orfologica ce­ zione patologica o della morte delle cellule colpite,
dette il passo dapprim a all'ottica biochim ica e che può anche essere seguita da quella dell'orga­
questa, a sua volta, a partire dagli anni 1960- nismo.
1970, all'ottica biomolecolare. Quest'ultim o passo La Patologia generale non si occupa delle sin­
avvenne dopo la scoperta di Jam es W atson e gole m alattie, che rappresentano argom enti di
Francis Crick della struttura tridim ensionale a studio per altre discipline di carattere generale,
doppia elica del DNA che aveva fatto compren­ come ad esempio la Medicina interna e la Chi­
dere le m odalità con cui vengono costruite le rurgia, o specialistico, come ad esempio la Neuro­
m olecole biologiche a partire daH'informazione logia, la Dermatologia, la Gastroenterologia; essa
genetica. mira a com prendere i m eccanism i m olecolari e
cellulari, che sono alla base della comparsa della
malattia. Il sostantivo m alattia, usato al singolare,
a 1 1.2 L'ATTUALE PROBLEMATICA enfatizza il contrasto con la condizione fisiologica
di normalità, intesa come il risultato di un continuo
DELLA PATOLOGIA GENERALE e controllato equilibrio tra i vari sistemi dell'orga­
ttualmente sotto l'aspetto scientifico la Pa­ nismo, al cui m antenimento concorrono ininterrot­
tologia generale è una Scienza multidisciplinare tamente im a serie di m eccanism i omeostatici (vedi
nella quale com petenze specialistiche settoriali Par. 1.3). Sotto l'aspetto della tangibile deviazione
convergono in una stessa finalità, caratterizzata dell'equilibrio om eostatico si può giungere alla
dallo studio: formulazione di un concetto unitario di malattia
(vedi Par. 1.7) anche se, nella realtà, questa si
a) delle cause che inducono l'alterazione delle manifesta sotto svariatissime forme, ognuna delle
stru ttu re e d elle fu n z io n i d e ll'o rg a n ism o , quali costituisce una entità nosologica ben definita
nonché (la Nosologia è per l'appunto la disciplina che
b) dei m eccanismi attraverso i quali le cause rie­ classifica le malattie, definendo le caratteristiche
scono a provocare il danno e di ognuna di esse).
c) dei processi reattivi con cui l'organism o ri­ Il problem a della classificazione delle varie
sponde agli insulti m orbigeni che lo colpiscono forme di malattia è molto complesso, tanto che
al fine di ristabilire la precedente condizione di esistono vari criteri che, tra l'altro, non si esclu­
integrità, sia pure talora ad un livello diverso dono l'uno con l'altro, nel senso che ima determ i­
da quello originario. nata malattia può essere classificata sulla base di
fa ■ Eziologia e patogenesi

m Tabella 1.1 - Principali criteri di classificazione delle malattie.

Criterio Esempi

TOPOGRAFICO M alattie dell'addome, del sistema nervoso, del tora­


(sulla base della regione del corpo prevalentemente interessata) ce, dell'apparato digerente, etc.

ANATOMICO Malattie dello stomaco, del rene, del fegato, del


(sulla base dell'organo o del tessuto prevalentemente coinvolto) cuore, del sangue, etc.
FUNZIONALE M alattie psichiche, respiratorie, del metabolismo,
(sulla base d e lla /e funzione/i maggiormente compromessa/e) paralizzanti, etc.
PATOLOGICO M alattie degenerative, neoplastiche, infiammatorie,
(sulla base della natura della malattia) etc.
EZIOLOGICO Malattie infettive, virali, batteriche, protozoarie, pa­
(sulla base della causa) rassitane, ambientali, professionali.

più criteri. Le classificazioni di impiego più diffuso


sono indicate nella tabella 1.1. hi 1.3 DEFINIZIONE DELLO STATO
Sotto l'aspetto didattico, nel contesto delle di­ DI SALUTE
scipline di base, la Patologia generale ha una
funzione cardine al fine della formazione culturale on è facile formulare una definizione omni­
del m edico in quanto fornisce allo studente il comprensiva dello stato di salute, non tanto e non
solo per le molteplici variabili che obiettivamente
substrato biologico della fenom enologia patolo­
lo caratterizzano, ma anche per l'importanza che
gica, che nel prosieguo degli studi consentirà di
assume la soggettività di giudizio su questa condi­
affrontare in maniera razionale la problematica
zione, di cui generalmente si apprezza l'im m enso
clinica sia nell'approccio diagnostico-terapeutico
valore solo quando risulta alterata. Mentre il buon
che in quello preventivo. Difatti, la conoscenza
senso popolare è pervenuto alla dogmatica conclu­
del perché e del come si sono verificate determi­
sione che la salute è qualcosa com e il tem po
nate alterazioni, che a loro volta inducono la
(atmosferico) e la fortuna, in quanto, analogamente
com parsa di d eterm in ati sintom i, perm etterà,
all'uno ed all'altra, può essere buona o cattiva, nel
quando ci si troverà di fronte all'analisi di questi,
corso dei secoli numerosissimi sono stati da parte
di comprendere perché essi si sono manifestati,
di filosofi, medici psicologi e sociologi i dibattiti su
quale è il loro significato e conseguentem ente
tale argomento, che però sono stati pur sempre
quale è anche la maniera razionale per prevenirne
affrontati sotto l'aspetto teorico ed ostacolati dalla
la comparsa o per farli regredire.
constatazione che la salute non rappresenta una
Lo studio della Patologia generale fornisce con­
condizione statica di benessere fisico e psichico in
seguentemente non solo un insieme di conoscenze, quanto continuamente oscillante in conseguenza di
che sono certamente destinate ad essere col tempo sollecitazioni provenienti sia dall'am biente esterno
ampliate, modificate o anche superate e sostituite (per esempio variazioni della temperatura e del­
dall'apporto di nuove scoperte, ma fornisce soprat­ l'um idità ambientale) che dall'interno dello stesso
tutto un criterio metodologico, che è il presupposto organismo (ad esempio emozioni di vario tipo). Se
insostituibile per giungere successivam ente alla si tiene presente la frequenza con cui tali oscilla­
sintesi diagnostica nello studio del malato. zioni si m anifestano, ci si rende conto che la
Oltre che in Italia, la Patologia generale è pre­ sensazione di cattiva salute non è sinonim o di
sente come m ateria autonom a di insegnamento malattia e che quella di buona salute non vuol dire
anche in Germania, in Austria, in Gran Bretagna assenza di malattia. Basti citare come esempio la
ed in Canada. In questi paesi essa, pur essendo diversità di richiesta di prestazioni funzionali tra
definita Allgemeine Pathologie e General Patho­ un operaio addetto a lavori pesanti ed un im pie­
logy è, però, rimasta tuttora ancorata all'Anatomia gato: la sensazione di benessere fisico-psichico
patologica e svolge soprattutto il compito di illu­ dell'uno e dell'altro resta condizionata dal proprio
strare l'eziopatogenesi delle singole malattie, più ambiente di lavoro, in quanto un cambiamento
che quello di enfatizzare la concettualizzazione brusco di attività è in grado di annullarla, senza
della malattia come deviazione delle leggi generali che per tale ragione essi si possano considerare
preposte al m antenimento dello stato di salute. ammalati. Un diabetico che opportunamente m o­
Definizione dello stato di salute 7

difica il proprio regim e alim entare si sente in c) i m eccanismi di termoregolazione, responsabili


buona salute, pur essendo nella realtà malato. negli anim ali omeotermi del m antenimento ad
Ciò significa che la sensazione soggettiva di benes­ un livello costante della temperatura corporea
sere fisico e psichico è di per sé un evento neces­ ad onta delle variazioni di quella ambientale e
sario, ma non sufficiente, per la realizzazione dello dell'apporto calorico (vedi Cap. 35);
stato di salute, la cui definizione, a differenza di d) i meccanismi a retroazione che contribuiscono a
quanto avviene per lo stato di m alattia, offre mantenere ad un livello costante la concentra­
difficoltà notevoli, se con essa si intende ottempe­ zione di ima serie di ormoni (vedi Cap. 36).
rare al contemporaneo riscontro di sensazioni sog­
In realtà, non vi è alcun atto vitale che non sia
gettive e di dati obiettivi. In altre parole, per lo
sottoposto al controllo di meccanism i automatici,
stato di salute, non si può applicare in confronto
cioè omeostatici.
allo stato di malattia la legge del tutto o nulla: tra
l'u n a e l'a ltra con d izion e si trova in terp o sta La condizione di n orm alità d ell'o rgan ism o
venne intesa conseguentemente come la risultante
un'am pia area nebulosa di difficile delimitazione
di un fine equilibrio di tutta una serie di processi
e di ancora più difficile definizione.
fisici e chimici, e quindi molecolari, il cui mante­
1/interpretazione dello "stato fisiologico di salute"
nim ento è controllato da num erosissim i m ecca­
verme per la prima volta formulata su basi scienti­
nism i, non poch i dei quali rim angono ancora
fiche dal grande fisiologo francese Claude Bernard,
oscuri. A volere essere più precisi, come osservato
che introdusse in Fisiologia il concetto che la vita si
da Enrico Ciaranfi, per m olti anni patologo gene­
svolge in quanto l'organism o di tutti gli esseri
rale all'Università statale di Milano, più che di una
viventi ha la possibilità di adattare la funzione
condizione di equilibrio si tratta, a causa delle
dei suoi organi e sistem i a stimolazioni perturbanti
continue sollecitazioni a cui è sottoposto, di una
di varia natura in m odo da riuscire a mantenere
condizione di "disequilibrio controllato": "Da un
costante, nell'am bito di confini rigidam ente ri­
punto di vista generale la vita può essere considerata
stretti, la composizione del proprio ambiente in­
come un sistema di stati stazionari integrati fra loro,
terno, da lui definito "milieu intérieur”. Anche se la
intendendo per stato stazionario un equilibrio dinamico
definizione formulata da Claude Bernard riguar­
grazie al quale un parametro si mantiene costante entro
dava l'organism o nel suo insiem e, non si tardò a
una certa costanza di variabilità".
capire che essa assumeva un significato generale,
Il possesso della salute, risultante, quindi, dal­
cioè applicabile alla composizione del "m ilieu inté­
l'efficienza dei m eccanism i omeostatici dell'orga­
rieur" delle singole cellule, che nel loro insieme
nism o, rappresenta un requisito biologico, che
costituiscono l'organism o. Fu negli anni venti del
XX secolo che il pensiero di C. Bernard venne consente all'uom o di vivere con disinvoltura nel
sintetizzato da W.B. Cannon nel concetto di o m e o ­ proprio ambiente, in quanto lo rende capace di
ristabilire con rapidità la condizione fisiologica
sta s i, che indica, per l'appunto, la costanza con cui
ottimale ogni qual volta essa subisce sollecitazioni
sono m antenuti la struttura e le funzioni dell'orga­
di contenuta intensità provenienti sia dall'esterno
nism o, grazie alla integrazione di m eccanism i
(ambiente) che dall'interno dell'organismo stesso.
automatici (omeostatici), il cui intervento controbi­
lancia e conseguentemente m inim izza o annulla gli Col termine di a d a tta m en to si intende la capa­
effetti indotti dalle varie sollecitazioni a cui esso è cità che hanno le cellule di modulare alcune loro
funzioni in occasione di eventi perturbanti di vario
costantemente sottoposto.
tipo e persistenti nel tempo, in modo da raggiun­
Tra i più importanti m eccanism i omeostatici si
gere una condizione di equilibrio diversa da quella
ricordano come esemplificazione:
originaria, ma sufficiente a consentire il manteni­
i m eccanism i che presiedono al mantenimento mento dello stato di salute. L'ipertrofia muscolare,
dell'equilibrio acido-base, continuamente per­ che consegue ad una maggiore richiesta funzionale,
turbato dalla produzione di acidi e di basi rappresenta un chiaro esempio di adattamento ad
derivati dall'attività m etabolica (vedi Cap. 50); una condizione in precedenza assente. Ogni fibra
i m eccanismi che presiedono al mantenimento dei muscoli sottoposti per un certo tempo ad un
dell'equilibrio idroelettrolitico (vedi Cap. 49), m aggior lavoro, raddoppia circa il numero dei
anch'esso fisiologicamente sottoposto a piccole, propri m iofilam enti, con la conseguenza che il
m a frequenti variazioni indotte soprattutto, ma sovraccarico funzionale viene distribuito in m a­
non esclusivamente, dalla diversa quantità di niera più uniforme (vedi Cap. 12). U n altro esempio
acqua introdotta o di quella, attraverso varie di adattamento riguarda gli individui che abitano
vie, eliminata; in alta montagna, i quali "si adattano" alla più
8 Eziologia e patogenesi

bassa pressione parziale dell'ossigeno nell'aria pro­ cina preventiva, che ha per finalità l'individua­
ducendo un maggior numero di eritrociti ed incre­ zione di persone che si sentono in perfetto stato
mentando la ventilazione polmonare, con la conse­ di salute, pur essendo affette da una qualche
guenza che la quantità di 0 2 veicolata dal sangue condizione patologica. La Medicina preventiva si
non si discosta da quella presente negli individui, serve di esami periodici, nel corso dei quali all'in­
che vivono in zone nelle quali la pressione atmo­ dagine clinica si affianca l'esecuzione di diverse
sferica è di 760 mmHg (vedi Cap. 4). In altre parole, prove di laboratorio utili per la verifica di tutta una
col suddetto meccanismo l'organism o diventa ca­ serie di parametri, che nel loro insieme rappresen­
pace di fare migliore uso della minore quantità di tano una verifica obiettiva della reale esistenza di
0 2 che ha a sua disposizione. benessere fisico-psichico. Il riscontro di un'ipergli-
L'adattam ento dà ragione del perché in caso di cem ia, di una iperuricem ia, di una condizione
pertu rbazione di lieve entità della condizione anem ica e di tutta una serie di m anifestazioni
omeostatica fisiologica, questa viene ad essere ri­ patologiche di difficile, se non impossibile, elenca­
portata in un tempo più o meno breve ad un livello zione, può avvenire in soggetti che non lamentano
ottimale, anche se diverso da quello originario. Se, alcun disturbo. Queste sono le ragioni per le quali
invece, la perturbazione è di maggiore entità, il lo stato di salute è sì una condizione soggettiva di
ristabilimento della condizione originaria avviene benessere, la cui esistenza deve, tuttavia, trovare
con maggiore lentezza e l'organism o mette in atto conferma nel possesso di determinati requisiti di
tutta im a serie di fenom eni reattivi che contrastano obiettivo riscontro.
l'azione dell'agente perturbante. Durante il pe­ Lo stato di salute di una popolazione riflette lo
riodo di tempo in cui si verifica la reazione allo stato di salute dei singoli individui da cui è costi­
stimolo suddetto si ha la m alattìa, mentre la gua­ tuita.
rigione, cioè il ripristino della condizione omeosta­ N ella Costituzione dell'O rganizzazione M on­
tica originaria, si ottiene quando l'agente pertur­ diale della Sanità (OMS) è inclusa una definizione
bante viene n eu tralizzato o elim inato o anche della salute nella quale sono indicati alcuni requi­
quando l'effetto da esso indotto viene annullato. siti fondam entali per la felicità e l'arm onia dei
Lo stato di salute può, quindi essere definito ra p p o rti e p er la sic u re z z a d ei p o p o li (R i­
com e la risultante dell'integrità dei meccanismi quadro 1.1).
preposti al mantenim ento di una serie di diversi La definizione di salute coniata dall'OM S sta­
param etri ad un livello costante, entro i confini di bilisce in prim o luogo che essa è una qualità
una variabilità che risulta statisticamente accetta­ positiva dell'organism o, in quanto non significa
bile. soltanto assenza di malattia, e supera anche posi­
Se si tiene conto di questa definizione, si com­ tivamente il mero aspetto biologico della stessa
prende imm ediatam ente il significato della M edi­ integrandolo, sotto l'aspetto etico, nel contesto dei

Riquadro 1.1
Definizione della salute secondo la costituzione dell'OMS
"La salute è uno stato di benessere fisico, mentale e sociale completo e non l'assenza di malattia.
Il godimento dello standard di salute più elevato che si possa conseguire è uno dei diritti fondamentali dì ogni
essere umano, senza distinzione di razza, di religione, opinione politica, condizione economica o sociale.
La salute di tutti i popoli è fondamentale per il conseguimento della pace e della sicurezza e dipende dalla
massima collaborazione tra individui e Stati.
I successi conseguiti da qualunque Stato nella promozione e nella protezione della salute sono importanti per
tutti.
Un differente grado di sviluppo nei vari Paesi per quanto concerne la promozione della salute ed il controllo
della malattia, in particolare delle malattie trasmissibili, rappresenta un pericolo comune.
Uno sviluppo sano del bambino è d'importanza basilare; la capacità di vivere in armonia in un ambiente in
trasformazione è essenziale a tale sviluppo.
L'estensione a tutti dei benefici derivati dalle conoscenze mediche, psicologiche e da quelle ad esse connesse è
essenziale per il pieno conseguimento della salute. L'opinione informata e la cooperazione attiva da parte del
pubblico sono della massima importanza per il miglioramento della salute della popolazione.
I Governi sono responsabili della salute dei rispettivi popoli ed a tale responsabilità possono rispondere solo
tramite la predisposizione di misure sanitarie adeguate".
■ Definizione dello stato di salute 9

diritti, in quanto al m antenimento della salute deve segue al verificarsi di fenomeni morbosi differenti,
concorrere non solo l'individuo m a anche lo Stato quali l'iperem ia, l'increm ento della permeabilità
sotto forma di prevenzione, di diagnosi, di terapia, cellulare, la diapedesi leucocitaria, i quali, pur
di riabilitazione. estrinsecandosi a livello locale, generalmente con­
Inoltre, anche se sotto l'angolatura specifica- corrono tutti a determinare la comparsa di una
mente biologica, la definizione di salute data dal- sintomatologia ben definita.
l'O M S rischia di apparire come una condizione più Un altro esempio di processo morboso è dato
utopistica che reale, si evince chiaramente che lo dalla febbre (vedi Cap. 35) che, pur essendo pro­
stato di salute si presta ad essere graduato, in dotta da m olteplici cause, è nel suo insieme carat­
quanto esprim e il concetto che il "il godimento dello terizzata da ima sequenzialità di eventi coordinati
standard di salute più elevato che si possa conseguire è (ipertermia, tachicardia, oliguria, etc).
uno dei diritti fondam entali di ogni essere umano...”. Lo s ta t o m o r b o s o rappresenta una condizione
Se appare, quindi, evidente che lo stato di patologica stazionaria, ben definita, in alcuni casi
benessere fisico e psichico, che costituisce la salute, del tutto asintomatica, risultante da un equilibrio
può essere presente a vario livello, è altrettanto non sempre facilm ente identificabile, che si in­
palese che le sue deviazioni dalla norm a sono staura nell'organism o tra la noxa patologica e la
costituite da entità diverse di cui solo la più grave reattività di questo. Tuttavia, i portatori di uno
è la malattia. stato m orboso, possono con facilità andare in­
contro ad una perturbazione di tale equilibrio ed
è per tale ragione che lo stato morboso rappresenta
■ 1.4 CONDIZIONI PATOLOGICHE una condizione patologica non solo diretta ma
nella maggior parte dei casi predisponente la com ­
parsa della malattia. Esempi di stato morboso sono
.e deviazioni dalla norma dello stato di salute,
la mancanza congenita o acquisita di un rene, la
cioè le condizioni patologiche (dal greco jiart]oa =
miopia, la presbiopia, l'afachia (mancanza del cri­
patologia e Xoyoa = discorso) o m anifestazioni
stallino), la presenza di cicatrici, la mancanza di un
morbose (dal latino morbus = malattia) debbono
arto o di parte di esso, la presenza di una anchilosi.
essere riguardate come entità di gravità graduabile,
L'apice della piram ide delle varie condizioni
che possono essere ben distinte tra loro.
patologiche è data dalla malattia, di cui si occupa
La condizione patologica più lieve è data dal il Par. 1.7.
fen o m en o m o r b o s o , che rappresenta la deviazione
più semplice dalla norma di un carattere morfolo­
gico, biochimico, o funzionale di una cellula, di un
tessuto, di un organo alla quale può anche non h 5 IL CONCETTO DI EZIOLOGIA
conseguire alcuna sintomatologia. Un fenomeno
morboso è, per esempio, l'abrasione che consegue Il termine di eziologia (dal greco a m a = causa
ad un lieve trauma della cute o di una mucosa, che e Xoyoo = discorso) indica la conoscenza delle
non si è approfondito fino a ledere i vasi del cause che inducono malattia che, come si è detto
derm a. Un altro esem pio è dato dall'ipertrofia possono essere presenti all'esterno o all'interno
rigenerativa, che ad esso consegue e che porta alla dell'organismo. La maggior parte degli agenti pa­
sostituzione delle cellule epiteliali che sono andate togeni è presente all'esterno (cause esogene), cioè
perdute. nell'am biente, che costituisce lo "habitat" di tutti gli
Più complesso è il cosiddetto p r o c e s s o m o rb o so, esseri viventi, col quale essi sono non solo a
che risulta dalla correlazione di più fenom eni contatto ma anche in continuo interscam bio di
morbosi, che generalmente compaiono in regolare materia e di energia.
successione con caratteristiche che contraddistin­ Sotto l'aspetto eziologico l'am biente assum e
guono l'evento come degenerativo, reattivo, ripa- una connotazione m olto vasta, che riguarda la
rativo, etc. I processi morbosi sono indotti da cause totalità delle influenze patogene esterne naturali,
diverse che sovente generano un meccanismo pa- cioè insite in esso, ed artificiali, cioè prodotte
togenetico comune. L'esem pio più tipico è dato dal dall'uomo ed in esso riversate (inquinamento am ­
processo infiammatorio (vedi Cap. 15) nel quale la bientale), le quali, talora in maniera brusca e talora
sintomatologia, che già Celso aveva messo in evi­ in maniera lenta, esercitano effetti patogeni. D'altro
denza nei cosiddetti sintomi cardinali (calor, tumor, canto, è proprio nell'am biente che sono presenti
rubor, dolor) ai quali Galeno aveva aggiunto la tutte le condizioni che risultano indispensabili per
compromissione della funzione (functio laesa), con­ la vita, quali l'aria, l'acqua, gli alimenti. Il mondo
10 Eziologia e patogenesi

esterno, quindi, se da un lato fornisce a tutti gli queste discipline precede quello della Patologia
esseri viventi gli elementi indispensabili per la loro generale, la quale, ha conseguentemente focaliz­
sopravvivenza, contiene anche un insieme di fat­ zato il suo campo didattico ai m eccanismi patoge-
tori di rischio, che possono, in determinate occa­ netìci da essi innescati e culminanti nella comparsa
sioni, minare lo stato di salute. della malattia.
Le cause esogene di malattìa possono essere Una cau sa di m alattia è detta determ inante
classificate di natura: quando da sola è in grado di produrre una diretta
relazione con l'evento, cioè quando, da sola pro­
a) fisica (ad es. radiazioni), voca la malattia. Essa è, invece, definita coad iu ­
b) chimica(ad es. composti tossici del regno mine­ vante o concausa quando facilita l'azione di un
rale, di quello animale e di quello vegetale o altro agente patogeno.
derivati da vari processi industriali) e Bisogna, però, tenere sempre presente che l'or­
c) biologica (microbi, virus, parassiti). ganismo colpito da un qualunque agente patogeno
Gli effetti patogeni in alcuni casi conseguono ad può comportarsi nei riguardi di esso in maniera
accidentale esposizione individuale a qualcuno di diversa, in quanto può essenzialmente essere:
essi, come avviene per esempio in seguito ad ima a) recettivo, se ne subisce le conseguenze;
scarica elettrica indotta da un colpo di fulmine o b) refrattario, se non ne subisce alcuna conse­
all'ingestione di funghi velenosi, altre volte, invece,
guenza, come avviene nel caso dell'incapacità
risultano inevitabili, come avviene per gli abitanti
di contrarre malattia in seguito al contagio con
in regioni con un determinato clima o con ridotta
un determ inato virus per il quale le cellule
pressione atm osferica. In questo ultim o caso il
dell'organismo non esprimono recettori e core-
fenomeno dell'adattam ento a peculiari condizioni
cettori;
ambientali, può compensare, come si è detto, gli
c) resistente, se in esso sono particolarmente effi­
effetti che queste esercitano sull'organismo, indu-
cienti i m eccanism i reattivi, quali, ad esempio,
cendo m odificazioni di alcune caratteristiche feno-
quelli presenti nella barriera muco-cutanea o
tipiche, cioè variando la sintesi di determinate
dell'im m unità naturale;
molecole che presiedono a determinate funzioni.
d) reattivo, se i meccanism i dell'imm unità speci­
In altri casi, invece, gli effetti patogeni non possono
fica sono, invece, particolarmente efficienti.
essere fisiologicam ente com pensati da fenomeni
adattativi, come avviene nei soggetti che vivono M entre la refrattarietà è una condizione che
nelle aree gozzigene, i quali ricevono un insuffi­ riguarda essenzialmente la patologia infettiva ed
ciente apporto di iodio, a meno che questo ele­ è una caratteristica genetica della specie di appar­
mento non venga addizionato alla dieta. In altri tenenza, la recettività, la resistenza e la reattività
casi, infine, quando l'esposizione ad una abnorme sono condizioni individuali, il cui grado può va­
situazione ambientale coinvolge più generazioni, riare da soggetto a soggetto ed anche nello stesso
subentrano m odificazioni che m odificano stabil­ soggetto nel corso della vita.
mente l'aspetto fenotipico (vedi Cap. 4). Per quanto riguarda la refrattarietà è noto da
Altre cause di malattia, o anche predispondenti tempo che l'uom o non contrae alcune malattie
all'insorgenza di questa in seguito ad influenze infettive a cui vanno incontro alcune specie animali
ambientali, sono definite endogene perché insite e viceversa: il cimurro, per esempio, è una malattia
nell'organism o, quali le alterazioni della struttura del cane, che non colpisce l'uom o. Nella maggior
o della regolazione dei geni, e le modificazioni del parte dei casi questa forma selettiva di resistenza
cariotipo. dipende dalla mancata espressione dei recettori
Con la m oltiplicazione e l'approfondim ento cellulari a cui si fissano i microrganismi o le tossine
delle conoscenze, che vertiginosam ente si sono da essi elaborati.
accumulate nel corso del XX secolo, dalla branca
della Patologia generale, definita Eziologia gene­
rale, rivolta allo studio del vasto scibile degli
agenti patogeni hanno preso origine discipline
■ _ 1 .6 JL CONCETTO DI PATOGENESI
autonome, di cui alcune, quali la Microbiologia,
la Virologia, la Parassitologia, la Micologia, hanno S o tto il termine omnicomprensivo di patoge­
per oggetto di studio dettagliato gli agenti pato­ nesi si indicano i meccanismi attraverso i quali i vari
geni esogeni di natura biologica, mentre altre, quali agenti patogeni perturbano l'integrità e la funzione
ad es. la Genetica patologica si occupa dettagliata- di molecole che sovrintendono alla omeostasi del­
mente delle cause endogene. L'insegnamento di l'organismo, inducendo la comparsa della malattìa.
Il concetto di patogenesi

La conoscenza degli eventi, che a livello di di un altro m eccanism o patogenetico, determ i­


molecole, di cellule, di tessuto, di organo ed infine nando, a seconda dei casi, un potenziamento o
dell'intero organismo sopprimono o alterano l'e­ una riduzione o una somma di effetti.
spletamento di determinate funzioni inducendo la
comparsa della fenomenologia patologica, riveste,
in termini di importanza, un significato equipol­ ■_ 1.7 LA MALATTIA
lente, e talvolta anche superiore, a quella dell'a­
gente patogeno che ne ha determinato la comparsa,
come il lettore si renderà conto nello studio dei f . osi come la conoscenza del ruolo dei m ecca­
vari capitoli di questo libro. Difatti, quando non si nismi omeostatici ha permesso di giungere ad una
riesce ad in terv en ire su ll'a g en te eziolo g ico o concreta formulazione dello stato di salute, basata,
perché non è stato identificato o perché è plurifat- come si è detto, sulla capacità di m antenere ad un
toriale o perché risulta resistente agli approcci valore costante una serie di param etri indispensa­
preventivi o terapeutici disponibili, la conoscenza bili per le funzioni vitali, il "corpus doctrinae" della
del m eccanism o patogenetico da esso innescato Patologia generale, costruito sulla base dello studio
può offrire la possibilità di interrompere la sequen­ dei processi patologici elementari e dei meccanismi
zialità di eventi, che culm inano nella comparsa che ne generano la com parsa, ha consentito di
della malattia. giungere alla formulazione di un concetto unitario
I m eccanism i patogenetici sono tutti caratteriz­di malattia, ad onta delle num erosissime forme con
zati da una notevole complessità nel senso che si cui essa si manifesta. Il termine generale con cui
realizzano attraverso una cascata sequenziale di vengono aggettivate alcune discipline, tra cui la
reazioni di cui la prima è rappresentata dall'inte- Patologia, indica appunto il loro fine ultimo, consi­
razione dell'agente patogeno con un bersaglio mo­ stente nella ricerca delle leggi generali che sovrin­
lecolare quale ad esempio il DNA, ima molecola tendono a determinati fenomeni.
strutturale lipidica, proteica o carboidratica, un La m alattia deve pertanto essere riguardata
ormone, un enzima. Questa interazione può essere come una condizione dinam ica, cioè evolutiva,
specifica, cioè avvenire con una sola specie m ole­ che induce uno stato di reattività dell'intero orga­
colare, oppure aspecifica, cioè verificarsi con più nismo in conseguenza dell'alterazione dei m ecca­
specie molecolari diverse. In ogni caso essa per­ nism i che, a vari livelli di integrazione, presiedono
turba la struttura e/o la conform azione della o al mantenimento dell'equilibrio omeostatico del­
delle m olecole bersaglio determinando, a seconda l'organismo.
dei casi, una perdita, una riduzione o anche un La malattia non ha caratteristiche di staticità
guadagno della funzione da essa/e fisiologica­ perché si presenta costantemente come una condi­
mente svolta. L'alterazione molecolare iniziale è zione dinam ica, cioè in evoluzione. Se l'agente
sempre necessaria, ma raram ente sufficiente in sé e patogeno viene neutralizzato o eliminato e se i
per sé a determinare gli effetti patologici finali, i meccanismi omeostatici riassumono la loro origi­
quali generalmente subentrano in conseguenza di naria funzione equilibratrice si ha la guarigione
una catena di alterazioni m olecolari successive a che quando è completa, nel senso che non com ­
quella iniziale e da questa dipendenti, che pertur­ porta reliquati di vario tipo, determina la cosid­
bano la struttura e la funzione di altre specie detta " restitu tio a d integrum ", cioè il ripristino
molecolari e che possono anche estendersi fino a della condizione fisiologica. Al contrario, la m a­
turbare le funzioni di determ inati organuli cellu­ lattia culmina nella morte quando l'agente pato­
lari, di determinate cellule, di determinati tessuti, geno non è eliminato o quando la fisiologica atti­
di determinati organi. La cascata di eventi inne­ vità dei m eccanism i regolatori non viene ristabilita.
scata dalla iniziale interazione agente patogeno- Un'alternativa alle due suddette possibilità, cioè la
molecola bersaglio può, inoltre, restare confinata cro n ic iz z a z io n e d e lla m a la tt ia si ha quando si
in una sola parte dell'organism o determ inando verifica una nuova condizione di equilibrio tra
una malattia localizzata, che può come non può l'agente perturbante e l'organism o che consente
dar luogo ad effetti sistem ici, oppure subire una una regolazione omeostatica ad un livello diverso
massiccia amplificazione che coinvolge tutto l'or­ da quello originario.
ganismo. Le diverse forme con cui la malattia si presenta
Se più agenti patogeni intervengono contempo- dipendono dalla regione dell'organismo, prim aria­
ranem ante o anche sequenzialm ente, ognuno di m ente o essenzialm ente coinvolta, dal tipo di
essi innesca un proprio meccanism o patogenetico, danno molecolare che le cellule hanno subito e,
che, però, può interferire con la cascata molecolare conseguentemente, dal tipo o dai tipi di m ecca­
12 Eziologia e patogenesi

nismi omeostatici disregolati e dall'entità della loro matologia. Essi certamente non sono sani ma il loro
integrazione. stato di malattia, che viene svelato da opportune
Molti autori introducono nel concetto di ma­ indagini diagnostiche, si rende m anifesto solo
lattia quello di sofferenza, che dovrebbe a loro quando inizia la sintomatologia. Tali soggetti ven­
parere associarsi costantemente a quello di ma­ gono indicati come "HFV positivi asintomatici" per
lattia. Ciò non è esatto e per difendere questa diventare con la comparsa dei sintomi "pazienti
opinione bisogna far ricorso alla lingua inglese, affetti da AIDS con clam ata".
che per indicare la malattia si serve di tre sostan­ La m alattia produce quasi sempre fenomeni
tivi: soggettivi ed obiettivi che vanno sotto il nome di
a) disease (malattia presente anche se non avver­ "sintomi"; l'analisi di questi consente al medico di
tita dal portatore), giungere alla “diagn osi", cioè di etichettare la
b) illness (malattia presente e avvertita con soffe­ condizione morbosa, di formulare la "prognosi"
renza dal portatore) e cioè di predirne la durata e l'esito e di prescrivere
c) sickn ess (malattia avvertita dal paziente e per­ la "terapia".
cepita anche dalle persone che gli stanno at­ Col termine "sindrome" si intende l'associa­
torno). zione di diversi fenomeni patologici che hanno in
comune un determinato nesso fisiopatologico.
I suddetti term ini solo apparentem ente sono
sinonim i anche se nel linguaggio corrente vengono
spesso adoperati indifferentemente.
Non è per questione di semantica che si è fatto
■_ BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE
riferimento alla lingua inglese, ma bensì con lo CONSIGLIATE
scopo di focalizzare l'attenzione del lettore sul
fatto che una malattia può essere presente senza Bernard C. Introduzione allo studio della Medicina speri­
che colui che ne è portatore possa rendersene conto mentale. Traduzione di F. Ghiretti. Piccin, 1994.
per il fatto che la presenza di essa non determina Ciaranfi E., Schlechter P., Bairati A. Automatismi biologici
alcuna sofferenza. e malattia, un'interpretazione della fisiopatologia come
N ella lingua italiana per esprim ere concetti equilibrio omeostatico. Biblioteca della EST. Edizioni
sim ili, ma non id entici, si usano i term ini di scientifiche e tecniche Mondadori, 1978.
"m alattia asin tom atica" , e di "m alattia con cla­ Grmek M.D. Concettualizzazione e realtà della morbilità nel
m ata". L'esem pio più chiaro è verosim ilm ente XX secolo. In "La malattia ed i suoi modelli". Nuova
fornito dai soggetti che hanno contratto l'infezione Civiltà delle Macchine Anno XIII, N. 3-4 (51-52), pag.
col virus HIV e che non presentano alcuna sinto­ 7-15. 1995. Nuova Eri, 1995.
Test di autovalutazione 13

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

m i "processi p atologici elem entari", che costitui­ a) C. Bernard,


scono l'argom ento cardine di studio della Pato­ b) A. G arrod,
logia generale, sono cosi indicati per una sola c) R.A. Peters,
delle seguenti caratteristiche: d) L. Pauling.
) semplicità,
fondam entalità nella genesi della m alattia, La cinetosi (per esempio il mal di mare) che si
comparsa precoce nel corso della m alattia, manifesta con nausea, vertigini, sensazione di
facilità d 'ind ivid ua zion e. malessere etc. è da considerare:
a) un fenomeno morboso,
IS In d ica re la d e fin iz io n e inesatta d i om eostasi: b) un processo m orboso,
; controllo dell'am biente interno, c) uno stato morboso,
; risultato di complesse inte g ra zio n i di funzioni d) una m alattia.
organiche,
insieme di meccanismi con cui l'organism o man­
tiene costante la sua com posizione,
KBN el fenomeno dell'adattam ento l'organism o:
a) ristabilisce la co nd izio ne omeostatica o rig in a ria ,
) atto volontario che interviene per controbattere b) m odula alcune sue funzioni in modo da raggiun­
l'a zion e di agenti perturbanti. gere una c o n d iz io n e om eostatica diversa da
quella o rig in a ria , ma sufficiente a mantenere lo
Indicare quale delle suddette co nd izio ni non è stato di salute,
da considerare un stato morboso: c) m odifica tutte le sue attività m etaboliche,
j infiam m azione,
d) tutte le co nd izio ni suddette.
m iopia,
agenesia di un rene,
ITI Indicare chi dei seguenti scienziati dim ostrò che
presenza di cicatrici.
l'essenza di tutte le malattie va ricercata nelle
cellule:
Indicare la d efinizione esatta di "lesione bio­
a) G iovan Battista M o rg a g n i,
chim ica":
Xavier Bichat,
alterazione di un ciclo m etabolico causata dalla
c) Rudolp Virchow ,
m ancanza o d a ll'in a ttiva zio n e di un enzim a,
A rch ib ald G arrod.
alterazione strutturale di una m olecola proteica,
alterazione di qualsiasi m olecola dell'organism o,
tutte le condizioni suddette. RISPOSTE ESATTE
Indicare chi dei seguenti ricercatori introdusse il (1.1) b; (1.2) d; (1.3) a; (1.4) a; (1.5) d; (1.6) b;
concetto di "malattia molecolare": (1.7) b; (1.8) c.
Capitolo 2
Principi generali
di patologia molecolare
M.A. Russo

2.1 DALLA MOLECOLA AL SINTOMO 15 2.5.2 Patologia molecolare dei recettori e altre
2.2 OGGETTO DI STUDIO DELLA PATOLOGIA proteine coinvolte nelle sequenze di segnali
MOLECOLARE 16 per la comunicazione tra le cellule 43
2.3 PATOLOGIA MOLECOLARE DEGLI ACIDI 2.5.3 Patologia molecolare del trasporto
NUCLEICI 16 e dell'omeostasi ionica 53
2.3.1 Patologia del DNA: alterazioni della 2.5.4 Patologia degli enzimi 66
molecola e loro effetti 17 2.5.5 Patologia delle molecole
2.3.2 Patologia del RNA 23 citoscheletriche 71
2.4 PATOLOGIA MOLECOLARE GENERALE ■ 2 .6 PATOLOGIA MOLECOLARE
DELLE PROTEINE 25
DEGLI ZUCCHERI 72
2.4.1 Obiettivi e metodologia nella patologia
2.6.1 Glicosilazione intracellulare patologica 72
molecolare delle proteine 25
2.6.2 Glicosilazione non-enzimatica abnorme 73
2.4.2 Meccanismi generali di danno delle proteine
■ 2 .7 PATOLOGIA MOLECOLARE DEI LIPIDI 73
e loro effetti 29
2.7.1 Alterazioni della costituzione lipidica
2.4.3 Dal gene alla traduzione 31
delle membrane e loro conseguenze 73
2.4.4 Effetti e sintomi: patogenesi molecolare
delle malattie 37 2.7.2 Prenilazione e modulazione della funzione
2.5 PATOLOGIA MOLECOLARE SPECIALE di alcune proteine 76
DELLE PROTEINE: DALLA MOLECOLA 2.7.3 Trasporto e metabolismo dei lipidi.
AL SINTOMO 4 0 Lipoproteine e aterosclerosi 76
2.5.1 Patologia molecolare dell'emoglobina 41 ■ 2.8 CONCLUSIONI 77

sul metabolism o hanno aggiunto un aspetto di


2.1 DALLA MOLECOLA AL SINTOMO integrazione di base alla interpretazione di molti
quadri morbosi (Patologia metabolica). Con l'intro­
o duzione del microscopio elettronico e della biochi­
studio sistematico delle malattie è iniziato
con Morgagni come Patologia d'organo; questa per­ mica delle frazioni subcellulari, le funzioni alterate
metteva di correlare un quadro clinico (insieme di potevano essere localizzate a livello di organuli o
sintomi) con le alterazioni anatom o-patologiche di altre strutture sopramolecolari (Patologia subcel­
rilevate al tavolo anatom ico. Successivam ente, lulare). Infine, con le conoscenze accumulate sulla
con l'uso del microscopio ottico, grazie a Virchow, struttura e funzione del DNA, sulla natura e sul­
questo studio evolveva in Patologia cellulare che l'organizzazione dei geni, sulla struttura, funzione
descriveva le malattie in termini di alterazioni di e organizzazione delle proteine e con il completa­
cellule o insieme di cellule (tessuti), fornendo una mento del Progetto Genoma Umano nel volgere di
base cellulare e tessutale ai sintom i di quella mezzo secolo è stata costruita la Patologia M oleco­
malattia. Le conquiste della biochim ica e gli studi lare. Questa evidenzia il ruolo delle fini alterazioni

15
16 Prìncipi generali di patologia molecolare

delle singole m olecole nella genesi dei segni e dei ad esse associati. Oltre alle singole molecole, vanno
sintomi delle malattie. Questo metodo di analisi, considerati gruppi di molecole o aggregati sopra­
ultimo gradino della correlazione struttura/funzione, molecolari le cui alterazioni integrate diventano
permette di descrivere la base genica delle malattie rilevanti per la malattia. In questo modo la Pato­
(monogeniche o poligeniche) e i risultati della sua logia Molecolare si sovrappone a quella degli orga­
interazione con gli agenti esterni. Per questo tipo di nuli e degli aggregati sopramolecolari (Tab. 2.1).
studio sono nate nuove discipline e metodologie
che permettono di ottenere e manipolare l'enorm e
quantità di dati necessari a descrivere le intera­
zioni patogenetiche ambiente-genoma nel singolo
■ ^ 2.3 PATOLOGIA MOLECOLARE
paziente e definire le successive strategie terapeu­ DEGLI ACIDI NUCLEICI
tiche individualizzate. Q ueste sono la Genomica
(studio di profili genici) in relazione a farmaci li acidi nucleici sono i depositari delle infor­
(farm acogenom ica), alla nutrizione (nutrigenomica), mazioni genetiche e della loro ordinata espressione
la Trascrittomica, la Proteom ica e la M etabolomica
(studio della struttura e funzione delle proteine,
■ Tabella 2.1 - O ggetto di studio della Patologia
incluso il signalling metabolico ad esse collegato).
molecolare e sopramolecolare.

Molecole biologiche Strutture sopramolecolari


■_ 2.2 OGGETTO DI STUDIO
Acidi nucleici Membrane
DELLA PATOLOGIA MOLECOLARE
Proteine M itocondri
ggetto di studio della Patologia Molecolare Lipidi Cromatina e cromosomi
sono le alterazioni delle m olecole biologiche e i
meccanismi con cui esse danno luogo a sintomi o Zuccheri Ribosomi
insieme di sintomi (Malattia molecolare). Le molecole Ioni e metalli Citosol
coinvolte sono gli acidi nucleici, le proteine, i lipidi e
Citoscheletro
gli zuccheri; a queste vanno aggiunti ioni e metalli

Riquadro 2.1
Alcune notizie sul DNA
Il DNA è organizzato in quattro principali strutture: a) cromosomi, durante la mitosi; b) eterocromatina e c)
eucromatina nel nucleo in interfase; d) D N A circolare in alcuni organuli (mitocondri, centrioli e corpi basali delle
cilia). Ciascuna di queste strutture può subire alterazioni che possono rendersi evidenti sul piano clinico. Tali
alterazioni vengono genericamente chiamate mutazioni. Anche le alterazioni cromosomiche sono mutazioni e
vengono trattate nel capitolo 3. Le mutazioni più fini vengono trattate in questo capitolo.
La molecola del DNA, formata di uno scheletro di desossiribosio e da basi azotate, contiene le informazioni per
la sintesi delle nostre proteine e la regolazione della loro espressione temporale (sviluppo, maturazione,
riparazione), quantitativa e distrettuale (espressione tessuto- e cellulo-specifica). Solo una piccola quantità di
D NA (1%) contiene gli oltre 3 5 .0 0 0 geni codificanti molecole proteiche o molecole di RNA; il resto costituisce
almeno in parte un complesso sistema di regolazione per l'organizzazione e, soprattutto per la regolazione nel
tempo, nella quantità e nello spazio dei geni codificanti. Si conoscono varie classi di geni regolatori, come
sequenze promoters o promotori, enhancers o facilitatori, silencers o inibitori, sequenze specifiche di cellula e di
tessuto, ecc. A queste vanno aggiunte le varie tipologie di sequenze ripetitive, sparse abbondantemente per tutto il
genoma.
Un'altra quota di D N A è rappresentato dai retroelementi, materiale genetico accumulato lungo l'evoluzione e la
vita, con l'inserimento stabile di sequenze di cD NA sintetizzato da una transcriptasi inversa non telomerica. I
retroelementi comprendono sequenze retrotrascritte sia di provenienza estranea (retrovirus esogeni ed endogeni)
che endogene (trasposoni e pseudogeni) (vedi Riquadro 2.3).
Da ricordare infine, che numerose sequenze sono coinvolte nella interazione con varie proteine sia per
l'organizzazione in cromatina (istoni per la formazione dei nucleosomi), sia per la formazione dei cromosomi
(proteine cromosomiche), sia, infine, per l'ordinata distribuzione della cromatina in interfase (proteine per
l'aggancio al nucleoscheletro di lamina della membrana nucleare).
Patologia molecolare degli acidi nucleici 17

per la costruzione, la funzione e il mantenimento La rottura dello scheletro di desossiribosio av­


di tessuti e organi. Pertanto, con differenti moda­ viene più spesso per idrolisi da parte di enzimi
lità, la loro alterazione si traduce in sintom i di (DNA-asi specifiche o DNA-asi acide lisoso-
malattia sia che avvenga nelle cellule germinali miali), oppure per ossidazione da parte di radi­
(malattie genetiche), sia che avvenga nelle cellule cali liberi. La rottura del DNA seguita da op­
somatiche (es. tumori). Si devono distinguere le portuna riparazione rappresenta un evento fi­
alterazioni del DNA e quelle del RNA. siologico nella ricombinazione genica. Anche in
questo caso, tuttavia, può avere conseguenze
patologiche, se i sistemi di controllo (ricombi­
2.3.1 Patologia del DNA: alterazioni nasi ed altri enzim i di riparazione) sono assenti
della molecola e loro effetti o inadeguati.
Le conseguenze di una rottura non riparata
Alterazioni della molecola del DNA (Tab. 2.2) opportunam ente sono note com e delezioni, in­
versioni, traslocazioni sem plici o reciproche, di
Il DNA nel nucleo in interfase, sotto l'azione di
varia gravità fino alla m orte cellulare. In que­
agenti esogeni o endogeni, può andare incontro a
st'ultim o caso si assiste a una rapida fram m en­
diversi tipi di alterazioni il cui principale effetto è
tazione di una parte im portante o di tutto il
quello di fornire informazioni alterate alla cellula. Si
D N A , cau sata d a ll'a ttiv a z io n e di D N A -asi
assiste così alla espressione di proteine alterate in
acide nel caso della necrosi (con produzione
quantità (assenti, diminuite o eccessive, espresse
di fram m enti di lunghezza variabile e casuale)
fuori tempo) o in qualità (proteine m utate), re­
sponsabili di gravi effetti metabolici e/o strutturali o da en d on u cleasi n u cleosom ich e nel caso
che sono all'origine di m alattie (es. m alattie gene­ dell'apoptosi (fram m enti di 220 paia di basi o
multipli).
tiche, tumori, alterazioni della differenziazione e
della maturazione). L'alterazione delle informazioni si b) piccole m od ificazion i della sequenza di basi
verifica di solito in una delle seguenti condizioni: (es. m utazioni puntiform i) più frequentemente
da erro ri n ella rep licazio n e, m a anche da
a) rottura del DN A con errata riparazione, per agenti esogeni. Q uesto si verifica più spesso
azione di agenti esogeni o endogeni. La rottura per azione di radiazioni UV (es. dim erizza-
è più frequente nei cosiddetti siti fragili, costi­ zione della tim ina), radiazioni ionizzan ti e
tuiti più frequentemente da sequenze ripetitive radicali liberi o agenti chim ici vari (es. agenti
di varia estensione sparse lungo i cromosomi. alchilanti), o anche per errori da parte delle

Tabella 2 .2 - A lterazioni della molecola del DNA.

Alterazioni e meccanismi Conseguenze

a) Rottura (siti fragili): Delezioni


- per ossidazione (radicali perossidi) Inversioni
- per idrolisi (endonucleasi, DNA-asi) Traslocazioni
Frammentazione apoptotica o necrotica

b) Mutazioni piccole nei geni codificanti:


- Missense - Viene alterata la sequenza aa
- Nonsense - Introduzione di uno STOP. Es. CAG — TAG = Gli —» STOP
- Silente - Sostituzione di un codon con uno equivalente, senza effetti sulla
proteina. Es. CCA — CCC = Pro —» Pro
- Alterazioni dello splicing - Altera l'eliminazione degli introni e la generazione delle isoforme

c) Introduzione di nuove sequenze:


- mutagenesi inserzionale - A seconda della sequenza introdotta
- amplificazione - Aumento della larghezza delle bande cromosomiche
- transfezione (microiniezione,
elettroporazione, ecc.)

d) Altri meccanismi:
- Alterato stato di metilazione - Alterazioni dell'attività
- “ Parental imprinting" - Alterazioni dell'attività
18 Principi generali di patologia molecolare

DN A polim erasi I, durante la duplicazione, Effetti delle alterazioni del DNA


più spesso nell'appaiam ento delle basi (base
Si pensa che la m aggior parte di esse siano
m ism atch). A nche in questo caso, sofisticati
clinicamente inapparenti; altre sono così gravi da
sistem i di controllo generalm ente rilevano gli
essere incompatibili con la vita della cellula (con­
errori e li correggono, m entre l'assenza o l'i­
dizioni disvitali); altre, infine, si mostrano come
nadeguatezza anche di un solo com ponente di
malattie genetiche m onogeniche o poligeniche o
questi sistem i favorisce la trasm issione degli
contribuiscono a manifestazioni patologiche molto
errori nella sequenza delle basi alle cellule
complesse come il cancro e le malattie autoim­
figlie. muni.
c) introduzione di nuove sequenze (es. mutage-
In questo paragrafo si accenna solo alle altera­
nesi inserzionale e am plificazione) da parte di zioni riguardanti il DNA non-codificante (promoter,
virus, per errori durante la replicazione del enhancer, silencer, satelliti, mini/microsatelliti e
DNA e per azione di trascriptasi inversa (retro-
sequenze lunghe o corte disperse nel genoma), le
trasposoni). I virus inseriscono il loro genoma altre verranno viste nei paragrafi successivi.
in quello della cellula ospite e gli effetti si
traducono in mutazione se la cellula sopravvive
e si m oltiplica trasm ettendo alla progenie le a) Effetti dell'alterazione del prom oter
informazioni portate dal virus. Errori durante Con il prom oter interagisce la m acchina di
la sintesi del DN A possono portare a copie trascrizione ossia il complesso (RNA-polim erasi
inopportune di interi geni o pezzi di geni o di + un num ero variabile di fattori e cofattori di
interi cromosomi; questo processo viene detto trascrizione). Sequenze tessuto-specifiche apparte­
a m p lifica z io n e g en ica. C om e si ved rà più nenti al promoter determinano l'espressione genica
avanti, l'am plificazione di sequenze ripetitive tessuto-specifica differenziata per tipo di gene,
rap p resen ta un im p o rtan te m eccan ism o di quantità e momento di attivazione. Il promoter
danno genico. determina pertanto anche la quantità basale di
d) alterazioni di alcuni m eccanism i che regolano la RNA trascritto e, quindi, della proteina o RNA
disponibilità del DNA alla trascrizione. Un codificato. Il prom oter è localizzato im m ediata­
gene codificante può essere trascritto quando mente a monte dei geni controllati.
v i è l'assenso di num erosi m eccanism i che Rottura con errata riparazione o, più frequente­
com prendono: l'attivazione del prom oter, la mente, m utazioni puntiform i isolate o multiple del
formazione del complesso trascrizionale, l'op­ promoter, possono portare a modificazioni della
portuno stato di mediazione del DNA, lo stato sua attività con guadagno o perdita di funzione o
di fosforilazione della cromatina e lo stato di impropria funzione: promoter inattivo, promoter de­
spiralizzazione e di organizzazione superiore bole, promoter forte. Dal punto di vista molecolare,
del filam ento crom atinico. La regolazione di questi mostrano un'alterata affinità per la RNA-
molti di questi meccanism i, ancora poco cono­
sciuta, certam ente coinvolge am pie zone di
■ Tabella 2 .3 - Effetti delle alterazioni del D N A .
DNA, sia codificante che non-codificante.

Lo stato di m etilazione dei due alleli di un Bersaglio Effetto


gene può essere ereditato dalle cellule germinali e, Promoter inattivo, debole, forte,
se diverso, dare luogo ad una loro espressione funzione impropria
differente per quantità e dose. Questo è uno dei
Gene enhancer inattivo, debole, forte,
meccanism i invocato per spiegare il parental im­
Gene silencer funzione impropria
printing di alcuni geni in cui l'espressione dell'al-
lele ricevuto dalla m adre appare differente da Sequenze aumenta/diminuisce la trascrizione
quella dell'allele proveniente dal padre. Esistono ripetitive diminuisce la stabilità dei cromosomi
(satelliti)
zone discrete del genom a la cui m etilazione è
determinata da parental im printing e tutti i geni Esoni inattivi, deleti, funzione impropria:
compresi in quel segmento mostrano una differen­ patologia molecolare di proteine e RNA
ziale espressione tra i due alleli. Un parental im­ Introni alterazione dello splicing:
printing alterato può essere alla base di rilevanti patologia molecolare di proteine
fenomeni patologici, inclusa l'attivazione di onco­
DNA alterazione di organuli (es. mitocon­
geni (sovradosaggio genico), inattivazione di geni
non nucleare dri)
oncosoppressori.
■ Patologia molecolare degli acidi nucleici 19

polim erasi II o per vari fattori di trascrizione, tali geni perché questi vengono a trovarsi sotto
quando le m utazioni risiedono nelle specifiche l'influsso di un silencer che è stato avvicinato dalla
sequenze di consenso con cui normalmente intera­ delezione (Fig. 2.2).
giscono queste proteine. Per esempio, le mutazioni Mutazioni di vario tipo possono condurre ad
delle basi 30, 70 e 88-90 sono quelle che maggior­ aumento, diminuzione o scomparsa dell'attività di
mente influenzano il legame con la RNA-polime- questi geni con effetti sulla concentrazione fisiolo­
rasi e il preciso punto di inizio della trascrizione. gica del prodotto codificato. Sono state dimostrate
Prom oters fo r ti possono essere portati da virus mutazioni puntiform i che aumentavano l'affinità
oncogeni vicino a protoncogeni e prenderne il per le sequenze enhancer o silencer per i recettori
controllo con espressione alterata, oppure da altri degli ormoni steroidei o tiroidei.
virus (es. virus del morbillo) e indurre l'espres­
sione fuori luogo, durante tutto il periodo dell'in­
c) Effetti delle alterazioni delle sequenze
fezione, di geni im propri per quella cellula (es.
ripetitive (satelliti, minisatelliti, microsatelliti
insulina).
e altre sequenze ripetitive disperse nel genoma)
Altri esempi: mutazioni nelle sequenze di con­
senso per fattori di iniziazione e di trascrizione La lo ca liz z a z io n e d elle seq u en ze rip etitiv e
possono diminuire o inibire del tutto la trascri­ sembra ininfluente per la regolazione genica, ec­
zione, rendendo silente il gene dipendente da quel cetto per alcuni siti di ovvia importanza, come
promoter. Infine, mutazioni indotte nelle sequenze l'interno di esoni o di sequenze di consenso; per
di consenso per fattori di trascrizione per lo svi­ cui possono essere all'origine di gravi alterazioni
luppo embrionale (proteine della segmentazione e molecolari in alcune condizioni.
proteine omeotiche) danno origine a gravi altera­
a) Se vengono inopportunamente inserite nell'am­
zioni dello sviluppo e della differenziazione con
bito di esoni causano generalmente l'interruzione
manifestazioni malformative.
del trascritto e conseguente deficienza del pro­
dotto di quel gene. Questo meccanismo è stato
b) Effetti dell'alterazione dell'enhancer dimostrato in ima variante di emofilia A (defi­
o del silencer cienza del fattore V ili della coagulazione) e in
una variante di condizione con bassi livelli di
Il gen e en h an cer o fa cilita to re del gene è
colinesterasi (enzima importante per il metabo­
costituito da sequenze poste a m onte o a valle lism o della succinil-colina utilizzata in ane­
del complesso [Promoter + Geni codificanti con­
stesia). In quest'ultimo caso sequenze ripetitive
trollati]. La sua attivazione (da parte di specifici sono state ritrovate nel primo esone di uno dei
fattori di trascrizione come i recettori di ormoni geni per questo enzima sintetizzato in varie
steroidei e tiroidei) aumenta la velocità di trascri­ isoforme.
zione (numero di m-RNA/unità di tempo) permet­
b) Possono essere inopportunamente inserite e/o
tendo un aumento della concentrazione finale di
amplificate nell'ambito di introni con varie pos­
prodotto genico. E ssi n orm alm ente h anno in ­
sibilità. Vengono amplificate sequenze aminoa-
fluenza su prom oters costituzionalm ente attivi,
cidiche ripetitive (es. poliglutam m iniche) e,
per cui sono spesso im portanti modulatori della
normale attività cellulare. Possono provenire per
alterazione cromosomica da altre zone del genoma
DNA
o essere portati da virus (es. virus oncogeni) e
Principali danni al DNA:
influenzare in opportunam ente l'esp ression e di
protoncogeni. Alterazioni • Inserimento uracile -» Citosina
chimiche • Inserimento 8-ossiguanina
Il gene silen cer o in attivatore del gene ha
delle basi • Formazione di addotti
proprietà speculari a quelle dell'enhancer; infatti,
« Legami covalenti tra le catene
diminuisce la velocità di trascrizione (fino a ini­
Alterazioni • Delezione
birla del tutto), diminuendo la concentrazione fi­ durante la • Inserzione
nale del prodotto genico. A nch'esso può essere duplicazione • A-G mismatch
portato da un virus oncogeno e influenzare, vero­ • T-C mismatch
similmente, l'espressione di geni oncosoppressori. • Rottura catena singola
Rottura • Rottura doppia catena
Può provenire anche da altre zone del genoma; per catena
esempio, una delezione posta a monte del com­
plesso della /3-globina e non ad esso correlata, dà
luogo alla completa inibizione della trascrizione di Figura 2.1 - Principali danni al DNA.
20 Principi generali di patologia molecolare

inoltre, è possibile che venga alterata (quantita­ In questi pazienti si verificano due interessanti
tivamente) la trascrizione e/o i siti di splicing. fenomeni. Uno detto anticipazione genica per cui
Questo meccanismo è stato dimostrato per la l'età dell'insorgenza dei sintomi tende ad essere
neu rofibrom atosi di tipo I, per la corea di minore (giovanile o pediatrica), quanto m aggiore
H untington, per la sindrome del cromosoma X è l'am plificazione delle sequenze ripetitive. L'altro
fragile (la più frequente causa genetica di ri­ evidenzia una mutazione dinamica per cui la gra­
tardo mentale nel maschio), per una forma di vità della malattia tende ad essere maggiore nelle
attivazione dell'oncogene ras in alcuni tumori, successive generazioni per il fatto che diventa
nella inibizione di un gene oncosoppressore nel maggiore il rischio che le sequenze ripetitive si
carcinoma del colon non preceduto da poliposi presentino maggiormente amplificate da ima ge­
(H NPCC) e in varie sindrom i neurologiche nerazione a quella successiva.
(Tab. 2.4).

■ Tabella 2 .4 - Sequenze ripetitive in patologia um ana.

Malattia Locus Sequenza ripetitiva Note/Effetto

Variante Emofilia A Xq Negli esoni del gene Inserimento inopportuno


per il Fattore Vili segnali di STOP
Neurofibromatosi Tipo 1 17q Negli introni di NF1 Alterazione splicing

Progressione maligna dei tumori llp Negli introni di H-ras-1 Effetto dose
Variante deficienza di pseudo- 3q 2 6 .2 Negli esoni del gene della pseudo- Inserimento inopportuno
colinesterasi colinesterasi segnali di STOP

Progressione maligna ca. 2p Sequenza dinucleotidica negli introni Mancata espressione del gene
colon ereditario non-poliposico del gene HNPCC HNPCC
Atrofia muscolare spino-bulbare X q 2 1.3 Sequenza trinucleotidica nel Fino al doppio delle sequenze
gene per il recettore androgenico ripetitive
Sindrome dell'X fragile Xq27.3 Sequenza trinucleotidica negli Normale: 6-54 sequenze
(ritardo mentale familiare) introni del gene FMR-1 Malattia: 60-150 sequenze
M iodistrofia miotonica 19q 13.3 Sequenza trinucleotidica nel gene Normale: 5-37 sequenze
per la chinasi muscolare Malattia: 44 -3 0 0 0 sequenze
cAMP-dipendente
Atassia spinocerebellare 6p24 Sequenza trinucleotidica nel gene Normale: 25-36 sequenze
dell'atassina Malattia: 43-81 sequenze
M alattia di Huntington 4 p 1 6.3 Sequenza trinucleotidica nel gene Normale: 9-37 sequenze
dell'huntingtina Malattia: 37-121 sequenze
Am plificazione introni

Geni inibiti dal silencer


Cluster dei
geni (3-globina

f H 1- ■ Figura 2 .2 - Funzione
impropria delle sequenze
silencer in seguito a dele­
Delezione che avvicina il silencer
Silencer ai geni della (3-globina zione. Q uesta a v v ic in a
geni della /3-globina, nor­
malmente lontani e insensi­
bili al loro effetto. Clinica-
- M M M M mente si m anifesta una
/3-talassemia per mancata
Cluster dei geni (3-globina cade
espressione d e lla /5-glo-
sotto linfluenza del silencer
bina.
Patologia molecolare degli acidi nucleici 21

d) Patologia dei retroelementi nefficienza delle funzioni mitocondriali e al pro­


cesso di invecchiamento della cellula.
I retroelementi possono facilmente essere am­
Poco si conosce, invece, sul DNA associato ai
plificati e accum ularsi in copie multiple, contri­
centrioli e ai corpi basali delle cilia.
buendo alla patologia da am plificazione e alle
mutazioni inserzionali. Recentemente è stata evi­
denziata, mediante knock-out e successiva reintro­ Patologia della riparazione del DNA
duzione, l'im portanza degli pseudogeni nella re­ La probabilità che una m utazione arrivi a dare
golazione (positiva o negativa a seconda dei casi) effetti a livello clinico e, quindi, una m alattia o un
del gene omologo, anche se posto lontano in un sintom o dipende da vari fattori, alcuni am bien­
altro cromosoma. tali, altri genetici. L'am biente è responsabile dei
danni al DN A attraverso i num erosi agenti m u­
e) Elementi d i regolazione del D N A presente tageni conosciuti, com e radiazioni, com posti chi­
nei m itocondri e altri organuli m ici e virus. Il rischio appare generalm ente dose­
I geni del DN A mitocondriale sono regolati da dipendente per cui l'inquinam ento, le condizioni
elementi proteici quasi tutti provenienti dal cito­ lavorative e igieniche, le aree geografiche e altri
plasma e, quindi, codificati nel nucleo. Tuttavia, le fattori possono aum entare gli eventi m utazionali
sequenze regolatrici che le riconoscono e su cui e il rischio che questi diano origine a una m alattia
agiscono, possono andare incontro a m olte delle genetica (nel caso di cellule germ inali) o a tumori
alterazioni descritte per il DNA nucleare. In questa e invecchiam ento (nel caso di cellule somatiche).
maniera può essere bloccata o comunque alterata La dose dannosa appare, tuttavia, m olto variabile
la trascrizione dei geni per la sintesi delle poche nei diversi individui a causa del substrato genico
proteine o RNA propriam ente mitocondriali. La che coinvolge num erosi geni, specialm ente quelli
sintesi del DNA mitocondriale dipende invece da dei sistem i di detossificazione dei radicali liberi e
proteine codificate nel nucleo e im portate nell'or- quelli di m antenim ento e rip arazion e del ge­
ganulo. L'accum ulo di mutazioni nei m itocondri, e nom a. Pertanto, l'in efficien za di questi m ecca­
le relative alterazioni funzionali nella sintesi di nism i si associa all'accum ulo di m utazioni per
ATP, contribuiscono in m aniera importante all'i­ lo stab ilirsi di p atolog ie gen etich e in clusters

Riquadro 2.2
Notizie sulle sequenze ripetitive
I satelliti sono costituiti da corte sequenze di D N A non codificante ripetute m igliaia di volte; sono localizzati agli
estremi dei cromosomi (telomeri) o al centro (centromero) e sembrano necessari al mantenimento dell'integrità fisica
dell'organulo. la loro disorganizzazione è associata a gravi alterazioni di quel cromosoma.
I minisatelliti sono più piccoli, ma sparsi per tutto il genoma; la sequenza che viene ripetuta può essere molto
lunga. Infine, i microsatelliti sono costituiti da sequenze che si ripetono solo alcune decine di volte; la lunghezza
della sequenza è variabile da 3 soli nucleotidi a qualche centinaio di basi e sono sparsi per tutto il genoma. Sia i
mini- che i micro-satelliti sembrano in varia maniera coinvolti nell'espressione dei geni codificanti per cui le loro
alterazioni di struttura o di posizione sono state chiamate in causa in varie malattie genetiche e nell'attivazione di
oncogeni o inattivazione di geni oncosoppressori.
Infine, vi sono sequenze ripetitive lunghe e corte sparse per il genoma. Non è stato ancora possibile attribuire
sicure funzioni a questo DNA. In alcuni casi si pensa che, almeno in parte, sia un DNA non funzionante
accumulatosi lungo l'evoluzione o portato da parassiti oppure coinvolto nella regolazione dell'espressione genica
e, nel nucleo in interfase, nel mantenimento dell'ordine del filamento cromatinico e dell'integrità dei singoli
cromosomi. Si distinguono: le SINEs (Short INterspersed Elements) e le LINEs (Long INterspersed Elements) costituite
da sequenze di DNA, rispettivamente corte o lunghe (superiori a 7 0 0 0 paia di basi) sparse in vario numero per tutto
il genoma; a volte sono caratteristiche di una specie. Per esempio, la sequenza ALU (cosiddetta dall'enzima di
restrizione, Alu, che ne ha permesso l'evidenziazione) è costituita da 3 0 0 paia di basi ed è ripetuta circa 5 0 0 .0 0 0
volte nel genoma umano (pari al 5% circa di tutto il DNA); essa non presenta mai esattamente la stessa sequenza di
basi, anche se, grazie a ll' 80% di omologia, cross-ibridizza con opportune sonde. Queste differenze conferiscono
loro specificità individuale e fam iliare, per cui è possibile sfruttarle in medicina forense sia per l'accurata
identificazione di campioni biologici (sangue, sperma, ecc.) che per l'attribuzione di paternità.
Da ricordare che sequenze ripetitive di questo tipo costituiscono la parte principale dei siti fragili, sede di frequente
ricombinazione cromosomica, ma anche di rotture e quindi di mutazioni (vedi avanti).
22 Principi generali di patologia molecolare

fam iliari, per la genesi dei tum ori e per l'in v ec­ fragili. Queste regioni sono normalmente soggette
chiam ento precoce. La tabella 2.5 elenca alcune a rottura, che tuttavia vengono riparate e ben
condizioni legate alla patologia della riparazione sopportate da un efficiente sistema di riparazione
del DNA. (HR-EJ). La perdita di funzione di uno dei com po­
Da ricordare ancora che alcuni danni al DNA, nenti di questo sistema si traduce in uno svan­
come la rottura della doppia catena, sono favoriti taggio riparativo e accumulo di mutazioni germi­
dalla presenza, amplificazione e mutazioni dei siti nali e somatiche, con aumento del rischio tumo-

■ T abella 2 .5 - Predisposizione all'invecchiam ento precoce e ai tum ori associata a d alte ra zio n e dei
meccanismi di riparazione del D N A . Sindromi fam iliari.

Meccanismo riparativo Tipo di alterazione del DNA


Sindrome Rischio tumorale
coinvolto accumulata

XP = xeroderma pigmentosum BER, NER e TCR Mutazioni puntiformi Ca epiteliali indotti da UV

Sindrome di Cockayne TCR Mutazioni puntiformi -


Tricotiodistrofia NER e TCR Mutazioni puntiformi -
AT = atassia teleangectasica Riparazione doppie rotture Aberrazioni cromosomiche Linfomi

Sindrome simil-AT Riparazione doppie rotture Aberrazioni cromosomiche Linfomi

Sindrome rottura Niemegen Riparazione doppie rotture Aberrazioni cromosomiche Linfomi

BRCA1 e BRCA2 HR Aberrazioni cromosomiche Ca mammario e ovario

Sindrome di Werner HR - TLS Aberrazioni cromosomiche Invecchiamento e tumori vari

Sindrome di Bloom HR Aberrazioni cromosomiche Invecchiamento e leucemie,


linfomi, altri
Sindrome di Rothmund-Thomson HR Aberrazioni cromosomiche Osteosarcomi

Deficienza di Ligasi IV EJ Alterazioni nella ricombinazione Leucemie


HNPCC MMR Mutazioni puntiformi Ca colon-retto

Variante di XP TLS Mutazioni puntiformi Ca epiteliali indotti da UV

A bbreviazioni: BER = base excision repair; NER = nucleotide excision repair; TCR = transcription coupled repair; HR =
homologous recombination repair; TIS = translesion synthesis; MMR = Mismatch repair; EJ = end joining = saldatura
delle estremità della rottura.

Riquadro 2.3
I retroelementi
Sono costituiti da sequenze di D N A di origine esogena o endogena la cui presenza è associata all'azione di
una transcriptasi inversa non telomerasica, che sintetizza un cD N A da RNA endogeno o esogeno e lo integra nel
genoma.
I principali retroelementi sono:

1) Retrovirus esogeni recentemente integrati in copie multiple nel genoma umano. Liberano particelle virali
all'esterno.
2) Retrovirus endogeni integrati nel genoma in tempi remoti lungo l'evoluzione. Formano particelle virali per la
reinfezione in paracrina di cellule adiacenti; frequente è la presenza di copie multiple nel genoma.
3) Retrotrasposoni endogeni di varia provenienza che vengono amplificati mediante l'utilizzazione di transcriptasi
inverse di varia provenienza.
4) Pseudogeni: copie difettose di geni normali spesso presenti in copie multiple. Queste potrebbero essersi
accumulate durante l'evoluzione portate da un retrovirus, oppure direttamente sintetizzate dal mRNA (privo di
introni!) per intervento di una transcriptasi non telomerasica. Rispetto al gene normale presentano vari tipi di
mutazioni, mancano di introni e sono sicuramente non funzionanti, ma si pensa che in alcuni casi possano essere
coinvolti nella regolazione del gene normale.
Patologia molecolare degli acidi nucleici 23

rale, soprattutto quando a questi siti sono associati tutto frequente nel caso di mRNA (geni codifi­
ceni oncosoppressori (FHIT, C A V I, W oxl) (vedi canti proteine), come si vedrà, per esempio in
Tab. 2.6). alcune talassemie o in alcune deficienze enzi­
matiche e per la distrofina,
c) L'RNA trascritto, pur sintetizzato, viene rapi­
2.3.2 Patologia del RNA dam ente degradato (RNA instabile). Alcune
mutazioni di questi RNA permettono un'azione
Ognuna delle fasi della sintesi dell'RNA può impropria da parte di attività enzimatiche (ri-
presentare alterazioni, a seconda del tipo di RNA bonucleasi) presenti in proteine o nelle stesse
coinvolto o, nel caso dell'm RN A delle proteine da molecole di RNA (ribozimi).
esso tradotte. Tali alterazioni possono essere già
presenti nel gene (DNA) codificante l'RN A , pos­ Quasi tutti gli RNA (ma non necessariamente
gli mRNA) hanno un ruolo cruciale per la soprav­
sono essere acquisite come errore durante la tra­
vivenza della cellula, per cui condizioni genetiche
scrizione e, infine, essere post-trascrizionali, legate
con assenza della trascrizione dei vari RNA neces­
ai micro-RNA e/o all'azione abnorme delle pro­
sari alla macchina della sintesi delle proteine sono
teine tradotte. Qui si accenna ad alcune di queste
quasi sempre incompatibili con la vita; per quanto
condizioni.
riguarda invece gli m-RNA che codificano pro­
teine, come si vedrà più avanti, questo dipende
a) Assenza dell'R N A trascritto dall'importanza funzionale della proteina codifi­
L'assenza dell'RNA trascritto da un gene, come cata.
già si è accennato, può essere il risultato di varie
alterazioni dei geni regolatori, oppure di altera­ b) RNA abnorm i o mutati
zioni proprie del gene codificante:
La delezione parziale di un gene codificante
a) Il gene da trascrivere risulta assente (delezione) RNA o l'introduzione di un segnale di termina­
per cui è assen te il relativo prodotto. Per zione in posizioni non iniziali del gene possono
esempio, è stato dimostrato che la delezione dare luogo a trascritti troncati la cui funzionalità è
del gene per l'RN A HM19, che ha attività di da verificare caso per caso. Il gene codificante può
controllo della proliferazione e oncosoppres- presentare una mutazione puntiforme di basi cru­
siva, contribuisce alla genesi di alcuni tumori ciali per le funzioni di una specifica molecola di
umani. RNA. RNA ribosomiali o RNA componenti degli
b) Il gene è presente, ma la trascrizione non av­ spliceosomi possono presentare gravi deficienze
viene perché una mutazione puntiforme o altre delle loro funzioni anche per una sola base mutata.
piccole m utazioni hanno introdotto all'inizio RNA mutati in una o più basi possono essere più
dell'esone un segnale di terminazione, norm al­ sensibili ai vari m eccanism i di inattivazione o
m ente situato alla fine di un gene. Questo degradazione (RNA instabili).
segnale ferm a l'attività dell'RN A -polim erasi,
dando luogo a un trascritto parziale o troncato,
c) RNA ed errori puntiform i d i trascrizione
la cui grandezza dipende dalla posizione (pre­
coce o tardiva) della nuova sequenza di termi- Il processo di trascrizione non è del tutto fedele;
nazione. Questo meccanism o è stato dimostrato anzi il numero degli errori eventualmente intro­
sia per geni che codificano RNA, ma è soprat­ dotti dalle RNA polimerasi è superiore a quello

Tabella 2 .6 - Alcuni siti fragili conosciuti associati ad aumento del rischio tum orale.

Locus cromosomico Gene Alterazioni e aumento del rischio tumorale

FRA3B FHIT Delezioni intrageniche omo-/etero zigotiche. Inattivazione in vari tumori

FRA7G C A V I, CAV2, TES Perdita dell'eterozigosità in ca ovarico, mammella e prostata

FRA7H Sconosciuto Perdita dell'eterozigosità in ca mammella e prostata

FRA1ÓD W W O X /F O R /W o x 1 Perdita dell'eterozigosità in ca ovario, fegato e prostata. Traslocazioni


nel mieloma multiplo

FRAXB G S1, STS Deleto in alcuni cancri e linee cellulari


24 Principi generali di patologia molecolare

Riquadro 2.4
Mantenimento del genoma e riparazione del DNA
L'integrità del genoma viene mantenuta e conservata durante la vita e nelle generazioni con una serie di
meccanismi specializzati nella riparazione di eventuali danni alla sequenza di informazioni. Questi meccanismi
riguardano solo il DNA nucleare e non quello mitocondriale che per questo accumula più facilmente mutazioni.
N ella figura 2.1 sono elencati i principali danni che possono colpire il DNA e i cromosomi. I meccanismi di
riparazione conosciuti sono specifici per questi tipi di danni e sono rappresentati nella figura 2.3.

1) Riparazione per rimozione e sostituzione di una singola base (BER = base excision repair) rilevata dal sistema
stesso. Il danno viene provocato più spesso da radicali liberi, radiazioni ionizzanti, agenti alchilanti e altre
reazioni spontanee e consiste nella rottura della singola catena, e nella generazione di basi alterate (uracile e 8-
oxoguanina). Questo sistema di riparazione è composto da due complessi con numerose proteine.
2) Riparazione per rimozione e sostituzione di un singolo nucleotide (NER = nucleotide excision repair). Il danno
da riparare è costituito soprattutto da dimeri di basi azotate e da addotti chimici e viene prodotto da raggi UV
e composti vari come molecole policicliche, cis-platino, psolaren e altri. Anche il colesterolo può in alcune
situazioni sostituire un singolo nucleotide, provocando una mutazione di questo tipo. Il sistema NER è costituito
anch'esso da due complessi enzimatici.
3) La riparazione della rottura della doppia catena e dei legami covalenti tra le due catene avviene mediante un
meccanismo ricombinazionale. Questo tipo di danno viene provocato principalmente dalle radiazioni ionizzanti
e dai radicali liberi per azione sullo scheletro di desossiribosio o per formazione di legami forti tra le basi
appaiate. Agisce attraverso due vie principali: la ricombinazione omologa (HR) e la saldatura diretta delle
catene rotte (EJ). Il sistema pertanto è formato da due complessi enzimatici con diverse proteine.
4) L'errore di una singola base avvenuto durante la replicazione del DNA (normale probabilità di oltre 1% che si
verifichi) viene rilevato e corretto da un sistema di controllo e riparazione durante la replicazione stessa. Questo
sistema, detto mismatch repair (MSMR), corregge gli errori di appaiamento A-G, T-C, eventuali inserimenti o
delezioni di singole basi azotate.

Agente dannoso Conseguenze

\
Raggi X Luce UV Raggi X Errori
Radicali dell’0 2 Idrocarburi Agenti di replicazione Arresto
Agenti alchilanti aromatici antitumorali temporaneo
Reazioni spontanee policiclici (c/s-Pt, MMC) del ciclo
cellulare

Inibizione di:
- Trascrizione Morte
- Replicazione *- cellulare
- Segregazione per apoptosi
Uracile (6-4) PP Legami crociati A-G Mismatch dei cromosomi
Sito senza base Addotti tra le catene T-C Mismatch
Rottura della CRD Rottura della Inserzione
singola catena doppia catena Delezione

Riparazione per
I
Riparazione per
I
Riparazione Riparazione Mutazioni
Cancro
Invecchiamento
excisione di excisione di un ricombinazionale dell’errato Aberrazioni —► Malattie
una base (BER) nucleotide (NER) (HR, EJ) accoppiamento di basi cromosomiche genetiche
(base mismatch)
Meccanismi di riparazione

Figura 2.3 - Schema generale dei danni al DNA, delle possibili conseguenze e dei meccanismi di riparazione.
■ Patologia molecolare degli acidi nucleici 25

normalmente riscontrato per la DNA polimerasi M icro-RN A nei tumori


nella replicazione del DNA. Inoltre, anche agenti E intuibile come un aumento di m iR il cui
esogeni o endogeni possono indurre m utazioni bersaglio è rappresentato da geni oncosoppressori
puntiformi direttamente nel trascritto. Gli effetti si traduca in una diminuzione della funzione di
vanno valutati caso per caso come per le mutazioni questa proteina; mentre una diminuzione di miR
puntiformi. A differenza di queste ultime, queste regolatori per proteine oncogeniche si evidenzia
alterazioni sono occasionali e di limitata rilevanza con un aumento della dose di queste proteine. In
nella patologia. ambedue i casi è evidente il loro contributo alla
cancerogenesi. Son stati identificati numerosi miR
con questi bersagli, tanto che per alcuni tumori è
d) m-RNA da geni codificanti proteine
possibile descrivere una caratteristica signature da
L'RN A trascritto dalla RNA polim erasi II ri­ micro-RNA che ne assicura la diagnosi e, si pensa,
guarda geni che codificano proteine, per cui andrà anche la valutazione prognostica.
incontro a ulteriori processi prim a della form a­
zione di un polipeptide attivo. Q uesti processi M icro-RN A nella patologia del miocardio
comprendono: la maturazione in m RNA con l'al­ 1 m iR-1, m ir-133 e altri m iR sono specifica-
lontanamento degli introni a livello degli spliceo- mente coinvolti nell'espressione di proteine sar-
somi, la traduzione vera e propria con formazione com eriche, m itocondriali e altre proteine n eces­
del polipeptide primario a livello del reticolo en- sarie all'ad attam ento ipertrofico e al m anteni­
doplasmatico granulare e, infine, i vari eventi post- m ento della cellula m iocardica. È stato stabilito
traduzionali. Di questi processi e delle loro altera­ il loro ruolo nell'ipertrofia del m iocardio, nella
zioni si parlerà dettagliatamente più avanti. cardiom iopatia dilatativa e nell'insufficienza car­
diaca, sia genetiche che acquisite. Nel caso del­
l'ip ertrofia si è osservata una dim inuzione di
e) Patologia dello splicing e dello splicing questi m iR nell'ipertrofia adattativa degli spor­
alternativo tivi, n ell'ip ertrofia acrom egalica, n ell'ip ertrofia
La mancata liberazione dagli introni non per­ ipertensiva e in alcune ipertrofie genetiche, tutte
mette la maturazione né del mRNA per essere condizioni in cui risultano aum entate le proteine
tradotto in proteina, né degli altri RNA (ribosomiale, sarcom eriche. Gli stessi m iR appaiono aum entati
di transfert o ribozimico) per diventare funzionanti. in m olti pazienti con cardiom iopatia dilatativa
Le mutazioni possono colpire le sequenze dei siti di (genetica o acquisita) e in corso di scom penso
splicing o far perdere funzione agli enzimi e agli card iaco grave. È in teressa n te n otare ch e in
RNA preposti allo splicing. Nello splicing alterna­ queste condizioni al m icroscopio elettronico sono
tivo una alterata dinamica nella regolazione dell'e­ costantem ente evidenti aree di m iofibrillolisi che
sposizione dei siti può cambiare sostanzialmente la denotano assenza di m ateriale sarcom erico. Per
generazione delle isoforme opportune. Le alterazioni ulteriori inform azioni si rim anda al capitolo sulla
di questi processi sono conosciute soprattutto per gli Fisiopatologia del cuore.
m-RNA, per cui verranno trattate nel paragrafo
2.4.3c relativo alla Patologia molecolare delle proteine.
■_ 2.4 PATOLOGIA MOLECOLARE
f) Patologia dei micro-RNA "GEN ERALE DELLE PROTEINE
La principale funzione dei micro-RNA (miR) è 2.4.1 Obiettivi e metodologia
di regolare la quantità della proteina tradotta dal
nella patologia molecolare
m -RN A, attraverso un'interazione specifica con
delle proteine
quest'ultim o che così inibisce la traduzione. Non
sono noti i m eccanism i con cui viene regolata la Obiettivo primario dello studio della biologia e
loro espressione, ma è certo che un loro aumento si della patologia delle molecole proteiche è quello di
traduce in una diminuzione delle proteine traslate, correlare ciascuna proteina con le specifiche funzioni
pur in presenza di un norm ale m-RNA e, vice­ in cui è coinvolta, di identificarne i domini funzio­
versa, una loro diminuzione si associa con l'au­ nali, di evidenziare i m eccanismi con cui le altera­
mento delle proteine traslate e trascritte dai loro zioni di queste molecole o di questi domini pos­
specifici geni bersaglio. Vi sono num erosi esempi sono dare origine a funzioni perturbate e di stu­
in Patologia umana, tra questi si accenna al loro diare le vie patogenetiche attraverso cui queste fun­
ruolo nei tumori e nella patologia del miocardio. zioni alterate possono dare luogo a sintomi o in-
26 ■ Principi generali di patologia molecolare

Riquadro 2.5
Alcune notizie sugli RNA
L'RNA è presente in tre compartimenti: il citoplasma, il nucleo e i mitocondri. Nel nucleo, oltre all'RNA
nudeolare, è presente l'RNA nucleare eterogeneo (hnRNA); questo per il 25% è costituito da RNA messaggero
(mRNA) immaturo, con gli esoni e gli introni trascritti e dall'RN A associato agli organuli dello splicing (spliceosomi);
per il rimanente circa 70%, contiene micro-RNA in quota piccola, ma variabile a seconda del tipo cellulare e altri
tipi a composizione e funzione ancora sconosciute. Nel citoplasma è presente in cinque forme principali: RNA
ribosomiale (rRNA), RNA di transfert (tRNA), mRNA maturo, RNA con attività enzimatiche (ribozimi) e, infine, i
micro-RNA per la regolazione della traduzione.
Le sue funzioni comprendono: a) trasmissione dell'informazione genica dal D N A all'apparato per la sintesi delle
proteine con la trascrizione in RNA; b) protezione (operata dagli introni) e opportuna manipolazione della stessa
(splicing, spliceosomi e ribozim i); c) infine, partecipazione attiva alla sintesi delle proteine e alla sua regolazione
(micro-RNA, ribosomi e ribozimi).
L'RNA viene direttamente trascritto dal D N A codificante con l'intervento di 3 tipi di RNA-polimerasi. La RNA-
polimerasi II (inibita dalla a-amanitina) trascrive i geni che daranno origine all'm-RNA da tradurre in proteine; la
RNA-polimerasi I (insensibile all'a-amanitina) trascrive quasi tutto l'RNA ribosomiale; la RNA-polimerasi III (inibita
solo da alte dosi di a-amanitina) trascrive gli RNA di transfert e il componente 5S del rRNA.
La trascrizione, l'o rganizzazione del nucleolo e degli spliceosomi per la maturazione degli m-RNA e una
prima fase di organizzazione delle altre strutture contenenti RNA avvengono nel nucleo. Successivamente queste
molecole vengono esportate nel citoplasma e organizzate o manipolate per le definitive funzioni: a) organizza­
zione dei ribosomi; b) biogenesi del reticolo endoplasmatico granulare e c) infine, nel sistema di riconoscimento
per gli am inoacidi da accoppiare ai codoni dell'm-RNA mediante il t-RNA (traduzione). I micro-RNA sono
codificati da specifici geni (forse circa 1000 ); una volta trascritti, un apposito sistema enzimatico (complesso
DROSHA +DICER) li riduce generando corte molecole (22-21 nucleotidi) in grado di interagire con il mRNA in
maniera sequenza specifica. Questa interazione, totale o parziale, da una parte inibisce o rallenta la traduzione,
da ll'altra facilita la degradazione e diminuisce l'emivita dei mRNA e, quindi, riduce le proteine effettivamente
tradotte. La loro identificazione e il loro studio funzionale ha permesso di evidenziarne il ruolo importante in
fisiologia (morfogenesi, differenziazione, mantenimento e funzione di cellule e tessuti) e in molte patologie
umane, come tumori, ipertrofia cardiaca, cardiom iopatia dilatativa e insufficienza cardiaca, malattie immunitarie
e altre.

Riquadro 2.6
Notizie sullo splicing e le sue funzioni
Lo splicing permette di eliminare dall'R N A appena trascritto le sequenze introniche che non dovranno essere
tradotte in sequenze aminoacidiche e di saldare (to splice = unire, riannodare) gli estremi tagliati. Tutto avviene in
organuli nucleari detti spliceosomi. G li introni vengono riconosciuti dagli enzimi dello splicing grazie a specifiche
sequenze (7-10 basi), presenti ai loro estremi. Queste determinano con precisione il riconoscimento da parte
dell'enzima e costituiscono i siti di taglio (I e II sito di splicing). Nell'am bito di un introne possono essere presenti
altri siti di splicing, opportunamente nascosti da proteine regolatrici. Con l'azione di queste ultime viene regolata la
disponibilità dei differenti siti allo splicing e, quindi, viene permesso a un introne di essere eliminato in maniera e
lunghezza diversa a seconda della cellula e /o della condizione funzionale; la generazione di diversi trascritti e,
quindi, di diversi polipeptidi da un unico gene viene detto splicing alternativo.
Lo splicing avviene in aggregati di RNA e proteine detti spliceosomi, localizzati nel nucleo. In essi sono presenti:
il pre-mRNA, piccole particelle ribonucleoproteiche (denominate da U 1 a U6 ) con attività ribozim ica e di
riconoscimento e vari altri fattori proteici dello splicing.
Le funzioni dello splicing comprendono (Tab. 2.7):

a) maturazione del RNA trascritto in m-RNA maturo e controllo della sua stabilità;
b) generazione di differenti isoforme proteiche per splicing alternativo a seconda dei siti utilizzati; queste isoforme
possono rispondere a diverse esigenze funzionali (nuove attività della proteina, modificazione dell'attività,
inattivazione della proteina, esportazione e localizzazione subcellulare);
c) attivazione e disattivazione funzionale di geni costitutivamente trascritti durante lo sviluppo e la differenziazione.

t . 'f,k i
Patologia molecolare degli acidi nucleici 27

Tabella 2 .7 a - RNA: tipi, funzioni e patologia.

Tipo Funzione Principali patologie e meccanismi

mRNA o RNA Trascrizione dal D N A dell'informazione ge­ Errori nella sequenza, alterazioni quantitative
messaggero nica —» proteine abnormi, aumentate o diminuite.

rRNA o RNA Determ ina la struttura e la funzione del Eventuali mutazioni possono essere disvitali.
ribosomiale ribosoma

t-RNA o RNA Decodifica i singoli codons accoppiando lo Eventuali mutazioni sono disvitali.
transfert specifico amminoacido per la traduzione in
proteina

snRNA o small Costituente degli spliceosomi con attività ri- Alterazioni della sintesi proteica di varia gra­
nuclear RNA bozimica per lo splicing alternativo del pre- vità.
RNA

snucRNA o small Costituente delle pars fibrosa e della pars Segregazione e frammentazione nucleolare.
nucleolar RNA granulare del nucleolo Alterata sintesi proteica.

7SL-RNA RNA Convoglia le proteine al reticolo endoplasma- Alterata sintesi proteica.


associato al tico durante la loro sintesi
reticolo

RNA telomerasico Componente del complesso telomerasico; co­ A lterazioni del mantenimento dei telomeri.
stituisce lo stampo per l'allungam ento del A ccorciam ento (invecchiamento), a llunga­
D N A dei telomeri (sequenza ripetitiva) mento (tumori).

RNA XIST E una lunga sequenza necessaria al silenzio Alterazioni del dosaggio di alcuni geni del
mento del coromosoma X e alla regolazione cromosoma X che dovrebbe essere silenziato
del dosaggio dei suoi geni nella femmina (vedi avanti).
umana

miR o micro-RNA Corte (21-22 nucleotidi) sequenze di RNA Aum ento/dim inuzione della loro espressione
codificate da geni specifici, importanti rego­ con diminuzione/aum ento delle proteine dei
latori della traduzione dell'm-RNA geni bersaglio. Ipertrofie, ipotrofie, tumori,
ecc.

Tabella 2 .7 b - Funzioni dello splicing.

• Maturazione del m-RNA


• Splicing alternativo: Generazione di più polipeptidi dallo stesso trascritto:
• Isoforme secretorie/recettoriali delle immunoglobuline.
• Isoforme secretorie/recettoriali delle molecole di adesione.
• Splicing alternativo della catena pesante: Cambio di classe delle Ig.
• Isoforme solubili/insolubili delle proteine della matrice extracellulare
• Isoforme recettoriali con funzioni opposte (Recettori attivatori/inibitori).
• Isoforme per le diverse localizzazioni subcellulari: es. catalasi citosolica e catalasi perossisomiale.
• Proteine diverse a seconda del tessuto o delle cellule. Es. dal gene calcitonina deriva la calcitonina nella tiroide,
il CGRP nell'adenoipofisi e nei neuroni.
• Isoforme citosoliche/secretorie di proteine varie (es.gelsolina e proteasi).
• Splicing alternativo nello sviluppo e nella differenziazione:
• Isoforme di varie proteine citoscheletriche: embrionali, fetali, neonatali, adulte; simili anche nella riparazione
di una cellula.
• Isoforme di vari enzimi.
• Isoforme di proteine di adesione.
• Isoforme di proteine omeotiche e di segmentazione.
• Splicing alternativo nell'attivazione e disattivazione di geni. Per esempio, per la disattivazione, il gene viene,
comunque, trascritto, ma vengono esposti siti normalmente nascosti, che permettono la frammentazione dell'm-
RNA o danno luogo a m-RNA privi di senso.
28 Principi generali di patologia molecolare

sieme di sintomi (malattie). Im portante e necessario cui base genetica attende di essere definita come
corollario di queste conoscenze dovrà essere la interazione di più geni con l'am biente e, quindi,
traslazione (Fig. 2.4) alla clinica con applicazioni con la possibilità del contributo di più mutazioni
diagnostiche e terapeutiche. riguardanti i geni coinvolti. Il Progetto Genoma
Le m etodologie di studio utilizzate sono es­ Umano ha identificato i circa 35.000 geni di cui è
senzialm ente quelle della biologia, della p ato­ composto il nostro genoma, m a la Banca dei poli­
logia m olecolare e della clinica. Per una m alattia morfismi da singoli nucleotidi (SNPs) si prefigge
ereditaria di cui si conosce la proteina alterata di identificare gli oltre 2 milioni di SNPs coinvolti
coinvolta, si può procedere allo studio di m odelli nelle malattie umane e di valutare il contributo di
sperim entali, cellulari e anim ali, e quindi all'an a­ ciascuno di essi, nell'interazione con i fattori am­
lisi m o leco la re d ei p a z ie n ti con lo sp e cifico bien tali, ai quadri clin ici dei sing oli pazienti.
quadro clinico. Su questi m odelli sperim entali è Questo riguarda tutte le malattie polifattoriali e
possibile studiare le strategie diagnostiche e tera­ poligeniche (es. malattie cardiovascolari, tumori,
peutiche (Foreward Translation). Q uesto approccio
è stato finora deludente perché spesso i m odelli
sperim entali riflettevano solo una piccola percen­ Primaria Glu-Asp-Val-Ser-Lys-Pro-Glu-Asp-Val-Ser-Tyr
tuale dei pazienti con quel quadro di m alattia e di
Superprimaria Motivi e domini
qui la relativa inefficacia delle applicazioni cli­
niche. Un approccio diverso è rappresentato dalla a-elica
Reverse Translation in cui a partire da pazienti con
uno specifico quadro clinico e identificandone Secondaria
gruppi om ogenei anche piccoli, è possibile ana­
lizzarne le caratteristiche m olecolari e creare m o­
Struttura supersecondaria
delli cellulari e anim ali che riproducano il quadro Supersecondaria
periodicità a-elica e/o fi-foglietto
clinico. Q uesti m odelli servono da una parte alla
conferm a dell'analisi del paziente e d all'altra allo fS-foglietto
studio degli aspetti applicativi clinici riguardanti
quel gruppo om ogeneo di pazienti. In questa
m aniera la traslazione clinica della ricerca è ri­
sultata più efficace perché più precisam ente m i­
rata.
Attualmente si pensa che esistano oltre 3.000
malattie ereditarie e loro varianti in cui è possibile
identificare l'alterazione di un singolo gene e, Terziaria
quindi, verosimilmente, di una singola proteina.
Tuttavia, vi sono numerose malattie complesse la

Quaternaria
Modelli cellulari Modelli animali Malattie umane

f *
Sopramolecolare
Reverse translation

Figura 2.4 - Diversi itinerari conoscitivi per giungere alle


applicazioni cliniche (translation) della Pa­ Figura 2.5 - Vari livelli nella descrizione della struttura
tologia Molecolare. delle proteine.
Patologia molecolare generale delle proteine 29

diabete, malattie autoimmuni, allergie, suscettibi­ possono dar luogo a differenti o anche opposti
lità a certe infezioni, ecc.) che aspettano sulla base effetti sulla funzione della proteina per cui, pur
di queste conoscenze una diagnostica e una terapia essendo interessato lo stesso gene (genotipo cli­
individualizzate. nico), i sintomi (fenotipo clinico) possono essere
diversi. Per esempio, come si vedrà più avanti,
a carico ^ d i^ n olecole recettoriali si possono
2.4.2 Meccanismi generali di danno avere m utazioni inattivanti il recettore (perdita
delle proteine e loro effetti di funzione e conseguenti manifestazioni cli­
niche da deficienza del ligando) oppure m uta­
In questo paragrafo verranno esaminati i prin­
zioni attivanti (con guadagno di funzione e
cipali meccanismi con cui può essere alterata la
quadro di stimolazione costitutiva di quel re­
funzione di una proteina e i suoi effetti clinici.
cettore, con sintom i da eccesso del ligando).
Sono, infatti, gli effetti fin ali sulla funzione delle
b) Viceversa, al sintomo e, quindi, alla malattia è
proteine a determinare il tipo di sintomo clinico e,
possibile giungere attraverso differenti vie pa-
quindi, il tipo di m alattia. Questo im plica due
togenetiche per l'alterazione di proteine di­
importanti principi generali:
verse; perciò differenti genotipi clinici possono
a) D ifferenti m utazioni di una stessa m olecola presentare un identico quadro sintomatologico

Riquadro 2.7
Lo splicing alternativo
Con lo splicing alternativo si genera la maggior parte delle isoforme proteiche espresse nelle cellule a seconda
dei tessuti e /o del periodo dello sviluppo e /o dell'azione di specifici segnali extracellulari. Alcuni esempi:

E attivo nel determinare alcune caratteristiche delle immuglobuline prodotte dai linfociti B, durante la
maturazione o in seguito ad attivazione (plasmacellule). Determina la natura recettoriale o secretoria di alcune
di esse (IgM, IgA) mediante la scelta delle sequenze per la secrezione o per l'aggancio alle membrane;
determina il cambio di classe in un linfocito che originariamente produceva IgM (switching di classe: IgM —» IgG
—» IgA/lgE), mediante la manipolazione del lungo trascritto dei geni della catena pesante immunoglobulinica.
Determina la natura intracellulare o extracellulare (secretoria) di numerose altre proteine, come la gelsolina
(forma citosolica o forma extracellulare e piasmatica) e le N-CAM nelle varie isoforme legate o secretorie,
modificazione analoga a quella vista per le immunoglobuline. Con questo meccanismo viene anche determinata
la diversa solubilità di alcune proteine della matrice extracellulare, come la fibronectina, presente in isoforme
solubili o insolubili.
Il gene di molti recettori può dare origine a isoforme funzionalmente opposte. Per esempio, è possibile avere, in
cellule differenti o anche nelle stesse cellule, forme di recettori per ormoni steroidei i cui effetti sulla trascrizione
sono del tutto opposti, attivanti o inibenti le sequenze specifiche a cui si legano, dando luogo a opposti quadri
clinici. Per esempio: in alcune varianti di ipertiroidismo genetico è stata dimostrata la esclusiva generazione di
un recettore per T3 con effetti attivanti i geni-bersaglio, mentre in una variante di ipoiiroidismo genetico si è vista
la esclusiva presenza di recettore con effetti inibenti. Dallo stesso gene, per splicing alternativo, deriva, in alcuni
casi, la proteina di legame necessaria al trasporto dell'ormone nel plasma e al suo passaggio attraverso la
membrana cellulare e, ancora, deriva il recettore troncato che si lega, mediante coda lipidica alla membrana
piasmatica per gli effetti citosolici dell'ormone.
4) La modulazione dell'attività di proteine contrattili (troponina, miosine, tropomiosina, ecc.), enzimi, canali ionici e
alcuni fattori di trascrizione mediante differenti isoforme in differenti fasi dello sviluppo e in differenti tessuti
avviene grazie a un diverso splicing dello stesso gene. Da ricordare, tuttavia, che per le isoforme di molti enzimi
o proteine di struttura esistono geni diversi: in questo caso la struttura primaria può differire notevolmente tra le
varie isoforme.
5) Si possono ottenere dallo stesso gene prodotti con differenti funzioni, come accade in cellule della tiroide,
dell'adenoipofisi e in neuroni olfattivi con il gene della calcitonina dal cui trascritto derivano per splicing
alternativo, nella tiroide la calcitonina e nelle altre cellule il CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), molecola
con funzioni di neuropeptide regolatore. La scelta del diverso sito di splicing avviene più spesso mediante il
mascheramento e l'inattivazione di uno dei due siti da parte di specifiche proteine.
6) Infine, nella modulazione del controllo gerarchico dei geni durante lo sviluppo e la differenziazione vengono
utilizzati fattori di trascrizione (proteine di segmentazione, proteine omeotiche e altre) alcune delle quali
vengono ottenute da un unico gene per splicing alternativo.
30 Principi generali di patologia molecolare

Riquadro 2.8
Alcune notizie sulla struttura delle proteine
La struttura di una molecola proteica può ■ Tabella 2 .8 - Struttura delle proteine e sue principali
essere descritta a vari livelli di organizzazione, caratteristiche e determ inanti.
dalla semplice sequenza di am inoacidi (struttura
primaria) alla maniera con cui essa si colloca in Struttura Caratteristiche principali
un microambiente funzionale associandosi ad
Primaria Sequenza am m inoacidica. Descrizione
altre molecole biologiche (struttura sopramole­ completa dei legami covalenti.
colare) .
Superprimaria Periodicità di specifiche sequenze lineari;
I determinanti e le caratteristiche principali di
motivi specifici o alcune sequenze ripetitive
ciascun tipo di struttura sono riassunti nella
strutturali.
(Tab. 2.8) e nella figura 2.5.
Secondaria Relazioni tra aa. vicini nella sequenza
E possibile anche una descrizione biologica
lineare, come: a-eliche, /3-foglietti, eliche
con cui si identificano i vari domini funzionali
del collagene, U-turns, ecc.
della molecola attiva e i motivi che essa ha in
comune con altre proteine (omologia) e le intera­ Supersecondaria Periodicità di strutture secondarie; es. mo­
tivo a-a-fi.
zioni con altre proteine nell'ambito di una se­
quenza funzionale complessa. Terziaria Relazioni tra aa. lontani nella sequenza
U na d is s e z io n e m o le c o la re co sì fin e , lineare. Irregolari. Es. gruppi S—S
quando è possibile, diventa predittiva per la Quaternaria Relazioni tra subunità polipeptidiche diver­
patologia molecolare, permette cioè di preve­ se. Motivi e domini di interazione.
dere, di fronte a specifiche mutazioni o altera­ Es. tasche funzionali e domini catalitici.
zioni della struttura m olecolare, le eventuali Sopramolecolare Localizzazione e traffico subcellulare. Rela­
alterazioni funzionali e, possibilmente, i sintomi zioni con altre proteine e strutture sopramo­
di una malattia. lecolari (membrane, filamenti, ecc.).

(fenotipo clinico); in questo caso si parla anche di


Individuo Paziente
varianti genetiche dello stesso quadro morboso.
normale con MGC
Per esem pio, esistono alm eno sette varianti Gene #1 normale Gene #1 deticitario
genetiche di Xeroderma pigmentosum: il quadro
clinico è comune, ma ad esso si può giungere
Fattore
con l'alterazione indipendente di almeno sette
di fusione
differenti geni. Questi vengono identificati me­
diante la determinazione dei gruppi di comple-
mentazione (Figg. 2.6 e 2.7).

Un altro esempio: esistono numerose forme di


M alattia Granulomatosa Cronica, alcune sono dovute
ad alterazione dei geni per gli enzimi del metabo­
lismo perossidativo, altre dei geni coinvolti nella
funzione migratoria e fagocitarla dei leucociti, altre
ancora dei geni relativi ad altre capacità difensive Cellule ibride sane
(il deficit è stato corretto)
dei leucociti. Queste deficienze della capacità difensiva
dei leucociti favoriscono la cronicizzazione della rea­
zione infiammatoria, permettendo una maggiore Cellule normali Cellule malate
persistenza dell'agente patogeno e, quindi, la for­
m azione dei granulom i; questi rappresentano il ■ Figura 2.6 - Gruppi di complementazione. Correzione del
difetto in cellule di paziente affetto da Malattia Granuloma-
quadro clinico fin a le com une a tutte la varianti
tosa cronica mediante fusione tra cellule normali e cellule
genetiche dalla M alattia Granulomatosa Cronica.
malate. I gruppi di complementazione vengono identificati
Per ottenere una proteina biologicamente attiva dalla possibilità di correggere il difetto dovuto a un gene
sono necessari numerosi eventi, oltre alla trascri­ (cellule del paziente 2 ) mediante la fusione con cellule in cui
zione e alla traduzione. Le alterazioni di ognuno di quel gene si suppone normale (cellule del paziente 1 ).
Patologia molecolare generale delle proteine 31

blaggio di eventuali subunità (struttura quater­


naria), glicosilazione, idrossilazione, modifica­
1 ) Paziente Paziente •• zioni proteolitiche, localizzazione subcellulare,
© con MGC ® con MGC interazione con altre proteine e assemblaggio in
Gene #1 normale Gene #1 deficitario strutture sopramolecolari.
Gene #2 deficitario Gene #2 normale

2.4.3 Dal gene alla traduzione


Le informazioni contenute nel genoma possono
alterarsi nel trasferimento dal DNA alla proteina
nativa. Qui si accenna ai meccanismi che interven­
gono nelle varie fasi (Tab. 2.9).

a) Alterazioni che riguardano direttamente


Cellula sana i geni codificanti le proteine
deficit corretto
Cellula malata Cellula malata Delle alterazioni delle sequenze regolatrici si è
parlato nei paragrafi precedenti. Q ui vengono
esaminate solo le alterazioni dei geni che codificano
■ Figura 2.7 - Correzione reciproca del difetto mediante proteine. Dei m eccanism i che portano alla loro
fusione tra cellule appartenenti a gruppi di complementa­ alterazione si è parlato precedentem ente (vedi
zione diversi, con genotipo alterato diverso, ma simile Alterazioni del DNA); per quanto riguarda gli effetti
fenotipo clinico. In questo caso il difetto enzimatico del relativi alla proteina codificata, essi determ inano
paziente (1) viene corretto dall'enzim a normale del pa­ generalm ente l'assenza della proteina o la presenza
ziente (2), mentre il difetto enzimatico del paziente (2)
di una proteina alterata nella sua stru ttu ra ed
verrà corretto dall'enzima normale del paziente (1).
eventualm ente nella sua funzione (Tab. 2.10).

1) La proteina può risultare assente per assenza


essi possono dar luogo a proteine alterate, le quali, a
del gene (delezione). La delezione di un intero
loro volta, possono essere causa di sintom i di
gene avviene di solito per ineguale crossing-over
malattie. Anche questo spiega l'esistenza di sotto­
per cui gli alleli di un gene si ritrovano am­
varianti genetiche, pur essendo coinvolta la stessa
bedue sullo stesso cromosoma, mentre quello
proteina, ma essendo differente il m eccanism o
omologo ne è privo (Fig. 2.8). Questo m ecca­
della sua alterazione. In ogni caso, le principali
nismo è stato descritto in una variante dell'a-
alterazioni riguardanti queste tappe della sintesi
talassemia (gene dell'a-globina deleto dal cro­
di una proteina m atura e attiva comprendono:
mosoma 16), nella /3-talassemia (delezione del
Alterazioni dello specifico com plesso genico gene della /3-globina dal cromosoma 11); inoltre,
(delezione, mutazione e altre alterazioni degli num erosi esem pi sono conosciuti nelle defi­
esoni, mutazioni e altre alterazioni degli introni cienze di enzim i (glicogenosi, sfingolipidosi,
e delle sequenze regolatrici). mucopolisaccaridosi), di fattori della coagula­
Alterazioni della trascrizione del gene codifi­ zione (emofilie), di proteine citoscheletriche (di­
cante la proteina (errori di trascrizione, mancata strofina) e di recettori (manifestazioni di resi­
o alterata trascrizione per alterazioni della mac­ stenza a vari ormoni). È possibile anche avere
china di trascrizione). delezioni parziali (solo alcuni esoni o parte di
Alterazioni della maturazione del mRNA (spli­ essi) la cui im portanza clinica dovrà essere
cing e splicing alternativo) e del suo trasporto valutata sulla base del ruolo funzionale delle
nel citoplasma. sequenze delete. Dei vari meccanismi di dele­
4) Alterazioni della traduzione e della genesi del zione parziale di una proteina si parla più avanti.
polipeptide prim ario (errori di traduzione, al­
terazioni del secondo codice genetico, altera­ ■ Tabella 2 .9 - Alterazioni dal gene alla traduzione.
zioni del contenuto degli specifici micro-RNA,
alterazioni della m acchina enzim atica per la • Alterazioni del gene codificante
sintesi proteica). • Alterazioni della trascrizione
5) Alterazioni dei num erosi eventi post-traduzio- • Alterazioni dello splicing
nali: ripiegamento e struttura terziaria, assem- • Alterazioni della traduzione
32 Prìncipi generali di patologia molecolare

■ Tabella 2 .1 0 - A lterazioni del gene codificante ed portanza funzionale di questa sostituzione


effetti sulla proteina. aminoacidica verrà illustrata in dettaglio più
tardi. Una sindrome emorragica da rapida inatti­
Alterazione del DNA Effetto sulla proteina vazione (inibizione) della trombina è dovuta a
mutazione puntiforme (AGG —» AUG) con
Assenza del gene Assenza delia proteina
sostituzione dell'arginina (aminoacido ad alta
M icro/m acro-delezioni Proteina troncata o assente idrofobicità) in posizione 358 con metionina
(aminoacido idrofilico) nella molecola di aA-
Introduzione di precoci Trascritti assenti o parziali
Proteina assente o parziale
antitripsina; quest'ultim a grazie a questo
segnali di terminazione
nuovo aminoacido diventa 4.000 volte più
Perdita di segnali di ter­ Trascritti abnormi o giganteschi affine alla trombina, che verrà utilizzata come
minazione Proteina presente substrato preferenziale da inibire; questo
M utazioni puntiformi spiega il grave difetto emorragico. Se la muta­
zione interessa altri aminoacidi, anche adia­
* Sostituzione di amino­ Proteina alterata centi, non si rilevano effetti clinici. Altre volte,
acidi infine, come nella molecola del collagene di
* Introduzione di segnali Traduzione bloccata tipo I, qualunque sia la zona in cui si stabilisce
di STOP (traduzione) Proteina assente o troncata la sostituzione di imo dei 338 residui di glicina,
gli effetti saranno sempre gravi e letali (osteo-
* Perdita di segnali di Proteina alterata genesi imperfetta). Vi saranno altre occasioni
STOP
di proporre esempi nei prossimi paragrafi.
Inserzioni b) L'introduzione di un segnale di stop. La
mutazione puntiforme della seconda base di
* Inserzioni di basi Spostamento della cornice
un codon per un aminoacido può dare ori­
Proteine non sense
gine a un segnale di arresto per la traduzione
* Inserzioni di sequenze Proteine alterate [es. UUA (leucina) -> UAA (STOP), UUG
ripetitive nec li esoni Proteine delete (leucina) —►UAG (STOP), UCA (serina) —>
UGA (STOP)]. Se il codon interessato alla
mutazione è situato all'inizio del gene, la
2) Le sequenze di terminazione per la RNA-poli­ traduzione si interromperà subito e non vi
merasi II possono scomparire (dando luogo a sarà alcuna proteina, pur in presenza del suo
trascritti giganteschi, anche di 500-900 kb), op­ mRNA. Altrimenti le proteine saranno par-
pure comparire precocem ente dando luogo a
trascritti troncati e poi a proteine delete. L'en­
Appaiamento
tità della delezione dipende da quanto precoce­ errato tra Delezione Un allele
mente si situa il nuovo sito di terminazione. i cromosomi della globinico
3) La m utazione puntiform e dei geni codificanti omologhi globina in eccesso
una proteina è uno degli eventi più frequenti
riscontrabili nella patologia genetica. Spesso le
mutazioni puntiformi sono clinicam ente asinto­ Globina
matiche, altre volte hanno effetti importanti che
dipendono dalla zona del gene interessato e da
come si modifica la sequenza di basi. Qui consi­
deriamo tre condizioni:
a) Sostituzione di un aminoacido. La sostituzione Altri geni
di una base di un codon per un aminoacido dà
origine a un codon per un diverso aminoacido.
Nella proteina si ritroverà ima sostituzione di
un aminocido, che, se funzionalmente rile­
vante, sarà responsabile della genesi di sintomi
clinici e di malattia. Ne]l'anemia fa lcifom e la
catena ft dell'emoglobina presenta in posizione
6 la sostituzione di un aminoacido (vaiina al
posto dell'ac. glutamico) per una mutazione Figura 2.8 - Crossing-over ineguale (disuguale) e dele­
puntiforme del codon 6 (GAG —> GUG); l'irn- zione dei geni dell'a-g/ob/na.
■ Patologia molecolare generale delle proteine 33

ziali e la loro dimensione dipenderà dalla sintomi vengono riferiti ad alterata trascrizione di
posizione del codon mutato. Per esempio, la vari geni per queste strutture (mielina e matrice
distrofina jp u b presentarsi variamente alterata cheratinica) normalmente regolata dal IVI IH, che
(deleta o troncata) a causa di mutazioni di qui invece risulta alterata (Fig. 2.9).
questo tipo; e la posizione dello STOP con­
tribuisce a determinare la gravità della ma­
c) Alterazioni dello splicing
lattia in ragione della grandezza della pro­
teina finale; anche in alcuni tipi di talassemia Esistono numerose alterazioni del processo di
è presente questo meccanismo (vedi avanti), splicing con vari effetti patologici (Tab. 2 .1 2 ).
c) Viceversa, un norm ale segnale di ST O P può a) Per mutazione vi può essere l'inattivazione di uno
essere cam biato in un codon per un ami­ o più siti di splicing con mancata maturazione in
noacido per cui la traduzione continuerà mRNA (RNA privo di senso, non traducibile).
oltre, interessando anche le code polinucleo- b) Per mutazione possono sorgere siti di splicing
tidiche presenti alla fine del trascritto. impropri e quindi mRNA e proteine delete. Per
4) La perdita o l'inserzione di una o due basi esempio, una forma di /3-talassemia presenta
nell'ambito di un esone sposta la cornice di lettura ima mutazione puntiforme (G —> A) nel gene
(frameshift) dei codoni dando luogo a trascritti privi
di significato o comunque alterati e/o alla genesi
■ Tabella 2.11 - A lterazioni della trascrizione.
di un segnale di STOP (vedi sopra). Numerosi
esempi verranno riportati nei prossimi paragrafi. • Alterazioni dipendenti dalle sequenze regolatrici (pro­
moter, enhancer)
• Sequenze di iniziazione improprie
b) Alterazioni della trascrizione
• Sequenze di terminazione improprie
In presenza di un gene, normale per struttura e • Alterazioni dipendenti dai fattori di trascrizione
regolazione, è possibile avere assente o diminuito • Errori della RNA-polimerasi II
trascritto se è alterato il complesso di trascrizione
(costituito da RNA polimerasi + fattori di trascri­
zione + proteine accessorie) e la sua regolazione Proteine per Complesso di trascrizioneTFIIH:
attraverso le sequenze regolatrici o viene alterato il I sistema NER controlla i geni per la matrice cutanea
e la mielinizzazione degli assoni
punto di STOP della trascrizione (Tab. 2.11). Di
queste ultime si è parlato precedentemente; per le
altre vengono qui fatti alcuni accenni. Le alterazioni
della KNA-polimerasi II sono letali e solo raramente si DNA
manifestano con riduzione della efficienza di trascri­ promoter
zione (diminuzione del trascritto). Più frequenti sono
le alterazioni della trascrizione legate alla finizione
abnorme di uno dei fattori di trascrizione che la regolano.
Per esempio: il TFIIH è un importante fattore di RNA-polimerasi II
trascrizione per l'attività basale della RNA-polime-
rasi II (trascrizione dei geni codificanti proteine) ed è
anche coinvolto nel meccanismo di riparazione/exci- Segni dermatologici e neurologici
3 varianti di di queste varianti di
sione dei nucleotidi del DNA (NER). Esso è costituito Xeroderma Xeroderma Pigmentosum
da 3 subunità ognuna delle quali è associata a un Pigmentosum
diverso gruppo di complementazione (variante ge­
netica) dello Xeroderma Pigmentosum (XPB, XPC, ■ Figura 2.9 - Struttura e funzioni delle proteine TFIIH.
XPD) (Fig. 2.9). La sintomatologia di queste tre Correlazioni tra funzione di riparazione del DNA e attività
varianti è del tutto simile. Esistono tuttavia, quadri di trascrizione e sindromi complesse di alcune varianti
clinici in cui, ai sintom i fondam entali dello XP dello Xeroderma pigmentosum.
(caratterizzato da aumento fino a 2.000 volte del
rischio di tumori cutanei in seguito a esposizione ■ Tabella 2 .1 2 - A lterazioni dello splicing.
dose-dipendente ai raggi UV) si aggiungono anche
segni di tipo neurologico da alterata mielinizzazione e • Introduzione di siti di splicing impropri
• Perdita di siti di splicing
di tipo dermatologico (ittiosi, capelli e unghie fragili)
• A. delle proteine regolatrici dei siti di splicing
da alterazioni della cute ricca in cisteina (strato • Alterazioni dello spliceosoma e suoi componenti
lucido e strato corneo). Ambedue questi tipi di
34 Principi generali di patologia molecolare

della /3-globina responsabile dell'alterata fun­ dim en sion i d ip en do no dalla p osizion e del
zione dell'Hb. nuovo STOP codon.
c) Come si è detto, lo splicing alternativo è impor­
Molte di queste alterazioni sono così gravi da
tante per la generazione delle isoforme per l'a­
portare al blocco della sintesi proteica ed essere,
dattamento funzionale e per l'inattivazione/atti-
pertanto, incom patibili con la vita. Altre creano
vazione di proteine costitutivamente espresse
condizioni di ridotta sintesi o generano proteine
durante i processi di maturazione e differenzia­
variamente alterate, che permettono la sopravvi­
zione. Lo splicing alternativo improprio può
venza della cellula.
essere causato o da mutazioni dei siti di splicing
o dalla impropria regolazione della loro dispo­
nibilità da parte delle proteine a questo preposte.
e) Alterazioni post-traduzionali
In questa maniera possono essere presenti o Il polipeptide primario generato dalla tradu­
assenti in maniera impropria le isoforme carat­ zione dell'm RNA è, nella maggior parte dei casi,
teristiche di quella fase differenziativa. ima proteina inattiva. Esso necessita di ulteriori
d) Vi possono essere difetti dello spliceosoma e pos­ modificazioni per espletare le sue funzioni biolo­
sono riguardare gli RNA U1-U6 o i vari fattori giche (Tab. 2.14). Alcune di queste modificazioni
proteici ad essi associati. sono note come norm ali m eccanismi di modula­
zione dell'attività delle proteine (fosforilazione,
d) Alterazioni della traduzione regolazione allosterica da parte di altre proteine,
premiazione, ecc.), altre, precedenti a queste, sono
Sono numerosi i fattori che intervengono nella interventi sulla struttura prim aria più consistenti e,
traduzione dell'm RNA e, pertanto, altrettanto nu­ di solito, irreversibili. Qui si accenna al ripiega­
merose sono le possibili alterazioni di questa tappa mento (folding), glicosilazione e idrossilazione, al­
(Tab. 2.13).
l'interazione con altre subunità e con gruppi pro-
a) Già si è parlato del ruolo dei micro-RNA nel stetici, all'opportuna esportazione e localizzazione
regolare la quantità finale della proteina traslata. e all'attivazione per proteolisi.
b) Alterazioni dei tRNA e possibili errori nell'ac­
coppiamento codon/anticodon. Una mutazione A lterazion i del ripiegam ento
puntiforme dell'anticodon può dare luogo all'er­ Il ripiegam ento (folding) di una proteina è
rato inserimento di aminoacidi nel polipeptide, determinato da due principali ordini di fattori:
come vaiina al posto di ac. glutamico o viceversa.
Si ritroveranno sostituiti tutti gli aa. di questo a) la struttura primaria (es.idrofobicità degli ami­
tipo in tutte le proteine; condizione di difficile noacidi) che, insiem e con uno specifico m i­
osservazione, perché incompatibile con la vita. croambiente chim ico-fisico (pH, forza ionica,
c) Alterazioni e deficienze del cosiddetto secondo temperatura, ecc.), determ ina la genesi delle
codice genetico, ossia degli specifici enzimi che prime conformazioni della struttura secondaria
legano ciascun aminoacido al rispettivo tRNA. (a-elica e /^foglietto) del polipeptide lineare.
d) Alterazioni dei ribosomi per deficienze e alte­ b) l'interazione con altre proteine (foldasi, chape-
razioni dei loro componenti. ronine, subunità e gruppi prostetici, ecc.) che
e) Alterazione di uno dei com ponenti della com­ determinano, attivamente o passivamente, altri
plessa macchina enzimatica che porta alla na­ specifici ripiegamenti del polipeptide primario,
scita del polipeptide primario. inclusa la formazione dei ponti disolfuro.
f) Precedentemente si è già parlato della presenza
inopportuna di segnali di STOP generati da ■ T abella 2 .1 4 - M o d ific a zio n i p o st-tradu zio n ali
mutazioni puntiformi che possono bloccare la delle proteine.
traduzione dando luogo a proteine delete le cui
• Ripiegamento (folding)
• Interazione con altri polipeptidi e gruppi prostetici
■ Tabella 2 .1 3 - A lterazioni della traduzione. • Glicosilazione (glicoproteine)
• Idrossilazione
• Possibili errori di accoppiamento codon/anticodon • Fosforilazione
• A. e deficienze del "secondo codice genetico" • Legami con lipidi (prenilazione, lipoproteine)
• A. dei ribosomi • Proteolisi
• A. della "m acchina" della sintesi proteica • Ossidazione
(RER, polisomi, enzimi) • Interazione con metaboliti, ligandi e altre proteine
• Presenza inopportuna di segnali di STOP (trasduzione dei segnali)
Patologia molecolare generale delle proteine 35

cido idrofobico (in posizione importante per il


ripiegamento) con uno idrofilico e viceversa; op­
pure l'alterazione del ripiegam ento può essere
dovuto ad alterazioni delle proteine che ad esso
presiedono, come l'H SP-70 (Heat Shock Protein di
70 kD). Qui vengono illustrati alcuni esempi.
Una forma di ipercolesterolemia fam iliare è dovuta
alla mancata funzione del recettore per le LDL il
quale risulta presente nel citoplasma delle cellule,
ma assente dalla superficie della membrana pia­
smatica. Questo recettore viene definito recettore
mutante di classe 2 (vedi avanti) ed è caratterizzato
da una mutazione puntiforme che non gli permette
di assumere la opportuna conformazione per essere
inserito ed esposto sulla membrana piasmatica.
E stato proposto che l'accum u lo dei prioni
(proteina prionica PrPsc) nelle malattie prioniche
(vedi avanti) è legato ad un'alterazione della con­
formazione della normale proteina PrP, indotta o
comunque facilitata inizialmente da piccole quan­
Figura 2.10 - Meccanismo generale per la formazione di tità di PrPsc di provenienza esogena (forme cosid­
/{-fibrille intra- ed extracellulari. dette infettive o trasmissibili) o endogena (muta­
zioni sporadiche o trasm esse del gene PrP). La
stessa o simile patogenesi è stata ipotizzata per
Questo suggerisce che il ripiegam ento di ima
l'accum ulo delle /3-fibrille nella malattia di A lz­
proteina può essere alterato, per esempio, da una
heimer e in altre forme di /3-fibrillosi (vedi Amiloi-
mutazione puntiforme che sostituisca un aminoa­
dosi - Figg. 2.10 e 2.11).

■ Figura 2.11 - Forma­


zione di /5-fibrille extra­
cellulari e genesi della
placca amiloidosica.
36 Prìncipi generali di patologia molecolare

Effetto Sintomo
Mutazione Malattia
biologico clinico
Cromosoma 14
Locus 14q32.1

Segnale Mancata Deficienza


di STOP sintesi piasmatica Enfisema
di a i-AT

■ Figura 2 .12 - Mu­


Deficienza tazioni della stessa
j; piasmatica molecola danno luogo
Alterata di a ,-AT Enfisema a malattie diverse. Pa­
glicosilazione +
tologia molecolare del
342 nel reticolo — „ Accumulo Cirrosi
gene d e ll'« i -antiptri-
GAG—> AAG endoplasmatico di c^-AT
in RER
psina (ai-AT). A diffe­
G iù—>Lys
renti m u ta zio n i del
Deficienza gene corrispondono
Aumentata attività diversi quadri clinici
358 affinità trombinica Malattia per i differenti effetti
AUG—» AGG per la trombina Normale emorragica delle mutazioni stesse
Proteina Met—> Arg attività
sulla funzione della
(esoni) protrombinica
proteina.

A lterazion i della glicosilazione. ormoni proteici, enzimi, piccoli peptidi sia intra-
Deficienza d i aj-antitripsina che extracellulari.
Le alterazioni di questo meccanismo, pertanto,
La glicosilazione è uno dei m aggiori eventi
possono essere divise in due grandi categorie, a
post-traduzionali che perm ette alle proteine di
seconda della patogenesi:\a) dovute a mutazioni
maturare biologicam ente e di raggiungere gli spe­
del sito di attacco proteolitico o a mutazioni che
cifici siti dove la loro azione dovrà essere esplicata.
danno origine a un sito improprio;, b) quelle in cui
La glicosilazione inizia nel reticolo endoplasmatico
vi è deficienza o alterazione della specifica pro­
e continua attraverso tappe com plesse nei vari
teasi.
compartimenti dell'apparato del Golgi (cis —» m e­
Nel caso della perdita di un sito di attacco
diai —►trans —» trans Golgi network —> comparti-
proteolitico o della assenza della specifica proteasi
m enti di utilizzazione). Q uesti aspetti saranno
trattati con maggiori dettagli più avanti nel para­ si ha assenza della proteina matura definitiva. Per
grafo sulla patologia degli zuccheri. esempio, vi può essere assenza di ormoni polipep-
Uno dei principali risultati della impropria gli­ tidici maturi per assenza di enzimi convertitori,
cosilazione è l'accumulo della proteina nel compar­ mentre sono presenti i loro precursori citoplasm a­
timento del reticolo endoplasmatico o dell'apparato tici. L'assenza dell'ICE (enzima convertitore del-
di G olgi a second a d ella tappa alterata. Per l'interleuchina-2) si manifesta con alterazioni della
esempio, una variante di deficienza di ai-antitripsina risposta om eostatica e dell'equ ilibrio prolifera-
è dovuta alla mancata secrezione di questa anti- zione/apoptosi per la mancata maturazione del-
proteasi la quale si accumula nel reticolo endopla­ l'IL-2. Molti recettori possono essere assenti dalla
smatico degli epatociti per alterazione della glicosi­ superficie delle membrane cellulari per mancata
lazione. I dettagli della patogenesi dei sintomi di proteolisi dei loro precursori presenti nel cito­
questa variante sono schematizzati nella figura 2.12. plasma. Infine, vi può essere mancata attivazione
di recettori da alterata o m ancata proteolisi da
parte del ligando, come nel caso del recettore per
A lterazion i dell'attivazione delle proteine la trom bina o per il fattore di crescita per gli
p e r proteolisi epatociti.
Molti polipeptidi attivi derivano dalla proteolisi Nel caso della genesi di un improprio sito di
operata da enzimi (proteasi neutre, spesso chia­ proteolisi all'intem o del polipeptide definitivo si
mati enzimi convertitori) a livello di specifiche se­ avrà una frammentazione impropria con la pre­
quenze del polipeptide precursore. Questo m ecca­ senza di proteine delete o troncate. La tabella 2.15
nism o viene utilizzato in num erose occasioni e riassume i vari meccanism i fin qui incontrati che
per i più svariati tipi di polipeptidi, come recettori, danno luogo a un prodotto deleto o troncato.
■ Patologia molecolare generale delle proteine 37

m Tabella 2 .1 5 - Meccanismi coinvolti nella genesi di a) Effetti legati alle specifiche funzioni
una proteina troncata o deleta. della proteina
• Alterato D N A : delezione parziale fisica del gene. Le alterazioni di una proteina fin qui conside­
• Alterata trascrizione: Introduzione di segnali di termi- rate sono clinicamente rilevanti quando si tradu­
nazione per RNA-polimerasi II cono in alterazioni funzionali o strutturali tali da
• Alterato splicing: Introduzione di siti di splicing impro­ dar luogo direttamente o indirettamente a uno o
pri negli esoni più sintomi. Le alterazioni funzionali possono con­
• Alterata traduzione: Introduzione di codons di STOP sistere in un guadagno o in una perdita delle
per la traduzione norm ali specifiche funzioni di quella proteina.
• Alterazioni post-traduzionali: Presenza impropria di
Esempi classici sono alcune mutazioni recettoriali
siti di attacco proteasico.
a cui si è già accennato, che possono portare a
quadri clinici opposti: mutazioni attivanti danno
A lterazioni della conform azione e dell'attività sintomi da iperfunzione per quel recettore o suo
nell'interazione con lig a n d i o substrati ligando (es: ipertiroidismo da recettore per il TSH
Lo stato funzionale di m olte proteine viene mutato, costituzionalmente attivo); oppure muta­
m odificato d all'interazion e con altre m olecole, zioni inattivanti danno sintomi da ipofunzione per
come gli specifici ligandi nel caso dei recettori, i quel recettore o il suo ligando (es. ipotiroidismo da
substrati nel caso di enzim i o vari cofattori per recettore mutato per il TSH, costituzionalmente
altre proteine (fattori di trascrizione, sintesi pro­ inattivo). In quest'ultim o caso rientrano molti tipi
teica, ecc.). Q uesta m odificazione m olecolare e di resistenza ormonale. Alcuni esempi saranno ri­
funzionale è spesso legata non solo alla diretta portati più avanti. M olti di questi aspetti sono
interazione fra proteina e substrato, ma anche alla anche stati rilevati in recettori coinvolti nella pro­
presenza di regioni che facilmente permettono alla liferazione cellulare e, quindi, in caso di guadagno
proteina di assumere una diversa conformazione; di funzione, nella trasformazione neoplastica (vedi
queste sono dette di solito regioni cerniera. capitolo sugli oncogeni). Un altro esempio è dato
È intuibile che m utazioni che interessano la dalla già citata mutazione del residuo 358 dell'an-
tiproteasi ai-antìtripsina che si traduce in un gua­
regione cerniera, aumentandone la rigidità, ren­
dagno di funzione: aumenta infatti di 4000 l'affi­
dono la molecola insensibile ai ligandi con impor­
nità per la trom bina, che andando incontro a
tanti effetti sulle sue funzioni biologiche. Questi
comprendono la mancata attivazione di un enzima eccessiva inattivazione, provoca la grave sindrome
emorragica.
o il blocco della cascata dei segnali normalmente
generata dall'attivazione di un recettore o l'inop­
portuna organizzazione del citoscheletro. Speri­ b) Effetti legati all'accumulo improprio
mentalmente è stata dim ostrata l'insensibilità ai della proteina alterata
ligandi in vari recettori per ormoni steroidei nella
Altri sintomi possono essere del tutto estranei
cui regione cerniera erano state indotte opportune
alla fisiologica funzione di quella proteina ed es­
mutazioni (anche puntiform i); in tale situazione
sere invece la conseguenza dell'abnorme accumulo
questi fattori di trascrizione erano in grado di
a cui va incontro la proteina mutata. Gli accumuli
riconoscere e di interagire norm alm ente con il
intracellulari im propri possono essere causa di
ligando, ma non con le sequenze enhancer del
gravi sovvertim enti dell'architettura cellulare in
DNA. Tuttavia, i domini DNA-binding, se isolati
uno o più com partim enti e alterarne profonda­
per proteolisi da queste molecole, potevano legarsi
mente le funzioni fino a innescare la sequenza
e attivare normalmente le sequenze enhancer.
che porta alla m orte cellulare. Questo è comune
nell'accumulo anche di altre molecole biologiche
2.4 .4 Effetti e sintomi: patogenesi
(glicogenosi, m ucopolisaccaridosi, steatosi) e può
molecolare delle malattie essere del tutto indipendente dalla eventuale atti­
Le alterazioni della m olecola proteica si mani­ vità o funzionalità del materiale accumulato. Qui
festano clinicam ente soprattutto con tre tipi di vengono illustrati alcuni esempi.
effetti a cui possono essere ricondotti direttamente
o indirettamente la maggior parte dei sintomi della
Cirrosi e accumulo d i proteine abnorm i
malattìa: 1) effetti relativi alla specifica funzione
negli epatociti (Fig. 2.12)
della proteina; 2) effetti legati all'accum ulo impro­
prio della proteina alterata; 3) effetti legati a un'e­ Il fegato produce una grande quantità di pro­
ventuale tossicità della proteina alterata. teine che opportunamente indirizzate dal reticolo
38 Principi generali di patologia molecolare

all'apparato di Golgi, vengono secrete nel sangue; proteasi citosoliche. Q uesto porta al loro progres­
tra queste vanno ricordate la prealbum ina (trans- sivo accumulo nel citoplasm a (raramente anche
tiretina), l'album ina, molti fattori della coagula­ nel reticolo endoplasm atico) e, quindi, alla disor­
zione, le proteine di fase acuta, molte antiproteasi ganizzazione e alla m orte neuronica. A questi
come r a r antitripsina, e proteasi come la plasmina, danni si possono ricondurre alcuni dei sintomi
e altre. Alcune di queste proteine possono andare neurologici associati a queste malattie. Le stesse
incontro a mutazioni che ne alterano il processo di proteine possono essere secrete e dar luogo alle ft-
secrezione e ne permettono l'accum ulo nelle ci­ fibrille insolubili presenti nello spazio intersti­
sterne del reticolo endoplasmatico o in uno dei ziale, tra i neuroni, tipico della malattia di Alz­
com partim enti dell'apparato del Golgi. Possono, heimer e delle m alattie prioniche (degenerazioni
inoltre, rim anere allo stato amorfo (aj-antitripsina), spongiformi).
oppure andare incontro a polim erizzazione con
formazione di paracristalli (es. enzimi), strutture
filamentose (es. proteine di fase acuta) o tubulari Alterazione delle plasmacellule in alcuni tipi
(es. proteine del rivestimento capsidico del virus d i mieloma con accumulo d i paraproteine
dell'epatite B o antigene B). Il progressivo accu­ Le plasmacellule mielomatose derivano da un
m ulo porta a gravi alterazioni dell'architettura e
unico clone linfocitario e sono responsabili della
della funzione dell'epatocita, fino alla morte. Se
produzione di unico tipo di anticorpo (proteina
questa raggiunge valori che superano le capacità
del picco monoclonale) contro uno specifico deter­
rigenerative degli epatociti, la riparazione farà
minante antigenico, più spesso batterico. Oltre alla
aumentare progressivam ente la componente con-
Ig monoclonale, queste cellule possono produrre
nettivale (riparazione cicatriziale) che porterà alla
una quota in eccesso di catene leggere normali o
cirrosi e a una ingravescente insufficienza epatica.
anche mutate; una parte di esse si accumulano nelle
cisterne del reticolo endoplasmatico restando allo
Accumulo d i proteine alterate stato solubile e amorfo, oppure polimerizzando in
e degenerazione neuronica (Fig. 2.13) fibrille (le plasmacellule mielomatose hanno tipica­
Nei neuroni sono presenti proteine associate mente un reticolo endoplasmatico granulare molto
alla m em brana piasm atica la cui funzione è an­ dilatato), oppure in cristalli e paracristalli (corpi di
cora sconosciuta; tra queste vi sono le proteine Russel). Una notevole parte, tuttavia, viene secreta e
pre-A lzheim er e quella pre-prionica. Alm eno in al­ va incontro a diversi destini: a) escrezione attra­
cuni casi è stato dim ostrato che la loro m utazione verso il rene; b) polimerizzazione (es. il tetramero
può indurre una m odificazione di conform azione della proteina di Bence-Jones) e, quindi, escrezione
e una tendenza alla polim erizzazione con forma­ urinaria; c) infine, polimerizzazione con formazione
zione di fibrille relativam ente insolu bili o co­ di /^-fibrille insolubili e accumulo perivasale (ami-
m unque non efficientem ente controllabili dalle loidosi sistemica e perivasale).

A Precursore Proteina am iloide C Aggregazione del /J-am iloide


1-42 con altre proteine nella
form azione delle placche senili
NHP e dei tangles intracellulari

■ Figura 2.13 - Pa­


# togenesi del pep­
Lume
fi -amiloide tide /{-amiloide di
42 aminoacidi nella
Proteina Tau
m a la ttia di A lz ­
heimer. E dovuto al­
l'azione patologica
Apolipoproteina E
delle /-secretasi e
°o /3-secretasi, invece
©o
Ubiquitina e altre che dell'or-secretasi.
M em brana
de l Golgi Q u e s to m ecca­
nismo è in g ra d o
c^-antichimotripsina di spiegare molte
v a ria n ti fa m ilia r i
d e lla m a la ttia di
Presenilina 1 e 2
Alzheimer.
e Patologia molecolare generale delle proteine 39

A lterazioni dei glo bu li rossi in alcune Questi eventi sono in varia misura rilevabili nei
13-talassemie con accumulo d i fibre d i a-globina vari quadri di amiloidosi (Tab. 2.16).
In alcune ^-talassemie, la diminuita o assente c) Sintomi legati alla tossicità della molecola
produzione di /3-globina porta ad un abnorme alterata
accum ulo di a-globina che, polim erizzando, dà
luogo a deformazione e irrigidimento dei globuli Altre volte le mutazioni possono produrre alte­
rossi. Questi, come accade nell'anem ia falciforme, razioni qualitative delle funzioni della proteina e i
possono essere fagocitati dai macrofagi del fegato e sintomi sono legati a queste proprietà che risultano
della milza, provocando i sintomi di anemia emo­ tossiche per la loro nuova capacità o per la impro­
litica che si aggiungono a quelli della talassemia. pria localizzazione. Due esempi paradigmatici:
Questa è l'unica condizione, fra le talassemie, in
cui è dimostrabile l'intervento del sistema macro- a) M utazioni della proteina p53, in condizioni di
fagico e quindi di im a componente emolitica che eterozigosi, conferiscono alla proteina mutata la
contribuisce alla deficienza di Hb, classicamente capacità di legarsi con alta affinità alla proteina
rilevabile nelle talassemie. norm ale, che così viene inattivata. L'azione
inattivante si risolve in un im portante contri­
buto alla cancerogenesi. Questi eterodimeri ten­
Accumulo extracellulare f/5-fibrillosi) dono ad accum ularsi e segregarsi nel nucleo e si
Da ricordare, infine che le proteine abnormi possono evidenziare con l'imm unoistochim ica
possono, im a volta secrete, dare luogo a polimeri (vedi Fig. 22.9a).
insolubili a conformazione di /3-foglietti e poi a b) Vi sono proteine che presentano m utazioni
ulteriore organizzazione più stabile in /^fibrille nelle sequenze che determinano la loro localiz­
(Figg. 2.10 e 2.11). L'accum ulo progressivo negli zazione impropria, come recettori, enzimi, ca­
spazi extracellulari porta a disorganizzazione del nali ionici, ecc. Queste proteine potranno essere
tessuto, a morte cellulare, a fenomeni di compres­ assenti o localizzate im propriam ente. A sua
sione e a disfunzioni e/o insufficienza di organi. volta, la impropria localizzazione potrà risul­

■ Tabella 2 .1 6 - Principali /3-fibrillosi (amiloidosi) che producono degenerazione e morte delle cellule interessate.

Sindrome clinica Costituzione della subunità delle /{-fibrille

Sistemiche
Amiloidosi primaria sistemica Catene leggere immunoglobuline e loro frammenti
Amiloidosi secondaria sistemica Frammenti della proteina A amiloide sierica (SAA) prodotta dal fegato
Febbre mediterranea familiare Frammenti della proteina A amiloide sierica (SAA) prodotta dal fegato
Polineuropatia amiloidosica familiare tipo 1 Transtiretina mutata e suoi frammenti
Amiloidosi sistemica senile Transtiretina normale e suoi frammenti
Polineuropatia amiloidosica familiare tipo 2 Frammenti di Apolipoproteina A -l
Amiloidosi associate all'emodialisi /?2-Microglobulina
Amiloidosi ereditaria finlandese Frammenti di gelsolina secretoria
Amiloidosi lisozimica Lisozima mutato (molecola completa)
Amiloidosi insulinica Molecola completa di insulina
Amiloidosi del fibrinogeno Variante della catena a del fibrinogeno
Organo-specifiche
Malattia di Alzheimer Peptide /3-amiloide
Encefalopatie spongiformi Proteina prionica e suoi frammenti
Amiloidosi nel corso di emorragia cerebrale Peptide /A m ilo id e o cistatina C
ereditaria
Amiloidosi nel corso di diabete di II tipo Amilina (un polipeptide delle isole pancreatiche)
Amiloidosi in corso di carcinoma midollare Procalcitonina
della tiroide
Amiloidosi afriale Ormone natriuretico
40 ■ Principi generali di patologia molecolare

tare dannosa o tossica per la cellula; canali connesso alla malattia. Per i meccanismi delle
ionici e pompe ioniche impropriamente localiz­ allarmine vedi capitolo 57.
zate (diarree secretorie neonatali letali), enzimi
e loro isoforme impropriamente espressi, ecc.
■ 2.5 PATOLOGIA MOLECOLARE
c) Alcune proteine che si accumulano nello spazio
extracellulare (es. /^-amiloide) possono stimo­ SPECIALE DELLE PROTEINE:
lare im propriam ente recettori per allarm ine
DALLA MOLECOLA AL SINTOMO
che, attivando NF-kB, attivano localmente una
risposta infiammatoria cronica, dai cui effettori I lei prossim i paragrafi verranno presentati
può derivare una parte consistente del danno alcuni specifici esem pi di patologia m olecolare

Riquadro 2.9
Struttura e funzione della molecola dell'emoglobina (Hb)
Si ricorda che Hb è costituita da 4 polipeptidi (globine) ognuno contenente un gruppo prostetico (eme) con un
atomo di Fe++. Le globine sono altamente conservate lungo l'evoluzione e nell'uomo vengono espresse in differenti
isoforme a seconda del periodo dello sviluppo e della loro combinazione (a coppie). In questo modo formano le
diverse Hb del periodo embrionale, del periodo fetale e della vita adulta (Fig. 2.14). La molecola di globina è
fondamentalmente organizzata in a-elica grazie alla sua struttura primaria; essa è capace di interagire in maniera
opportuna sia con il gruppo prostetico (nicchia idrofobica interna all'a-elica), sia con altre tre molecole di globina
fornite di gruppo prostetico (struttura quaternaria) (Fig. 2.15). Tali interazioni si modificano leggermente, quando l'Hb
lega l'ossigeno (ai 4 atomi di Fé4-1-), o i protoni e l'anidride
carbonica; queste m odificazioni allosteriche permettono
anche la modulazione dell'affinità per questi composti. E
intuibile quanto le mutazioni o la inopportuna sintesi delle
varie isoforme possano influire sul trasporto dell'C >2 e della
C O 2 o delle interazioni della globina con altre molecole.

Cromosoma 11 Varie isoforme Cromosoma 16


Globine di emoglobina Globine

5'

Mutazioni che

« Alterano la struttura
terziaria e il folding

i|/a Alterano le interazioni


con altre subunità
«2
Alterano il sito attivo

«1
Alterano la superficie,
spesso senza effetti
patologici

■ Figura 2.15 - Schema semplificato dell'emoglo­


bina adulta e principali tipi di mutazione a cui può
andare incontro: mutazioni di superficie, mutazioni
■ Figura 2.14 - Organizzazione dei geni delle globine sui del sito attivo, mutazioni dei siti di interazione con
cromosomi 11 e 16 e loro contributo alla formazione dei altre subunità e mutazioni che alterano il folding
vari tipi di emoglobina durante lo sviluppo e nell'adulto. (struttura terziaria).
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 41

delle protein e scelti sia p er il con tribu to che elicoidali si possono organizzare in paracri­
hanno apportato alla delucidazione di alcuni m ec­ sta lli a llu n g a ti ch e d e fo rm an o il g lo b u lo
canismi patogenetici m olecolari di base, sia per rosso, facendogli assum ere la tipica form a a
l'interesse clinico e l'im portanza che hanno nella falce (drepan ociti), disorgan izzan d o p arzial­
patologia umana. m ente il cito sch eletro associato alla m em ­
brana. I drepanociti, per la loro rigidità e la
m inore deform abilità, possono bloccare o ral­
2.5.1 Patologia molecolare lentare il flusso a livello dei capillari, aggra­
I dell'emoglobina vando l'ipossia e am plificando il fenom eno
della falcizzazione. I danni irreversibili, tut­
Fra tutte le molecole proteiche, le alterazioni tavia, sono quelli legati al m ancato recupero
dell'emoglobina sono state meglio studiate e cor­ dell'organ izzazione del citosch eletro, le cui
relate con i sintomi clinici. In particolare, sono state m odificazioni si som m ano ad ogni transizione
individuate numerose (più di 300) forme mutate e discocita —> drepanocita, fino a quando queste
di queste l'emoglobina S, responsabile dell'anemia non vengono rilev ate dal sistem a reticolo-
falciforme è la meglio conosciuta. Molto studiate istiocitario. L'anem ia, pertanto, è di tipo em o­
sono state anche le alterazioni dell'espressione litico per l'in terven to dei m acrofagi epatici e
genica, soprattutto per le globine « e ft, responsabili
sp len ici (ep a to -sp len o m e g a lia ) su i g lo b u li
di varie forme di a- o /3-talassemia. Queste malattie
rossi danneggiati (Fig. 2.16).
si sono rivelate di grande interesse, sia per la loro
2) M utazioni che interessano il sito attivo, dove la
frequenza clinica che per i m eccanism i patogene­
globina interagisce con l'em e e l ' 0 2 con il FeT+:
tici molecolari.
questo tipo di m utazione (es. sostituzione del-
l'istidina [CAC] prossim ale o distale con tiro-
sina [UÀC]) stabilizza l'atom o di F e++ del
a) Anemia falciforme e altre m utazioni
gruppo eme in forma ferrica (Fe+ + +) che non
dell'em oglobina
è in grado di legare l ' 0 2. L'H b che presenta
Sono state dimostrate più di 300 forme mutate stabilm ente alm eno due atom i di Fe in forma
di emoglobina, ma non tutte sono in grado di ferrica, viene detta metaem oglobina o HbM o
evidenziarsi clinicamente, con un'alterazione fun­ ferriem oglobina. I pazienti portatori di queste
zionale dell'Hb. A seconda della posizione della mutazioni, per la ridotta capacità di trasporto
mutazione e, quindi, del dominio interessato, si di 0 2, sono costantem ente cianotici e, inoltre,
possono distinguere 4 tipi generali di mutazioni sono sempre eterozigoti, essendo, com e si può
(Fig. 2.15): intuire, la condizione om ozigote incom patibile
1) M utazioni che interessano la superficie della mo­ con la vita.
lecola dell'H b: n ella m aggior parte dei casi 3) M utazioni in cui viene interessato il ripiegamento
sono clinicam ente silenti, eccetto quella del­ (struttura terziaria) ottimale della globina: alcuni
l'em oglobina S (HbS) che è causa dell 'anemia am inoacidi, per le loro dim ensioni o per la
falciform e o drepanocitosi. In questi pazienti le rigidità della loro molecola, se sostituiti im pro­
catene ft d ell'H b presentano la sostituzione priamente ad altri più piccoli e meno rigidi,
dell'ac. glutam ico (polare) in posizione 6 con alterano la struttura terziaria (folding) della
vaiina (non polare), a causa di una m utazione globina, causando una diminuzione dell'affinità
puntiform e del sesto codon (GAG —> GUG). per il gruppo eme. Un esempio di questo ge­
La v aiin a, per la sua p osizion e su p erficiale, nere è dato da una variante dell'em oglobina
costituisce una zona capace di interagire con Hammersmith, quando una fenilalanina adia­
un sito idrofobico localizzato tra le eliche E-F cente all'em e viene sostituita da serina (muta­
della catena ft di u n 'a ltra m olecola di Hb. zione puntiform e UUC —> UCC o UUU —>
Q uesto sito idrofobico si situa in superficie solo CUU).
quando non vi è ossigeno legato (deossi-H b) 4) M utazioni che interessano la zona di interazione tra
e, quindi, in condizioni di bassa tensione di le 4 subunità (struttura quaternaria). Queste inte­
0 2. La possibilità di questa interazione per­ razioni sono im portanti per far avvenire cor­
m ette un processo di polim erizzazione con rettam ente le m odificazioni allosteriche che
form azione di fibre elicoid ali solam ente in determ inano la diversa affinità per l ' 0 2 in
condizioni di bassa tensione di 0 2, del tutto condizioni di ipercapnia (tessuti) o a livello
rev ersib ile con la rio ssigen azion e. Le fibre degli alveoli.
42 Principi generali di patologia molecolare

Fase reversibile

Reversibilità: ■Parziale polimerizzazione HbS


- Riorganizzazione - Interazioni precoci
citoscheletro HbS - membrana
danneggiato Danno di membrana
depolimerizzazione HbS

, p 0 2, p O g V i pN a+ hjpK a+ h.A T P
i Po 2 y
(HbF)

- Polimerizzazione e cristallizzazione HbS


- Disorganizzazione spectrina e altre proteine
Drepanociti di membrana
(falcizzazione)

Disorganizzazione
irreversibile

- Frammentazione
Fase irreversibile

- Anisocitosi

/ \ HbS cristallizzata

~ yr >y~ ~~>y~
M ) ih + 11

Fagocitosi
da macrofagi
(epato-splenomegalia)

■ Figura 2.16 - Patogenesi delle fibrille di HbS e dei drepanociti nell'anemia falciforme.
Patologici molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 43

bj Talassemie e alterazioni della sintesi principali mutazioni del gene della /3-globina che
dell'em oglobina si possono raggruppare in almeno 6 tipi: a) muta­
zioni del promoter che influiscono sulla trascri­
Le talassem ie (anem ia mediterranea) sono un
zione; b) mutazioni che inseriscono precoci segnali
gruppo di malattie in cui è presente una ridotta
di STOP; c) m utazioni che alterano i maggiori siti
e/o impropria produzione di imo o più tipi di
di splicing; d) inserzioni o delezioni di basi con
globina. Questo dà origine a globuli rossi di vo­
spostamento della cornice di lettura e generazione
lume minore (microcitemia) e con un ridotto conte­
di trascritti non-sense; e) macrodelezioni; f) muta­
nuto medio di Hb, la cui com posizione risulta zioni puntiformi che alterano le proprietà chimico-
comunque diversa da quella fisiologica dell'adulto fisiche dell'emoglobina.
(HbA: a 2 + Ih)- A seconda che sia interessato il P er m aggiori d ettag li su lle v ariazio n i del
gruppo dei geni ft (cromosoma 11) oppure il cluster quadro clinico legate alle differenti mutazioni si
di quelli a (cromosoma 16) si parla di /3-talassemie o rimanda ai testi di ematologia.
a-talassem ie. N ella figura 2.17 sono indicate le

2.5.2 Patologia molecolare dei recettori


f» Mutazioni non-sense e altre proteine coinvolte nelle
5'
Mutazioni che sequenze di segnali per la
Delezioni o inserzioni ,
con spostamento
influiscono sulla comunicazione tra le cellule
trascrizione
della cornice
In questi paragrafi verranno esposti alcuni prin­
di lettura Promóter-
cipi generali ed esempi relativi alla patologia m o­
lecolare dei recettori, delle proteine di trasduzione,
degli effettori generatori dei messaggeri metabolici
successivi e dei bersagli fin ali dei segnali. Le alte­
Mutazioni del razioni geniche di queste proteine possono dar
sito di splicing luogo a una perdita o a un guadagno di funzione
tali da evidenziare dei sintomi clinici. A seconda
che la proteina alterata mostri un guadagno o una
perdita di funzione e a seconda del suo ruolo
Mutazioni del
sito di splicing
funzionale nella cascata di segnali innescata dallo
specifico ligando, si potranno avere due opposti
quadri clinici: quello riconducibile a ima deficienza
del ligando e quello da eccesso del ligando.

Mutazioni del a) Patologia dei recettori con perdita di funzione


sito di splicing
Perdita d i funzione dei recettori per le LDL
Le lipoproteine a bassa (LDL) e ad alta (HDL)
densità trasportano lipidi e colesterolo in diversa
proporzione (Fig. 2.20). La loro intemalizzazione
nella cellula avviene mediante recettori di m em­
Mutazioni del brana nel caso delle LDL e mediante trasportatori
sito di splicing ABC per le HDL (vedi avanti in questo capitolo).
Le mutazioni inattivanti i recettori sono state stu­
diate in maniera sistematica per la prima volta nei
recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL).
Questi recettori sono proteine transmembranacee
Sequenza
localizzate soprattutto sugli epatociti e, in minor
regolatrice
non codificante quantità, su altre cellule. La loro funzione è quella
di riconoscere e interagire con l'apoproteina che
entra nella costituzione delle LDL, e di internaliz-
zare il complesso, affinché i grassi (colesterolo e
■ Figura 2.17 - Organizzazione e struttura del gene della acidi grassi) possano essere trasformati in acidi e
/{-globina sul cromosoma 11 e principali siti di mutazioni. sali biliari per essere secreti con la bile. Il mancato
44 Principi generali di patologia molecolare

funzionam ento di questo meccanism o e, in parti­ LDL, allora si hanno le ipercolesterolemie fam iliari.
colare dei recettori epatici per le LDL, è causa di Caratteristiche di questi soggetti sono la m anife­
iperlipidem ia (ipercolesteroìemia); se le alterazioni di stazione precoce di lesioni aterosclerotiche e ri­
questo m eccanism o hanno basi genetiche e, in schio di infarto e/o ictus cerebrale con insorgenza
particolare, riguardano il gene del recettore per le giovanile.

Riquadro 2.10
Recettori e segnali metabolici intracellulari
La comunicazione tra le cellule di un organismo
che non stabiliscono contatti fisici avviene nella mag­
gior parte dei casi per mezzo di molecole (mediatori,
ormoni, fattori di crescita, ecc.) che interagiscono con
specifiche proteine recettoriali. Queste, a loro volta,
sono in grado di innescare una sequenza di segnali
(messaggi) intracellulari che portano all'effetto funzio­
nale relativo a quello specifico complesso [ligando +
recettore]. Questa è conosciuta come comunicazione
endocrina, paracrina o autocrina. L'importanza cli­
nica delle alterazioni molecolari delle proteine re­
sponsabili dei segnali appare evidente se si conside­
rano le numerose malattie ereditarie finora identifi­
cate e il loro ruolo nella cancerogenesi. E anche
evidente che si può giungere ad uno stesso quadro
clinico (malattia) mediante l'alterazione di uno qua­
lunque dei componenti molecolari coinvolti in una
stessa sequenza di signalling. Quest'ultim a com­
prende almeno 4 elementi: il ligando, il recettore, le
proteine di traduzione, gli effettori e i bersagli finali,
geni e proteine responsabili della funzione biologica
associata ai segnali. Si distingono due principali tipi Figura 2.18 - Struttura di un tipico recettore a 7 domini
di recettori: a) recettori di membrana con strutture transmembranacei associato a proteine G di traduzione
diverse, ma più spesso a 7 domini transmembra- eterotrimeriche.
nacei, associati a proteine di traduzione G eterotrimeriche (Fig. 2.18); b) recettori citosolici che, traslocati nel
nucleo, interagiscono con specifiche sequenze (es. SRE = steroid responsive elements), modulando i geni che da
esse dipendono (Fig. 2.19). I recettori citosolici possono legarsi con code lipidiche alle membrane e dare segnali
metabolici locali, diversi da quelli legati alla traslocazione al nucleo.

Sequenze di traffico Sequenze per la


per la localizzazione nucleare dimerizzazione

NHp DBD T3-binding ■COOH

J
Interazione con Interazione con
Transattivazione corepressore coattivatore
(regione AF1)
Interazione con il DNA Transattivazione
(elementi responsivi al recettore) (regione AF2)

Figura 2.19 - Struttura di un tipico recettore citosolico/nucleare con due domini zinc-finger e con funzioni di
fattore di trascrizione. In questo schema è rappresentato il recettore tiroideo per T3/T4.
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola ai sintomo 45

Le cause recettoriali sono state raggruppate in (apolipoproteine B e/o E). In questi pazienti si
quattro classi che costituiscono un utile schema di potevano evidenziare vari tipi di m utazioni
classificazione anche per gli altri recettori di m em­ puntiformi che interessavano il dominio extra-
brana (Fig. 2.21): celhdare del recettore il cui effetto si traduceva
nel m ancato o ridotto riconoscim ento del li­
C lasse I: assenza o dim inuzione della proteina
gando. Le principali mutazioni puntiformi de­
recettoriale. Questo gene, localizzato sul braccio
scritte sono indicate nella figura 2.21.
corto del cromosoma 19, può essere assente,
4) Classe IV: il recettore è presente e mostra una
variamente deleto o, comunque, non produrre
normale affinità per le LDL, ma non è in grado di
trascritto. Sono state studiate diverse fam iglie in
trasportare queste ultime all'interno della cellula. In
cui era evidente questa condizione, anche se,
questo gruppo rientrano le alterazioni del do­
come visto all'inizio di questo capitolo, i m ec­
minio citosolico del recettore con effetti sul
canismi responsabili potevano essere diversi.
meccanismo di internalizzazione. Il dominio ci­
2) C lasse II: assenza o diminuzione della proteina
tosolico è molto piccolo e permette al recettore di
recettoriale sulla membrana piasmatica, gene pre­
interagire con l'adaptina, la clatrina, l'actina e le
sente, m-RNA presente, nel citoplasma è presente la
proteine G (famiglie arf e rab) coinvolte nell'in-
proteina precursore del recettore. In queste fami­
ternalizzazione.
glie apparivano alterati eventi post-traduzionali
che impedivano la completa maturazione della Il quadro clinico finale di queste classi potrà
proteina recettoriale e la sua esposizione sulla essere descritto in tutti i casi come un'ipercoleste-
mem brana piasm atica. Anche in questo caso rolem ia familiare. Da ricordare, comunque, che
sono state descritte alcune sottovarianti, a se­ questo quadro clinico potrà presentarsi in altre
conda degli eventi post-traduzionali alterati; es. varianti non dipendenti dal recettore. Per esempio,
mancata azione proteasica o im propria glicosi- mutazioni delle apoproteine B o E riguardanti il
lazione del recettore. sito di riconoscimento per il recettore (normale)
Classe III: recettore presente in quantità e sito per le LDL. Le HDL, la cosiddetta forma buona di
normale; diminuita o assente affinità per il ligando colesterolo, differiscono dalle LDL sia per compo­

HDL

LDL HDL
20-25 nm 8-10 nm

Fosfolipidi 30%
Colesterolo libero

Fosfolipidi 22%
Colesterolo libero 8%

Figura 2.20 - Struttura e composizione delle LDL e delle HDL. Nelle LDL è presente il 42% di colesterolo e il 22% della
apolipoproteina B-100 che rappresenta il ligando per il recettore preposto al loro trasporto. Nelle HDL, più piccole, il
colesterolo non supera il 20% e varie proteine entrano nella composizione della particella. Queste vengono riconosciute
dal sistema recettoriale associato a un trasportatore ABC.
46 Principi generali di patologia molecolare

sizione, avendo un più basso contenuto di coleste­ som m in istrazione esogena d ell'o rm on e stesso.
rolo, (Fig. 2.21) che per m odalità di trasporto, Dalla tabella 2.17 si può vedere che la resistenza
essendo per esse coinvolti specifici Trasportatori orm onale può derivare dall'alterazione di uno
ABC (vedi avanti). qualunque dei geni coinvolti nella sequenza di
segnali, dal recettore ai bersagli finali degli effet­
tori.
Resistenza ormonale e pato lo gia molecolare
della com unicazione
Assenza dei geni dei recettori p er ormoni
La m an cata fu n zion e di un recettore orm onale si
evidenzia clinicam ente con alm eno due caratteri­ L'assenza della proteina recettoriale è stata
stiche costanti: quadro tipico da carenza di li­ dim ostrata, per esem pio, nella sindrom e di M orris
gando (es. ipotiroidism o, insufficienza surrena- o fem m inilizzazione testicolare (assenza del recettore
lica, diabete m ellito, diabete insipido, ecc.) e la per gli androgeni), nel leprecaunismo (assenza del
non m odificabilità di questo quadro alla som m i­ recettore per l'insulina) e nel rachitismo di tipo II
nistrazione esogena del ligando stesso. N el caso con ipocalcemia (assenza del recettore per la vita­
di un orm one, questa con d izion e viene detta m ina D). I m eccanism i di perdita genica o di
a n ch e r e s is te n z a o rm o n a le (n e i p r e c e d e n ti m ancata espressione sono quelli illustrati prece­
esem pi: al TSH, all'A C TH , all'insulina, alla vaso- dentemente.
pressina, ecc.). La resistenza orm onale, tuttavia, si
verifica non solo quando i recettori sono alterati,
M u tazion i inattivanti dei g en i recettoriali
ma anche quando la cascata dei segnali è bloccata
per ormoni
in una qualunque delle sue tappe o sono assenti i
bersagli finali. I vari sintom i del quadro clinico da Più frequentemente alla base delle resistenze
carenza di ligando saranno sovrapponibili (anche ormonali vi sono mutazioni inattivanti il recettore.
in presenza di norm ali livelli plasm atici del li­ Per esempio, sono state descritte numerose forme
gando) e risulteranno com unque insensibili alla di ipotiroidismo resistente, per mutazioni del re-

CLASSE II CLASSE I
CLASSE III
Membrana
piasmatica Mancata Assenza di
Recettore presente maturazione recettore
Precursore normalmente processato Presenza di Assenza di
Scarsa affinità per LDL precursore precursore
Scarsa affinità
per LDL
1 2 3 5 6 7 8 9 1011121314 15 16 DNA
Esoni T T T T ▼ T TTTTTTT T fY
Domini IV VI VII
proteici NH2
I L
□ I m-RNA

Dominio per Omologia con EGF


interazione con il ligando Proteina

Sequenza Sito di Dominio


segnale glicosilazione citoplasmatico

Dominio
transmembranaceo
CLASSE IV

Recettore presente
Recettore processato
Normale affinità LDL
Mancata internalizzazione

■ Figura 2.21 - Organizzazione degli esoni e dei domini funzionali del recettore umano per le LDL. Nei riquadri sono
indicate le diverse classi di mutazioni riscontrate nella patologia umana e le principali caratteristiche funzionali e cliniche
di ciascuna classe. Queste classi costituiscono un paradigma per gli altri recettori e proteine.
I Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 47

cettore per il TSH (Fig. 2.22) o del recettore per T3/ esempi, come la m ancanza di enzimi proteasici
T4, ipogonadismo maschile e sindrome di Morris convertitori del pre-/pro-recettore nella molecola
(resisten z a a g li a n d ro g en i), d iab ete in sip id o attivabile opportunamente situata; oppure un im ­
(micro/macro-delezioni nel recettore per la vaso- proprio stato di fosforilazione per alterazione delle
pressina), nanism i (m utazioni del recettore per specifiche chinasi; o una im propria esposizione
l'ormone della crescita o per l'IGF-1). In alcune sulla membrana per alterazione della glicosilazione
forme di schizofrenia e nel morbo di Parkinson è (recettore per l'insulina = parziale resistenza); o,
stata dimostrata una delezione del recettore D2 per infine, la m ancata prenilazione per l'eventuale
la dopamina, in differenti aree cerebrali; tale dele­ aggancio alla membrana (alcuni recettori per fram­
zione riguarda il dominio per l'interazione con la mento Fc delle immunoglobuline, oppure per la
proteina G (Fig. 2.23) e, questo, blocca la trasdu­ frazione C3 del complemento).
zione del segnale.

b) Patologia dei recettori con guadagno


A lterazioni post-traduzionali dei recettori di funzione
ormonali
Mutazioni che attivano costitutivamente il re­
Infine, si possono avere resistenze ormonali da cettore danno luogo a un quadro di eccesso di
cause recettoriali (Tab. 2.18) legate all'alterazione ligando (es. ipertiroidism o, ipersurrenalismo, gi­
di uno dei m eccanism i post-traduzionali necessari gantismo o acromegalia, ecc.). Quasi tutti i recettori
per la piena maturazione funzionale della proteina sono in varia misura coinvolti nei segnali per la
recettoriale. Alcune di queste non sono resistenze crescita e la differenziazione cellulare e quindi, se
gravi, ma possono essere superate dalla sommini­ costitutivamente attivati, possono contribuire so­
strazione di opportune dosi di ligando esogeno. La stanzialmente alla trasform azione tumorale di una
tabella 2.18 elenca alcuni meccanismi con relativi cellula.

Tabella 2 .1 7 Cause e Meccanismi di resistenza


orm onale.
M utazioni attivanti il recettore p er il TSH:
ipertiroidism o e azione pro-oncogena
Cause Il recettore per il TSH è costituito da una tipica
Esempi
e meccanismi
proteina a sette eliche transm em branacee, un
Assenza Femminilizzazione testicolare - Sin­ lungo dominio extracellulare (estremo N H 2) e un
della proteina drome di Morris (assenza recetto­ lungo dominio citosolico all'estremo carbossilico; il
recettoriale re per androgeni) segmento citosolico che unisce la quinta con la
Rachitismo tipo II con ipocalcemia sesta elica è importante per la sua interazione con
(assenza recettore per vitamina D) proteine G eterotrimeriche a loro volta collegate
Diabete insipido (assenza recettore
per vasopressina)
Mutazioni Diabete mellito resistente all'insulina ■ Tabella 2 .1 8 - Resistenze orm onali per mancata
inattivanti (mutazioni varie del recettore per funzione dei recettori da alterazioni di meccanismi
il recettore l'insulina) post-traduzionali.
Diabete insipido (inattivazioni recet­
tore per vasopressina) Meccanismo alterato Esempio

Mutazioni Ipotiroidismo genetico (proteina G Assenza dell'enzima converti­ Resistenza androgenica


o assenza associata al recettore per TSH tore (proteasi)
delle proteine inattiva)
di trasduzione Iposurrenalismo genetico (proteina Mutazioni nella sequenza per Resistenza parziale alla
G a sso cia ta al re ce tto re per l'attacco proteasico trombina
l'ACTH) Alterazioni glicosilazione Resistenza all'insulina
Mutazione M utazioni dell'adenil-ciclasi Mutazioni dei residui per la Recettore G-CSF costitu­
o assenza M utazioni della fosfolipasi C fosforilazione tivamente inattivo
degli effettori M utazioni della chinasi dipendente
da cAMP Assenza di chinasi attivanti i Diabete insipido
recettori
Mutazioni Diabete mellito resistente all'insulina
dei bersagli finali (mutazioni del trasportatore del Alterazioni della prenilazione Resistenza parziale agli
glucosio dipendente dall'insulina) (aggancio alla membrana) steroidi
48 Principi generali di patologia molecolare

all'adenilciclasi (Fig. 2.22). Esso pertanto, esplica la zione minima necessaria a ottenere la saturazione
sua azione mediante una cascata di segnali colle­ dei recettori presenti in un dato sistem a biologico.
gata al cAMP. Le sue alterazioni si prestano bene Tale concentrazione è la più bassa rispetto ad altri
ad illustrare altri due importanti principi. eventuali ligandi e quanto più si allontana dalle
altre, tanto m aggiore risu lta la sp ecificità del
a) Le mutazioni che provocano un'attivazione co­
recettore per quel ligando. Può accadere, tuttavia,
stitutiva del recettore producono un quadro
che vi siano ligandi m olto sim ili tra loro, come gli
clinico di ipertiroidismo (con diminuito o nor­
orm oni glicoproteici che hanno la catena a in
m ale livello di TSH). Nella figura 2.22 sono
comune e si differenziano per la catena fi che,
m ostrati i principali siti di mutazioni attivanti;
com unque, presenta notevoli omologie. E ovvio
come si può notare sono localizzati tutti nel
che in questi casi si possano facilm ente stabilire
dominio citosolico della molecola. Mutazioni
interazioni im proprie tra ognuno di questi ligandi
attivanti sim ili a queste sono state descritte
anche per molti altri recettori. e gli specifici recettori per tutti gli altri, sia in
b) È stato evidenziato che il recettore per il TSH condizioni fisiologiche che patologiche. Q uesto
costitutivamente attivato è responsabile della può essere faciltato da due cause: a) piccole e
progressione da epitelio tiroideo iperplastico ad opportune m utazioni del dom inio di riconosci­
adenoma tiroideo funzionante. Questo conferma mento dei recettori, b) più frequentem ente, au­
la possibilità che questi geni mutati contribui­ mento della concentrazione di un orm one della
scano alla progressione tumorale e siano a tutti famiglia, rispetto agli altri. Il quadro clinico finale
gli effetti degli oncogeni. dipenderà dai recettori interessati e attivati. Tale
fenomeno viene detto spill-over o traboccam ento
ormonale, per indicare l'uso im proprio che un
c) Riconoscimento improprio del recettore: ligando può fare di un recettore specifico per altro
fenomeno dello spill-over ligando.
Il riconoscim ento dello specifico ligando da Come esem pio qui viene analizzata l'attività
parte del recettore avviene m ediante un legam e tireotropa del TSH e di altri ormoni glicoproteici
di affinità che viene m isurato con la concentra­ nella donna in varie condizioni fisiologiche o pa-

% Mutazioni puntiformi

ESTERNO
“Reims”
672

-----► ( 7 ) Ipertiroidismo

INTERNO
© - * ©
“Nancy” Adenoma
509 tossico

o —
o
COOH

Figura 2.22 - Struttura del recettore per il TSH e localizzazione di alcune mutazioni con guadagno (attivazione
costitutiva) o perdita (inattivazione costitutiva) di funzione.
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 49

tologiche. In età prè-menopausale il TSH è in pratica bile della totalità della funzione tireotropa e anzi
il solo responsabile della funzione tireostimolante e provoca ipertiroidismo (Fig. 2.24).
solo una piccola parte può essere attribuita al- Altri esempi di spillover ormonale sono elencati
l'FSH/LH. Dopo la menopausa, aumentano note- nella tabella 2.19. Come si può notare, i sintomi
volmante i livelli di FSH/LH e questi diventano sono legati non all'azione propria dell'ormone, ma
responsabili di quasi il 50% dell'attività tireotropa. all'uso improprio che questo fa di recettori specifici
In gravidanza, vi è la concorrenza della gonadotro- di altri ligandi della famiglia di ormoni glicopro-
pina corionica che può essere responsabile fino al teici.
50% di questa attività. Infine, in pazienti portatori
di mola vescicolare o corionepitelioma (degenerazione
d) Patologia delle proteine di trasduzione con
benigna o maligna, rispettivam ente, dell'epitelio
perdita di funzione e resistenza ormonale
coriale della placenta) vi è una produzione ab­
norme di HCG che può utilizzare impropriamente Forme più rare di resistenza ormonale sono
tutti i recettori per il TSH, fino ad essere responsa- rappresentate dall'inattivazione del sistema di tra­
sduzione (mutazioni inattivanti della catena as delle
proteine G eterotrimeriche, delle proteine p21, delle
proteine GAP) ipotizzate in alcune varianti di
quadri da deficienza di ormoni che hanno recettori
accoppiati a proteine G. Tra queste una forma di
pseudoipoparatiroidismo (mutazioni inattivanti sia

Premenopausa TSH |[~ | FSH/LH

Menopausa TSH I FSH/LH I

Gravidanza TSH

Corioncarcinoma
e mola vescicolare L

Attività eutiroidea
Attività iper timidea

1000% delta normale attività dell’adulto


Figura 2.23 - Struttura del recettore D2 per la dopamina.
Il dominio citosolico sequenziato presiede all'interazione
con la catena a delle proteine G eterotrimeriche. Questo ■ Figura 2.24 - Attività tireotropa del TSH, dell'LH e della
dominio è stato ritrovato deleto o mutato in alcune forme gonadotropina corionica (hCG) e loro diverso contributo
familiari di schizofrenia e di morbo di Parkinson. nel corso di varie condizioni fisiologiche e patologiche.

Tabella 2 .1 9 - Fenomeni di spill-over orm onali.

Recettore
Ormone Condizioni patologiche
impropriamente Effetti patologici
in eccesso in cui si riscontra
utilizzato

IGF-1 /IGF-2 Fibroplasia retroperitoneale, epatomi, Insulina Ipoglicemia, accrescimento patologico


(somatomedine) ca. polmonari e gastrointestinali.
HCG M ola vescicolare, corionepitelioma TSH Tireotossicosi
ACTH Adenomi ipofisari, ca. polmonari, ecc. MSH Iperpigmentazione (diabete bronzino)
Cortisolo Morbo di Cushing, iperplasie surrenaliche Aldosterone Ipertensione
GH 0 STH Adenoma eosinofilo, gigantismo, acro­ Prolattina Sterilità, amenorrea, galattorrea
megalia
TSH Adenoma basofilo ipofisario FSH/LH Pubertà precoce
Ossitocina Gravidanza, iatrogeno Recettori pressori Ipertensione gravidica
50 ■ Principi generali di patologia molecolare

della catena a s della proteina G eterotrimerica, sia interazione con proteine cellulari sulla membrana
della proteina GAP, associate al recettore per il piasmatica. Queste proteine sono di varia natura,
paratorm one), neurofibrom atosi tipo I (inattiva­ incluse proteine recettoriali, e vengono utilizzate
zione della proteina NF1, im a proteina GAP che dall'agente patogeno o come semplici molecole di
controlla una cascata di segnali di crescita negativi), adesione (es. difterite, o altri agenti non invasivi), o
di retinite pigmentosa (proteina G accoppiata alla come recettori im propri che innescano la cascata di
rodopsina) e alcune forme di daltonismo (proteina segnali specifica del recettore (es. segnali di proli­
G accoppiata alle opsine dei coni). ferazione), o, infine, servono a trasportare l'agente
patogeno all'interno della cellula, dove può es­
serne assicurata la sopravvivenza e la prolifera­
e) Patologia degli effettori nella sequenza
zione, come nel caso dei virus.
di segnali e resistenza ormonale
Nella tabella 2.20 sono elencati alcuni esempi
Altri anelli della catena di messaggi sono gli che illustrano i principi appena enunciati. Il recet­
effettori che vengono attivati dopo la trasduzione: tore CD4 dei linfociti T helper, normalmente in
questi raram ente sono singoli, più spesso sono grado di riconoscere l'antigene associato alle pro­
parte di una cascata che ha molti bersagli finali. teine MHC di tipo II, interagisce con la proteina
Sono state descritte mutazioni inattivanti dell'a- gpl31 del rivestimento pericapsidico dell'HIV. Il
denil-ciclasi e di varie chinasi dipendenti dal c- Parvovirus B19 (agente eziologico dell'eritema infet­
AM P (per queste ultim e anche l'assen za). Un tivo o quinta malattia dell'infanzia) interagisce con
esempio: una variante di diabete insipido in cui è
presente normale ADH, in cui il recettore è normale
■ Tabella 2 .2 0 - Proteine di m em brana utilizzate
e la trasduzione dei segnali avviene normalmente; è
im propriam ente come recettori da agenti infettivi.
assente invece la chinasi dipendente dal c-AMP che
dovrebbe fosforilare le proteine-bersaglio responsa­ Proteina di membrana Agente infettivo Malattia
bili degli effetti biologici dell'ormone. Da ricordare
che alcune chinasi possono essere responsabili CD4 linfociti HIV AIDS
della fosforilazione (attivazione o inattivazione) Recettore
dello stesso recettore, la cui funzione, in assenza per chemochina HIV AIDS
della chinasi specifica, potrà essere profondamente
Antigene P eritrocitario Parvovirus B19 Eritema infetti­
alterata (inattivazione o attivazione costitutiva).
vo (5.a malat­
tia esantemati­
f) Resistenza ormonale dovuta ad assenza o ca)
mutazione dei bersagli finali della sequenza Selectina (?) endotelio HSV Herpes Meningiti
dei segnali barriera ematoencefalica Simplex Virus Encefaliti

Le resistenze ormonali si possono manifestare CD1 1 linfociti EBV Virus di Mononucleosi


per assenza o mancata funzione dei bersagli finali Epstein-Barr infettiva
delle cascate di segnali e quindi delle funzioni Recettore EGF Salmonella Salmonellosi
cellulari ad essi connesse. Per esempio, tuia variante
Selectine (?) endotelio Virus influenzale Meningiti
di diabete mellito resistente all'insulina, in presenza
barriere ematoencefa­ Encefaliti
di normale recettore e di normale cascata di segnali
lica
per il nucleo, risulta dovuta all'assenza o alla muta­
zione del gene che codifica la proteina trasportatrice MHC tipo 1 (?) Virus influenzale M iocarditi
del glucosio GLUT4, la cui espressione ed esposi­ Recettore LDL Virus del sarcoma Leucemie
zione sulla membrana è controllata dal recettore per e leucosi aviaria
l'insulina. L'iperglicemia in questo caso sarà dovuta
CD46 o proteina cofat- Virus del morbillo M orbillo
al mancato trasporto del glucosio (dall'esterno al­
tore di membrana
l'interno della cellula) per mancanza o mutazione
inattivante del trasportatore (vedi Fig. 2.38). ICAM-1 Rhinovirus Influenza
Raffreddore

gj Proteine recettoriali utilizzate Canale ionico Virus della influen­ Influenza


za
impropriamente da agenti infettivi
CD44 Poliovirus Poliomielite
Uno dei prerequisiti per avere un'infezione da
(Selectina linfocitaria)
parte di un agente patogeno è la sua inopportuna
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 51

Vantigene P eritrocitario; pertanto, solo gli individui contributo alla cancerogenesi di uno stesso virus
forniti di questa molecola saranno suscettibili al nei differenti individui può essere spiegata anche
virus. La neurovirulenza (meningiti, encefaliti) del con la possibilità o meno che il virus possa intera­
virus herpes simplex di tipo I sembra legata a ima gire con i diversi antigeni di istocompatibilità. Così
proteina MHC di tipo I e/o ad una selectina endo- si spiega, per esempio, perché il virus dell'influenza
teliale, presente in questi distretti, che viene utiliz­ normalmente benigno nella maggior parte degli
zata dal virus come recettore. Il virus di Epstein-Barr individui, possa dare ima cardiomiopatia fulmi­
interagisce con diverse proteine a seconda delle nante nel corso di un'influenza apparentemente
cellule e così è in grado di infettare vari tessuti in banale, se il paziente presenta a livello dei miocar-
maniera indipendente; tra questi il CD11 dei leuco­ diociti proteine che ne permettano la rapida infe­
citi (mononucleosi infettiva) e una proteina MHC di zione e, quindi, la lisi. Da ricordare, infine, che, per
tipo I negli epatociti (epatite). La variabilità del esempio, la salmonella può utilizzare il recettore per
quadro clinico, di organotropism o e anche del l'EGF presente sulle cellule dell'epitelio intestinale

Riquadro 2.11
Trasporto attraverso le membrane
Il movimento di ioni e piccole molecole polari tra l'interno e l'esterno della cellula e tra i vari compartimenti
intracellulari, importante meccanismo di modulazione delle funzioni vitali, può avvenire secondo gradiente o contro
gradiente. Nel primo caso vi sono canali ionici e proteine trasportatrici che con vari sistemi sono in grado di
controllare e facilitare questo tipo di movimento. Nel secondo caso vi sono proteine che devono operare
consumando ATP (ATP-asi) oppure sfruttando un gradiente ionico (cotrasporto di uno ione secondo gradiente e di
una molecola contro gradiente) (Fig. 2.25). Queste proteine preposte al trasporto formano grandi famiglie la cui
omologia è tale da far pensare che alla loro origine vi sia un gene ancestrale comune. Q ui si accenna ai canali
ionici, ad alcuni trasportatori (trasportatori elettroneutri, trasportatori del glucosio e trasportatori di aminoacidi,
trasportatori ABC) e alle ATP-asi (Fig. 2.25).

Trasporto passivo Trasporto attivo

Molecole ioni Glucosio Na+ Glucosio Cl HCO-.


non polari

Diffusione controllata ’v " ^ gjm ATP ATP


semplice da canale
Diffusione facilitata
da trasportatori ATP-asi Trasportatori
ABC

Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche. Sono presenti vari meccanismi di
trasporto passivo (senza utilizzazione di ATP) e trasporto attivo contro-gradiente (con utilizzazione di ATP). Il
controllo del contenuto cellulare di acqua, ioni e altre molecole polari (osmoticamente attive) è fondamentale per
processi vitali, come il controllo del volume cellulare, l'ottimale diluizione dei substrati per i processi biochimici e lo
stato elettrico e ossidoriduttivo.
52 Prìncipi generali di patologia molecolare

Riquadro 2.12
I canali ionici
I canali ionici sono proteine che formano un poro idrofilico variamente regolabile, attraverso cui passa uno
specifico ione o, altre volte, più ioni (es. cationi). La loro struttura molecolare è molto simile, formando famiglie e
sottofamiglie molto omogenee. La molecola base presenta diverse subunità (4-5) che si organizzano secondo lo
schema della figura 2.26. Il rivestimento interno idrofilico è assicurato da due /3-foglietti antiparalleli per ciascuna
subunità. E possibile anche evidenziare analogie con le giunzioni comunicanti che pure formano un poro idrofilico di
maggiori dimensioni e con i pori, ancora maggiori, formati dal polipeptide C9 del complemento e dalle varie
poliperforine leucocitarie. La loro apertura è regolata da alcuni meccanismi principali, a cui si aggiungono altri che li
preattivano o li rendono meno sensibili agli stimoli attivatori (Tab. 2.21). Pertanto, i canali possono essere attivati da
modificazioni del potenziale di membrana (canali sensibili al potenziale), dal legame con un mediatore o altro ligando
(canali/recettore), da stimoli meccanici (canali attivati da stiramento, pressione, ecc.), canali associati a proteine G
eterotrimeriche. Questo vuol dire che un dominio di alcune delle subunità ha funzioni, rispettivamente, di sensore del
potenziale, di recettore per il ligando, di meccano-sensore fisicamente
collegato ad una struttura di apertura (una parte della molecola
costituisce fisicamente un vero coperchio) del canale stesso e, infine, Polimeri formanti vari tipi
di interazione con la subunità a della proteina G eterotrimerica, a sua di canale idrofilico
volta collegata a un recettore. In quest'ultimo caso il canale rappre­
senta l'effettore per quel determinato sistema recettoriale. Questi
domini, a cui si è accennato, sono anche in grado di indurre
modificazioni conformazionali in altre parti della molecola per ottenere
l'apertura del canale stesso. La sensibilità del canale può essere
modificata per esempio dalla fosforilazione delle sequenze citosoliche
della molecola; in questo caso lo stato di fosforilazione determina la
possibilità o meno di rispondere agli stimoli che effettivamente aprono
il canale.

Canale Canale Giunzione


sensibile sensibile comunicante
■ Figura 2.26 - Struttura generale e dimensioni dei canali proteici di al potenziale al ligando o gap junction
membrana. Sono formati da polimeri di varia grandezza e composi­
zione (omo/eteropolimeri). Le proteine monomeriche (sopra) sono molto
simili tra loro sia per composizione aminoacidica (omologia) che per la
presenza di caratteristici domini funzionali, come i /3-foglietti idrofilici che
servono a formare il rivestimento interno del canale, attraverso cui
passano ioni e altre molecole. Le giunzioni comunicanti sono costituite
da polimeri di connessine, proteine con molte analogie a quelle dei
canali.

■ Tabella 2.21 - Meccanismi di regolazione dei canali ionici ed effetti delle m utazioni.

Meccanismo di regolazione Alcuni effetti delle mutazioni

Ligando esterno (es. Ach) Ligando improprio, attivazione o inibizione costitutiva


Ligando interno (es.cGMP) Ligando improprio, attivazione o inibizione costitutiva
Potenziale Sensibilità impropria alle variazioni di voltaggio, attivazione,
inibizione costitutiva
Stiramento (sensibili al rigonfiamento cellulare o Mancata attivazione e sordità
collegati a stereocilia)
Fosforilazione e defosforilazione Perdita residuo interessato:
Mancata modulazione
Interazione con altre proteine (es. proteine G) Attivazione mancata o costitutiva
■ Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 53

per fissarsi al tessuto e produrre i suoi effetti tossici; Patologia dei canali ionici per il N a + .
a questi vanno aggiunti i segnali di crescita impro­ M io p atie miotoniche
priamente attivati attraverso il recettore per l'EGF.
Vi sono numerose isoforme di canali per il N a+
con diversi m eccanism i di regolazione. La pato­
logia descritta è vasta e ancora non del tutto
2.5.3 Patologia molecolare del
conosciuta. Malattie m uscolari e nervose (incluse
trasporto e dell'omeostasi ionica epilessie), alterazioni del trasporto che danno
Le membrane lipidiche sono im perm eabili alle iper-/ipo-tensione arteriosa e altre condizioni pa­
molecole polari che comprendono la maggior parte tologiche sono note (Fig. 2.27).
dei costituenti biologicam ente importanti. Inoltre, La miotonia è caratterizzata da un ritardo nel
queste necessitano di separazione spaziale per rilassamento del muscolo dopo una contrazione
portare a term ine la loro funzione. Per questo volontaria o dopo una contrazione indotta da
l'evoluzione ha selezionato proteine capaci di tra­ stimolo m eccanico (es. percussione con un martel­
sportare attraverso le m em brane i vari tipi di letto). Le miopatie miotoniche si possono distin­
costituenti secondo gradiente e contro gradiente guere in distrofiche (accom pagnate da fenom eni
con utilizzazione di ATP o altro potenziale energe­ degenerativi della cellula muscolare) e non distro­
tico. Queste proteine sono i canali ionici, i traspor­ fich e; queste ultime sono clinicamente e genetica-
tatori di membrana, i trasportatori ABC e le ATP- mente molto eterogenee e comprendono tre prin­
asi di m embrana, trattate in questi paragrafi. cipali forme: a) Paralisi periodica ipercaliemica; b)
Paramiotonia congenita; c) Miotonia congenita.
P aralisi p eriodica ip ercaliem ica e Param io­
a) Patologia dei canali ionici
tonia. Sono caratterizzate da episodi di miotonia
La patologia dei canali ionici riguarda soprattutto e paralisi che si risolvono o si aggravano rispetti­
i tessuti eccitabili e quelli coinvolti in attività di vam ente con l'esercizio. Esse sono associate ad
trasporto di ioni e acqua, dove la loro funzione e alte ra z io n i d el gen e SC N 4A , lo ca liz z a to n el
la loro quantità è particolarmente rilevante. Si ritro­ braccio lungo del crom osom a 17, che codifica il
veranno, pertanto, soprattutto miopatie e neuropatie canale per il N a+ del m uscolo scheletrico. Tali
e alterazioni deH'oineostasi ionica e idrica. Tuttavia, alterazioni permettono un'apertura abnorme del
anche altri distretti possono essere interessati, es­ canale, in seguito a un aumento del K + (nel caso
sendo queste proteine ubiquitarie. Le mutazioni o della paralisi periodica ipercaliem ica) o in seguito
altre alterazioni di una canale ionico possono dar ad abbassam ento della tem peratura del m uscolo
luogo a mi guadagno di funzione (apertura stabile o (nel caso della param iotonia congenita). V arie
prolungata o impropria) o a mia perdita di funzione m u tazion i d ella m o leco la p osson o p o rtare a
(chiusura stabile o prolungata o impropria). Oggi si queste varianti di m alattie; la figura 2.27 ne m o­
conoscono numerosi esempi di malattie molecolari stra alcune.
dei canali ionici a cui si accenna qui di seguito. La m iotonia con gen ita (nelle due form e di

Spazio
extracellulare

* Figura 2.27 - Struttura


e principali mutazioni
dei canali per il Na~, sen­
sibili al potenziale. Le mu­
tazioni rigu a rd a n o iso­
forme proteiche, spesso
specifiche di tessuto e /o
Paralisi periodica ipercaliemica C )
di distretto. La struttura di Paramiotonia congenita e altre miotonie C__J
base e la loro sequenza Sindrome 3 del segmento QT lungo (guadagno di funzione)
aminoacidica è molto si­ Sindrome di Liddle (guadagno di funzione canale Na+ del tubulo collettore)
mile.
54 Principi generati di patologia molecolare

Tomsen, autosomica dominante, e di Becker, auto- diache come due varianti della sindrome del Q-T
somica recessiva) è stata associata a diverse m uta­ lungo. Inoltre, alterazioni della contrattilità, della
zioni del canale per il Cl~ del muscolo striato con funzione sensoriale cocleare (sordità), della tra­
perdita di funzione della proteina. Il relativo gene smissione nervosa e del riassorbimento di K + nel
è localizzato nel braccio lungo del cromosoma 7 e tubulo renale. In particolare, la perdita di funzione
sono stati dim ostrati due m eccanism i di m uta­ di varie subunità dei canali per il K + dà luogo alle
zione: diminuzione della stabilità dell'm -RN A o varianti 1 e 2 della sindrom e del Q -T lungo,
produzione di un canale non funzionante. un'anom alia dell'elettrocardiogram m a rilevabile
Per alcune forme di m iotonia distrofica è stata come un allungamento del segmento Q-T, poten­
dimostrata l'associazione al gene di im a chinasi zialmente fatale per l'avvio di aritmie più gravi.
dipendente dal c-A M P, localizzato sul braccio Alcune forme di sordità, congenite o precoci, pos­
lungo del cromosoma 19. Tale chinasi è necessaria sono essere associate a perdita di funzione dei
a fosforilare il canale del N a+ per determinarne lo canali per il K + delle cellule cocleari che generano
stato di sensibilità (preattivazione). Poiché questa l'im pulso acustico. Inoltre, nel cervelletto e nel
chinasi ha altri bersagli proteici, vi sarà il coinvol­ cervello la perdita di funzione dei canali per il
gimento di altri tessuti e organi e, quindi, gli altri K + dà luogo a forme di atassia e di epilessie.
sintomi extramuscolari che accompagnano la mio­ Infine, nel tubulo collettore la perdita di funzione
tonia distrofica. Il principale meccanismo di inatti­ del canale per il K + dipendente dal potenziale può
vazione di questo gene è rappresentato dall'am pli­ bloccare l'attività di trasportatori elettroneutri,
ficazione di sequenze ripetitive con i caratteristici dando luogo a una variante della sindrom e di
fenom eni dell'anticipazione genica e della muta­ Bartter (ipotensione fam iliare).
zione dinamica con l'aggravam ento della malattìa
parallelam ente al progressivo aumento del numero
C anali ionici p er il C a2+. L'ipertermia m aligna
delle triplette ripetitive. Da ricordare che la tra­
smissione prevalentemente materna di questa m a­ I canali ionici per il Ca2+ sono presenti sulla
lattia è stata spiegata con il fenomeno del genomic membrana piasm atica (o sarcolemma) e sul reti­
imprinting. colo endoplasmatico (o sarcoplasmatico). Sono di
due tipi: quelli sensibili al potenziale e quelli
sensibili ai ligandi intracellulari o extracellulari.
Patologia dei canali per il K+ : aritmie Quelli del reticolo endoplasmatico sono responsa­
cardiache, sordità, epilessie bili delle fini variazioni di Ca2+ citosoliche coin­
Si distinguono due principali tipi di canali per il volte nella regolazione di molte funzioni cellulari,
K +. Sono coin v olti in v arie p atolog ie um ane inclusa la contrazione muscolare. N el reticolo sar­
(Figg. 2.28 e 2.29 e Tab. 2.23) tra cui aritmie car­ coplasm atico il canale per il C a2+ sensibile al

■ Figura 2 .28 - Canale


ionico per il K+. Sono
numerose le sue isoforme
caratteristiche di tessuto.
Pertanto, le sue mutazioni
d a n n o lu o g o a c o n d i­
zio n i cliniche molto d i­
v e rs e , co m e a ta s s ia ,
aritmie cardiache, sordità
e ipotensione.
■ Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 55

■ Figura 2.29 - Mutazioni dei canali per il K delle cellule cocleari e mutazioni associate alle varie forme di sordità
congenite o precoci.

■ Tabella 2 .2 2 - Rappresentanti delle diverse fam iglie di proteine ABC: funzione e patologia.

Proteina Trasporto Patologia

ATP-asi N a +/ K +-dipendente N a +/ K + Alterazione localizzazione (diarrea 1 giorno)


ATP-asi C a++-dipendente Ca2+ Variante della miopatia centrai core
Pompa H+/ K + H + /K + Mancata acidificazione microambiente esterno
ATP-asi H+-dipendente vacuolare H+ Malfunzione lisosomiale
ATP-asi H+-dipendente di membrana H+ Mancata acidificazione microambiente esterno
Trasportatore Cu++ Cu++ Malattia di Menkes
Malattia di W ilson
Trasportatore Fe++ Fe++ Emocromatosi, alcune anemie (§ vedi "emocromatosi")
Trasportatore M n ++ M n ++ Cardiom iopatia dilatativa
Trasportatore C d+_ C d++ Cardiom iopatia dilatativa

■ Tabella 2 .2 3 - Canali del K coinvolti in alcune condizioni di patologia um ana.

Organo Cuore Orecchio Cervello Rene

Cellula M iocardiociti Cellule della coclea Neuroni cervelletto Tubulo contorto distale e
collettore
Canale K~ e subunità KCNQl K C N Q l/4 KCNQ3 KCNQx
KCNEl KCNEl
Fenotipo clinico Sindromi Q-T lungo Sordità congenita o Forme di epilessia, Ipotensione, s. di Bartter
1 e2 precoce Forme di atassia
56 Principi generali di patologia molecolare

^UU ( f U U / S
nh2 ^ j
■ Figura 2 .3 0 - Struttura dei
• Paralisi periodica ipocaliemica
canali del Ca2 - sensibili al po­
• Predisposizione alla ipertermia maligna
tenziale e principali condizioni
• Emicrania emiplegica familiare
• Atassia spino-cerebellare 6
patologiche associate a loro
mutazioni.

potenziale è rappresentato dal tetram ero della lari di vaste aree chiare centrali (centrai core), prive
proteina di 485 kD, codificata dal gene RYR1, del dei loro normali com ponenti (miofilamenti e mito-
braccio lungo del cromosoma 19 (banda 13.1). Esso condri). Il contenuto delle aree chiare non è noto,
viene identificato per la sua affinità per la ryano- ma sembra originare da un danno degenerativo la
dina (un alcaloide tossico) e per l'effetto inibitorio cui patogenesi potrebbe essere legata all'abnorme
che questa ha sull'attività del canale; questo viene regolazione del Ca2+ citosolico da parte di questo
anche detto canale recettore per la ryanodina. E canale; sembra, tuttavia, che in questo caso tale
localizzato a livello delle triadi, dove il reticolo alterazione sia meno grave rispetto a quanto ac-
sarcoplasmatico interagisce con il sarcolemma dei
T-tubuli e qui è in contatto con una proteina del
sarcolemma che funge da sensore di voltaggio ed è
Cromosoma 19 Banda q13.1
in grado di attivarlo (Fig. 2.30). Il sensore di
voltaggio a sua volta è collegato al canale di
membrana sensibile alla diidropiridina.
La sua alterazione è stata messa in relazione a
Canale Ca+
due quadri clinici: l'ipertermia maligna e una m io­
del reticolo
patia detta central core disease. Si pensa che i due dipendente
quadri clinici siano il prodotto di differenti tipi di dal Ca
m utazioni dello stesso gene, il RYR1. Un gene Reticolo
analogo, il RYR2, situato sul cromosoma 17, po­ sarcoplasmatico
trebbe essere responsabile di altre varianti con
quadri clinici simili. Ca+
Citosol
L'iperterm ia maligna (Fig. 2.31) è una condi­
zione frequentem ente m ortale, caratterizzata da
contrattura m uscolare prolungata, accelerazione Triade Canale Ca++ Membrana T-tubulo
del m etabolismo muscolare con acidosi metabolica, dipendente Spazio extracellulare
dal potenziale
iperterm ia e tachicardia ingravescente (di solito
causa della morte). Essa viene scatenata nei sog­
getti portatori del gene mutato da comuni aneste­ ■ Figura 2.31 - Canale ionico per il Ca2 i del reticolo
tici da inalazione (es. halotano) e da m iorilassanti sarcoplasmatico (recettore per la ryanodina) responsabile
del m uscolo scheletrico (es. succinilcolina). La sin­ della Ipertermia maligna e della distrofia muscolare centrai
tomatologia si può correlare ad un'abnorm e rego­ core. Mutazioni con guadagno di funzione del canale
lazione di questo canale sensibile al potenziale Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico (recettore per la riano-
dyna) predispongono alla Ipertermia maligna scatenata in
(variato dagli anestetici o dai m iorilassanti) e agli
occasione di un'anestesia generale (attivazione del canale
effetti dell'eccessiva concentrazione del Ca2+ cito­
Ca2+ attivato dal potenziale della membrana piasmatica
solico sulle varie funzioni della cellula muscolare della cellula muscolare). L'aumento abnorme del C a2+
(contrazione e metabolismo). citosolico esalta tutte le funzioni C a 2+-dipendenti. Princi­
La miopatia centrai core è caratterizzata dalla pali conseguenze: Supercontrazione e alto metabolismo
comparsa (degenerativa) nelle fibrocellule musco- con ipertermia.
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 57

Riquadro 2.13
I trasportatori ABC a 12 domini transmembranacei
I trasportatori a 12 domini transmembranacei si distinguono in due grandi famiglie: i trasportatori ABC che
hanno un dominio citosolico per legare ATP (ATP Binding Cassette = ABC), necessario alla loro funzione, e gli altri
trasportatori che non posseggono questo dominio (Fig. 2.32). La loro funzione è di trasportare molecole e ioni
all'interno o all'esterno della cellula, sfruttando un gradiente (cotrasporto N a+/glucosio, cotrasporto N a +/g lic in a ),
oppure semplicemente facilitando il passaggio attraverso la membrana, secondo il gradiente fino al raggiungi­
mento dell'equilibrio (come per i trasportatori del glucosio). Nella cellula intestinale i due meccanismi concorrono
all'assorbimento transcellulare del glucosio e di alcuni aminoacidi.

I trasportatori del glucosio formano una numerosa fam iglia con caratteristica struttura molecolare, quelli più
interessanti nella patologia umana sono dipendenti dall'insulina (glutl e glut4).

I trasportatori ABC (ATP Binding Cassette) (Tab. 2.24) trasportano ioni e molecole varie legando ATP con il
dominio ABC citosolico, nella maggior parte dei casi contro-gradiente. NeH'uomo sono stati identificati 4 8 geni, a
fronte di 129 nelle piante e 5 6 nella drosofila. Nella loro struttura di base si presentano come monomeri o, più
frequentemente, come polimeri (dimeri, trimeri e tetrameri); più spesso come omodimeri, a volte come eterodimeri. Il
polipeptide di base presenta sei segmenti idrofobici transmembranacei e 6 segmenti idrofilici oltre ai terminali
amminico e carbossilico (Fig. 2.32). Il segmento citosolico posto tra la quarta e la quinta elica presenta una lunga
sequenza, molto conservata, che costituisce il dominio per il legame con l'ATP (sequenza ABC) (Fig. 2.32). I
segmenti esterni presentano motivi caratteristici come sede di glicosilazione. I geni specifici, nella maggior parte
dei casi, codificano un polipeptide con 12 segmenti transmembranacei e due domini ABC; altre volte peptidi con
sei domini transmemebranacei e uno ABC.

naD Q x x r z

NH
/O U M O O v
. s ' ------------------- --

a Figura 2.32 - Struttura Trasportatori


dei trasportatori a 12 do­ NH- (ABC) ABC
mini tansmembranacei e
loro variante ABC (ATP- COOH
Binding Cassette).

cade nell'iperterm ia maligna. Altri sintom i pre­ b) Trasportatori ABC (ATP Binding Cassette)
senti in questa m alattia (cifoscoliosi, lussazione Sono stati identificati 48 geni umani che codifi­
dell'anca, deformità dei piedi e contratture delle cano altrettanti trasportatori ABC, ma solamente 16
articolazioni) sono probabilm ente associate in m a­ di essi sono stati con sicurezza associati a malattie
niera secondaria, come effetto del danno m usco­ um ane (Tabb. 2.24). Qui si accenna ad alcuni
lare locale. esempi.
58 Principi generali di patologia molecolare

Proteina della Multi-Drug Resistence cellule staminali tumorali essa è espressa costituti­
(MDR = ABCB1, ABCC1, ABCC2) vamente. Per altre notizie si rimanda al capitolo 34.

N el corso della chem ioterapia per tum ori o


malattie infettive, le cellule tumorali o i batteri Trasporto del cloro e fibrosi cistica (ABCC7)
possono sviluppare una progressiva resistenza non Il trasporto del cloro ha un ruolo cruciale nel
solo a farmaci utilizzati per lungo tempo e inizial­
determinare lo stato fisico delle secrezioni degli
mente efficaci, m a anche ad altri usati per la prima
epiteli e lo stato di idratazione della superficie di
volta. La causa di questa resistenza è l'attività di
alcune mucose (Fig. 2.35). Il passaggio di cloro
trasportatori ABC normalmente in grado di ricono­
sulla superficie della cellula al polo apicale avviene
scere queste molecole o loro derivati (glutatione-
attraverso un canale sensibile all'ATP la cui strut­
coniugati, coniugati anionici con glutatione, solfato
tura dimostra che è un tipico trasportatore ABC
e ac. glicuronico [Fig. 2.33]) e di estruderli attiva­
(Figg. 2.35 e 2.36). La regolazione di questa pro­
mente dalla cellula, consumando ATP. La struttura
delle proteine codificate dai geni MDR è schema­ teina non è ancora del tutto chiara, m a è collegata a
tizzata nella figura 2.34. I due monomeri si orga­ complessi movimenti ionici e al trasporto di N a+ e
nizzano a formare un canale attraverso cui verosi­ acqua attraverso le giunzioni strette per il gra­
milmente viene fatta passare la molecola da estru­ diente elettronegativo creato dal cloro sulla m em­
dere. La sua induzione genica è responsabile dei brana del polo apicale (Fig. 2.35). L'alterato con­
fenomeni di resistenza non solo nelle cellule tumo­ trollo del movimento del cloro attraverso questo
rali ma anche della resistenza ad alcuni antibiotici canale fa diminuire la quantità di ioni e acqua sul
nei batteri. Nelle cellule tumorali la sua attivazione polo apicale della superficie cellulare (idratazione
può avvenire per amplificazione genica legata a delle mucose) e nelle varie secrezioni epiteliali che
grosse bande cromosomiche (HSRs — regioni che appaiono più dense e com patte (m ucoviscidosi).
si colorano omogeneamente) oppure a frammenti di Questo causa profonde alterazioni fisiopatologiche
crom osom i aggiuntivi (double minutes). In molte nei vari distretti interessati:

Tabella 2 .2 4 - Patologia Trasportatori ABC.

Trasportatore Materiale trasportato Patologia

ABC A l Colesterolo e altri lipidi M alattia di Tangier

ABCA4 Fosfolipidi retinici M. di Stargardt; Retinite pigmentosa;


Distrofia maculare associata all'età

ABCB1 M etaboliti steroidi Resistenza ai farmaci

ABCB3 Peptidi antigenici Immunodeficienza

ABCB7 Fe e cotrasporto Ferro/zolfo Anemia sideroblastica con atassia

ABC B11 Sali biliari Colestasi intraepatica progressiva

ABCC1 Coniugati anionici; Composti coniugati con Resistenza ai farmaci


(MRP1 ) ac. glicuronico o glutatione e altri

ABCC2 Composti coniugati con ac. glicuronico o glutatione Variante di ittero di Dubin-Johnson

ABCCó Peptidi Pseudoxantoma elastico

ABCC7 Cloro, anioni, GSH Fibrosi cistica


(CFTR)

ABCC 8 Glucosio Ipoglicemia iperinsulinemica persistente familiare


dell'infanzia

ABC DI Acidi grassi a catena lunga (perossisomi) Adrenoleucodistrofia

ABCD5 Lipidi sterolici vegetali Sitosterolemia

A BC G 8 Lipidi sterolici vegetali Sitosterolemia


m Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 59

a) Nell 'epitelio respiratorio il m uco diventa molto c) Altri distretti importanti: le ghiandole sudoripare
denso; questo riduce o annulla il trasporto e il tratto riproduttivo. È interessante soprattutto
muco-ciliare e può occludere i bronchioli e i il primo in cui viene ad essere turbata non solo
dotti alveolari. Le principali conseguenze sono la secrezione di NaCl, m a soprattutto la capa­
infezioni recidivanti, danno infiam m atorio al cità di riassorbimento dello stesso da parte delle
parenchima, fibrosi e insufficienza respiratoria; cellule del dotto sudoriparo, ambedue dipen­
quest'ultim a rappresenta la causa di morte più denti dai movimenti del CI attraverso questo
frequente in questa malattia. canale. Il risultato sarà una concentrazione di
b) Nell 'intestino il distretto più evidentemente in­ N aCl nel sudore doppia di quella norm ale;
teressato è il pancreas: il blocco dei piccoli dotti questo aspetto fornisce un test patognomonico per
pancreatici con una secrezione densa impedisce questa malattia.
la opportuna liberazione degli enzimi digestivi,
i quali da una parte danneggeranno il paren­ H gene interessato è stato localizzato sul braccio
chima pancreatico (fibrosi cistica per la presenza lungo del crom osom a 7 (7q22) e codifica una
di dilatazioni dei piccoli dotti a monte dell'o­ proteina di 1480 aa. con la tipica struttura del
struzione contenenti la secrezione abnorme) e trasportatore ABC, organizzata in omodimero per
dall'altra daranno luogo a gravi insufficienze formare un canale ionico. Il legame con l'ATP, ma
digestive, non raggiungendo il lume intestinale. non la sua idrolisi, è necessario alla fruizione del

Come la glicoproteina P riconosce le molecole da estrudere

Actinomicina D Cochicina
Azidopina Colcemid
Adriamicina Taxolo e derivati
Epipodofillotossina Vincristina
Puromicina Vinblastina
Daunomicina
m Gramicidina D

! 1 | 1
| o 1 | o !
II ii i
ch2
1 / \ H / \
H / S n
COOH | — s C rCH3
R— S r
\ / \ H \ / \ |
1 CH, NH 1 CH2 NH I
/ 1 /
O— c o— C 1
Idrofobico \ 1 Idrofobico \
Figura 2.33 - Gruppi e re­ (coniugato) ch2 (farnesilico) CH-f—CH3
-A 1 -A 1
sidui chimici, derivati dal me­ ch2 HN
\ \
tabolismo o già presenti nel CH c=o
/ \ /
farmaco, riconosciuti dalla COOH NH, R
proteina ABC MDR per il tra­ (a) (b)
G lutatione - coniugata Cartossi-term inale del ferormone secreto
sporto a! di fuori della cellula.

■ Figura 2.34 - Struttura generale


della glicoproteina P o MDR, respon­
sabile della multiresistenza ai far­
maci.
60 ■ Principi generali di patologia molecolare

canale, per cui si pensa che l'A TP costituisca il corretta localizzazione al polo apicale della
lig an d o in grado di d eterm in arn e l'a p ertu ra cellula. I m eccanism i sono m olto diversi a se­
(Fig. 2.36). Le principali alterazioni molecolari che conda delle mutazioni e dei domini interessati;
portano a questo quadro sono schematizzate nella tra cui la non corretta conformazione tridimen­
figura 2.37. Esse si possono dividere in diverse sion ale o l'in o p p o rtu n a g lico silazio n e con
classi: blocco del traffico in uno dei subcompartimenti
del reticolo endoplasmatico o dell'apparato del
a) Mutazioni di classe I che portano all'alterata Golgi.
produzione della proteina. Sono stati dimostrati c) M u tazio n i di classe III che rig u ard an o il
vari m eccanism i, com e m utazioni non-sense, dom inio di regolazione (Fig. 2.37): sono in te­
spostam ento della cornice di lettura, alterato ressati soprattu tto gli am inoacidi del m otivo
splicing e qualche grossa delezione. di legam e per l'A T P e q u elli b ersag lio di
b) Mutazioni di classe II in cui sono alterati alcuni fosforilazion e con effetti di m ancata apertura
processi post-traduzionali che portano alla in- del canale. E stata anche ipotizzata la p o ssi­
bilità di m utazioni con guadagno di funzione
che m antengono il canale costitu tiv am ente
a ttiv a to ; il q u ad ro c lin ico in q u esto caso
apparirebbe l'op p o sto di quello della fibrosi
cistica, con una d iarrea secretiv a sim ile a
quella del colera, letale già nei prim i giorni
di vita.
d) Mutazioni di classe IV che riguardano i domini
propri del canale ionico. In questo caso, nono­
stante la proteina sia correttamente sintetizzata,
localizzata e regolata, il canale presenta una
bassa o assente conduttanza.

In questa malattia il fenotipo clinico è molto


variabile per gravità, per il diverso interessamento
dei vari distretti e per il tipo di mutazione. Questo
dipende da vari fattori non tutti ancora molto
chiari; da ricordare che è un gene recessivo per
cui è importante la residua funzionalità legata al
genotipo mutato e, inoltre, soprattutto a livello
polm onare, fattori am bientali (inquinam ento) e
abitudini di vita (fumo) possono contribuire a
superare le capacità omeostatiche residue locali,
come si è visto anche per la deficienza d ell'ar

■ Figura 2.35 - Principali meccanismi di secrezione degli


anioni da parte delle cellule epiteliali, a) Epitelio intestinale
e respiratorio: trasporto di cloruri accoppiato al movimento
di sodio. Il trasportatore apicale è una proteina ABC.
b) Epitelio dei dotti pancreatici: accoppiato al movimento ■ Figura 2.36 - Struttura dettagliata del trasportatore ABC
di bicarbonato. Anche in questo caso il trasportatore ABC che costituisce il canale per il Cl il cui gene è alterato nella
apicale ha un ruolo importante. fibrosi cistica.
■ Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 61

antitripsina. Da ricordare, infine, il vantaggio se­ Zellweger o dei perossisom i fantasmi) e per la
lettivo rappresentato da questa condizione nei localizzazione delle proteine MHC di tipo I sulla
paesi poveri dove è alta la mortalità infantile per mem brana piasm atica. Q uest'ultim o serve al tra­
diarree gastrointestinali (infezioni, malnutrizione e sporto dei p ep tid i an tig en ici d egrad ati dalle
malassorbimento); questo spiega l'alta frequenza m em brane endocitotiche (m em brana piasm atica
dei geni patologici, inaspettata se si considera la e vacuoli di endocitosi) al reticolo endoplasm a­
gravità della malattia. tico; qui si forma il com plesso con la proteina
M HC di tipo I da p resen tare sulla su perficie
cellulare per il riconoscim ento da parte dei linfo­
Proteine p e r il trasporto dei peptidi (ABCDI
citi T. La struttura di questo trasportatore è molto
e altri) e presentazione dell'antigene (ABCB3)
simile a quella di altri m em bri della famiglia (Fig.
Peptidi di piccole e grandi dim ensioni possono 2.38). Vi sono due diversi prodotti genici, isolati
attraversare le m em brane lipidiche m ediante i nell'uom o, nel topo e nel ratto, per cui, oltre alla
trasportatori ABC. A lcuni di questi sono associati usuale forma di om odim ero, esso può presentarsi
a recettori che riconoscono sequenze specifiche, come un eterodim ero. La sua deficienza o m an­
attuando così una selezione per il trasporto. Altri cata attività dà luogo a m ancata risposta agli
polipeptidi non hanno la sequenza-segnale per antigeni virali, agli antigeni di istocom patibilità
l'esportazione e, tuttavia, essi vengono trasportati e a quelli in generale presentati dalle proteine
attraverso vari com partim enti cellulari o anche MHC di tipo I con un grave quadro di im m uno­
secreti. Q uesto m eccanism o di traffico, indipen­ deficienza (Fig. 2.39).
dente da una specifica sequenza-segnale, viene
attuato da trasportatori del tipo ABC, la cui se­
Trasportatori del glucosio
lettività non è sem pre chiara. Per proteine da
secernere sono stati identificati num erosi traspor­ Sono noti alm eno 7 differenti geni Glut codi­
tatori ABC nei batteri e nei lieviti, m a si suppone ficanti trasportatori per il glucosio con varia e
che esistano anche nei m am m iferi per peptidi specifica localizzazione. Q uelli più interessanti
secretori privi di sequenza-segnale come interleu- nella patologia um ana sono dipendenti d all'insu ­
chine e fattori di crescita. Per proteine invece che lina (G lutl e Glut4) e la loro assenza o le loro
devono essere solo posizionate nei vari com parti- m utazioni inattivanti sono presenti nella pato­
menti cellulari (traffico interno) sono stati identi­ logia che coinvolge il glucosio e il diabete m ellito
ficati e caratterizzati alcuni trasportatori ABC sul resistente all'insulina. G lu tl e Glut 4 sono p re­
reticolo endoplasm atico. Di questi fanno parte senti nel m uscolo negli adipociti e nel fegato e
quelli utilizzati per la esportazione di enzim i e aum entano sulla m em brana in risposta all'insu-
proteine in v ari com p artim en ti su b cellu lari e lina (Fig. 2.40a, b, Fig. 2.42). Am bedue possono
quindi im portanti per la biogenesi degli organuli, essere rapidam ente m obilizzati in superficie dalle
come nella genesi dei perossisom i (sindrom e di vescicole dove vengono accum ulati, oppure pos-

Classe IV.
c. r ^ Alterata conduzione
p
X
Classe III. NDB1 NDB2
Alterata regolazione X

J Golgi
ATP
( R

chinasi A
ATP
Nucleo

ATP Alterazioni
geniche
E.R.

X
Figura 2 .3 7 - Le 4 classi
Classe II. Classe N
delle principali mutazioni del
Alterazioni Alterata produzione
trasportatore ABC, responsa­ post-traduzionali della proteina
bili della fibrosi cistica in una
cellula epiteliale.
62 Principi generali di patologia molecolare

sono essere sintetizzati de novo, attivando i ri­ Pompe ioniche e loro patologia
spettivi geni (Fig. 2.42). Nelle isole pancreatiche è
presente Glut2 che fa parte del sensore del glu­ L'assenza o la perdita grave di funzione di
cosio che controlla la secrezione d ell'in su lin a queste pompe non è compatibile con la vita, anche
dalle cellule beta (Fig. 2.40c). Varianti di diabete se esistono linee cellulari con questi geni mutati.
m ellito insulino-resistente si possono avere per Mutazioni sono anche state ipotizzate in casi di
m utazioni con perdita di funzione riguardanti diminuita sensibilità della pompa Na+ /K+ al suo
questi tre geni. I trasportatori Glut sono molto naturale inibitore (un peptide che agisce in m a­
conservati e omologhi tra loro. niera simile alla ouabaina e ad altri glicosidi digi-

■ Figura 2.38 - Struttura di un trasportatore ABC per i peptidi ■ Figura 2.39 - Formazione e trasporto di antigeni derivali
antigenici. da un virus. Qui viene rappresentata la presentazione dell'an-
tigene in una cellula infettata da un virus. Lo stesso meccanismo
è operante nelle cellule che presentano altri antigeni.

Insulina + Insulina

GLUT-4 c)

Figura 2.40 - a-b) Sezioni di fegato trattate con anticorpi anti-GLUT4 prima (a) e dopo (b) trattamento con insulina. È
evidente dall'aumento della fluorescenza l'attivazione del gene e della sintesi di GLUT4 dopo stimolazione con insulina,
c) Sezione di pancreas trattata con anticorpi anti-GLUT2. Il trasportatore a 12 domini transmembranacei è presente solo
sulla membrana delle cellule /3 che secernono insulina. GLUT2 fa parte del sensore per il glucosio necessario a queste
cellule per la regolazione della secrezione dell'insulina. La perdita di funzione di Glut-2 dà luogo a una variante di
diabete insulino-resistente.
i Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 63

talici), soprattutto nel periodo perinatale e, infine,


Glucosio alimentare
in alcuni distretti limitati si può avere un'alterata
localizzazione cellulare con problemi di com parti­
mentazione di ioni e acqua. Nella malattia polici­
stica renale, per esempio, è stata dimostrata un'ab­
norme localizzazione della pompa N a+/K+-dipen-
dente nella parte apicale, piuttosto che baso-late-
rale, della membrana piasm atica di cellule epite­
liali tubulari. Questo spiegherebbe il meccanismo
secretivo e l'accum ulo di liquidi nelle cisti da
malformazione.

■ Figura 2.41 - Meccanismo generale dell'assorbimento


del glucosio a livello intestinale e ruolo del trasportatore
Glut 2, un omodimero della molecola mostrata in fi­ Figura 2.43 - Struttura generale di un trasportatore ABC
gura 2.43. (omodimero) per il glucosio (GLUT).

Basale Dopo stimolazione insulinica

Normale

Mancanza
di insulina

Figura 2.42 - Il Glut 4 è presente sugli adipociti. Il numero di Glut 4 presente sulla membrana piasmatica è strettamente
controllato dall'insulina attraverso due meccanismi: 1 ) stimolazione del traffico della molecola dalle vescicole di deposito
associate all'apparto del G olgi; 2) soprattutto, attivazione della trascrizione del gene GLUT 4 e neosintesi della proteina.
64 Principi generali di patologia molecolare

Riquadro 2.14
ATP-asi ioniche o pompe ioniche
Trasportano ioni contro gradiente a spese di ATP che viene idrolizzato. La pompa N a ^ /K ^ o ATP-asi N a +/ K +-
dipendente è un eterodimero, presenta un peptide (catena a) con 10 domini transmembranacei molto simili a quelli
descritti per i trasportatori della multi resistenza ai farmaci (proteine di tipo P) e un secondo peptide (catena /?) molto
glicosilato di solito con funzioni regolatorie (Fig. 2.44). I domini extracellulari della catena a costituiscono il sito di
interazione con i glucosidi digitalici (ouabaina), capaci di inattivare la pompa e variamente utilizzati nella terapia
delle aritmie e dello scompenso cardiaco.
Si conoscono due pompe per il Ca2+: quella della membrana piasmatica che estrude C a2+ dal citosol e quella
del reticolo sarcoplasmatico (SERCA) che trasporta il Ca2+ dal citosol alle cisterne del reticolo. Ambedue sono
eterodimeri e codificate da geni diversi. La pompa del Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico è regolata tra l'altro dal
fosfolambano, un peptide che normalmente inibisce la pompa favorendo la contrazione, mentre se viene fosforilato
rimuove l'inibizione, favorendo il rilassamento.
Vi sono anche diverse isoforme di ATP-asi protonica (Fig. 2 .4 5 ). Queste trasportano protoni contro gradiente
accumulando potenziale e acid ifica n d o il microambiente ricevente. I due tipi principali sono la ATP-asi H+-
dipendente vacuolare o V-H+-ATP-asi tipica dei lisosomi e quella di membrana. Quest'ultim a, per esempio, è
presente sulle cellule della mucosa gastrica ed è
responsabile d e ll'a cid ifica zio n e del succo gastrico;
viene anche indotta nei m icroambienti dove a g i­
scono le idrolasi acide liberate da m acrofagi e
altre cellule. Per esempio, negli osteoclasti (macro­
fagi ossei) lo stesso segnale induce: a) un'integrina
che interagisce con le molecole della matrice extra­
cellulare ossea m ineralizzata che delim ita il mi­
croam biente esterno; b) le idrolasi acide catepsi-
niche liberate dall'osteoclasto nel microambiente
delim itato dalle g iu n zio n i in tegriniche e, 3) la
pompa protonica, ATP-asi H+-dipendente lo ca liz­
zata sulla membrana che si affaccia al microam­
biente.

■ Figura 2.44 - Struttura generale della pompa Na /K + o


ATP-asi N a+/K +-dipendente.

NH,
CITOSOL

Fattore Xa
Tripsina
Subunità A ./

, 581 564
\ •8 CITOSOL
406 443 co 560 588 653 727 78!
729®
© 789
735®
Membrana
TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7
743® @ 7"
53BIK1583® L
423 Q jj 426478 537 586 760 [W
425 Jai4 LUME
803 809
X x LUME
499 808
COOH

■ Figura 2.45 - Struttura di una pompa protonica o ATP-asi H+-dipendente.


Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 65

O m eostasi dei metalli e patologia correlata resistenza a metalli pesanti di alcuni batteri e in
Nella malattia di Menkes l'assorbim ento del alcune m etallotioneine (trasporto di metalli pe­
santi), nella ferrodossina e nei motivi a dito di
rame a livello della cellula intestinale avviene nor­
zinco di alcune proteine che si legano al DNA.
malmente, mentre risulta alterato il trasporto al
Nella malattia di W ilson m anca o ha perso
polo baso-laterale di questa cellula e quindi nel
funzione la ceruloplasmina, la proteina di trasporto
plasma. V i sarà deficienza di rame a livello di vari
del rame. Viene inibita la sua escrezione nella bile
tessuti, con vari sintomi di degenerazione cerebrale
non potendo essere legato a questa proteina, per
e capelli albini, fragili e ricciuti (il rame è necessario
cui si accumula negli epatociti e in altre cellule,
per i legami crociati sia nella cheratina che in altre
provocando tossicità epatica, renale e cerebrale, con
proteine del tessuto connettivo). La maggior parte
p rogressiv o d eterioram en to della fu n zion e di
dei sintomi di questa malattìa si possono spiegare
questi organi e relativi sintomi. Il gene è localizzato
in maniera soddisfacente con la deficienza dell'at­
sul braccio lungo del cromosoma 13 e codifica una
tività di alcuni enzimi di cui il rame è un cruciale
proteina m olto simile a quella interessata nella
cofattore, come la lisil-ossidasi, la citocromo-ossi-
malattia di Menkes (Fig. 2.46). In varianti cliniche
dasi c, la superossidodismustasi citosolica, la dopa-
simili alla malattìa di W ilson, mancano trasporta­
mina /3-idrossilasi e le m onoaminossidasi mitocon­
tori ABC, non tutti ancora ben identificati.
driali. Questa m alattìa era rapidam ente mortale
L'assorbimento del Fe è stato oggetto di studio
fino a quando non è stata introdotta in terapia la
in questi ultimi anni e ha permesso di identificare
Cu-istìdina che almeno in parte corregge il difetto
proteine e trasportatori coinvolti (Fig. 2.47). La
di trasporto. Il gene interessato è localizzato sul
perdita o il guadagno di funzione è responsabile
braccio lungo del crom osom a X e codifica una
di noti quadri patologici di deficienza o accumulo
proteina ABC di circa 1.300 am inoacidi la cui
di questo metallo. Pertanto, possono esistere nume­
struttura è rappresentata nella figura 2.46. La sua
rose varianti dell'emocromatosi ereditaria, caratte­
peculiarità è rappresentata dalla presenza di sei rizzate da un m assivo accum ulo di ferro negli
copie di un motivo per il legame di m etalli pesanti, epatociti e da fenomeni di tossicità a livello di vari
già riscontrato in proteine simili responsabili della organi, come cirrosi (fegato), diabete (cellule B delle
isole pancreatiche), modificazioni della pigmenta­
zione cutanea, insufficienze endocrine varie, artro-
Riquadro 2 .1 5 patie e insufficienza cardiaca. Una delle proteine
interessate è responsabile dell'assorbimento a livello
Omeostasi dei metalli della cellula intestinale, il DMT1 o divalent metal
Vi sono metalli pesanti che sono elementi essen­ transporter 1, capace di trasportare assorbire altri
ziali. Il più delle volte sono utilizzati nel dom inio metalli bivalenti, come rame, zinco, cobalto, ecc.
attivo di alcune proteine; in particolare, il ferro, il Questa proteina viene controregolata (inibita) dal
rame, lo zinco, il cobalto, il selenio e il manganese
e altri metalli. Per mantenere costante e opportuna
la loro concentrazione sono necessari specifici
meccanismi per l'assorbimento, per il trasporto al
sito di utilizzazione e per l'eliminazione. C ondi­
zioni genetiche correlate ad alterazioni del tra­
sporto del ferro, del rame e dello zinco hanno
dimostrato che almeno per questi tre metalli esi­
stono differenti e specifici meccanismi di controllo
della loro concentrazione. Il m eccanismo com ­
prende di solito un trasportatore per l'assorbimento
dall'esterno (cellula intestinale), come il DMT1 o
divalent metal transporter, e un trasportatore per la
traslocazione dalla cellula allo spazio extracellu­
lare e al plasma. Sia a ll'interno della cellula che
nei liquidi extracellulari il metallo è sempre legato a
proteine di trasporto (metallotioneine) necessarie a
preservarne l'attività e a lim itarne la tossicità. La
m aggior parte di questi trasportatori appartengono
alla fa m ig lia ABC con 12 dom ini transmembra­
nacei. ■ Figura 2.46 - Struttura generale del trasportatore ABC
per il Cu++ il cui gene è alterato nella malattia di Menkes.
66 Principi generali di patologia molecolare

sovraccarico di ferro, come nelle trasfusioni mul­ trasportatori di lipidi sono stati descritti, ma an­
tiple o espressa in seguito a perdita e deplezione dei cora non associati a precise malattie.
depositi, come nelle emorragie e nella malnutri­
zione. Altre proteine coinvolte sono la IREG-1 e la Trasportatori elettroneutri
proteina modulatrice ad essa associata detta efestina Trasportano ioni in m aniera da mantenere la
(da Efesto, detto anche Vulcano, il dio fabbro della neutralità del citosol. Sono importanti soprattutto a
m itologia greco-romana). Sia D M Tl che IREG-1 livello renale e contribuiscono in maniera determi­
sono trasportatori ABC, diversamente localizzati: nante a regolare l'assorbim ento del N a+ e la vo-
la prim a al polo apicale e la seconda al polo lemia. Pertanto, le loro m utazioni sono responsa­
basolaterale della cellula intestinale. Il gene di bili di alterazioni della pressione arteriosa (ipoten­
IREG-1 è localizzato sul braccio corto del cromo­
sione e ipertensione).
soma 6, molto vicino al locus HLA-A e le mutazioni I tre principali cotrasportatori elettroneutri sono
sono tali da portare a un eccesso di assorbimento localizzati nel nefrone, a livello del tubulo collettore
del ferro. Inefficienze individuali nell'assorbimento (ENCC3) e del tubulo contorto distale (ENCC1 ed
del ferro sono probabilmente legate a mutazioni o ENCC2). Le mutazioni descritte sono numerose e
polimorfismi da singoli nucleotidi con perdita di nel caso di guadagno di funzione provocano iper­
funzione di una di queste proteine. tensione, mentre nel caso di perdita di funzione
Infine, l'acrodermatite ereditaria, caratterizzata danno sindromi ipotensive (sindromi di Gitelman e
da deficiente assorbimento di zinco, rappresenta una variante della sindrome di Bartter; vedi capitolo
un'altra condizione in cui è coinvolta una proteina sulle alterazioni del bilancio idro-elettrolitico), a
della famiglia dei trasportatori ABC (Fig. 2.48). causa dell'alterato riassorbimento del Na+ e conse­
guente alterazione della volemia (Fig. 2.50). Da
Trasportatori d i lip id i ricordare, in fin e, il trasportatore elettroneutro
Na+/I~, specificamente localizzato nelle cellule ti­
Sono stati descritti trasportatori a 12 domini roidee e in pochi altri siti in cui si concentra lo iodio.
transm em branacei per lipidi complessi e particelle
lipidiche (Fig. 2.49). Tra questi va ricordato il
trasportatore ABCA per le HDL le cui mutazioni
2.5.4 Patologia degli enzimi
con perdita di funzione sono responsabili di alcune
varianti di malattia di Tangier. Questa è caratte­ Anche per gli enzimi, come per altre proteine, si
rizzata da iperlipidemia, aumento di HDL ema­ può avere un guadagno di funzione (raramente
tiche e modesta ipercolesterolemia. Numerosi altri dimostrabile) o una perdita di funzione con ma-

Ferro dalla dieta

■ Figura 2.47 - Trasporto del ferro attraverso la cellula ■ Figura 2.48 - Trasportatore ABC per lo zinco, la cui
intestinale. Per l'assorbimento dal lume e il trasferimento perdita di funzione dà luogo ad una variante di acroder-
nel plasma sono necessari almeno due trasportatori ABC mite ereditaria.
(DMTl e IREGl).
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 67

Gli enzim i sono generalm ente espressi in ec­


cesso rispetto alle richieste della cellula, tanto
che pazienti che hanno solo il 50% (e a volte
anche m eno, fino al 10%) dell'attività totale di
un enzim a, possono m ostrare un quadro cli­
nico norm ale. Q uesto vuol dire anche che le
enzim opatie sono generalm ente m alattie ge­
neticam ente recessive e che il quadro clinico
diventa evidente in om ozigosi o in casi di forte
penetranza. Vi è qualche rara eccezione legata
a l p a r t ic o la r e m e ta b o lis m o in t e r e s s a t o ;
inoltre, vi possono essere differenti quadri
clinici e un diverso periodo di insorgenza, a
seconda della percentuale di deficienza del­
l'attività enzim atica. Una delle gangliosidosi
(accum ulo del ganglioside GM 2), la m alattia
di Tay-Sachs, m ostra tipicam ente questa v a­
riabilità, legata soprattutto alla funzione re­
sidua dell'enzim a e, quindi, alla rapidità del­
l'accum ulo dei gangliosid i (vedi punto b se­
guente).
NPC 1
b) A causa della funzione catalitica dell'enzima, la
sua deficienza si m anifesta con sintom i che
sono collegati o all'accumulo dei precursori o
alla deficienza del prodotto o ambedue della
■ Figura 2.49 - Vari tipi di trasportatori di lipidi. In parti­ reazione che catalizzano, a seconda del ruolo
colare, in (a) è rappresentata la permeasi per HDL. La perdita
che ognuno svolge nella patogenesi del quadro
di funzione di questo trasportatore ABCA dà luogo a una
clinico. La rapidità dell'accum ulo e i danni
variante della malattia di Tangier, caratterizzata da iper-
lipidemia, modesta ipercolesterolemia e alti livelli di HDL.
localm ente prodotti condizionano il quadro
della malattia, l'età dell'insorgenza e la pro­
gnosi.
nifestazioni cliniche da em briopatia o deficienza en­ c) L'accum ulo dei precursori può interessare un
zimatica. Le alterazioni degli enzimi con perdita di singolo distretto, oppure tutto l'organismo, in­
funzione si manifestano secondo alcuni principi dipendentemente dalla localizzazione distret­
generali qui riassunti: tuale o sistemica dell'enzim a stesso. Infatti, nel

Na+ Cr

V V

M utazioni p iù frequenti
con perdita di funzione

ENCC1 = Cotrasporto NaCI negli epiteli riassorbenti


Figura 2.50 - Struttura, funzione e ENCC2 = Cotrasporto NaKCI negli epiteli riassorbenti

mutazioni di trasportatori elettro­ ENCC3 = Cotrasporto NaKCI negli epiteli secretori oppure Regolazione del volume cellulare nel cell shrinkage

neutri.
68 Principi generali di patologia molecolare

caso in cui i prodotti accumulati sono macro-


molecole, queste tendono a rimanere confinate
nelle cellule e tessuti maggiormente responsa­
bili del loro metabolismo, come accade con i v; n -s » Eparan solfato
o dermatan solfato
m ucopolisaccaridi (Tab. 2.25), il glicogeno e i
vari lipidi complessi. Nel caso, invece, in cui i Iduronato solfatasi XXX Sindrome di Hunter
prodotti sono diffusibili, come gli aminoacidi,
vengono interessati tutti i distretti dell'orga-
nism o con effetti clinici e tossici non sempre
-. -^-0" xrc"
prevedibili.
NS [NAcl |
d) C om e v isto p er altre p ro tein e, u no stesso
quadro clinico può rappresentare il punto di Sindromi di Hurler
Idurosidasi XXX e Scheie
arrivo di en zim o p atie d iv erse, quan d o gli
enzim i interessati sono coinvolti nella stessa
seq u en za m etab o lica (es. le n u m ero se v a­
rian ti g en etich e d elle m u co p olisaccarid o si)
(Fig. 2.51 - Tab. 2.25). Se più subunità con­ S NAc
corrono a form are il singolo com plesso enzi­
m atico, allora la deficienza di ciascuna unità Sindrome di
Eparan solfatasi XXX Sanfilippo, tipo A
darà lu ogo allo stesso quad ro clin ico. Per

Acetyl
CoA "

Riquadro 2.16
Alcune notizie sulla struttura e Sindrome di
Acetil trasferasi XXX Sanfilippo, tipo C
funzione degli enzimi
G li enzimi sono catalizzatori che aumentano di
molte volte la velocità delle reazioni chimiche neces­
O^W^O-
sarie alla vita. A parte pochi ribozimi, a cui si è
accennato in precedenza, essi sono tutti proteine che NAc NAcl
hanno alcune generali proprietà rilevanti per la
patologia molecolare:
Sindrome di
N-acetil-glucosaminidasi XXX
a] Riconoscono gli specifici substrati su cui a g i­ Sanfilippo, tipo B
scono.
) Pur ag end o a co n ce n tra zio n i estremamente
basse, aumentano di molti ordini di fattori la "1 ^-O 0
velocità della reazione chimica,
c) La loro attività risiede in un sito attivo nel quale NAcl
alcuni am inoacidi hanno un ruolo preminente.
Questa attività viene modulata da una serie di
fattori, tra i quali la regolazione allosterica, diret­ (3-glicuronidasi XXX Sindrome di Sly
tamente condizionata dalla loro struttura primaria,
e da una serie di eventi post-traduzionali (attiva­ IS
-w
zione da proteasi, fosforilazione, ecc.).
Possono essere costituiti da singoli polipeptidi (e
dipendere da un unico gene), oppure da più NAc
subunità codificate da geni differenti. Da ricor­
dare, inoltre, che possono esistere numerose iso­
Sindrome di
forme di un enzima, ottenute per splicing alterna­ N-acetil-glicosamina-solfatasi X X X
Sanfilippo, tipo D
tivo, oppure codificate da geni diversi.

■ Figura 2.51 - Metabolismo dei mucopolisaccaridi e varie


forme di mucopolisaccaridosi per deficienze di diversi
enzimi.
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 69

esem pio, vi sono alm eno tre v arian ti della strettuale dell'espressione del gene interessato.
gangliosidosi da deficienza di esosam inidasi Questa, a sua volta, può essere dovuta alla
A, ognuna delle quali è legata a una diffe­ perdita di funzione di sequenze promoter or­
rente su bunità d ell'en zim a (Fig. 2.52). O p­ gano-specifiche per quell'enzim a o per una sua
pure, una deficienza dello stesso enzim a avrà isoforma. Un esempio viene fornito dalla va­
un q u ad ro c lin ic o d iv erso a seco n d a del riante cardiaca di malattia di Fabry (accumulo
g rad o di p e rd ita d e ll'a ttiv ità m e ta b o lica ; lisosomiale di glicolipidi per mancata funzione
questo si verifica in una deficienza parziale di una a-galattosidasi A) in cui l'accum ulo, in
(attività resid ua del 2-30% ) di F1PRT (ipoxan- altri casi sistemico, avviene solo nei miocardio-
tin a-g u an in a-fo sfo rib o sil-tran sferasi), n eces­ riti (Fig. 2.53).
saria al controllo della sintesi delle purine, f) È possibile osservare in uno stesso paziente la
si m anifesta solo con accum ulo di acido urico deficienza di più enzimi. Questo può avere
e, quindi, con i sintom i d ella gotta. M entre la differenti meccanismi patogenetici:
d eficien za com p leta di H P R T dà lu og o alla - L'attività dei diversi enzimi è assente perché
sin d rom e di L esch -N y h an , un g rav e quadro manca un cofattore comune a tutti; i polipep­
clinico che, oltre alla gotta, com prende gravi tidi specifici di ciascun enzima invece sono
segni n eu rologici m otori (spasticità e incoor­ n orm alm ente p resen ti (es. d eficien za di
d inazione dei m ovim enti), di ritard o m entale BH4).
e di co m p o rta m e n to (a u to m u tila z io n e ). I I v ari enzim i coinvolti possono avere in
seg n i n eu ro lo g ici v en g on o sp ieg a ti p er il com une una subunità la cui assenza porta
ruolo di neu rotrasm ettitori recentem ente at­ alla in attività di tutti (es. alcune ganglio­
tribuito alle purine e, quindi alla loro ecces­ sid o si con d eficien ze en zim atich e m u l­
siva e im propria azione in alcune aree cere­ tiple)
brali. N ella deficienza p arziale di H PRT l'a t­ I vari enzimi possono avere in comune uno
tività residua d ell'enzim a sem bra sufficiente degli eventi post-traduzionali, la cui alterazione
a controllare alm eno tali livelli, causa la mancata attività di tutti gli enzimi
e) Da notare che la distrettualità dell'accum ulo sottoposti a quel comune processo. Esempi:
può essere legata anche a una deficienza di- assenza di specifiche foldasi o chaperonine co­
muni che attivano e stabilizzano i diversi
enzimi; oppure, nel caso di attivazione dei
■ Tabella 2 .2 5 - Principali Mucopolisaccaridosi ed precursori degli enzimi mediante proteolisi,
enzimi interessati. assenza di un enzima convertitore comune;
infine, assenza di un recettore comune per il
Tipo Malattia Caratteristiche riassorbimento dei vari enzimi secreti (es. I-cell
IH Hurler O rganom egalia, lesioni cardiache, disease). Quest'ultimo caso si evidenzia come
ossee, corneali. Morte nella fanciul­ resistenza alla somministrazione esogena di
lezza. enzimi umani ricombinanti, che invece ha

IS Scheie Lesioni alle articolazioni e corneali.


Normale sviluppo mentale e longevità
C r 15
II Hunter O rganom egalia, lesioni cardiache, M .Tay-Sachs M .S andoff
ossee, corneali. Ritardo mentale. e varianti e varjantj Subunita

Morte prima dei 15 anni.

III Sanfilippo Ritardo mentale.

IV M orquio Deformità scheletriche. Lesioni cor­


E sosam inidasi
neali. D eficienza attivatore
galattosam ina d e ll’esosam inidasi
V - -
N -acetil-galattosam ina G alattosio G lucosio
VI M aroteax- Disostosi multiple e lesioni corneali.
Lamy Morte durante la seconda decade di A ccum ulo di ganglioside G M2
vita.

Sly E patosplenom egalia e dispostosi ■ Figura 2.52 - Differenti meccanismi di deficienza di atti­
VII
vità di esosaminidasi A responsabile di numerose varianti
multiple.
di gangliosidosi con accumulo di Gm2 -
70 Principi generali di patologia molecolare

effetto nella deplezione del materiale di accu­ nella sindrom e di Zellw eger la deficienza
mulo, quando questi recettori sono intatti. di una delle proteine stru ttu rali (che in
G li enzim i sono assenti o inattivi perché tutto sarebbero 5, com e viene suggerito
non è stato assem blato Vorganulo in cui n or­ dai gruppi di com plem entazione) inibisce
m alm en te essi si trovano. Per esem p io, la biogenesi dei perossisom i; gli enzim i di

■ Figura 2.53 - Malattia di Fabry, variante cardiaca, a) Nel citoplasma dei miocardiociti sono visibili accumuli di
materiale denso che disorganizzano la vettorialità dei sarcomeri. b) Dettaglio al microscopio elettronico degli accumuli di
glicolipidi circondati da membrana (lisosomi).

P rotezione della
Perossisoma Citosol
capacità di im portazione Proteine specifiche
delle proteine cargo per l’importazione 4 ▼ \
degli enzimi \ 'v '' | Nucleo | Perossisomi
Form azione ' '
del com plesso
Crescita legata
| Mitocondri 1 Plastidi |
recettore-cargo
all’importazione di
R e tic o lo e n d o p la s m a tic o l
specifici enzimi / r
Accum ulo
alla m em brana - 19lx i" 1 • Golgi
\ ___ Lf f r
Inserzione e PMP | Lisosomi W K
assem blaggio 34 l Vescicole
secretorie
nella m em brana _ o _ lEndosomiM

H Trasportatore
Inserzione e Im portazione | R iciclo 1
assem blaggio proteine “ recettore PTS1 di m etaboliti [Superficie cellularel
nella m em brana Perossisomi - figli

■ Figura 2.54 - Biogenesi dei perossisomi e ruolo dei vari trasportatori nell'importazione degli enzimi perossisomiali.
Patologia molecolare speciale delle proteine: dalla molecola al sintomo 71

questo organulo sono norm alm ente sinte­ Le distrofie m uscolari legate a questa proteina
tizzati, ma inattivi per la loro im propria si trasmettono per eredità diaginica e la loro gra­
localizzazione e per la rapida proteolisi da vità dipende dal tipo di alterazione del gene e, in
parte delle proteasi citosoliche. In questi definitiva, dal prodotto genico disponibile.
pazienti, per esem pio, la catalasi è esclusi­
vam ente citosolica, perché quella perossi- Più freq u en tem en te n ella m alattia di D u ­
som iale, non essendo protetta all'interno chenne, la distrofia m uscolare più grave, si
verifica una traslocazione che tronca il gene
d ell'o rgan u lo, viene rapid am ente degra­
data (Fig. 2.54). della distrofina nella sua prima metà (estremo
5' del gene), in m aniera abbastanza estesa;
Oggi si conoscono centinaia di enzimopatie la questo probabilm ente a causa della presenza
maggior parte delle quali non dà evidenze cliniche, di siti fragili che ne facilitano la rottura. Un
altre invece hanno variabile importanza nella pa­ esempio è dato dalla traslocazione bilanciata
tologia um ana in relazione a fattori esogeni e X;21 che dà luogo a proteine gravemente de­
gruppi di popolazione. lete e poco o nulla funzionali. M utazioni pun­
tiform i che introdu cono precoci segnali di
STOP oppure p rovocan o uno spostam ento
2.5.5 Patologia delle molecole della cornice di lettura possono avere risultati
citoscheletriche
La distrofina è la proteina la cui alterazione è
associata alla distrofia m uscolare di Duchenne e
alla sua forma più lieve, la distrofia di Becker. Il
gene della distrofina è localizzato nel braccio corto Matrice Laminina-2
extracellulare
del cromosoma X (Xp21) e rappresenta uno dei
Sarcoglicani
geni più grandi che si conoscono, poiché copre Distroglicani
oltre 2.3 Mb se si som m ano esoni ed introni,
mentre il trascritto m-RNA è di 14kb. Da questo
viene tradotta la distrofina, una proteina di 472kD
la cui funzione citoscheletrica, presente in nume­ a-actinina
rose isoform e ottenute per splicing alternativo,
Distrofine
oltre che m eccanica (perché contribuisce alla sal­
datura della linea Z al sarcolemma in analogia con Desmina
spectrina e a-actinina delle quali è omologa), è
anche sensore dello stress m eccanico durante la
contrazione trasm essa da altre proteine e dalla
■ Figura 2.55 - Ruolo della distrofina nell'organizzazione
matrice extracellulare (Fig. 2.55).
del disco Z e del sarcomero.

Riquadro 2.17
Notizie sul citoscheletro
Il citoscheletro è composto da numerose molecole che si organizzano a formare filamenti, fibrille, micro-
trabecole e blocchi di ancoraggio capaci di funzioni meccaniche, di contrattilità e movimento. La funzione
citoscheletrica è ubiquitaria ed è necessaria alla organizzazione e al funzionamento di ogni cellula. Per questo il
capitolo della patologia del citoscheletro comprende malattie che riguardano tutti i distretti e i tessuti dell'orga-
nismo. Esistono, tuttavia, tessuti e cellule altamente specializzate nella funzione contrattile, come il tessuto
muscolare scheletrico, cardiaco e liscio. Le cellule di questi tessuti hanno abbondanza del sistema contrattile
actina-miosina, organizzato in unità altamente vettoriali (sarcomeri e simili). A lla organizzazione del sarcomero,
oltre all'actina e alla miosina, partecipano un grande numero di proteine che sono necessarie a ll'o rg a n izza ­
zione, alla vettorialità e alla regolazione della funzione contrattile. L'era della patologia molecolare del tessuto
muscolare, paradossalmente, non è iniziata con le alterazioni del sistema actina-miosina, ma con proteine, come
la distrofina che servono da organizzatori e sensori del sarcomero. In altre cellule, come i neuroni, il citoscheletro
è il principale determinante della vettorialità di questi tessuti, in questo caso organizzata da neurofilamenti e
neurotubuli. In questo capitolo ci si limita solo ad un cenno esemplificativo relativo alla patologia della distrofina.
72 Principi generali di patologia molecolare

sim ili o inattivare il prom oter per cui la distro­


fina è del tutto assente. In questa situazione i 2.6.1 Glicosilazione intracellulare
danni alle cellule m uscolari si verificheranno patologica
precocem ente ed estesam ente per cui i quadri La mancata o impropria glicosilazione delle pro­
clinici insorgeranno in età pediatrica e saranno teine necessaria alla maturazione dai polisomi o dal
rapidam ente m ortali (paralisi dei m uscoli re­ reticolo endoplasmatico agli altri compartimenti e alla
spiratori). membrana piasmatica o alla secrezione può essere
b) Traslocazioni o m utazioni che interessano le causa del blocco del traffico verso la destinazione
zone più centrali e comunque verso l'estremo finale, con il loro accumulo nel compartimento dove
3' del gene danno luogo a prodotti parzialmente si è verificato il blocco. In generale, questo mecca­
funzionali, per cui i sintomi della distrofia si nismo può essere alterato per i seguenti motivi:
renderanno evidenti più tardivam ente e sa­
a) mutazione (anche puntiforme) nella piccola se­
ranno meno gravi.
quenza che specifica il sito di glicosilazione; in
c) La malattia di Becker si manifesta in età adulta
questo caso riguarda una specifica proteina che
e non decorre in maniera fatale. Le traslocazioni si accumula nelle cisterne del reticolo endopla­
e le mutazioni riguardano soprattutto la parte smatico granulare. Esempi già citati sono l'ac­
centro-terminale 3' del gene e sono comunque cumulo di « r antitripsina, nella variante di de­
tali da lasciare una funzione residua alla m ole­ ficienza genetica con cirrosi ed enfisem a, e
cola di distrofina alterata, tale da lim itare i ranalbum inem ia con cirrosi.
danni alla cellula muscolare. b) assenza di uno degli enzimi della manipola­
zione degli zuccheri. In questo caso una o più
proteine si accum ulano prevalentem ente nel
subcompartimento dove normalmente è localiz­
2.6 PATOLOGIA MOLECOLARE zato tale enzima (Fig. 2.56).
DEGLI ZUCCHERI c) la progressione delle vescicole dal reticolo ai 5
subcompartimenti del Golgi e quindi alla m em­
alterazione della glicosilazione delle pro­ brana piasm atica è ordinatam ente assicurata
teine, per eccesso o per difetto può portare alla specialmente dalle proteine rab la cui alterata
funzione alterata delle proteine, sia per alterata o deficiente funzione può avere un effetto di
dislocazione, sia per perdita o im propria fun­ accumulo in un subcompartimento analogo a
zione. quello visto nel punto precedente.

Riquadro 2.18
Principali notizie e funzioni degli zuccheri
Tra le numerose funzioni biologiche degli zuccheri va ricordato che così costituiscono il principale substrato
energetico per la vita cellulare, che entrano come importante componente negli acidi nucleici e nei glicolipidi e,
infine, rappresentano un determinante componente delle glicoproteine sia strutturale, sia funzionale che per la loro
genesi e il loro traffico.
Nel reticolo endoplasmatico granulare, il polipeptide appena tradotto va incontro a glicosilazione per aggiunta
di zuccheri da parte di specifici enzimi. Il passaggio ai successivi subcompartimenti sia del reticolo (cisterne
terminali) e poi dell'apparato di G olgi avviene mediante opportuna modificazione di queste iniziali molecole
glicidiche; pertanto, ogni subcompartimento è caratterizzato da uno scpecifico corredo enzimatico, come viene
schematizzato nella figura 2.5 6 .
G licoproteine d i mem brana e ruolo d e g li zuccheri. Le proteine esposte sulla membrana piasmatica hanno
im portanti funzioni di sensori di segnali extracellulari, di riconoscim ento tra cellule, di selezione di substrati e
molecole da veicolare nella cellula o da tener lontani da essa. G li zuccheri delle glicoproteine hanno almeno
tre funzioni: a) contribuiscono alla opportuna esposizione in superficie della molecola proteica, im portante nel
caso di recettori, enzim i, a ntigeni. La digestione degli zuccheri del recettore per l'insulina dopo trattamento
con neuram inidasi e /?-glicuronidasi riduce l'a ttività di questi recettori, b) C ontribuiscono a ll'a n c o ra g g io
esterno di molte proteine, lim itandone la m obilità di superficie e /o prevenendo il loro distacco d a lla
mem brana. Questo è stato di nuovo dim ostrato per vari recettori di mem brana o per g li enzim i digestivi
della cellula intestinale, c) C ontribuiscono al riconoscim ento tra le cellule e alla specificità antigenica (es.
antigeni dei gruppi sanguigni).
■ Patologia molecolare degli zuccheri 73

Recentem ente è stato evidenziato che queste


2.6.2 Glicosilazione non-enzimatica strutture pesantemente glicosilate vengono im pro­
abnorme priamente riconosciute come allarmine dal recet­
La glicosilazione delle m olecole biologiche (pro­ tore RAGE (Receptor for Advanced Glycosylated
teine e lipidi) può avvenire anche nel com parti­ End-products) che attiva NF-kB e quindi una ri­
mento extracellulare e può essere favorita da due sposta infiammatoria-riparativa cronica, i cui effet­
condizioni: la presenza di specifiche glicosil-tran- tori molecolari contribuiscono sostanzialmente al
sferasi sulla superficie della cellula e per glicosila­ danno microvascolare. Sembra comunque che il
zione non enzim atica associata all'aum ento della microambiente ipossico (con il fattore di trascri­
concentrazione di glucosio nei liquidi extracellu­ zione H IF -la) induca l'espressione di RAGE, au­
lari, come avviene nel diabete mellito. Un esempio è mentando così la sensibilità alle proteine poliglico-
dato dall'im ponente glicosilazione delle proteine silate. Si ricorda che il naturale ligando per RAGE
piasmatiche e della matrice extracellulare (soprat­ è rappresentato dalla citochina HMGB1, liberata
tutto membrana basale) che si osserva nel diabete dalla cromatina delle cellule in necrosi come tipica
mellito; si pensa che questa alterazione molecolare allarmina, per attivare NFkB.
sia alla base della m icroangiopatia diabetica che
interessa num erosi distretti m icrovascolari con di­
versi quadri clinici (glomerulosclerosi, retinopatia,
■_ 2.7 PATOLOGIA MOLECOLARE
trofismo delle estremità degli arti, neuropatie pe­ DEI LIPIDI
riferiche e centrali, ipotrofia cerebrale, ecc.).
Essendo la m em brana piasm atica com unque 2.7.1 Alterazioni della costituzione
parzialmente permeabile al glucosio, questo grazie lipidica delle membrane
all'iperglicem ia può raggiungere il citosol e quindi
e loro conseguenze
le proteine che ivi si trovano; queste possono
essere abnormemente glicosilate con imprevedibili La costituzione molecolare lipidica delle m em ­
effetti sulla loro funzione. Un esempio è dato dalla brane è variabile, a seconda del tipo cellulare;
glicosilazione dell'em oglobina che, insiem e con tuttavia, le quantità di colesterolo, esteri del cole­
quella di alcune proteine piasm atiche, viene rite­ sterolo e fosfolipidi tendono ad essere relativamente
nuto un utile marcatore della progressione della costanti, come pure il tipo di acidi grassi dei fosfo­
malattia diabetica in altri distretti. lipidi (Fig. 2.57). Le eventuali variazioni quantitative

■ Figura 2.56 - Glicosilazione delle


proteine e traffico nei vari subcom-
pariimenti membranacei del reticolo
e dell'apparato del Golgi.
74 Principi generali di patologia molecolare

e/o qualitative possono influire su alcune proprietà I fosfolipidi contribuiscono in varia maniera a
fondamentali delle membrane e quindi su impor­ determinare la fluidità delle membrane; stabiliz­
tanti funzioni della cellula. Qui si accenna alle zano la membrana gli acidi grassi a catena lunga
conseguenze maggiori di queste alterazioni. (al di sopra di 20 atomi di C a più alta temperatura
di fusione), gli acidi grassi saturi e quelli metilati
a) C om p osizion e lipidica e fluidità/rigidità (generano un foglietto più ordinato); viceversa,
delle mem brane
Per la teoria del mosaico fluido, i movim enti o
la stabilità delle proteine inserite nelle membrane
condizionano molte funzioni cellulari dipendenti
da recettori, da proteine citoscheletriche e da altre
proteine di m em brana. Pertanto, le alterazioni
della fluidità o della rigidità della membrana pos­
sono essere all'origin e di fenom eni m orbosi e
quindi di malattie.
Il colesterolo e gli esteri del colesterolo aumen­
tano la rigidità riducendo gli scambi tra l'esterno e
l'interno della cellula e viceversa. Per esempio,
PC PC
nelle ip ercolesterolem ie fam iliari le m em brane
degli endoteliociti aumentano il loro contenuto di
colesterolo che si equilibra con quello presente nel
sangue. Questo progressivam ente riduce la m obi­
lità delle proteine (es. interazione tra recettori,
proteine di trasduzione ed effettori), stabilizza il
citoscheletro, riducendo fortem ente l'endocitosi
d ell'en d o telio , n orm alm ente m olto attiva. Per
questo gli endoteliociti possono andare incontro a
necrosi o apoptosi, scoprire le superfici sottoendo-
teliali e innescare la sequenza che porta all'attiva­ C = Colesterolo; PE = Fosfatidiletanolamina
zione piastrinica, alla liberazione dei fattori di PC = Fosfatidilcolina; SP = Sfingolipidi
crescita (ispessimento dell'intim a), di fattori che-
miotattici (macrofagi e le cellule schiumose da essi ■ Figura 2.57 - Composizione lipidica delle membrane
derivate) e alla formazione del trombo. eritrocitarie in differenti mammiferi.

Riquadro 2.19
Principali funzioni delle molecole lipidiche
Vanno considerati cinque principali aspetti:

I lipidi sono un importante substrato per il metabolismo energetico. La trattazione di questo argomento esula
dagli scopi del presente capitolo, per cui si rimanda ai testi di chimica biologica.
Varie tipologie di molecole lipidiche costituiscono il principale costituente delle membrane biologiche delle quali
condizionano la permeabilità passiva. La costituzione lipidica di una membrana e il suo stato chimico-fisico
determinano o alterano importanti proprietà delle membrane biologiche, tra le quali la permeabilità passiva, i
movimenti delle proteine e gli scambi tra i diversi segmenti membranacei,
c) I lipidi costituiscono il substrato da cui derivano importanti molecole dell'omeostasi (messaggeri secondari,
mediatori e ormoni steroidei). La presenza di precursori per molecole attive derivate da lipidi è fondamentale per
la vita cellulare e dell'organismo.
Alcune molecole lipidiche forniscono il sistema di aggancio (es. prenilazione) a molte proteine citosoliche e
recettoriali coinvolte nel sistema di signalling. Il mancato aggancio alle membrane si traduce nell'alterazione di
importanti funzioni metaboliche e di regolazione,
e) I lipidi costituiscono uno dei principali e più facili bersagli dei radicali liberi per cui la lipoperossidazione
costituisce uno dei maggiori danni cellulari, in grado di innescare la sequenza della disorganizzazione
necrotica.
Patologia molecolare dei lipidi 75

16:0
16:0 18:2

20:0 18:0
20:0

Echinocito Discocito Stomatocito

Figura 2.58 - Modificazioni della forma degli eritrociti associate ai cambiamenti di composizione lipidica e, quindi,
della fluidità della membrana piasmatica.

l'assenza di gruppi metilici e la presenza di doppi b) G li a cid i grassi poiinsaturi delle membrane
legami e/o di ac. grassi a catena corta (al di sotto di sono importanti nella risposta infiammatoria-
17-16 atomi di C) aumentano la fluidità. Un sem­ riparativa (genesi di m olecole attive)
plice esperimento può dimostrare alcune di queste
e nello sviluppo d el sistema nervoso
affermazioni. Se si sospendono in una soluzione di
fosfolipidi con ac. grassi saturi a catena lunga Gli ac. grassi polinsaturi presenti nelle m em­
eritrociti con tipica forma a discocita, questi cam­ brane biologiche rappresentano il substrato per la
biano forma emettendo piccole protrusioni spinose biogenesi di molecole coinvolte nell'om eostasi di­
(echinociti) legate alla stabilizzazione del citosche­ fensiva e riparativa. In particolare, le prostaglan-
letro sottomembranaceo per aumento della rigidità dine e derivati (per azione della ciclossigenasi),
della membrana. Se al contrario nella sospensione lipoperossidi e lipossine (per azione della lipossi-
sono presenti ac. grassi insaturi e a catena corta gli genasi), liso-PAF e PAF, i metaboliti del fosfatidi-
echinociti ritornano a discociti e poi diventano
stom atociti o sferociti per aumento della fluidità
della mem brana e la conseguente instabilità del Fosfatidil- Fosfatidil- Fosfatidil-
citoscheletro (Fig. 2.58). N orm alm ente i due fo­ Etanolamina MonoMetil- -Colina
glietti lipidici risultano asimmetrici nella composi­
zione in fosfolipidi, per cui quello interno è più
fluido di quello esterno. Questo è dovuto soprat­
tutto all'asim m etrica distribuzione dei gruppi m e­
tilici (all'interno maggiore quantità di fosfoetano-
lamina, all'esterno di fosfatidilcolina), che viene
mantenuta da due metiltransferasi (I e II) trasver­
salmente inserite nella mem brana (Fig. 2.59).
Da ricordare infine, che la fluidità è anche
in flu en zata d alla tem p eratu ra. N orm alm en te,
37 °C rappresenta il valore vicino al punto di
fusione di questa miscela di lipidi; esso è adatto
a mantenere integro e funzionale il foglietto lipi­
dico. L'aum ento della temperatura a valori simili a
quelli che si riscontrano nella febbre alta (40-41 °C)
può m odificare profondam ente alcune proprietà
legate alla fluidità, come la permeabilità (aumento (più fluido) (più rigido)
dell'entrata del Ca++ —> aumento di vari m etabo­
lismi, fino alla necrosi), le interazioni col citosche­ ■ Figura 2.59 - Meccanismo per il mantenimento dell'a-
letro, l'aum ento dell'attività recettoriale, il distacco simmetria di metilazione e di fluidità tra il foglietto interno
di proteine legate con code lipidiche e un'attiva­ e quello esterno della membrana piasmatica delle cellule di
zione dei m ovimenti di membrana. mammiferi.
76 Principi generali di patologia molecolare

linositolo (diacilglicerolo e inositoltrifosfato; per ■ Tabella 2 .2 6 - Proteine che si agganciano alle


azione della fosfolipasi C). La deficienza di acidi m em brane m ediante prenilazione.
grassi insaturi, per la maggior parte di derivazione
vegetale, è responsabile di condizioni di diminuita Proteine
Esempi Patologia
capacità difensiva e di adattamento da parte del­ prenilate

l'organismo. Recettori Recettore Fc per Ig Deficienza difese


D urante lo sviluppo essi svolgono un ruolo Recettore c o m p le ­ Deficienze omeostasi
cruciale per la biogenesi dei coni e dei bastoncelli mento Edema angioneurotico
nella retina e, più in generale, nel metabolismo Chinasi Chinasi C, Deficienza sequenze
cerebrale (etanolam ina-glicerofosfato). Tirosinchinasi citoso- di segnali
liche
Proteine G Peptidi a, /?, y protei­ Deficienze sequenze
c) Perossidazione lipidica,
ne G e te ro trim e ri­ di segnali
alterazioni della perm eabilità e necrosi che; proteine ras
I lipidi delle membrane rappresentano i princi­ Enzimi M olti enzimi Deficiente attività
pali bersagli dei radicali superossidi e di altre labilmente legati enzimatica
m olecole reattive. Nella m aggior parte dei casi alle membrane
questo si traduce in gravi alterazioni della permea­
bilità e nella genesi di m olecole tossiche (es. ma-
londialdeide e lipossine) in grado di innescare, esse vi sono importanti recettori (per il Fc delle
attraverso l'aum ento della concentrazione citoso- immunoglobuline, per alcune frazioni del comple­
lica del Ca2+, la sequenza che porta alla disorga­ mento, ecc.) (Fig. 2.60) e molecole per le cascate di
nizzazione necrotica. In queste condizioni si veri­ segnali, come proteine di trasduzione (es. famiglia
fica anche un'attivazione impropria e abnorme di ras), chinasi C, molte tirosinchinasi (es. famiglia
varie fosfolipasi Ca2+-dipendenti che degradano sre) e vari enzim i del m etabolism o interm edio
grandi quantità di fosfolipidi, contribuendo ad
(Fig. 2.61). La mancanza di prenilazione annulla
alterare in m aniera grave la perm eabilità delle
o riduce l'attività di queste molecole.
m em brane interessate.

2.7.3 Trasporto e metabolismo


2 .7 .2 Prenilazione e modulazione
della funzione di alcune proteine dei lipidi. Lipoproteine
e aterosclerosi
A lcune proteine, prive di dom ini idrofobici,
esplicano la loro funzione in maniera ottimale solo È n o ta l'a s s o c ia z io n e tra a lte ra z io n i del
se sono opportunam ente agganciate alle m em ­ quadro lipoproteico e aterosclerosi. La patologia
brane cellulari. Il loro aggancio avviene attraverso m olecolare di questi aspetti viene trattata nel
una coda lipidica di natura prenilica fornita da capitolo su ll'aterosclerosi a cui si rim anda. Qui
specifici enzimi (prenil-trasferasi). La tabella 2.26 va solo ricordato che i geni coinvolti sono num e­
mostra alcune proteine la cui funzione è dipen­ rosi per cui l'atero sclero si e i risch i connessi
dente dall'aggancio lipidico alle membrane. Tra di (m alattie cardiovascolari) rappresentano tipiche

Controllo del Recettori: Molecole Fattori di virulenza


■ Figura 2.60 - Lipidazione o pre­
complemento: insulina di adesione, trasferiti
- DAF (CD55) transferrina enzimi, da un parassita nilazione di proteine extracellu­
-M IR L (CD59) IL-1R, Fc Proteine HLA alla cellula lari. Proteine sprovviste di se­
- C8bp apolipoproteine quenze idrofobiche vengono le­
g ate a lle m em brane m ediante
code lipidiche (ac. grassi e gruppi
prenilici, come ac.miristoilico, ac.

Q
palm itoilico, ac. farnesilico, ac.
esterno geranil-geranilico, ecc.). Il legame
alla membrana rende la funzione
& della proteina più efficiente e più
citosol specifica, determinandone il sito
d'azione.
Patologia molecolare dei lipidi 77

S p a z io e x tr a c e llu la r e

m Figura 2.61 - Lipidazione o pre­


miazione di proteine intracellulari.
L'a ttiva zio n e e la s p e c ific ità di
azione di molte proteine citoso-
liche viene ottenuta mediante l'a g ­
gancio alle membrane dopo prem­
rab
iazione di una sequenza CAAX
(cisteina in quart'ultima posizione vescicola
dal terminale carbossilico).

condizioni poligeniche e polifattoriali in cui l'am ­ genoma e suggerito il suo ruolo nella patologia
biente e lo stile di vita agiscono su geni alterati o umana per le malattie m onogeniche, per quelle
predisposti per l'evidenziazione dei segni clinici poligeniche e per quelle in cui l'interazione tra
specifici. agenti esogeni e una molecola dell'organism o si
risolve in un danno. Questi ultimi aspetti saranno
più chiari e predittivi con le inform azioni che
2.8 CONCLUSIONI verranno dalla banca dei SNPs (polimorfismi da
singolo nucleotide) che spiegheranno molti aspetti
a conoscenza analitica della struttura e della variabili della fisiologia e patologia nei singoli
funzione delle m olecole biologiche ha permesso individui, e dall'identificazione dei meccanism i
una correlazione più fine tra struttura e funzione dell'espressione genica nel corso della morfogenesi
e di associare le loro alterazioni ai sintom i di e dello sviluppo, nella differenziazione e il m ante­
malattia. Il completamento del Progetto Genoma nim ento cellulo-specifico dei tessuti nella vita
Umano (febbraio 2001) ci ha dato la descrizione del adulta.
78 ■ Principi generali di patologia molecolare

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

ES Tutte le seguenti sono alterazioni della molecola 4) M utazione del canale per il C a 2+ sul reticolo
del D N A , eccetto una: sarcoplasmatico
a) mutagenesi inserzionale, 5) Perdita di funzione del gene glut4
b) m utazione puntiforme, 6) Aumento di sequenze ripetitive
c) idrolisi apoptotica,
d) iperm etilazione, m Meccanismi della patologia dell'em oglobina. Ac­
e) denaturazione degli istoni. coppiare una patologia con il suo meccanismo.
Patologia Hb
EH R iguardano le alterazioni delle m odificazioni a) Anem ia falciform e
post-traduzionali delle proteine, eccetto una: b) /^-talassemie
a) alterato ripiegam ento, c) a-talassemia
») alterato splicing, Variante della Hb di Hammersmith
c) assenza di proteasi neutre, e) M etaem oglobina (HbM)
d ele zio n e che elim in a un residuo m odulatore Talassemie
tirosinico,
Meccanismo
e) prenilazione e legame alle membrane.
M u ta zio n i della struttura q uaternaria (associa­
zione tra le globine)
EH A cco pp iare la condizione p atologica sulla pa­
2) Sostituzione del residuo aa fiò (ac. glutam ico con
to log ia dei lip id i con il relativo meccanismo.
vaiina)
Malattia 3) M utazioni puntiform i, delezioni o inserzioni nel
a) Ipercolesterolemia fam iliare cromosoma 1 1
b) Diabete obeso 4) M utazioni puntiform i, delezioni o inserzioni nel
c) Em oglobinuria parossistica notturna cromosoma 16
I) Presenza di stomatociti 5) Persistenza Hb em brionali e /o fetali
e) A lte ra z io n i della risposta om eostatica e dello 6) M u ta z io n i che alteran o il rip ieg am en to della
sviluppo della retina globina
f) Risposte citosoliche degli orm oni steroidei
Meccanismo patologico E H Sono tutte condizioni che possono essere asso­
1) Deficienza di a cid i grassi poiinsaturi ciate alla patologia di proteine ABC, eccetto una:
2) Recettori citosolici legati alla m embrana piasma­ a) acroderm ite ereditaria,
tica con coda lipidica ) multiresistenza tumorale ai chem ioterapici,
3) Eccesso di acidi grassi a catena corta e /o poiin­ c) m alattia di Menkes,
saturi ipertermia m aligna,
4) M utazioni dei recettori per le a polipoproteine e) emocromatosi ereditaria.
) Assenza di insulina
6) M an cata p renilazione di proteine del com ple­ m Sono tutte m alattie associate alla patologia dei
mento della superficie cellulare canali ionici, eccetto una:
a) ipertermia m aligna,
m A cco pp iare le seguenti m alattie genetiche con il m iopatia central core disease,
gene, la proteina o il meccanismo alterati. c) param iotonia,
Condizione patologica genetica m iotonia congenita,
a) Fibrosi cistica e) distrofia muscolare di Duchenne.
b) M alattia di Huntington
c) Deficienza di ai-an tip ripsin a m Associare la proteina o il gene con la m alattia.
d) G rave sindrome em orragica Proteina
e) Ipertermia m aligna a) Trasportatore di peptidi
f) Resistenza all'insulina b) ai-antitripsina mutata
Meccanismo c) ai-antitripsina assente
1) M utazione nel I esone d e ll'a i-a n tip rip sin a d) Trasportatore G lut4
2) M utazione nel V esone d e ll'a ra n tip rip s in a e) Chinasi dipendente da c-AMP
3) M utazione di proteina ABC ì) Trasportatore ABC

/ . ‘ I..- ,*
b Test di autovalutazione 79

M a la ttia Tutte le seguenti co nd izio ni possono essere


1) Enfisema e cirrosi correlate a m utazioni recetforiali con gua­
2) D ia bete insulino-resistente dagno di funzione, eccetto una:
3) D ia bete in s ip id o a) Ipertiroidism o,
4) G ra ve d e fic ie n z a d e lla risposta im m une ) Ipersurrenalismo,
5) Em osiderosi e re d ita ria c) Adenom a tiroideo tossico,
6 ) G ra ve m a la ttia e m o rra g ic a d) N anism o congenito,
e) Gigantism o.
L'assenza di recettori sulla m e m b ra n a p iasm a­
tic a p uò essere d o v u ta a uno d e i se guenti A ccoppiare un meccanismo con la m alattia.
m otivi, eccetto uno: Meccanismo
a) assenza di proteasi cito so lich e , а) G uadagno di funzione recettore per TSH
. b) assenza del g ene sp e cifico , M utazione del canale ionico per il cloro
c) m a n c a to rip ie g a m e n to d e lla p ro te in a re c e tto ­ c) M utazione del trasportatore per il cloro, proteina
ria le, ABC
d) m an cato lega m e d e lla p ro te in a re c e tto ria le a llo M utazione del canale ionico per il C a 2+
sp e cifico lig a n d o , e) Delezione com pleta o grave della distrofina
e) accum ulo d e lla p ro te in a re c e tto ria le nelle cisterne Perdita funzione trasportatore peptidi
del re tico lo e n d o p la s m a tic o o d e ll'a p p a ra to del Malattia
G o lg i. M alattia di Duchenne
Ipertiroidism o
La resistenza o rm o n a le può essere d o vu ta a ) M io to nia congenita
tutti i seguenti m e cca n ism i, eccetto uno: Variante im m unodeficienza
a) assenza di recettore, Ipertermia m aligna
b) assenza di uno d e i c o m p o n e n ti d e lla ca sca ta di б) Fibrosi cistica
segnali ind otta d a l recettore,
c) presenza d i recettore m utato con g u a d a g n o di Solo una delle seguenti proteine non è un
fu n zio n e , recettore:
d) presenza di recettore m utato con p e rd ita d i fun­ a) canale ionico per il cloro del SNC,
zio ne, ) canali per cationi del SNC,
e) assenza d i uno dei g e n i no rm a lm e n te c o n tro lla to c) canale per il sodio della placca neuromuscolare,
dal recettore (com e il g e n e glut4 c o n tro lla to dal canale ionico per il C a 2+ del reticolo sarcopla­
recettore pe r l'in s u lin a ). smatico,
e) canale per il C a 2+ della membrana piasmatica.

Sono tutte le a lte ra z io n i d e lle m o d ific a z io n i


r ffiM Sono tutte c o n d iz io n i che possono essere
p o st-tra d u z io n a li d e lle p ro te in e , eccetto una:
associate alla p a to lo g ia di proteine ABC,
a) a lte ra to rip ie g a m e n to , eccetto una:
b) a lte ra to s p licin g , a) m alattia di W ilson,
c) assenza d i proteasi neutre, 5) deficiente risposta immune da alterata presenta­
d) d e le z io n e che e lim in a un re s id u o m o d u la to re zione d e ll'A g ,
tiro sin ico , c) deficiente risposta immune per mancato sviluppo
e) p re n ila z io n e e le g a m e a lle m em brane. del timo,
m alattia di Menkes,
Tutte le seguenti sono a lte ra z io n i d e lle m ole­ e) emocromatosi ereditaria.
co le del D N A , eccetto una:
a) m utagenesi in s e rz io n a le , A cco pp iare un meccanismo con la sua ma­
b) m u ta zio n e pu n tifo rm e , lattia.
c) id ro lisi a p o p to tic a , Meccanismo
a) ip e rm e tila z io n e , a) M utazione del trasportatore per il cloro, proteina
e) e rrata tra d u z io n e . ABC
80 Principi generali di patologia molecolare

M utazione del canale ionico per il C a 21' A cco pp iare un evento con il suo effetto.
c) D elezione parziale e lieve della distrofina Evento nel DNA
M utazione recettore con g ua da gn o di funzione a) Inserzione di una o due basi
e) M utazione del canale ionico per il cloro Perdita di una o due basi
Perdita di funzione di una idrolasi c) Sostituzione di una base
Malattia Sostituzione di una base
M alattia lisosomiale e) Inserzione di sequenze ripetitive
) Ipertiroidism o Rottura della d o p p ia catena
M io to n ia congenita Effetto
! Fibrosi cistica Introduzione di un segnale di STOP, proteine
Distrofia muscolare di Becker delete
M io p a tia centrai core Proteine delete o abnorm i
Spostamento della cornice di lettura, proteine
non-sense
N el fenomeno del traboccam ento orm onale
Delezioni, inversioni, traslocazioni
(spill-over) vi è un uso im proprio di recettori da
Spostamento della cornice di lettura, proteine
parte di alcuni liga nd i. A ccoppiare.
non-sense
Ormone Sostituzione di un a m inoacido
a) Insulina
G ona do trop ina corionica Le seguenti proteine cellulari sono usate come
c) ACTH recettori da agenti infettivi. A ccoppiare.
d) TSH
Proteina/Recettore
e) STH o GH
а) Proteina CD4
Corti solo Proteina canale ionico
Recettore usato impropriamente c) Recettore per EGF
Recettore per TSH Recettore per chem iochina
Recettore per aldosterone e) Recettore CD1 1 per IL-4
Recettore per IG F -l/IG F -2 Selectina C D 44
Recettore per MSH Agente infettivo
Recettore per FSH/LH 1) Virus HIV
Recettore per prolattina Salmonella
Virus della poliom ielite
A cco pp iare un'alterazione recettoriale col suo Virus di Epstein-Barr
meccanismo. Virus dell'influenza
б) Virus dell'AIDS (HIV)
Alterazione recettore
a) Recettore con alterata affinità per il ligando
Le seguenti afferm azioni riguardano lo splicing
Assenza del recettore e del suo m-RNA
del RNA. Una sola è falsa; quale?
c) Assenza del recettore, presenza del suo m-RNA
a) Il prodotto finale è l'R N A messaggero maturo,
Assenza del recettore, presenza del prorecettore
lo splicing alternativo permette di avere diversi
e) Presenza del recettore, normale binding del li­
polipeptidi dallo stesso gene,
gando, funzione deficiente
c) il prodotto finale è l'R N A nucleare eterogeneo,
Funzione deficiente; recettore senza m utazioni
lo splicing alternativo può essere utilizzato per
Meccanismo attivare o disattivare dei geni,
M ancata m aturazione post-traduzionale e) mutazioni puntiform i possono introdurre im propri
M uta zion i del dom inio citosolico siti di splicing,
M ancata attivazione da chinasi o trasduttori m utazioni puntiform i possono elim inare i siti di
A lte razion i della traduzione e /o di eventi post- splicing.
traduzionali
Assenza gene o alterata trascrizione EgjJJ Tutte le seguenti affermazioni riguardanti il pa­
M uta zion i del dom inio extracellulare rental imprinting sono vere, eccetto una; quale?
b Test di autovalutazione 81

a) Uno degli alleli di un gene viene espresso prefe­ le /5-fibrille sono polim eri di peptidi derivati più
renzialmente, rispetto al suo om ologo, spesso da proteine norm ali,
! ; lo stato di m etilazione della crom atina, differente le proteine normali che più spesso danno am iloi­
tra l'allele materno e quello paterno, determ ina la dosi sono ricche di />foglietti,
differente espressione tra i due alleli, c) caratteristica è la grande sensibilità delle /^-fibrille
c) si pensa che il cromosoma Y nel maschio venga alle proteasi extra- e intra-cellulari,
inattivato con questo meccanismo, : il peptede /^-amiloide della m alattia di Alzheim er
!) la sua alterazione può essere responsabile del­
viene liberato a causa di una im propria proteo-
l'attivazione di oncogeni o disattivazione di geni
lisi,
oncosoppressori,
e) la febbre m editerranea fam iliare presenta una
e) il parental imprinting spiega la pre fere nziale
/3-fibrillosi sistemica.
e re d ita rie tà di una m alattia da uno dei due
genitori.

2 .2 4 A lterazioni m olecolari possibilmente coinvolte


RISPOSTE ESATTE
nella m alattia di Alzheim er, e in genere nelle
(2.1) e; (2.2) b; (2.3) [ A - 4 ; B -> 5; C - 6; D -» 3
/3-fibrillosi. Eccetto una; quale?
E —> 1 ; F —>2]; (2.4) [ A ^ 3 ; B - ^ 6 ; C - > 1 ; D ^ 2
o) M utazioni puntiform i nel sito di un attacco pro-
E ^ 4 ; F—>5]; (2.5) [ A ^ 2 ; B ^ 3 ; C - > 4 ; D ^ ó
teasico,
b) alterato ripiegam ento della proteina, E -» 1; F—>5]; (2.Ó) d; (2.7) e; (2.8) [ A ^ 4 ; B - ^ 6
c) sequenze polim eriche di a m in o a cid i dovute a C —> 1 ; D —»2; E ^ 3 ; F - > 5 ]; (2.9) d; (2 .1 0 ) c
sequenze ripetitive, (2.1 1) b; (2.12) e; (2.13) d: (2.14) [ A ^ 2 ; B ^ 3
d) abnorm e p olim erizzazione e genesi di polim eri C ^ ó ; D —>5 ; E - > 1 ; F — 4 ]; (2.15) e; (2.16) c
insolubili, (2.17) [ A —>4; B —>6; C ^ 5 ; D ^ 2 ; E ^ 3 ; F—> 1]
e) alterata prenilazione dei peptidi precursori delle (2.18) [A —>3; B —> 1 ; C - > 4 ; D ^ 5 ; E ^ ó ; F ^ 2 ]
/^-fibrille. (2.19) [ A —>6; B —* 5 ; C —*-4; D —> 1; E —^2; F —►3]
(2.20) [A —>3; B ^ 5 ; C ^ ó ; D - » l ; E ^ 2 ; F ^ 4 ]
ES S Tutte le seguenti afferm azioni sulle /3-fibrillosi (2.21) [A —> 1 ; B ^ 5 ; C ^ 2 ; D ^ ó ; E ^ 4 ; F - » 3 ]
sono vere eccetto una: (2.22) c; (2.23) c; (2.24) e; (2.25) c.
Capitolo 3
Patologia generale ereditaria
e congenita
P.P. Cazzaniga

3.1 INTRODUZIONE 83 ■ 3.2.3.14 Distrofia miotonica 98


■ 3.2.3.15 Epidermolisi bollosa 98
3.2 LE MALATTIE GENETICHE DELL'UOMO 85
■ 3.2.3.16 Ittiosi 98
3.2.1 Trasmissione delle malattie genetiche 85
■ 3.2.3.17 Rene policistico 99
■ 3.2.1.1 Eredità d i tipo autosomico dominante 85
■ 3.2.3.18 Sindrome di Alport 99
■ 3.2.1.2 Eredità d i tipo autosomico recessivo 86
■ 3.2.3.19 Fibrosi cistica 99
■ 3.2.1.3 Eredità recessiva legata al cromosoma X 8 7
■ 3 .2 .3 .2 0 Deficit di a-ì-antitripsina 100
■ 3 . 2 . 1 .4 Meccanismi rari d i trasmissione 88
3.2.2 Interazione genotipo-ambiente in patologia 3.3 LE ANOMALIE CROMOSOMICHE 100
genetica 88 3.3.1 Anomalie numeriche dei cromosomi 100
■ 3.2.2.1 Eredità multi fattoria le o poligenica
88 3.3.2 Anomalie strutturali dei cromosomi 102
3.2.3 Le basi molecolari delle più comuni malattie 3.3.3 Eziologia delle anomalie
genetiche dell'uomo 90 cromosomiche 103
■ 3.2.3.1 Acondroplasia 90 3.3.4 Le principali aneuploidie autosomiche 104
■ 3. 2. 3 . 2 M alattia d i Alzheim er familiare 91 3.3.5 Le principali aneuploidie
■ 3. 2. 3. 3 M alattia d i Parkinson fam iliare 92 eterocromosomiche 105
■ 3. 2 . 3. 4 M alattia di Huntington 93 3.3.6 Le principali sindromi da anomalie strutturali
■ 3. 2 . 3. 5 Atrofie muscolari spinali 94 dei cromosomi 106
■ 3. 2 . 3. 6 Sclerosi laterale amiotrofica 94 3.4 PATOLOGIA CONGENITA N O N
■ 3 . 2 . 3 . 7 Atassie ereditarie 94 EREDITARIA 107
■ 3. 2 . 3 . 8 Neurofibrom atosi 95 3.4.1. Eziologia 107
■ 3. 2 . 3 . 9 Retinite pigmentosa 96 ■ 3.4.1.1 Cause fisiche 107
■ 3 . 2 . 3 . 1 0 Sordità ereditarie 96 ■ 3.4.1.2 Cause chimiche 108
■ 3.2. 3. 11 Neuropatie ereditarie 96 ■ 3.4.1.3 Malattie della nutrizione
■ 3. 2 . 3 . 1 2 Sindrome dell'X fragile 9 7 e del metabolismo 108
■ 3. 2. 3 . 13 Distrofia muscolare d i Duchenne- ■ 3.4.1.4 Cause infettive 109
Becker 97 3.4.2 Meccanismi patogenetici 109

(■m a la ttie ered ita rie o g en etich e), ovvero espres­


I 3.1JNTRODUZIONE
sione dell'effetto di fattori patogeni di natura fisica,
chimica o biologica che, agendo durante la vita
,a P a to lo g ia G en etica studia i fenomeni pa­ intrauterina, inducono alterazioni organiche come
tologici che riconoscono come causa una altera­ deviazioni dalle norm ali modalità di differenzia­
zione del genoma. Con il termine tuttora larga­ zione e sviluppo dell'em brione - em b rio p a tie - o
mente diffuso, ma ambiguo, di P a to lo g ia C onge­ del feto - fe t o p a t ie - (P a to lo g ia con gen ita non
nita si sogliono invece indicare tutte le condizioni ered itaria).
patologiche già presenti al m omento della nascita, L'am bivalenza del termine "malattia congenita"
siano esse derivanti da vere alterazioni genetiche ha un preciso significato storico, risalendo esso ad
84 Patologia generale ereditaria e congenita

un'epoca nella quale, a causa della scarsità delle manifestazioni cliniche dell'anem ia a cellule falci­
conoscenze sia nel campo della genetica classica formi erano riconducibili all'alterazione funzionale
che in quello della eziologia generale, m olte m a­ di una sola m olecola, quella della em oglobina,
lattie non genetiche venivano considerate "eredi­ alterazione che pochi anni più tardi (1957) Ingram
tarie": valga l'esem pio della tubercolosi, la cui dimostrò doversi attribuire ad una mutazione pun­
asserita "fam iliarità" era solo dovuta alla facilità tiforme del gene per la catena jJ> della globina.
del contagio intrafam iliare, o della "ered olue", Negli stessi anni nasceva la G enetica m olecolare,
termine col quale per oltre un secolo si è indicata a seguito della delucidazione della struttura del
la m alattia causata da Treponema pallidum, tra­ materiale genetico (W atson e Crick, 1953), delle
sm esso da madre a feto per via transplacentare. m odalità della sua replicazione ad opera della
D'altronde, non si deve dimenticare che il carattere DN A-polim erasi (Kornberg, 1959) e dei m ecca­
"congenito" manca in molte m alattie ereditarie in nism i della sua trascrizione e traduzione in pro­
senso stretto, il cui fenotipo si manifesta solo nella teine (Monod e Jacob, 1961).
vita adulta (si pensi, ad esempio, alla malattia di I progressi della Genetica molecolare, in gran
Huntington). parte tumultuosamente realizzati negli ultimi 20
Il coinvolgimento del materiale genetico e delle armi, hanno fatto sì che anche la Patologia genetica
strutture in cui esso è organizzato (cromosomi, si sia rapidamente allontanata dai modelli della
geni) è pertanto essenziale per definire gli oggetti Genetica formale e dalle catalogazioni clinico-mor­
di studio della Patologia genetica, indipendente­ fologiche, per divenire P a tolog ia genetica m oleco­
mente dal concetto di una trasmissione ereditaria lare, seguendo in modo forse ancora più rapido di
del carattere patologico. Rientrano perciò nel do­ quanto sia occorso per altre branche della Pato­
minio di questa branca della Patologia anche le logia, quello stesso percorso che in poco più di 50
m utazioni geniche, crom osom iche o genom iche anni ha trasformato la vecchia Patologia prevalen­
che siano incompatibili con lo sviluppo del pro­ temente morfologica di Virchow in una Patologia
dotto del concepimento, così come m olte aberra­ funzionale e poi molecolare.
zioni cromosomiche che, derivando da un errore Occorre infine ricordare che dai più recenti
casuale nella meiosi di un gamete parentale o in sviluppi della Genetica sono sorti nuovi indirizzi
una m itosi zigotica, possono non presentare il di ricerca e nuove discipline, direttamente o indi­
carattere della trasm issibilità verticale. rettamente coinvolte nella Patologia genetica, quali
L'esistenza di malattie " fam iliau , cioè ricor­ la Immunogenetica , che studia la genetica della
renti in certe famiglie con frequenza superiore a risposta immune, la genetica degli anticorpi, degli
quella riscontrabile nella popolazione generale, o antigeni di istocompatibilità (e quindi i rapporti tra
trasmesse dai genitori alla prole per più genera­ questi e alcune m alattie dell'uom o), nonché le
zioni, era nota fin dalla m edicina antica e già varie forme di imm unodeficienze; la Farm acoge­
oggetto di studio, sia pure solo descrittivo, nella netica, che studia le differenze individuali nella
medicina del XIX secolo; ma solo con la riscoperta risposta ai farmaci; la G enetica dei tum ori, etc.
delle leggi di M endel, nei primi anni del Nove­ Dalla confluenza di questi vari indirizzi con la
cento, i principi della Genetica form ale furono Genetica Umana, disciplina che studia le leggi
applicati allo studio delle malattie ereditarie del­ genetiche nella specie um ana, considerata come
l'uom o ed all'analisi delle loro modalità di segre­ particolarm ente adatta a delucidare m eccanism i
gazione. Così, la nozione di malattie ereditarie di genetici generali - e ciò per vari motivi, tra i quali
tipo dominante o recessivo era già chiaramente l'eterogeneità della specie in sé e degli am bienti
affermata prima che i progressi della biochimica, nei quali si è svolta la sua evoluzione, la più
a partire dalla m età del Novecento, permettessero dettagliata conoscenza della patologia, la possibi­
la delucidazione della struttura e della funzione lità di indagare gli aspetti genetici del com porta­
del m ateriale genetico. m ento - nasce quella disciplina che possiam o
La storia contemporanea della Patologia gene­ considerare com e la più aderente, nel dominio
tica inizia con la definizione di “errori congeniti del della genetica, alle finalità degli studi m edici, e
m etabolism o" (Garrod, 1908), derivante dall'osser­ cioè la Genetica M edica, nella quale l'uom o di­
vazione della distribuzione familiare di malattie venta, da m ezzo di indagine, il fine ultim o di
quali l'alcaptonuria, l'albinism o e la cistinuria, indirizzi applicativi inerenti allo studio m oleco­
chiaram ente dovute ad alterazioni del m etabo­ lare, anatom o-patologico e clinico delle m alattie
lismo. U n progresso sostanziale fu realizzato da genetiche, alla loro diagnosi pre- e post-natale,
Pauling, il quale, nel 1949, elaborò il concetto di allo studio della loro distribuzione nelle popola­
" m alattia m olecolare" per indicare che tutte le zioni, alla prevenzione m ediante lo screening e il
a In tr o d u z io n e 85

counseling, alla terapia, fino alle prospettive at­ nello studio della Patologia genetica umana (al­
tuali di una "terapia genica". beri genealogici, studio dei gemelli, tecniche per
Siamo oggi, peraltro, ad una svolta nella cono­ l'analisi del cariotipo, tecniche per la mappatura
scenza delle basi genetiche e molecolari delle ma­ genica con m etodi di linkage o con metodi fisici,
lattie ereditarie dell'uom o. Il rapporto tra geni tecniche del DN A ricom binante e della ibrida­
mutati e loro prodotti alterati si è venuto chia­ zione m olecolare, reazione polim erasica a catena,
rendo, sia per la possibilità di postulare l'esistenza utilizzazione di anim ali transgenici, etc.) si ri­
stessa di macromolecole alterate sulla base delle manda il lettore ai testi di Genetica generale e di
caratteristiche del gene responsabile di ima deter­ Genetica umana.
minata malattia (tale è stato, ad esempio, il caso
della distrofina, la cui struttura è stata dedotta
dalle caratteristiche del gene responsabile della ■_ 3.2 LE MALATTIE GENETICHE
distrofia m uscolare di Duchenne), sia di risalire
dalla m acrom olecola alterata al gene corrispon­ DELL'UOMO
dente m utato. E noto che il Progetto Genoma 3.2.1 Trasmissione delle malattie
Umano ha perm esso negli u ltim issim i anni di
genetiche
decifrare l'intera sequenza del genoma dell'uomo.
Ciò non senza qualche sorpresa. Questo risultato Lo studio delle modalità di trasmissione delle
ha perm esso di ricalcolare il num ero dei geni malattie genetiche dell'uom o è essenzialmente fi­
strutturali dell'uom o che, ritenuto fino a pochi nalizzato a prevedere j>e, con quale frequenza e in
anni fa dell'ordine di 100.000, è stato ridotto a circa quali condizioni una certa malattia si presenterà
30.000. Talché si ritiene oggi che molti geni pos­ nella discendenza di una famiglia, compito questo
sano codificare per proteine diverse, attraverso fondamentale del consultorio genetico. Le classiche
meccanismi, in buona parte ancora da chiarire, leggi della segregazione mendeliana sono in linea
ben più complessi del ben noto "splicing alterna­ di massima applicabili anche alla trasmissione dei
tivo". Come dire che la classica affermazione "un geni patologici dell'uom o, anche se in patologia
gene - una proteina" va rivista, alla luce dell'at­ umana la variabilità di espressione di m olti di
tuale indirizzo che mira a superare la G en om ica, questi e le possibili interazioni tra genotipo ed
dottrina che tende a spiegare Fisiologia e Patologia ambiente rendono talora difficile non solo definire
sulla base delle caratteristiche del genoma, con con precisione i meccanism i di segregazione, ma
quella che oggi alcuni definiscono con il termine anche di affermare con certezza la prevalenza e
di P r o t e o m ic a , dottrina questa che, anche per financo la stessa esistenza di fattori genetici nell'e­
meglio definire la patogenesi dei fenom eni che ziologia di certe malattie.
sono oggetto della Patologia genetica, sposta l'at­ Della possibile, ma rara, trasmissione alla pro­
tenzione dal gene ai suoi prodotti, in altri termini genie di anomalie crom osom iche parlerem o nel
dal DNA alle macromolecole proteiche che com­ paragrafo relativo.
pongono e governano l'universo subcellulare e
cellulare, m etabolico, funzionale, dell'organism o
vivente. 3.2.1.1 Eredità d i tipo autosomico
Questo Capitolo verrà diviso in tre sezioni. dominante
Nella prim a prenderem o in esame le più frequenti
Un gene patologico si dice dominante quando
malattie genetiche dell'uom o, mono- o poligeniche,
determina la malattia anche allo stato eterozigote.
con particolare riguardo a quelle per le quali i più
Teoricamente un gene dovrebbe essere considerato
recenti progressi hanno permesso di definire le
tale quando il fenotipo da eterozigosi fosse iden­
mutazioni dei geni coinvolti, così come le altera­
tico a quello da omozigosi; in realtà, per molte
zioni delle macromolecole proteiche da essi codi­
malattie di questo gruppo è probabile che non
ficate, con importanti implicazioni per quanto at­
siano m ai stati osservati casi di omozigosi che,
tiene alla loro diagnosi pre- e post-natale ed alle
tra l'altro, potrebbero risultare letali nelle prime
possibilità di una "terapia genica".
fasi dello sviluppo dello zigote.
In una seconda sezione tratteremo le più fre­
Le caratteristiche generali di questo tipo di
quenti m alattie umane derivanti da aberrazioni
ereditarietà possono essere così riassunte:
crom osom iche, m entre una terza sezione verrà
dedicata alla Patologia congenita non ereditaria. la m alattia si m anifesta se alm eno uno dei
Per quanto riguarda le conoscenze di base di genitori è malato; poiché in genere i malati sono
Genetica, e in particolare le m etodologie utilizzate eterozigoti, dall'unione di un malato con un
86 Patologia generale ereditaria e congenita

sano nasceranno il 50% di figli eterozigoti ma­ neamente. Classici esem pi di codominanza sono
lati e il 50% di figli sani; quelli relativi agli antigeni eritrocitari del sistema
- la malattia può comparire in ogni generazione ABO od agli antigeni di istocompatibilità del si­
successiva; stema HLA.
- nella rara eventualità di unione tra due indi­ In patologia genetica la vera codominanza è rara.
vidui affetti dalla stessa malattia solo il 25% dei Viene spesso citato il caso dell'anemia falciforme,
figli sarà sano; m alattia nella quale l'om ozigote presenta nelle
- i m em bri fenotipicam ente normali della fam i­ emazie solo l'emoglobina patologica HbS, mentre
glia hanno genotipo norm ale e pertanto non l'eterozigote presenta sia la HbS che la HbA codi­
possono trasmettere la malattia; ficata dall'allele normale, pressoché in eguale quan­
- la consanguineità tra i genitori non è più fre­ tità. Sempre nel campo delle emoglobinopatie, pos­
quente che tra la popolazione generale; sono essere considerati casi di codominanza i non
- m aschi e femmine sono colpiti in eguale mi­ frequenti doppi eterozigoti anemia falciforme //?-
sura; talassemia (malattia di Silvestroni e Bianco), nei
- le malattie di tipo dominante sono rare e in quali entrambi i geni patologici per le catene fi della
genere non letali; un gene dom inante letale, globina si esprimono, uno con la sintesi di HbS,
proprio perché m anifesto anche nell'eterozì- l'altro con una ridotta sintesi di catene fi.
gote, tenderà ad essere perduto rapidamente. I
non frequenti casi gravi sono da attribuire ad
un alto tasso di nuove mutazioni. 3.2.1.2 Eredità d i tipo autosomico
recessivo
In realtà, in patologia um ana questi criteri
possono rivelarsi non assoluti, a causa della varia­ Questo tipo di trasmissione è il più frequente in
bilità degli effetti di molti geni dom inanti auto- patologia umana. U n gene patologico si dice reces­
somici, variabilità che può essere definita in ter­ sivo quando determina la malattia solo se presente
mini di penetranza e di espressività. in dose doppia, cioè allo stato omozigote; in senso
La p en etra n z a è la frequenza con la quale un stretto, la recessività implica che il fenotipo dell'e-
gene dominante produce un effetto fenotipico co­ terozigdte sia identico a quello dell'omozigote nor­
m unque evidenziabile; l'esp ressiv itó/indica l'entità male. L'eterozigote viene indicato come portatore.
eli q uesto effetto fenotipico, l'una e l'altra proprietà I caratteri di questo tipo di trasmissione sono i
potendo ampiam ente variare per la stessa malattia seguenti:
da una famiglia all'altra. Per fare qualche esempio,
- nella maggior parte dei casi il malato nasce da
può accadere che i genitori di un probando affetto
due genitori entrambi eterozigoti portatori fe­
da una malattia di tipo dominante appaiano feno­
notipicamente sani; da ima coppia del genere
tipicamente sani anche dopo indagini approfon­
nasceranno il 25% di omozigoti malati, il 25% di
dite: diremo allora che il gene ha una bassa pene­
omozigoti norm ali e il 50% di eterozigoti porta­
tranza. In pratica, bassa penetranza vuol dire che
tori sani come i genitori;
nella discendenza di un m alato con un sano, i figli
- dall'unione di un eterozigote con un soggetto
affetti sono meno del 50% teorico. D'altra parte,
normale nasceranno figli fenotipicamente sani,
può verificarsi il caso che la gravità della malattìa
il 50% dei quali eterozigoti portatori;
sia m olto variabile: ad esempio, nella polidattilìa
- nel caso infine di una coppia costituita da un
l'anom alia interessa i quattro arti in alcuni malati,
malato e un soggetto normale tutti i figli sa­
in altri uno solo, in altri ancora il dito soprannu­
ranno eterozigoti fenotipicamente sani, m a por­
merario può essere a m ala pena visibile: diremo
tatori;
allora che la malattia ha una espressività variabile.
- per quanto sopra, è tipico dell'eredità recessiva
Peraltro, si deve ricord are che penetranza ed
il salto di una o più generazioni;
espressività, oltreché dalle caratteristiche del gene
- altrettanto tipica è la frequente comparsa della
patologico, possono dipendere dalla sua intera­
malattia m più fratelli; è facile calcolare che
zione con fattori epigenetici.
anche nel caso di una coppia di portatori che
C o d o m in a n z a J Si parla di codom inanza quando abbia solo due figli, la probabilità che entrambi
entram bi gli alleli si esprimono nel fenotipo; nel siano malati è di oltre il 6%; ne deriva che la
campo delle malattie genetiche quando, accanto al distribuzione della malattia negli alberi genea­
carattere patologico, si manifesta quello codificato logici è orizzontale piuttosto che verticale;
dall'allele normale, o quando due alleli differenti, - la consanguineità tra i genitori è m olto fre­
entrambi patologici, si m anifestano contempora­ quente, per la possibilità che entram bi siano
* Le malattie genetiche dell'uomo 87

portatori di un gene presente in un antenato mente ritenuti dominanti. La telean gectasia eredi­
comune. Per lo stesso motivo alcune malattìe taria em orragica è una m alattia di tipo dominante,
ereditarie di tipo recessivo possono avere una caratterizzata da teleangectasie cutanee, mucose e
frequenza particolarm ente elevata in popola­ parenchim ali, talora causa di em orragie im por­
zioni fortemente inincrociate (comunità isolane tanti; tuttavia la malattia raramente è letale e si
o montane isolate, tribù di zingari, ebrei aske- manifesta in genere dopo l'adolescenza. Peraltro, il
naziti, etc); fatto che siano stati descritti, in soggetti nati da due
_ maschi e femmine sono colpiti con eguale fre­ malati, casi di omozigosi che si manifestano in
quenza; forma assai grave e precoce, fa ritenere che quello
- le malattie autosomiche recessive possono es­ che abitualmente viene descritto come effetto do­
sere molto gravi, in^ quanto il gene patologico minante sia in realtà un effetto di tipo intermedio.
viene m antenuto a lungo nella popolazione Ciò può essere generalizzato per altre m alattie
attraversò i portatori eterozigoti. ritenute a trasmissione dominante, nelle quali l'o-
mozigote non si conosce perché letale nelle prime
Abbiamo visto che in senso stretto la recessività fasi dello sviluppo embrionale.
implica l'identità fenotipica dell'eterozigote porta­
tore con l'om ozigote normale, ciò che in linea di
massima rende difficile l'identificazione dei porta­ 3.2.1.3 Eredità recessiva legata
tori, salvo il caso dei cosiddetti eterozigoti o b b li­ a l cromosoma X
gati (i due genitori e tutti i figli di un probando
malato). Fortunatamente per i genetisti m edici non Si conosce quasi un centinaio di malattie con
sempre è così, l'eterozigote portatore potendo es­ questo tipo di trasm issione, nelle quali il gene
sere rivelato da particolari prove funzionali che patologico mappa sul cromosoma X. Le caratteri­
mettano in luce il difetto del carattere connesso con stiche principali di queste malattie sono le seguenti:
la malattia, o da prove biochim iche che dimostrino - di regola la m alattia si m anifesta solo nei m a­
la presenza di im a quantità di prodotto inferiore al schi (il maschio è omozigote - o meglio em izi-
normale. Le moderne tecniche di genetica m oleco­ gote - per ogni carattere, normale o patologico,
lare che consentono l'analisi del DNA sono ovvia­ codificato dal cromosoma X);
mente di grande utilità anche per la individua­ - le femmine che trasmettono il gene patologico
zione dei portatori di malattie recessive apparte­ sono fenotipicamente sane portatrici, mentre i
nenti a famiglie a rischio. Inutile sottolineare che la maschi non possono essere portatori sani;
ricerca degli eterozigoti portatori nella popolazione - i maschi malati, se capaci di procreare, possono
è uno dei compiti preminenti del consultorio ge­ trasmettere la malattia solo alle figlie femmine
netico, nell'am bito della consulenza prem atrim o­ (il m aschio trasmette al proprio figlio maschio
niale, almeno nelle coppie a rischio. U n esempio solo il cromosoma Y);
classico è la ricerca dei portatori eterozigoti di - dall'unione di un maschio norm ale con una
P -ialassem ia, che costituiscono in Italia circa il 2- femmina portatrice (che è il caso più frequente)
3% della popolazione generale, con punte di oltre il nasceranno figli maschi metà normali e metà
10% in alcune regioni, ricerca di fondam entale malati, e figlie femmine metà normali e metà
importanza ove si consideri la gravità della m a­ portatrici;
lattia allo stato omozigote (malattia di Cooley). l'u n ica eventualità di una fem m ina m alata
Proprio il caso della /3-talassemia ci permette di (omozigote) deriva dall'unione di un maschio
definire il concetto di eredità di tipo interm edio. Si inarato con una femmina portatrice, nel qual
tratta di m alattie nelle quali l'eterozigote presenta caso metà delle figlie femmine sarà omozigote
un fenotipo intermedio, almeno per certi caratteri, malata e m età eterozigote portatrice. Questa
tra il soggette i ic i ile e l'om ozigote malato. Nella possibilità, teoricamente remota, si è verificata,
/J-talassemia, ad esempio, il soggetto eterozigote a causa dei matrimoni consanguinei, nella di­
{ta la ssem ia m inor) presenta un quadro clinico scendenza della Regina Vittoria, eterozigote
molto meno grave del soggetto affetto dal morbo portatrice del gene dell'emofilia A. L'evento è
di Cooley (ta la ssem ia m aior); purtuttavia, si tratta meno eccezionale per il difetto di glucosio-6-
di un soggetto anemico, spesso con una evidente fosfato d eid rogen asi (GPD) (cosiddetto f a -
riduzione della quantità di emoglobina e sempre vism o ), il cui gene è presente in certe regioni
con riduzione del volume m edio eritrocitario (mi- del bacino del Mediterraneo (Sardegna, Grecia)
crocitem ia). D'altra parte, una eredità di tipo in­ nel 20% delle femmine;
termedio può essere alla base di difetti general­ - per il principio della Lyonizzazione, una fem­
88 Patologia generale ereditaria e congenita

mina eterozigote per un carattere patologico della pressione arteriosa e molti altri, pur essendo
legato al crom osom a X dovrebbe essere un influenzati in maniera importante dall'eredità, non
"m osaico" di cellule "m alate" (quelle in cui è sono tuttavia riconducibili ai classici schemi della
attivo il solo X patologico) e di cellule "sane" trasmissione mendeliana. Questi caratteri hanno in
(quelle in cui è attivo il solo X normale), più o genere due caratteristiche in comune: quella di
meno nella proporzione del 50%, e questo do­ essere di tipo continuo, cioè raggruppabili in curve
vrebbe portare nelle femmine portatrici ad effetti di frequenza di tipo unim odale, e quella di essere
intermedi. Anche se alcuni di questi si possono influenzati, spesso in misura decisiva, da fattori
osservare (bassa attività della GPD nelle emazie ambientali. Si ammette pertanto che la loro base
delle femmine portatrici di favismo, bassa atti­ ereditaria sia costituita non da singoli geni, m a da
vità del fattore V ili in quelle portatrici di emo­ un complesso di geni non allelici, distribuiti larga­
filia A), proprio la variabilità e l'incostanza di mente nel genoma e aventi influenze strutturali
questi effetti intermedi dimostrano che la inatti­ diverse, i quali tutti, interagendo con l'ambiente,
vazione di uno dei due cromosomi X non è né sia durante lo sviluppo intrauterino che dopo la
completa né irreversibile. nascita, contribuiscono a determinare il fenotipo.
Q uesto m odello di eredità prende il nom e di
eredità m u ltifattoriale o poligenica.
3.2.1.4 M eccanism i ra ri d i trasmissione In patologia umana l'equivalente di questa si­
tuazione è rappresentato da un gruppo di malattie,
Una rara eventualità è quella della trasmissione alcune molto frequenti come il diabete mellito non
di tipo dominante legata al cromosoma X, della insulino-dipendente, la gotta, l'ipertensione arte­
quale l'esem pio più noto è lo pseu doipoparatiroi- riosa, ripercolesterolemia, l'aterosclerosi, l'ipersen­
dism o ereditario, o sindrom e di Albright, malattia sibilità atopica, altre meno come il mielomeningo-
da difetto dei recettori per il paratorm one. La cele, la stenosi ipertrofica del piloro, la palatoschisi,
m alattia si m anifesta sia nei m aschi che nelle la lussazione congenita dell'anca, la schizofrenia e
femmine, con rapporto femmine/maschi in teoria varie altre malattie psichiatriche. Di tutte queste
pari a 2. Se è la femmina della coppia ad essere malattie l'ereditarietà è dimostrata sia dalla più
malata, nasceranno m età dei figli (sia m aschi che frequente ricorrenza in certe famiglie, che dalla
femmine) malati e metà sani; se è il maschio ad concordanza maggiore o minore in coppie di ge­
essere malato, i figli m aschi saranno tutti sani e le melli monozigotici, senza che tuttavia sia possibile
figlie femmine tutte malate. Pertanto è il compor­ precisare un modello di segregazione mendeliana.
tam ento della progenie del m aschio m alato ad Per molte di queste patologie viene spesso usato il
essere caratteristico di questa forma di ereditarietà. termine di "familiari", uno dei tanti termini che,
Una tipica sindrome da eredità dominante legata al proprio per la loro indeterminatezza, tanta fortuna
cromosoma X è anche la sindrom e di R ett, caratte­ hanno avuto in passato nelle scienze mediche. Si
rizzata da ritardo di crescita, spasticità e convul­ noti che molte di queste malattie condividono con i
sioni. Questa sindrome colpisce solo le femmine, caratteri normali che abbiamo prima esemplificato
essendo la mutazione letale nei maschi emizigoti. le due proprietà, di essere più o meno fortemente
Le malattie dovute a geni patologici mappati influenzate nella loro espressione da fattori ambien­
sul crom osom a Y sono ovviam ente m olto rare, tali, e di presentarsi come caratteri di tipo continuo,
data la scarsa quantità di informazione contenuta esprimibili con curve per lo più di tipo unimodale.
in questo piccolo cromosoma. Tra queste, l'ittiosi Per fare qualche esempio, il carattere della pres­
istrice (cute fortemente ipercheratosica con forma­ sione arteriosa non mostra un distribuzione bimo­
zione di grosse squame), la malattia degli alluci dale (una curva per i normali ed una per gli iper­
palm ati (presenza di una plica cutanea tra l'alluce tesi), talché i cardiologi e gli epidemiologi sono
e il 2° dito) e l'ipertricosi dell'orecchio. costretti ad aggiornare contìnuamente i cosiddetti
"valori normali di riferimento" per definire i limiti
tra la norm alità e l'ipertensione m oderata, co­
3 .2.2 Interazione genotipo-ambiente munque da sottoporre a trattamento; lo stesso dicasi
in patologia genetica per i valori della colesterolemia; anche nel caso del
diabete non insulino-dipendente i limiti tra norm a­
lità, "iperglicemia non diabetica" e diabete mani­
3.2.2.1 Eredità m ultifattoriale o poligenica
festo sono così evanescenti da avere costretto la
Molti caratteri normali, come l'altezza, il colore comunità dei diabetologi a fissare come limite tra
dei capelli e degli occhi, l'intelligenza, il valore l'iperglicemia non diabetica (quindi predisposizione
■ Le malattie genetiche dell'uomo 89

ad ammalare, non malattia) e il diabete il valore di Il modello poligenico per queste malattie sta del
glicemia a digiuno di 126 mg/di (sic ! 126 !). Per fare resto emergendo in maniera sempre più chiara dai
un altro esempio, i limiti tra espressioni morfolo­ progressi nella mappatura del genoma umano: in
giche delTinvecchiamento fisiologico delle arterie e ima recente rassegna sono enumerati una cinquan­
lesioni aterosclerotiche sono piuttosto sfumati. tina di geni, mappati su molti cromosomi, quali

Riquadro 3.1
Polimorfismo genetico in patologia umana
Si definisce come polimorfismo genetico la presenza di alleli multipli per lo stesso locus. Naturalmente, anche le
mutazioni dalle quali hanno avuto origine le malattie ereditarie hanno creato uno o più alleli patologici per un gene
normale. Si parla però di polimorfismo quando anche la varietà meno frequente del carattere polimorfo appare stabile
nella popolazione, con una frequenza superiore a quella delle mutazioni ricorrenti casualmente: in pratica, quando la
classe corrispondente all'allele meno frequente sia presente nella popolazione considerata in una proporzione
superiore a ll' 1 %, ovvero, ciò che è lo stesso, quando almeno due alleli siano presenti con frequenze superiori a ll' 1 %.
Si escludono però dal concetto di polimorfismo quelle varianti di frequenze geniche che si riscontrano tra le diverse
popolazioni in rapporto a fenomeni di migrazione o di isolamento (fenomeni abitualmente raggruppati nel termine di
deriva genetica): più correttamente, quindi, il polimorfismo genetico può essere definito come "l'esistenza di alleli
multipli per un carattere, nella stessa popolazione, nello stesso ambiente e nello stesso tempo".
M olti caratteri normali presentano nella specie umana un elevato grado di polimorfismo: per fare qualche
esempio, gli antigeni del sistema ABO e quelli del sistema Rh, molte varianti dell'em oglobina con fenotipo normale
(se ne conoscono circa 400), dell'aptoglobina, della transferrina, della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, dell'a-1
antitripsina. Alla luce del principio di Hardy-W einberg (la frequenza di ogni genotipo si mantiene costante nelle
successive generazioni ove non intervengano fenomeni di mutazione, di deriva genetica o di selezione), l'elevata
frequenza di polimorfismi per caratteri fisiologici quali quelli citati viene generalmente interpretata sulla base del
carattere "neutro" del polimorfismo stesso, nel senso che le varianti alleliche che non abbiano carattere né
favorevole né sfavorevole ai fini della sopravvivenza e della fertilità verrebbero mantenute proprio perché sottratte
all'azione di forze selettive. Tale è il caso, ad esempio, del sistema ABO.
Ben diverso è il caso degli alleli patologici, i quali, in quanto causa di una variazione fenotipica sfavorevole,
promuoveranno fenomeni selettivi in virtù dei quali essi dovrebbero essere progressivamente eliminati nelle
generazioni successive secondo quanto previsto dal principio di Hardy-W einberg. Questo è ciò che avviene per
molte malattie genetiche a carattere dominante che, in quanto manifeste anche nell'eterozigote, non scompaiono
solo per l'elevata frequenza di nuove mutazioni.
M a vi sono casi ben noti di polimorfismi per caratteri patologici trasmessi con meccanismi di tipo recessivo, per i
quali è necessario ammettere che la presenza dell'allele patologico allo stato eterozigote sia mantenuta da
meccanismi selettivi. Uno di questi casi è rappresentato da tre malattie genetiche del globulo rosso, la /^talassemia,
l'anemia falciforme e il difetto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: queste malattie rivestono una particolare gravità
allo stato omozigote, ma anche allo stato eterozigote sono causa di anemia di moderata o media gravità e di altri
fenomeni patologici, in altri termini non appaiono certo "neutre" nel senso sopraindicato. D'altronde, il genotipo
eterozigote è presente in alcune popolazioni con una frequenza molto elevata (l'allele />talassemico in oltre il 3%
degli individui in tutto il bacino del Mediterraneo, l'allele falcemico in oltre il 30% degli individui in molte regioni
dell'A frica). Poiché questi alleli non sono stati eliminati, e poiché, proprio per la loro elevata frequenza, il
mantenimento di queste varianti non poteva essere assicurato da una pari frequenza di nuove mutazioni, è
necessario ammettere che forze selettive siano intervenute per mantenere questi polimorfismi. E noto che, essendo
queste tre malattie prevalentemente ristrette nel mondo ad una fascia temperata e subtropicale, sede per millenni di
endemia malarica, ed essendo esse caratterizzate da alterazioni del globulo rosso (rigidità, breve sopravvivenza in
circolo, condizioni queste sfavorevoli allo sviluppo schizogonico intraeritrocitario del plasmodio malarico), è stata
proprio l'endemia malarica a mantenere i relativi polimorfismi.
Un altro esempio può essere rappresentato da alcuni polimorfismi, identificati del tutto recentemente, per i geni
di alcuni fattori implicati nell'emostasi e nella coagulazione (polimorfismi del fibrinogeno, della protrombina, del
fattore V, ed altri), tutti considerati oggi fattori di rischio per la trombosi, e quindi per infarto del miocardio, ictus ed
altre patologie cardiovascolari. Poiché alcuni di questi polimorfismi sono presenti nella popolazione con frequenza
significativamente elevata, ci si può chiedere quale sia il vantaggio selettivo che li ha mantenuti. E verosimile che per
molti millenni dell'evoluzione dell'uomo il vantaggio di disporre di un sistema emostatico più pronto ed efficiente sia
stato molto superiore rispetto al rischio trombotico, considerando che la patologia aterotrombotica doveva essere del
tutto insignificante nel paleolitico e nel neolitico, a causa della breve aspettativa di vita, dell'ordine di 20-25 anni.
Per queste e per molte altre condizioni consimili è stato proposto il termine di "polim orfism o bilanciato".
90 Patologia generale ereditaria e congenita

responsabili della ereditarietà del diabete non in­ tano un maggiore interesse per vari motivi, quali
sulino-dipendente. la frequenza nella popolazione, la particolare gra­
Il modello teorico che meglio consente di definire vità, uno specifico interesse scientifico, soprattutto
i rapporti tra i numerosi, spesso numerosissimi, geni la m igliore possibilità di diagnosi prenatale o
implicati in queste malattie ed i fattori ambientali postnatale, di prevenzione e di terapia.
che concorrono a determinare il fenotipo patologico Per la trattazion e delle m alattie genetiche del
e la gravità della sua espressione, è quello della m etabolism o, com prese le m alattie da accum ulo
eredità m ultifattoriale a soglia. Ammettendo che intracellulare, delle m alattie genetiche delle com ­
per la manifestazione del fenotipo patologico sia ponenti celltdari del sangue, dell'em ostasi e della
necessario un certo numero di geni "sfavorevoli" coagu lazion e, delle im m u n odeficienze genetiche,
perché fattori ambientali, del pari "sfavorevoli", nonché delle m alattie gen etiche del cuore e del
possano aggiungere il loro effetto, con l'aumento sistem a endocrino, si rim anda ai relativi cap itoli
del numero di questi geni presenti in un determi­ di questo trattato.
nato individuo aumenta il rischio di malattia fino a
che, superato un certo numero, cioè ima "soglia", la
malattia si manifesta. In questo caso sarà proprio la 3.2.3.1 A condroplasia
valenza dei fattori ambientali a determinare l'espres­
L 'acon d rop lasia è di gran lunga la più fre­
sione, cioè la gravità della malattia. I consanguinei
quente (1/25.000 nati) di un gruppo di osteocon-
di primo grado dei malati, che mediamente hanno
drodisplasie genetiche, alcune delle quali tra­
con questi il 50% dei geni in comune, avranno
smesse con m eccanism o autosomico dominante,
pertanto un numero di geni sfavorevoli intermedio
altre con meccanism o autosomico recessivo, altre
tra quello dei malati e quello della popolazione
ancora come malattie legate al cromosoma X.
generale; lo spostamento della loro curva unimodale
L'acondroplasia è caratterizzata da un nanismo
verso la zona dei malati, calcolabile matematica-
disarmonico, con altezza media nell'adulto di 130
mente, porta ad ima percentuale teorica di rischio,
cm nei maschi e 123 nelle fem mine, testa grossa,
che corrisponde abbastanza bene con quella osser­
fronte prominente, naso a sella, arti molto corti,
vata per molte malattie di questo gruppo.
specialmente a livello prossimale, mano corta e
tozza, mentre il tronco è di lunghezza per lo più
normale. Coesistono alterazioni vertebrali, special-
3.2.3 Le basi molecolari delle più
mente cifosi dorsale e m arcata lordosi lombare.
comuni malattie genetiche L'intelligenza è normale. Questa malattia si tra­
dell'uomo smette con m eccanism o autosomico dominante: da
In questo paragrafo tratterem o brevem ente coppie di genitori acondroplasici il 25% dei figli
quelle m alattie genetiche dell'uom o che presen­ presenta la malattia in forma omozigote, letale nel

Riquadro 3.2
Eterogeneità genetica in patologia umana
Con il termine di eterogeneità genetica si indica una condizione, molto frequente in patologia umana,
caratterizzata dalla presenza di quadri clinici identici o simili, dovuti a mutazioni di geni diversi o a differenti
mutazioni dello stesso gene. Gli esempi sono molto numerosi. Molte em oglobinopatie che presentano una
sostanziale uniformità del quadro clinico, come le emoglobinopatie da emoglobine instabili, sono dovute a
sostituzioni aminoacidiche diverse nelle catene a e fi della globina. Molte malattie genetiche del metabolismo
presentano fenotipi simili, nonostante che la loro base molecolare sia rappresentata da un difetto di enzimi differenti,
come avviene per la malattia di Sanfilippo (una mucopolisaccaridosi, della quale si conoscono quattro varianti
legate al difetto di altrettanti enzimi) o per la fenilchetonuria. Può anche verificarsi il caso che il deficit quantitativo
dello stesso enzima determini fenotipi differenti, quando, ad esempio, il difetto di attività enzimatica sia dovuto a
differenti sostituzioni aminoacidiche, come avviene per i tipi I e IV di mucopolisaccaridosi (malattie di Hurler e di
Scheie rispettivamente). Un altro esempio molto noto è quello delle retinite pigmentosa, della quale si conoscono una
ventina di varianti per mutazioni di altrettanti geni, alcuni dei quali trasmessi con meccanismo autosomico
dominante, altri con meccanismo autosomico recessivo, altri ancora con meccanismo legato al cromosoma X.
Inutile sottolineare che il problema della eterogeneità di molte malattie ereditarie dell'uomo, oltreché destinato ad
ampliarsi con la sempre più approfondita conoscenza dei geni patologici umani, è causa di notevoli difficoltà nello
studio degli alberi genealogici e più in generale nella diagnostica genetica.
9 le malattie genetiche dell'uomo 91

neonato, il 50% è eterozigote com e i genitori, proteina integrale di membrana, che assolve a varie
mentre il 25% non è affetto. L'80% dei casi di funzioni (molecola di adesione, di controllo dell'at­
acondroplasia è dovuto a nuove mutazioni, che si tività proteolitica e dell'integrità dei canali ionici). Di
verificano sempre nella spermatogenesi, con una questa proteina, codificata da un gene mappato nel
frequenza di 10-40 nuove m utazioni/IO6 gameti. cromosoma 21 (q21.1-q22.1), esistono, trejvarianti da
|)'altronde la m alattia è nota fin dalla rem ota splicing alternativo, di 695, 751 e 770 aminoacidi, le
a n tich ità , come risulta dalla rappresentazione del ultime due contenenti due esoni aggiuntivi (esoni 7
dio Ka nella cultura egizia; essa è spesso rappre­ e 7+ 8 rispettivamente). Il peptide A/34 corrisponde
sentata nei nani deformi che allietavano le corti dei ai residui 670-717 della proteina APP, ed è collocato
principi o, in epoca più recente, gli spettatori dei per 2/3 all'esterno della membrana e per 1/3 all'in­
circhi. Il gene FGFR3 è im plicato in questa come terno del doppio strato lipidico. La normale proteo-
anche in altre osteocondrodisplasie. L'ecografia lisi della proteina APP, ad opera di un enzima
fetale consente oggi una facile diagnosi prenatale. denominato a-secretasi, inizia col taglio a livello
del residuo 687, che quindi distrugge la sequenza
del peptide; altri due enzimi, la_/^_e la v-secretasi.
3.2.3.2 M a la ttia d i A lzheim er fam iliare £,) operano invece un taglio in corrispondenza dei due
estremi del peptide (residui 670-671 e 712-717 ri­
La m alattia di A lzheim er (AD: Alzheimer Di­
spettivamente), permettendo così la liberazione del
sease) è una patologia degenerativa del sistema
peptide integro, che di per sé assume la configura­
nervoso centrale, progressivam ente disabilitante,
zione /3-fibrillare amiloidogenetica.
descritta per la prima volta da Alois Alzheimer
nel 1907. Essa è la forma di gran lunga più fre­ La malattia di Alzheimer è in oltre i 2/3 dei casi
quente di dem enza senile e presenile, con una una malattia sporadica, senza alcuna base genetica,
prevalenza del 6-10% oltre i 65 anni e del 20% ad eziologia sconosciuta; quasi un terzo dei casi
oltre gli 80, prevalenze in continuo aumento in mostrano invece una chiara fam iliarità?TeTórm è
rapporto aU'invecchiamento della popolazione. Il più frequenti sono ad esòrdio precoce e mostrano
quadro clinico è caratterizzato prima da perdita una trasmissione di tipo dominante.
della memoria, disturbi comportam entali e dell'o­ Numerosi geni sono stati identificati in rela­
rientamento temporo-spaziale, poi da deficit cogni­ zione alla m alattia familiare. D a ll'l al 5% delle
tivi sempre più gravi, fino all'incapacità di svol­ form e ad esordio precoce sono causate da muta­
gere in maniera autonoma le funzioni più elemen­ zioni a carico del gene APP, in corrispondenza dei
tari. L'esordio può essere precoce (40-50 anni) o siti di taglio delle tre secretasi, m utazioni che
più spesso tardivo (oltre i 65 anni). Il decorso, inibiscono l'attività della a-secretasi o favoriscono
irreversibile, termina con l'exitus entro 5-10 anni quella della fi- e della y-secretasi, favorendo quindi
dall'inizio della sintomatologia. la liberazione del peptide amiloidogenetico. Da un
Il quadro anatomo-patologico, mirabilmente de­ punto di vista patogenetico si ammette che l'accu­
scritto da Alzheimer, è caratterizzato da due tipi di mulo di questo peptide, forse modificando le cor­
alterazioni, prevalenti a livello dell'ippocampo e renti del potassio, eserciti un effetto neurotossico,
delle aree associative della neocorteccia: (1) accu­ in parte potenziato da radicali liberi.
muli intracellulari di un materiale fibrillare {neuro­ Circa il 50% delle form e ad esordio precoce è
fibrillary tangles, grovigli neurofibrillari) costituito legato ad una di una cinquantina di mutazioni note
da fila m en ti elico id a li a p p a ia ti formati da una di un secondo gene, mappato in 14q, codificante
proteina, normalmente associata alla tubulina, la per ima proteina denom inata presenilina-1 (PS-1).
proteina tati, in una forma patologica iperfosforilata; Si pensa che le preseniline-1 mutate favoriscano a
(2) placche am iloidi, in sede extracellulare, di varie loro volta l'alterazione del clivaggio della proteina
dimensioni, costituite prevalentemente da un mate­ APP, responsabile della formazione del peptide
riale /^-fibrillare che presenta tutte le caratteristiche A/M (AD3).
dell'amiloide (insolubilità, inattaccabilità da pro- Un terzo gene implicato, mappato sul cromo­
teasi, birifrangenza, colorabilità col Rosso Congo), soma 1, codifica per una proteina denom inata
circondate da una reazione gliale. Questo materiale, presenilina-2 (PS-2); peraltro, finora solo 3 muta­
che si ritrova.anche nella parete dei vasi arteriosi zioni di questo gene sono state individuate come
maggiori, è costituito in prevalenza da un peptide di responsabili di forme di malattia di Alzheimer ad
42-43 aminoacidi denominato A/M (Amiloide, f> fi­ esordio precoce. A nche la PS-2 m utata sembra
brille, 4 kilodalton), derivante dalla anomala proteo- favorire l'accum ulo di A/34, oltre a partecipare
lisi di un normale precursore proteico, la proteina aH'innesco di processi apoptotici (AD4).
APP (Amyloid Protein Precursor). Si tratta di ima Un quarto locus è implicato nelle forme fam i­
92 ■ Patologia generale ereditaria e congenita

liari di m alattia di A lzheim er ad esordio tardivo. dopo la malattia di Alzheimer, con im a prevalenza
Si tratta di un gene m appato m j yq, codificante la dell'1,4% dopo i 55 anni e del 3,4% dopo i 75.
ap olip op rotein a E che, secreta dagli astrociti, ha Il quadro clinico è caratterizzato da trem ore a
una fondamentale importanza nel trasporto tran­ riposo, specialmente degli arti superiori, rigidità
smembrana del colesterolo, in rapporto alla ripa­ m uscolare, facilm ente apprezzabile per la resi­
razione delle mem brane neuronali. Questo gene è stenza ai movimenti passivi, bradicinesia (lentezza
polim orfico, con tre varianti alleliche, e 2, e 3, e 4 nell'eseguire determinati movim enti come quelli
(frequenze geniche 8%, 78% e 14% rispettiva­ della deambulazione, povertà della motilità auto­
m en te), cod ifican ti per tre v arian ti proteich e, matica e mimica).
apoE2, apoE3, apoE4: orbene, gli eterozigoti per e Le lesioni neurodegenerative tipiche della m a­
4 hanno un rischio di malattia di 2-3 volte quello lattia consistono in un'im portante perdita di neu­
della popolazione generale, gli omozigoti, specie se roni dopaminergici associata a gliosi a livello della
di sesso femminile, di oltre 10 volte. Si ammette substantia nigra, con presenza di inclusioni ialine
che il genotipo e 4, om o- o eterozigote, renda nel citoplasma neuronaie (corpi di Lewy).
ragione del 50-60% dei casi di Alzheim er familiare La malattia di Parkinson è una malattia spora­
ad esordio tardivo. Dal punto di vista patogenetico dica ad eziologia sconosciuta. Le forme familiari
è stato recentemente dimostrato che la proteina m onogeniche sono rare; tuttavia studi condotti
apoE4, da un lato favorisce la iperfosforilazione negli ultim i anni in fam iglie con chiara trasm is­
della proteina tau e quindi la form azione dei sione mendeliana della malattia hanno permesso la
filam enti elicoidali appaiati intraneuronali, dal­ m appatura di 7 loci, di 3 dei quali sono stati
l'altro funge da chaperonina, accelerando l'acqui­ identificati i geni.
sizione della conformazione /^-fibrillare da parte Una prima forma (Parkinson Disease 1, PD1), a
del peptide A/M (AD2). trasmissione dominante, è dovuta ad una m uta­
Ultimamente sono state implicate anche alcune zione puntiform e (G209A) di un gene m appato in
m utazioni dei geni codificanti per due importanti 4p21-23, codificante per una proteina denominata
inibitori di proteasi, l'a-1 antichimotripsina e l'a-2 a-sinucleina. Come conseguenza della mutazione
macroglobulina, nonché un locus del cromosoma questa proteina assume la configurazione /3-fibril-
12 che codifica per una proteina correlata al recet­ lare formando i corpi di Lewy. Anche se la PD1 è
tore per l'a2-m acroglobulina. molto rara, oggi si ritiene che modificazioni della
Stranamente, le rare m utazioni identificate per a-sinucleina indotte dallo stress ossidativo attra­
il gene della proteina tau non sono m ai risultate verso l'azione di radicali liberi siano essenziali
correlate con la m alattia di Alzheim er familiare. anche nella patogenesi delle form e sporadiche
Il grande interesse delle attuali ricerche sulle della malattia.
basi m olecolari delle forme genetiche della m a­ Una seconda forma (PD2), a trasmissione reces­
lattia di Alzheim er deriva anche dalla speranza siva,_è legata a mutazioni di un gene mappato in
che dai risultati di queste in d agini scaturisca 6q25-27, che codifica per una proteina denominata
q u alch e in d icazio n e su ll'e z io p a to g e n e si delle parkin a. Caratteristica di questa variante e 1 as­
forme più comuni, sporadiche, della malattia, nel senza di corpi di Lewy e l'esordio molto precoce,
senso che i meccanismi molecolari im plicati nelle
prim a dei 40 anni. La parkina ha una parziale
forme familiari potrebbero esserlo, in concorso con
omologia con l'ubiquitina e la sua funzione sembra
qualcuna delle tante cause am bientali che sono
essere quella di legare all'ubiquitina proteine cel­
state ipotizzate, anche nelle forme sporadiche. lulari destinate ad essere degradate nei protea-
N on sarà inutile ricordare che il vertiginoso
som i: il p ro ce sso n eu ro d eg en erativ o sareb b e
invecchiamento della popolazione del mondo oc­
quindi dovuto all'accum ulo di proteine non degra­
cidentale (l'aspettativa media di vita si è già al­
date.
lungata di circa dieci anni) rende questa odierna
U n altro gene codificante per una proteina
malattia sociale la più importante soprattutto per
avente una funzione probabilmente simile a quella
gli altissimi costi, umani ed economici, della lunga
della parkina, la u biqu itin a ca rb o ssi term in ale
gestione di questi pazienti. Per ulteriori dati sulla
id ro ssila si (UCH-L1), è stato m appato recente­
m. di Alzheimer vedi Cap. 2.
mente sul braccio corto del cromosoma 4: m uta­
zioni di questo gene, responsabili di im a malattia
di Parkinson a trasmissione dominante (PD4) sono
3.2.3.3 M a la ttia d i Parkinson fam iliare
finora risultate m olto rare. Lo stesso dicasi per
La malattia di Parkinson è la malattia degene­ un'altra forma a trasm issione dom inante, della
rativa del sistema nervoso centrale più frequente quale sono state descritte finora solo 6 famiglie,
s l e m a la ttie g e n e t ic h e d e ll'u o m o 93

per la quale il locus è stato m appato del tutto spagnolo lo portò, tra il 1860 e il 1870, in Vene­
re c e n te m e n te in 2 p l3 ; il gene non è stato ancora zuela, dove, in alcune zone ristrette intorno al lago
identificato. Ulteriori loci sono stati m appati sul di M aracaibo, si verificò u n tipico "effetto del
cromosoma lp (PD6, PD7). fondatore" per il quale venti anni fa il 2% degli
Anche per la malattia di Parkinson possiamo individui ivi residenti era malato e il 20% a rischio.
ripetere quanto già detto per la malattia di Alz­ Proprio questa circostanza permise nel 1983 ad un
heimer: nonostante la rarità delle forme genetiche, gruppo di ricercatori guidati da Gusella di isolare
si spera che le indagini sui m eccanism i molecolari in pazienti affetti, appartenenti a questa popola­
im p lica ti nel ruolo che l'a-sinucleina, la parkina e zione, il gene responsabile, oltre tutto con un colpo
le altre proteine codificate nei loci finora identifi­ di fortuna rimasto storico nella genetica contem­
cati svolgono nelle forme familiari della malattia, poranea, nel senso che dei numerosissimi DNA
possano fornire utili indicazioni per la com pren­ polimorfici marcatori allora disponibili, il 12° te­
sione dell'eziopatogenesi della m alattia di Par­ stato, la sonda G8, rivelò con l'enzim a di restri­
kinson sporadica. zione Hind III due polim orfism i della banda p i 6
del cromosoma 4 in stretto linkage con la malattia.
La mutazione Huntington è un tipico esempio
3 . 2 . 3 . 4 M alattia di Huntington f) di m utazione da am plificazione di triplette, in
La m a la t t ia d i H un tin gton è una rara (5-10 particolare della tripletta CAG codificante per la
nati) m alattia neurodegenerativa a
c a s i/1 0 0 .0 0 0
glutamina. Nei soggetti norm ali la tripletta è ripe­
trasmissione autosomica dominante. L'insorgenza tuta 10-30 volte, nei pazienti affetti dalla malattia
è in genere tardiva, tra i 30 ed i 45 anni; il decorso è da 36 ad oltre 120 volte, mentre un numero inter­
cronico progressivo, con esito nella morte entro 1 0 - medio di ripetizioni, da 30 a 35 volte, è considerato
15 anni dall'esordio. La gravità della malattia e la ima "prem utazione". Quanto maggiore è il numero
rapidità della sua evoluzione sono tanto maggiori di ripetizioni, tanto più grave è la malattia e...più
quanto più precoce è l'esordio. precoce il suo esordio. Com e altre m alattie da
Q quadro clinico è caratterizzato da movim enti am plificazione di triplette, anche la m alattia di
involontari che interessano irregolarm ente qua­ H untington presenta il fenom eno dell'anticipa­
lunque segmento corporeo: smorfie bizzarre del zione nelle successive generazioni, più marcato,
viso, movim enti im provvisi degli arti superiori, con esordio più precoce e maggiore gravità nella
deambulazione difficoltosa con aspetti di "danza" trasmissione per via paterna.
(donde il nome di corea dato alla malattia), fino Del tutto recentemente è stata caratterizzata la
all'impossibilità di effettuare in maniera coordi­ proteina codificata dal gene Huntington, denomi­
nata i movim enti più elem entari necessari per la nata h u n tin gtin a: si tratta di una proteina di 348
vita di tutti i giorni (mangiare, vestirsi, etc.); nelle kilodalton, formata da 67 esoni, con la capacità di
fasi più avanzate, disartria fino all'incomprensione proteggere dall'apoptosi i neuroni con meccanismo
del linguaggio e impossibilità della deglutizione a ancora sconosciuto, com imque alterata dall'addi­
causa dei movim enti incoordinati della m uscola­ zione di residui di glutamina (da 40 a 150) codifi­
tura faringo-laringea. La malattia term ina con un cati dalla tripletta CAG ripetuta. La presenza, nei
quadro di demenza. soggetti affetti, di inclusioni nucleari di hunting­
A livello neuropatologico le lesioni sono carat­ tina e di ubiquitina nei neuroni dello striato e della
terizzate da im portante perd ita n eu ron aie p er corteccia cerebrale, m a non di altre aree del cer­
apoptosi a livello dello striato, particolarm ente vello, fa ritenere che anche nella malattia di H un­
del caudato e de! puìam en, perdita che peraltro tington il processo neurodegenerativo responsabile
si può estendere alla corteccia cerebrale. della morte per apoptosi dì specifici sistemi cellu­
La m alattia prende il nom e da un giovane lari sia provocato dalla processazione aberrante
medico di Long Island, George H untington, il della huntingtina e di altri componenti del protea-
quale, osservando un giorno del 1871 un padre e soma, la cui deposizione nel nucleo innescherebbe
un figlio che camminavano davanti a lui tenendosi il processo apoptotico.
per mano, agitati entram bi da bizzarri movimenti Recentemente è stato introdotto un test genetico
involontari, intuì la natura ereditaria di questa basato sulla determinazione del numero di ripeti­
forma di corea, che si confondeva allora con altre zioni della tripletta incriminata. Esso permette di
forme non di origine genetica. Si ritiene che il gene individuare la presenza del gene patologico con
patologico si sia diffuso a partire dall'Olanda e un'affidabilità del 97-99% nei casi sporadici e del
dall'Inghilterra in rapporto alle esplorazioni ed alle 100% quando in un altro membro della famiglia il
migrazioni dei secoli XVII e XVIII. Un marinaio test sia risultato positivo. Il test permette anche la
94 Patologia generale ereditaria e congenita

diagnosi nel feto. Non si può non sottolineare la altro gene responsabile di alcune forme della ma­
serietà dei proDiemi etici, giuridici, psicosociali lattia, denominato Neuronal Apoptosis Inhibitory
sollevati dalla disponibilità di questo test. Poiché i Protein gene (NAIP).
soggetti che richiedono la consulenza genetica sono
i figli o i fratelli sani o ancora asintomatici di un
paziente affetto, e considerando la trasm issione 3.2.3.6 Sclerosi laterale am iotrofica \j
dominante del gene, per la quale ogni figlio di un
Questa malattia, nota anche con l'eponim o di
genitore malato ha il 50% di probabilità di andare
malattia di Gehrig, dal nom e di un famoso gioca­
incontro prima o poi alla malattia tra i 30 e i 45 anni,
tore di baseball americano che ne fu colpito (os­
i problemi che si pongono sono essenzialmente i
servazioni recenti, ancorché episodiche, sembre­
seguenti: un individuo a rischio (figlio o fratello
rebbero indicare che per la forma non genetica
asintomatico di un malato) può essere obbligato a
della malattia l'esercizio sportivo a livello profes­
sottoporsi al test?; un individuo a rischio ha o no il
sionistico sia un fattore predisponente), è la più
dovere legale/m orale di sottoporsi al test e di
frequente malattia caratterizzata dalla degenera­
conoscerne l'esito che, se positivo, significa che
zione del I e del II motoneurone.
m età dei figli eventuali saranno m alati?; è co­
munque eticamente accettabile comunicare al sog­ La sua prevalenza complessiva è di 10 casi/
getto testato presintom atico l'esito positivo del 100.000 nati. Nel 90% dei casi la malattia è spora­
test?; se questo individuo rifiuta di conoscere l'esito dica, nel 10% si comporta come malattia ereditaria
del test, chi avrà il diritto/dovere di venirne a con trasmissione autosomica dominante.
conoscenza? Come si vede, proprio i progressi nel La malattia, che in genere esordisce tra la 5a e la
campo della diagnosi precoce delle malattie gene­ 6a decade di vita, è caratterizzata da progressiva
tiche pongono a chi si occupa di consulenza gene­ paralisi dei m uscoli dei quattro arti, con gravi
tica gravi problemi etici, legali e psicologici. difficoltà nella deambulazione, nella deglutizione
e nell'articolazione della parola; la morte soprav­
viene per paralisi respiratoria entro 3-5 anni dal­
3.2.3.5 A trofie muscolari spinali l'esordio. Dal punto di vista istologico si riscontra
formazione di filam enti intraneuronali contenenti
Le atrofie muscolari spinali appartengono ad ubiquitina, accanto a rigonfiamenti assonali conte­
un gruppo di malattie ereditarie a trasm issione nenti ubiquitina e a-sinucleina.
autosomica recessiva (prevalenza com plessiva 7 Delle forme genetiche della m alattia, il 13%
casi/lOO.OÓO nati), caratterizzate da ima degenera­ m ostra una m utazione del gene della superos-
zione dei grandi neuroni motori delle com a ante­ sido-dismiitasi-1 (SOD-1) sul cromosoma 21: l'ip o­
riori del midollo spinale e dei nuclei dei nervi tesi, che sembrerebbe ovvia, che la malattia sia
cranici. riconducibile ad un danno da radicali liberi non
Il quadro clinico è dominato dalle conseguenze prevenuto dalla SOD, è contraddetta dal fatto che
dell'atrofia m uscolare diffusa, che nelle forme più la m aggior parte di questi pazienti non hanno
gravi può compromettere la ventilazione e la de­ alcuna riduzione dei livelli di questo enzima; anzi,
glutizione. Della malattia si distinguono tre forme: sulla base di ricerche in topi transgenici portatori
la più frequente è la prima (malattia di Werdnig- della stessa mutazione, alcuni sostengono che la
Hoffmantt), che è anche la più grave, con esordio mutazione del gene determini un aumento incon­
entro due m esi dalla nascita e morte entro gli 8 trollato di funzione, che risulterebbe selettiva­
mesi; una seconda form a consente, pur con gravi mente letale per i motoneuroni.
problem i, la sopravvivenza per qualche anno, Un secondo gene per una forma anch'essa a
mentre una terza variante può permettere talora trasmissione dominante della malattia, con esordio
la sopravvivenza fino all'età adulta. in età giovanile, è stato mappato in 9ql3.
Dal punto di vista molecolare, il 95% dei pa­ Infine, esiste anche una variante recessiva, per
zienti mostra la delezione omozigote jiell'esQ ne 7 la quale sono stati mappati due geni, sui crom o­
di un gene m appato sul crom osom a 5 (5q 13), somi 2 e 15 ripettivamente; appaiono coinvolte la
d e n o m in a to S u rv iv a l M o t o r N e u ro n e gen e proteina dei neurofilam enti e l'ubiquitina.
(SMN). Questo gene è presente su ciascuno dei
cromosomi 5 in due copie, differenti per un singolo
codone, una telomerica (SMNt) ed ima centrome- 3.2.3.7 Atassie ereditarie
rica (SMNc): solo la delezione della copia telome­
rica causa la malattia. Recentemente, nello stesso Le atassie ereditarie sono un gruppo di m a­
braccio lungo del cromosoma 5 è stato m appato un lattie genetiche caratterizzate dalla progressiva
0 Le malattie genetiche dell'uomo 95

p erd ita d e lla c o o r d in a z io n e d e i m o v im e n ti sono state isolate 4 varianti. N ella m età delle forme
(atassia), a causa di una degenerazione dei nuclei di atassia a trasmissione dominante la mutazione
del cervelletto e delle loro connessioni con altre consiste nell'am plificazione di una tripletta CAG
strutture del sistema nervoso centrale. codificante per la glutamina; in una sola forma la
* Se ne distinguono due gruppi: ad esordio pre­ tripletta amplificata è CTG, sul cromosoma 13q.
coce con trasmissione autosomica recessiva, e ad L'ipotesi patogenetica corrente am m ette che le
esordio tardivo con trasmissione autosomica do­ molecole di atassina abnormemente allungate per
minante. addizione di poliglutam ina non vengano degra­
' ....La più frequente del primo gruppo è l'atassia date nel proteasoma e formino, insiem e all'ubiqui-
di Friedreich (prevalenza 1/50.000). Esordisce nel­ tina ed a frammenti del proteasoma, quelle inclu­
l'infanzia o nell'adolescenza, con grave incoordi­ sioni che si osservano nelle cellule di Purkinje del
nazione dei movim enti fino all'incapacità di cam­ cervelletto e nelle connessioni tra cervelletto ed
minare, atrofia m uscolare diffusa, deform azioni aree del tronco encefalico.
scheletriche (cifoscoliosi), atrofia ottica e sordità L'esordio sempre oltre i 20 anni e la trasmis­
neurosensoriale; spesso si associano diabete m el­ sione dominante pongono ovviamente al consul­
lito ed una cardiomiopatia ipertrofica. torio genetico gli stessi problem i giuridici, etici e
Il 95% dei pazienti è omozigote per l'am plifica­ psicologici che abbiamo già ricordato a proposito
zione dì ima tripletta GAA nel prim o introne del della malattia dì Huntington.
gene FRDA, m appato sul braccio lungo del cromo­
soma 9. La proteina codificata da questo gene,
denominaia frataxina, contiene 210 am inoacidi ed 3.2.3.8 Neurofibrom atosi
è associata ai mitocondri, sia dei neuroni che degli Le neurofibromatosi sono un gruppo di m a­
assoni. L'ipotesi patogenetica corrente per questa lattie ereditarie a trasmissione dominante, caratte­
forma di atassia è che la frataxina sia una proteina rizzate dalla presenza di neurofibrom i lungo il
m itocondriale im portante per la produzione di decorso dei nervi e da m anifestazioni a carico di
energia, e che la sua elongazione patologica, de­ molti organi, tra i quali costantemente la cute. Se
terminata dalla mutazione, determini una disfun- ne distinguono due forme.
zone m itocondriale con accum ulo di ferro nei La neurofibromatosi tipo 2, o malattia di von
mitocondri e morte neuronaie per apoptosi. Recklinghausen, ha una frequenza elevata (1/3.000
U na second a form a di atassia gen etica ad nati). La malattia è caratterizzata, fin dai prim i
esordio precoce è l'atassia teleangectasica o ma­ mesi di vita, dalla comparsa di tipiche alterazioni
lattia di Louis-Bar (prevalenza 1/40.000 nati). In cutanee, le macchie caffè-latte, a carico del tronco e
questa malattia al quadro dell'atassia da neurode­ degli arti; successivam ente com paiono neurofi­
generazione cerebellare si associa la presenza di bromi m ultipli periferici, cutanei e sottocutanei,
diffuse teleangectasie oculo-cutanee, una grave frequenti a livello del viso dove causano un im­
immunodeficienza con deficit sia della produzione portante danno estetico. Si associano spesso lentig­
di anticorpi (con l'eccezione delle IgM aumentate) gini ascellari ed inguinali, tum ori dell'iride (noduli
che della immunità cellulare, ed im a marcata ten­ di Lisch), tum ori cerebrali, particolarmente gliomi
denza a sviluppare neoplasìe, particolarm ente lin­ ottici e talora anche di altre sedi, quali rabdomiomi
fomi e leucemie linfatiche. Il gene responsabile è e feocromocitomi; infine, lesioni osteoarticolari, in
stato m appato sul crom osom a 11, nella regione genere con bassa statura. Talora si osservano di­
q23: si ritiene trattarsi di un gene ancestrale che, sturbi dell'apprendim ento e del comportamento.
attraverso duplicazioni, m utazioni e traslocazioni, Il gene responsabile, JSFF1, è stato mappato sul
avrebbe dato origine ai num erosi m em bri della braccio lungo del cromosoma 17 (1 7 q ll). Esso ha la
superfamiglia delle Ig. funzione di gene oncosoppressore e codifica per
Le atassie ereditarie ad esordio tardivo e tra­ una grossa proteina, di 2818 aminoacidi, denomi­
smissione dom inante (prevalenza 1/50.000 nati) nata neurofibromìna, che si ritiene agisca come
sono distinte in cinque varianti a seconda dell'età regolatore negativo della via del ras. Il gene NF1
di esordio (sempre oltre i 20 anni) e della sintoma­ ha una elevata frequenza di mutazione: infatti, la
tologia. In queste form e all'atassia si associano malattia è trasmessa da imo dei genitori nella metà
spesso sintomi parkinsoniani e spasticità. dei casi, mentre nell'altra m età è dovuta ad una
Dal punto di vista genetico sono stati finora nuova mutazione, più spesso nella gametogenesi
identificati 13 loci, di alcuni dei quali i geni sono paterna.
stati identificati sui cromosomi 6 ,1 2 ,1 4 : le proteine La neurofibromatosi tipo 2 ha una prevalenza
codificate sono denominate atassine e finora ne molto m inore (1/30.000 nati) e anch'essa è tra­
96 ■ Patologia generale ereditaria e congenita

sm essa com e tratto dominante. L'esordio è più Un altro gene responsabile di una form a a
tardivo di quello della forma precedente (intorno trasmissione dominante è quello che codifica per
ai 20 anni). Il quadro clinico è caratterizzato dalla un'altra proteina retinica, la periferina. Altri loci
presenza quasi sem pre bilaterale di tum ori del genici per forme dominanti sono stati identificati
nervo acustico (schwannomi); si associano spesso sui cromosomi 7, 8, 9, 14, 17, 19.
altri tum ori (meningiomi, gliomi, tumori cutanei); le Le forme a trasm issione recessiva sono in ge­
macchie caffè-latte sono presenti incostantemente. nere dovute a mutazioni di geni della cascata della
11 gene (NF2) è stato m appato in 2 2 q ll; come il trasduzione visiva. Tra questi, due geni codificanti
gene N F1, esso ha un tasso elevato di nuove per la fosfodiesterasi cGMP-dipendente, un gene
mutazioni. Anche questo è un gene oncosoppres- per i canali ionici dei b asto n celli regolati dal
sore e il suo prodotto/ una proteina di 595 aminoa­ cGMP, un gene ABGR, che codifica per un carrier
cidi, denominata schivannomina o merlina, avente ATP-dipendente.
una elevata omologia con proteine del citoscheletro Si co n o sco n o an che form e a trasm issio n e
eritrocitario, sembra avere, oltre a quella oncosop- X-linked, la più frequente delle quali dipende da
pressoria, una funzione di stabilizzazione del cito­ ima mutazione del gene RPGR, che codifica per
scheletro anche nelle cellule di Schwann. una proteina GTP-dipendente con funzione rego­
Simile alle due m alattie precedenti, per il fatto latrice della trasduzione visiva.
di interessare cute e sistema nervoso, è la sclerosi
tuberosa. Si tratta di una m alattia a trasmissione
o
dominante, caratterizzata dalla comparsa verso i 3- 3.2.3.10 Sordità ereditarie Kr
4 anni di m acchie cutanee ipopigmentate "a foglia"
e ispessim enti rugosi di colore giallastro (placche Le sordità ereditarie sono m olto frequ enti
zigrinate) sul tronco; più tardi si manifestano neo­ (1/1.000 nati). La m aggior parte di esse sono
plasie del sistema nervoso centrale, dell'occhio, del dovute a m utazioni di geni singoli, le altre ad
cuore e del fegato. Sono stati identificati due geni, aberrazioni cromosomiche, ima minoranza a m u­
sui crom osom i 9 e 16 rispettivamente, codificanti tazioni del DN A mitocondriale. Le mutazioni coin­
per due proteine, denominate amai fina e tuberìna, volte sono più spesso autosomiche recessive, meno
dotate entrambe di attività antiproliferativa e on- freq u en tem en te au to so m ich e d o m in an ti; rare
cosoppressoria. quelle X-linked.
Il quadro clinico può essere presente già alla
nascita e, se grave, divenire causa di sordomu­
3.2.3.9 Retinite pigmentosa P* - g. tismo, oppure può manifestarsi a qualsiasi età.
Sono stati isolati finora una trentina di geni
La retinite pigmentosa (prevalenza 1/4.000 nati) responsabili di forme a trasmissione autosomica
appartiene ad un gruppo num eroso di malattie dominante ed altrettanti di forme a trasmissione
clinicam ente e geneticam ente m olto eterogenee, recessiva.
per le quali sono stati localizzati oltre trenta loci e Il gene più frequentemente interessato è il gene
identificati almeno nove geni responsabili, malattie GJB2, che codifica per la proteina connessina 26 e
ad andam ento cronicam ente progressivo, la cui che, a seconda del tipo di mutazione, può causare
alterazione caratteristica è la migrazione dei pig­ sia forme recessive che dominanti.
m enti visivi nella neuroretina e la degenerazione La grande frequenza e la estrema eterogeneità
del disco ottico (il termine "retinite" è errato, in delle sordità genetiche rendono molto arduo il
quanto non si tratta di un processo infiammatorio, compito del consultorio genetico. Basti ricordare
m a è ormai consacrato nell'uso intemazionale). che un in d ividuo ogni 40 è portatore di una
Il quadro clinico è caratterizzato, prim a da m u tazion e etero zig o te del gene G JB 2, e che,
perdita della visione notturna, poi da restringi­ quando il primo figlio di una coppia è non udente,
m ento del cam po visivo, talora anche da perdita il rischio dei figli successivi è dell'ordine del 50%.
della visione centrale.
Le forme più comuni sono a trasmissione do­
m inante. Il gene più frequentemente interessato 3.2.3.11 N europatie ereditarie
(20% dei pazienti) è quello della rodopsina, il
pigm ento dei bastoncelli, mappato sul cromosoma La neuropatia ereditaria sensitivo-m otoria
3; le oltre 70 m utazioni d i questo gene finora (m alattia di Charcot-Marie-Tooth) è una malattia
identificate generano una proteina difettosa nel piuttosto frequente (1/10.000 nati), caratterizzata
ripiegam ento o nel trasporto, che quindi non può da una riduzione della forza muscolare, associata
essere correttamente inserita nella membrana. ad atrofia, particolarm ente a carico della m uscola­
gì le malattie genetiche dell'uomo 97

tura distale degli arti inferiori, accanto a disturbi asintomatici e costituiscono la cosiddetta "prem u-
della sensibilità. La malattia, nelle sue m olte va­ " fazióne"; quando la ripetizione della tripletta su­
r ia n t i, è in genere relativamente lieve e solo molto pera il valore di 200 si ha la mutazione sintomatica,
tardivamente può com prom ettere la deam bula­ dovuta alla iperm etilazione a carico di sequenze
zione, anche se sono frequenti, come conseguenza dinucleotidiche CpG fiancheggianti il gene, che
delle atrofie muscolari, deformità gravi del piede. causano l'inattivazione del gene stesso ed una
Esistono forme a trasmissione dominante, re­ particolare instabilità della corrispondente regione
cessiva, legata al cromosoma X. La forma dom i­ di DNA, a sua volta responsabile del sito fragile.
nante dipende per lo più dalla duplicazione di una La trasmissione della sindrome dell'X fragile
regione di DNA del cromosoma 17, contenente un presenta alcune peculiarità. Come tutte le malattie
gene che codifica per im a proteina deputata al da amplificazione di triplette, anche in questo caso
m antenim ento della in tegrità stru ttu rale della si osserva il fenomeno dell'anticipazione, dovuto
guaina m ielinica. La forma legata al cromosoma ad un aumento del num ero di ripetizioni della
X è dovuta a mutazioni di un gene codificante per tripletta nelle successive generazioni. I m aschi
],i am nessiua 32, responsabile della formazione di affetti, ma anche quelli fenotipicamente sani, ma
"gap-junctions" tra i vari avvolgimenti della m em ­ portatori della premutazione, la trasmettono solo
brana delle cellule di Schwann. alle figlie femmine (i figli m aschi non ereditano la
X dai loro padri), le quali potranno generare figli
affetti. A loro volta le fem m ine portatrici della
3.2.3.12 Sindrome d ell'X fragile m utazione com pleta possono, m a soltanto nel
La sindrome dell'X fragile o di M artin-Bell è la 50% dei casi, risultare affette da ritardo mentale,
causa più frequente di ritardo m entale nei m aschi e generalmente m eno grave di quello dei maschi
seconda soltanto alla sindrom e di Dow n come affetti. Si ricordi in proposito che le fem m ine
causa di handicap mentale. Essa prende il nome portatrici della premutazione sono circa 1 su 200.
dalla presenza di un sito di rottura, rappresentato Altra caratteristica peculiare di questa mutazione
da una costrizione nel tratto terminale del braccio consiste nel fatto che l'am plificazione della tri­
lungo del cromosoma X, precisam ente in Xq27.3, pletta avviene soltanto per via materna.
che si rende evidente coltivando le cellule del La notevole frequenza della sindrome dell'X
paziente in assenza di tim idina o di acido folico. fragile rappresenta uno dei problem i che più
11 quadro clinico si manifesta compiutamente spesso si presentano al consultorio genetico: la
dopo la pubertà. In precedenza vi è ritardo nello sindrome deve essere sospettata in ogni caso di
sviluppo psicomotorio, in particolare nell'appren­ ritardo nell'acquisizione del linguaggio, special-
dimento del linguaggio. Il ritardo m entale è di mente in presenza di altri casi nell'am bito fam i­
grado variabile e si associa in genere a disturbi liare. Oggi sono disponibili indagini di genetica
comportamentali quali iperattività, instabilità psi­ m olecolare che perm ettono di identificare con
comotoria e aspetti di autismo. Spesso sono pre­ grande accuratezza, determinando la lunghezza
senti tratti somatici caratteristici, quali viso allun­ della sequenza amplificata, i soggetti affetti e quelli
gato con fronte prominente, padiglioni auricolari portatori della premutazione, ed anche di effet­
grandi e, nei maschi, macrorchidismo. Talora si tuare una diagnosi prenatale fin dal prim o trime­
associano alterazioni connettivali (piede piatto, stre di gestazione.
lassità delle articolazioni).
L'anom alia citogenetica è correlata con la mu­
tazione di un singolo gene, situato in corrispon­ 3.2.3.13 Distrofia muscolare d i Duchenne-
denza del sito fragile e denominato FMR-1. N on Becker
sono note la struttura e la funzione della proteina
codificata da questo gene: si tratta, peraltro, di un La distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia
gene altam en te conservato n ell'ev o lu z io n e ed muscolare di Becker (vedi anche par. 2.5.5) sono
espresso in tutti i tessuti, a più alto livello nel malattie caratterizzate dalla progressiva sostituzione
sistema nervoso. La mutazione in questione è un del tessuto muscolare con tessuto fibroso. Entrambe
tipico esempio di mutazione da amplificazione di sono dovute a mutazioni del gene per la distrofina,
triplette. In questa malattia è amplificata una tri­ mappato sul braccio corto del cromosoma X (Xp21).
pletta CGG collocata sul prim o esone del gene Colpiscono i maschi e sono trasmesse da femmine
FM R-1, codificante per la glicina. N ei soggetti portatrici, che solo eccezionalmente possono presen­
norm ali tale sequenza è ripetuta da 6 a 50 volte; tare alcuni sintomi in forma molto attenuata.
ripetizioni da 50 a 200 sono presenti nei portatori La distrofia muscolare di Due henne è la forma
98 Patologia generale ereditaria e congenita

più frequente (1/5.000 nati) e grave. La sintomato­ del collo (difficoltà a mantenere la testa eretta), degli
logia inizia verso i 4-5 anni con disturbi della arti (difficoltà a salire le scale). U n sintomo tipico è
deambulazione (andatura anserina e sulla punta la miotonia, che consiste nella difficoltà di rilasciare i
dei piedi), difficoltà nel correre e nel salire le scale, muscoli contratti, ad esempio, a rilasciare un og­
im possibilità di alzarsi da terra. Intorno ai 10-12 getto dopo averlo afferrato. Il carattere multisiste-
anni i pazienti perdono la capacità di camminare. mico della malattia è dimostrato dall'associazione
Il decorso è progressivo fino alla morte per insuf­ con cardiopatia, alterazioni della muscolatura liscia
ficienza respiratoria o cardiaca (anche il miocardio (difetto di peristalsi), cataratta, ritardo mentale,
è colpito, così come la muscolatura liscia) tra i 20 e polineuropatia periferica, calvizie precoce, disfun­
i 30 anni. zioni endocrine.
La distrofia muscolare di Becker (prevalenza La malattia è un tipico esem pio di malattia da
1/50.000 nati) è una variante allelica della prece­ amplificazione di triplette, in particolare di una
dente, con esordio più tardivo, debolezza m usco­ tripletta CTG in un gene m appato sul cromosoma
lare soprattutto a carico della muscolatura prossi­ 19 (19ql3), codificante per la proteina miotonina-
male degli arti, mialgie, cardiomiopatia. Il decorso protein-chinasi. Nei soggetti norm ali questa tri­
è m olto variabile, con deambulazione in genere pletta è ripetuta meno di 35 volte, nei malati con
possibile fino ai 20-30 anni, e talvolta con possibi­ sintomatologia più lieve da 50 a 80 volte, nei malati
lità pressoché norm ali di svolgere le norm ali occu­ più gravi da 80 ad oltre 2.000. È evidente il
pazioni. L'intelligenza è in genere conservata in fenomeno dell'anticipazione, cioè la comparsa di
entram be le m alattie, anche se nella form a di un fenotipo più grave e ad esordio più precoce
Duchenne vi può essere un certo grado di ritardo nelle successive generazioni, in genere nella tra­
mentale. smissione da madre affetta.
Il gene della distrofina è uno dei più grandi del La determinazione del num ero di ripetizioni
genoma umano, contenendo più di 2.000 kb. La della tripletta consente una facile diagnosi gene­
proteina che ne deriva, denominata distrofina, ha tica, anche nel DN A estratto dai villi coriali a
un elevato peso m olecolare (427 kd) ed è formata partire dal terzo mese di gravidanza.
da 3.685 aminoacidi. È localizzata sul lato interno
della membrana sarcolemmatica, dove la sua fun­
zióne è quella di formare un om otetramero che 3.2.3.15 Epidermolisi bollosa
rinforza m eccanicam ente l'aggancio del disco Z
alla membrana della fibra m uscolare durante la Con questo termine si indicano molte malattie
contrazione. genetiche, peraltro in com plesso rare (1/50.000
Il 65% dei casi di entrambe le malattie sono nati), aventi come sintomo comune la fragilità della
dovuti a delezioni più o mano ampie del gene, cute, che causa la form azione, spontanea o in
favorite dalla sua particolare lunghezza, il 30% a seguito a traumi lievi, di bolle a contenuto sieroso.
mutazioni puntiformi. La biopsia muscolare mostra Le bolle possono avere sede intraepidermica, alla
la totale assenza della distrofina nella malattia di giunzione dermo-epidermica, o intradermica.
Duchenne, mentre nella variante di Becker la pro­ Le mutazioni responsabili interessano i geni per
teina presenta alterazioni quantitative o qualitative, le citocheratine 5 e 14 nella prim a form i j. er la
come una minore lunghezza. Il 30% dei casi di laminina nelle forme giunzionali e per il collageno
entrambe le malattie è dovuto a nuove mutazioni. tipo VII nella forma intradermica.
L'elevata frequenza della due malattie e il no­
tevole impegno richiesto per l'assistenza di questi
pazienti pongono un importante problem a di m e­ 3.2.3.16 Ittiosi
dicina sociale.
Le ittiosi rientrano in un gruppo di dermatosi
ereditarie caratterizzate da alterazioni del processo
di cheratinizzazione, che portano alla formazione
3.2.3.14 Distrofia m iotonica J)
di squame o scaglie cutanee.
La distrofici miotonica, o malattia di Steinert, è L'ittiosi volgare, molto frequente (1/100-250
una malattia genetica multisistemica a trasmissione nati), a trasmissione dominante, inizia nella prima
dominante, relativamente frequente (1/8.000 nati), infanzia e colpisce specialmente le superfici esten-
che colpisce in maniera grave tutti i tipi di musco­ sorie degli arti. Più grave è l'ittiosi legata al
latura. L'esordio avviene in genere in età adulta con cromosoma X (1/6.000 nati), che colpisce solo i
segni di debolezza muscolare a carico della musco­ maschi, con inizio entro il prim o anno di vita.
latura della faccia (ptosi palpebrale, bocca cadente), L'ittiosi volgare è dovuta a mutazioni di un
■ Le malattie genetiche dell'uomo 99

gene ancora non identificato m appato sul cromo­ catena alfa del collageno tipo IV, principale costi­
s o m a 1. La forma legata al cromosoma X è dovuta tuente delle membrane basali.
a delezioni di un gene localizzato a livello dell'e- E stata descritta anche una forma autosomica
s tre m ità distale del braccio corto del cromosoma, recessiva, con esordio più precoce ed evoluzione
codificante per una steroido-solfatasi. più grave verso l'insufficienza renale, per la quale
sono stati m appati due geni sul crom osom a 2,
anch'essi codificanti per catene del collageno.
3.2.3.17 Rene policistico f
Questa malattia, piuttosto frequente (1/1.000
nati), a trasm issio n e d om inan te, p resen ta un 3.2.3.19 Fibrosi cistica
quadro anatomo-patologico tipico, con formazione La fibrosi cistica, nota in passato anche come
di numerose cisti renali, di dimensioni varie, che mncoviscidosi, è la più frequente tra le malattie
rendono l'organo facilmente palpabile. L'esordio ereditarie gravi dell'uom o, interessando circa un
può verificasi a qualsiasi età, in genere con ema­ individuo su 2.500 nati nella popolazione cauca-
turia, e il decorso, cronicamente progressivo, esita sica, mentre è molto più rara in altre popolazioni. È
in insufficienza renale, in genere entro i 55-60 anni trasmessa con meccanism o autosomico recessivo e
di età. Nella m aggior parte dei casi si associa si calcola che i portatori eterozigoti, fenotipica­
ipertensione arteriosa. Cisti possono essere pre­ mente sani, siano 1 su 25 (vedi anche pag. 57).
senti in m olti altri organi, in genere asintomatiche. La fibrosi cistica, che deve il nom e alle tipiche
Dal punto di vista genetico l'80% dei casi è alterazioni istologiche, è caratterizzata da una
dovuto a mutazioni del gene PKD1 m appato sul diffusa alterazion e delle ghiandole esocrine e
cromosoma 16 (16pl3), codificante per una pro­ delle relative secrezioni, a causa di m utazioni
teina denominata golicistina 1. Le rimanenti forme del gene che codifica per una proteina denom i­
dipendono per lo più da mutazioni di un secondo nata Cystic Fibrosis Transm em brane Regtilator
gene m appato sul cromosoma 4 (4q l3), codificante (CFTR), che regola la secrezione di cloro, sodio e
per una policistina 2 (vedi anche pag. 62). bicarbon ati. Tu tte le secrezion i esocrin e sono
dense e vischiose.
L'apparato più costantemente e gravemente col­
3.2.3.1 8 Sindrome di A lp ort pito è quello respiratorio, a causa dell'alterazione
La sindrome di A lport è una malattia genetica della clearance muco-ciliare; il blocco delle secrezioni
(1/5.000 nati) caratterizzata da una nefropatia con esterne del pancreas determina ima insufficienza
ematuria, decorso cronico fino all'insufficienza re­ digestiva cronica presente nell'80% dei casi, mentre
nale e sordità neurosensoriale. l'interessamento delle vie biliari, clinicamente rile­
La forma più comune è quella X-linked (Xq22), vante nel 20% dei pazienti, porta a fibrosi biliare e
causata da mutazioni di un gene codificante per la cirrosi. I maschi sono quasi sempre sterili per fibrosi
e atrofia dei deferenti, le femmine lo sono spesso per
ostruzione del canale cervicale da muco denso.
La malattia può manifestarsi nel 20% dei casi
fin dalla nascita con una sindrome da occlusione
intestinale dovuta alla particolare densità del me-
conio ("ileo da m econio"). La sintomatologia re­
spiratoria inizia in genere entro i 2 anni, ed evolve
con manifestazioni flogistiche acute ricorrenti, do­
vute per lo più a stafilococchi, em ofili, batteri
gramnegativi, in seguito principalmente a Pseudo-
monas aeruginosa, intervallate da periodi di relativo
m iglioram ento, ma sem pre con esito in fibrosi
polmonare, enfisema e insufficienza respiratoria.
L'insufficienza pancreatica è causa di malassorbi-
mento e di perdita di peso.
La malattia è diagnosticabile nel neonato m e­
diante il dosaggio della tripsina nel sangue, più tardi
attraverso il test del sudore (il sudore provocato m e­
* Figura 3.1 - Rene policistico di adulto, in superficie e in diante l'applicazione locale di pilocarpina contiene
sezione. un eccesso di cloruri: in proposito si può ricordare
100 Patologia generale ereditaria e congenita

che in antichi testi medici orientali ricorre l'aforisma questo caso legato ad ima diffusa elastolisi paren-
"sfortunato il bambino che baciato sa di sale"). chimale dovuta alla mancata inibizione dell'elastasi
Il gene CF è stato isolato nel 1989 e consta di leucocitaria, liberata in grande quantità in conse­
250.000 coppie di basi, divise in 27 esoni. La guenza della flogosi cronica bronchiale.
proteina CFTR, identificata nel 1990, è costituita La diagnosi precoce di questo deficit è molto
da 1.480 aminoacidi. Del gene CF si conoscono im portante, soprattutto perché l'astensione dal
oltre 600 mutazioni, la più comune delle quali è fumo fin dall'adolescenza ritarda fortemente l'e­
la delezione di una intera tripletta CTT, che causa sordio dell'im pegno broncopneumonico e soprat­
la perdita di una fenilalanina nella posizione 508 tutto la sua evoluzione verso l'enfisem a e l'insuffi­
della proteina CFTR (AF508). cienza respiratoria (lo stress ossidativo da fumo è
M ediante test genetici oggi è possibile identifi­ di per sé in grado di ridurre, anche in soggetti
care, tra i consanguinei dei malati, gli eterozigoti norm ali, l'attività antielastasica dell'a-1 antitri­
asintomatici, almeno per le 70 mutazioni più fre­ psina, per ossidazione di una metionina posta in
quenti che interessano oltre il 90% dei casi. una posizione critica del sito catalitico dell'en­
Anche questa malattia, per la sua frequenza e la zima). Si aggiunga che la diagnosi è spesso non
sua gravità (meno della metà degli individui affetti sospettata per il carattere aspecifico della sintoma­
sopravvivono fino a 30 anni), e al tempo stesso per tologia (da una indagine canadese di alcuni anni fa
la possibilità di migliorare la qualità di vita di questi è risultato che la diagnosi corretta veniva fatta oltre
pazienti con opportuni interventi terapeutici sinto­ i 40 amii nel 50% dei casi, grazie al - mediamente -
matici, è oggi considerata malattia di grande rile­ terzo pneumologo consultato!). Al fine della dia­
vanza sociale. I numerosissimi tentativi di terapia gnosi precoce si raccomanda di ricercare questo
genica non hanno dato finora i risultati sperati. deficit in tutti i casi di epatopatia insorti nella
prima o nella seconda infanzia. Tanto più impor­
tante è la precocità della diagnosi, in quanto da
3.2.3.20 Deficit d i a-1 antitripsina r alcuni anni è disponibile una terapia sostitutiva
mediante la somministrazione endovenosa perio­
L ' a - l a n titrip sin a è il principale inibitore di
dica dell'enzim a umano ricombinante.
proteasi presente nel siero umano. Questa proteina
è facilmente dosabile m ediante l'analisi elettrofo-
retica in quanto costituisce il 90% della banda delle
a -1 globuline. Il difetto di questo enzima, codifi­ 2 3.3 LE ANOMALIE CROMOSOMICHE
cato da un gene mappato sul braccio lungo del
cromosoma 14, è relativamente frequente (1/3.000 I /e an o m a lie c ro m o so m ich e d ella sp ecie
nati): del gene esistono molti alleli codominanti, umana sono molto frequenti, nonostante che le
dei quali l'allele Z è quello più spesso implicato nel mutazioni dalle quali esse originano siano sotto­
deficit ereditario. La sindrome da difetto di a-1 poste ad una fortissima selezione attraverso aborti
antitripsina, trasmessa con meccanism o recessivo, spontanei e gravi patologie perinatali. Si ammette
si può manifestare con due distinti quadri clinici. infatti che di tutti gli embrioni abortiti spontanea­
Nell'infanzia il difetto genetico si manifesta con mente circa la metà siano portatori di un'anomalia
rma epatopatia colostatica, talora preannunciata da cromosomica, e che ne sia affetto l'l% di tutti i
ima colestasi neonatale; l'epatopatia ha un decorso neonati. Le anomalie cromosomiche si distinguono
molto variabile e può esitare in cirrosi. Poiché le in anomalie numeriche e anomalie strutturali.
mutazioni a carico dell'allele Z non impediscono la
sintesi epatica dell'enzima ma la sua secrezione nel
sangue, si ritiene che l'evoluzione fibrotica e cirrotica 3.3.1 A nom alie numeriche
dell'epatopatia sia dovuta aH'accumulo nel tessuto
dei cromosomi
epatico di un'attività antiproteasica, che potrebbe
alterare il corretto rapporto tra sintesi e degradazione Si parla di p o lip lo id ia quando il numero totale
delle proteine stromali, in particolare per inibizione dei cromosomi è multiplo intero di quello aploide,
dell'attività collagenasica (vedi par. sulla deficienza di a n eu p lo id ia quando l'anomalia numerica inte­
di a-l-antitripsina nel Cap. 2). Nell'aduItO) il quadro ressa singole coppie di cromosomi (ad esempio,
clinico è caratterizzato da una broncopneumopatia m o n o so m ie per assenza di un cromosoma di una
prevalentemente ostruttiva, che esordisce in genere coppia, o triso m ie per presenza di un cromosoma
verso i 30 anni e progredisce verso un quadro soprannumerario). La poliploidia è fisiologica in
enfisematoso grave, evoluzione questa fortemente alcune delle cellule di certi tessuti (ad esempio, nel
favorita dal fumo. Il meccanismo patogenetico è in tessuto epatico), così come è frequente nelle iper­
■ Le anomalie cromosomiche 101

trofie cellulari. Peraltro, la poliploidia di tutte le lunque autosoma, la polisomia di qualunque auto­
linee cellulari è incom patibile con la vita e si trova soma per un numero superiore a tre, la combina­
£ólo in prodotti abortivi molto precoci; i pochi casi zione YO). C om patibili con la vita sono, come
che sopravvivono sono m osaici di cellule diploidi e vedremo, alcune trisomie di cromosomi medi e
triploidi, o diploidi e tetraploidi. piccoli (trisomia 13, trisomia 18, trisomia 21) e,
Per quanto riguarda le aneuploidie, alcune sono tra le anomalie eterocromosomiche, la monosomia
incompatibili anche con l'iniziale sviluppo dell'em ­ X, le polisomie X, con o senza Y, le polisomie Y.
brione, tanto che non si ritrovano neppure in Le anomalie num eriche dei cromosomi possono
prodotti abortivi precoci (l'assenza di entrambi i derivare tanto da alterazioni della meiosi durante
cromosomi di una coppia, la monosomia di qua­ la gametogenesi parentale, quanto da alterazioni

Riquadro 3.3
Il cariotipo umano
Il numero dei cromosomi della specie umana è di 22 coppie di autosomi, più una coppia di eterocromosomi, XX
nelle femmine e XY nei maschi.
La prima sistematizzazione del cariotipo umano normale risale agli anni '6 0 , quando le conferenze di Denver
(I9 6 0 ), Londra (1964) e C hicago (1966), in un'epoca in cui non erano state ancora messe a punto le tecniche di
bandeggio, raggrupparono i cromosomi umani secondo la lunghezza (grandi, medi e piccoli) e secondo la
posizione del centromero (metacentrici, submetacentrici, acrocentrici) in 7 gruppi, indicati con le lettere A-G.
La distinzione dei diversi cromosomi appartenenti ad un dato gruppo fu resa possibile dall'adozione delle
tecniche di bandeggio, a partire dagli anni '7 0 . Con alcuni coloranti (Quinacrina, Giemsa) compaiono infatti in
ogni cromosoma bande trasversali (bande Q e bande G rispettivamente), il cui numero, larghezza e disposizione
sono specifici di ogni coppia di cromosomi. Divenne così possibile identificare le anomalie, numeriche e strutturali,
dei cromosomi umani come responsabili di specifiche patologie. Il bandeggio a d alta risoluzione, adottato a partire
dagli anni '8 0 , permette oggi di ottenere un m igliaio di bande da cellule bloccate prima della metafase, quando i
cromosomi sono ancora incompletamente condensati. Questo tipo di bandeggio consente di ottenere la topografia
della mappatura genica: ad esempio, un gene mappato in 4 p l6 .3 si trova nel cromosoma 4, braccio corto,
regione 1, banda 6, sottobanda 3.
Un ulteriore avanzamento tecnico è rappresentato dalle metodiche di citogenetica molecolare, la più importante
delle quali è la FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), che consiste nella ibridazione dei cromosomi con sonde di
DNA ottenute da D N A ricombinante, marcate con fluorocromi diversi per ciascun cromosoma, allo scopo di
localizzare sul cromosoma sequenze geniche o geni singoli. Questa tecnica è quella oggi maggiormente utilizzata,
non solo per la mappatura genica, ma anche per individuare anomalie cromosomiche (duplicazioni, traslocazioni,
microdelezioni, microinserzioni) troppo limitate per potere essere visualizzate con le metodiche citogenetiche
classiche.

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■ Figura 3.2 - Cariotipo umano maschile ■ Figura 3.3 - Cariotipo ipertriploide da una cellula di tumore alta­
normale, ottenuto mediante la tecnica del mente anaplastico. La tecnica del "chromosome painting” consente di
"chromosome painting", consistente nel­ definire i riarrangiamenti dei singoli cromosomi (duplicazioni, inser­
l'impiego di sonde specifiche per ogni zioni, traslocazioni, etc.).
cromosoma, marcate con fluorocromi di­
versi per ciascuno di essi.
102 Patologia generale ereditaria e congenita

m itotiche durante le prim e fasi dello sviluppo dei singoli crom osom i, essendo in genere certe
dello zigote. Le più comuni forme di aneuploidia modalità di riarrangiamento relativamente speci­
(trisomie e monosomie) derivano in genere da un fiche per ognuno di essi.
processo denominato non-disgiunzione: sia nell'a- Per quanto riguarda gli effetti fenotipici, è
nafase m eiotica che in quella mitotica, i due cro­ importante la distinzione tra anomalie strutturali
m osom i figli possono non separarsi e m igrare bilanciate e anomalie strutturali sbilanciate.
insiem e in una delle due cellule figlie, derivandone
due linee cellulari, una monosom ica ed una triso- Si parla di anom alie strutturali bilanciate
mica. Una più rara possibilità è quella della segre­ quando il riarrangiam ento non com porta né la
gazione, per la quale uno dei due cromosomi figli perdita né l'addizione di m ateriale genetico: è
viene ritardato in anafase, entrando a far parte questo il caso delle inversioni, delle traslocazioni
della cellula nella quale è migrato l'omologo. Se semplici e reciproche, della presenza di isocromo­
la non-disgiunzione meiotica o mitotica si verifica somi. I soggetti portatori di anomalie cromoso­
in una m itosi zigotica, ne deriva un mosaicismo, m iche bilanciate sono fenotipicam ente normali,
term ine con il quale si indica una condizione salvo i rari casi nei quali, per "effetto di posizione",
caratterizzata dalla presenza nello stesso individuo la modificazione della disposizione seriale di seg­
di linee cellulari con due o più cariotipi diversi. menti cromosomici ne varia la funzione. Tuttavia
questi soggetti, in quanto portatori eterozigoti del­
l'anom alia, possono produrre gameti sbilanciati, in
3 .3 .2 A nom alie strutturali quanto nella m eiosi risulta molto più stretta che
dei cromosomi nella mitosi la specificità di appaiam ento delle
regioni omologhe, onde l'appaiam ento e il succes­
Le anomalie strutturali dei cromosomi impli­ sivo crossing-over potranno determinare, in questo
cano sempre la rottura, unica o in più punti, di uno caso, tipi di segregazione tali da portare alla for­
o più cromosomi, con successivi riarrangiamenti. mazione di gameti maturi gravemente aneuploidi.
Senza entrare in dettagli per i quali si rimanda Sebbene alcune combinazioni cromosomiche sbi­
ai testi di Genetica generale, le più frequenti ano­ lanciate siano letali per i gameti, questi sono in
m alie strutturali che si riscontrano in patologia genere vitali e capaci di fecondazione: ne derive­
umana sono le seguenti: ranno zigoti sbilanciati e, da questi, embrioni che
muoiono in utero o si sviluppano in neonati gra­
- delezione terminale: perdita di una regione ter­
vemente anormali. Per questo motivo genitori fe­
minale di un cromosoma, da rottura singola;
notipicamente sani, ma portatori di un riarrangia­
delezione interstiziale: un fram m ento inter­
mento bilanciato, possono risultare sterili, o pre­
m edio derivante da due rotture in un singolo
sentare ripetuti aborti precoci, o generare nati vivi
cromosoma viene perduto;
con gravi malformazioni.
inversione: un fram m ento interm edio d eri­
La frequenza nella popolazione generale dei
vante da due rotture in un singolo cromosoma
portatori di riarrangamenti cromosomici bilanciati
viene ricongiunto dopo una rotazione di 180°;
è dell'ordine di imo su 200, come dire che le coppie
traslocazione: trasferim ento di materiale da un
a rischio sono una su 100. Pertanto, l'analisi citoge­
cromosoma ad un altro non omologo; semplice
netica in coppie fenotipicamente normali, m a affette
o inserzione se il materiale viene trasferito su
da sterilità o aborti ripetuti o per avere già generato
un cromosoma non omologo integro; reciproca,
un figlio malformato, costituisce una delle applica­
se due cromosomi non omologhi si scambiano
zioni più interessanti della consulenza genetica.
frammenti;
Si parla invece di anomalie strutturali sbilan­
- divisione aberrante del centromero: il centro­
ciate quando vi sia perdita o addizione di m ate­
mero si divide trasversalm ente, onde si for­
riale genetico, come nel caso delle delezioni di
mano due cromatidi identici e il cromosoma
qualunque tipo o delle duplicazioni. Queste ano­
risultante, formato da due bracci eguali e gene­
malie sono sempre caratterizzate da un fenotipo
ticamente equivalenti, è denominato isocromo­
più o meno m arcatam ente malformato, per lo più
soma.
con turbe dell'accrescim ento e ritardo mentale.
Il m eccanism o patogenetico delle anom alie Vedrem o, ad esempio, come delezioni di determ i­
strutturali dei cromosomi è riconducibile ai molte­ nati tratti crom osom ici diano origine a specifiche
plici effetti di rotture cromosomiche: i vari tipi di sindrom i (sindrome di Di George, sindrom e di
riarrangiamento che ne conseguono sono in buona A ngelm an, sindrom e di P rader-W illi, etc.). Le
parte riferibili alle caratteristiche morfofunzionali anomalie crom osom iche sbilanciate derivano in
r Le anomalie cromosomiche 103

quasi la metà dei casi dalla segregazione di un di esse, l'esistenza di alcune patologie ereditarie in
riarrangiam ento bilanciato presente in uno dei senso mendeliano caratterizzate da elevata inci­
genitori, negli altri casi da una nuova mutazione. denza di aberrazioni cromosomiche, testimoniano
Si tenga presente che in questi casi il rischio di un dell'importanza di fattori endogeni. L'età avanzata
secondo figlio ugualmente malform ato può arri­ dei genitori, specie della m adre, è un fattore di
vare al 20-30%. particolare rilievo in alcune sindromi da non-di-
sgi u ri zi one, quale la sindrome di Down: l'influenza
dell'età materna piuttosto che paterna deriva pro­
3.3.3 Eziologia delle anomalie babilm ente dal fatto che l'oocita, maturando nel­
cromosomiche l'ovaio lungo un considerevole arco di tempo, è
più soggetto al rischio di azioni mutagene esogene,
L'eziologia delle anomalie cromosomiche, sia ed anche dal fatto che negli oociti non operano
numeriche che strutturali, è molto varia e sovente quelle forze selettive che probabilmente impedi­
di difficile definizione, ciò che conferisce all'in­ scono, alm eno in alcuni casi, agli sperm atozoi
sieme delle alterazioni del cariotipo umano un portatori di anomalie cariotipiche di com petere
certo carattere di casualità. La familiarità di alcune con quelli normali nella fecondazione.

Delezione terminale Frammento acentrico Delezione interstiziale


/ (perduto)

Una rottura

Due rotture
dallo stesso lato
del centromero

Due rotture
ai due lati del
centromero

A
B UJJ B Isocromosoma
A ^ v fA
BQ1 B a bracci corti
A B B A l |A
B Divisione aberrante
C del centrom ero
D

m
c P .J c Isocromosoma
C l i c a bracci lunghi

Figura 3.4 - Schema delle più comuni alterazioni strutturali dei cromosomi.
104 Patologia generale ereditaria e congenita

Numerosi fattori mutageni esogeni (radiazioni, deterioramento mentale si fa più grave, talora con
sostanze chimiche, virus) possono ovviamente es­ quadri m olto sim ili a quello della m alattia di
sere causa di rotture e riarrangiamenti cromoso­ Alzheimer. Le donne affette dalla sindrom e di
mici. L'esperienza dei num erosi incidenti radio­ Down sono in rari casi feconde, i maschi costante-
attivi occorsi negli ultim i decenni, a seguito dei mente sterili.
quali è stata segnalata, non senza qualche eccessiva Dal punto di vista genetico, di questa sindrome
enfasi, im a maggiore incidenza di aberrazioni cro­ si distinguono quattro varianti:
m osom iche nelle popolazioni esposte, è una valida
conferma di questo tipo di eziologia. a) la forma classica, comprendente circa il 90% dei
casi, è dovuta ad una non-disgiunzione meiotica
del cromosoma 21, nella gametogenesi per lo più
3 .3.4 Le principali aneuploidie materna. Questa forma della malattia è spora­
dica e non mostra familiarità: il rischio che una
autosomiche coppia con un figlio affetto possa generarne un
La sin d rom e d i D ow n, o triso m ia 21, è la più altro è dello stesso ordine di grandezza di quello
frequente delle trisomie autosomiche, con una pre­ della popolazione generale di pari età materna;
valenza complessiva di un caso su 600-700 nascite. b) in circa il 3-4% dei casi è presente un mosai-
L'età materna è un fattore determinante la proba­ cismo: in questa situazione la trisomia 21 si
bilità di nascita di un figlio Down: si passa da ima trova solo in una percentuale, variabile da caso
probabilità di 1/2.500 prima dei 20 anni, ad una di a caso, delle cellule del paziente. Il mosaicismo
1/700 tra i 30 e i 34 anni, 1/230 tra i 35 e i 39 anni, deriva da una non-disgiunzione mitotica in una
1/60 tra i 40 e i 44 anni, fino ad una probabilità di fase più o meno precoce dello sviluppo dello
circa 1/50 se l'età materna supera i 45 anni. Pe­ zigote. Il fenotipo è molto vario, quasi sempre
raltro, si deve ricordare che la nascita di un neonato più lieve rispetto a quello della forma classica,
Down è solo la punta dell'iceberg, in quanto l'80% talora ai limiti della norma, anche se il grado di
dei feti affetti viene abortito spontaneamente. ritardo m entale è difficilmente prevedibile;
Il fenotipo della sindrome di Dow n è caratte­ c) m olto prim a dei progressi della citogenetica
rizzato da ritardo mentale, in genere associato a erano stati osservati casi di fam iliarità della
carattere mansueto e socievole, e da una serie di sindrome di Down (presenza di più casi nella
m alform azioni, non tutte contem poraneam ente genealogia, di più di un caso tra i figli di una
presenti. Le più tipiche comprendono: bassa sta­ coppia, fino alla rara possibilità che una donna
tura, rima palpebrale obliqua (da ciò il vecchio affetta non sterile generi un figlio Down). In
termine, ormai obsoleto, di "m ongolism o"), naso questi casi, che assomm ano al 4-5% del totale, il
appiattito, bocca semiaperta con lingua grossa e cariotipo del paziente mostra un corredo con 46
solcata, spesso protrudente, orecchie prominenti cromosomi, ma con un elemento atipico rap­
con lobuli assenti, occipite piatto, collo corto e presentato da un cromosoma acrocentrico, più
tozzo, mani tozze con mignoli arcuati, anomalie spesso 14 o 22, m eno frequentemente 13 o 15,
delle pliche palmari. Frequenti le malformazioni di sul quale è traslocato il braccio lungo di un
organi interni, particolarm ente a carico degli appa­ cromosoma 21. E evidente che in questa situa­
rati cardiovascolare e renale. Vi può essere una zione il DNA del braccio lungo del cromosoma
deficienza della reattività immunologica. I soggetti 21 è presente in 3 copie, la normale coppia 21
affetti da sindrome di Down vanno più facilmente più il braccio lungo del 21 traslocato, determi­
incontro a processi neoplastici e m ostrano una nando un fenotipo che in effetti non è distin­
incidenza di leucemia linfatica acuta pari a 20 volte guibile da quello della forma classica. In genere
quella della popolazione generale. il cromosoma da traslocazione è già presente in
L'aspettativa media di vita di questi pazienti è uno dei genitori, più spesso nella m adre, come
m odesta, soprattutto a causa dell'elevata frequenza anomalia bilanciata, quindi con fenotipo nor­
di m alform azioni cardiache e renali, nonché di male: si è già visto come in questo caso sia
infezioni, specialmente respiratorie. Anche se negli possibile la formazione di gameti sbilanciati, e
ultim i decenni tale aspettativa è andata progressi­ quindi la nascita di figli portatori della traslo­
vam ente allungandosi, grazie alla m igliore assi­ cazione sbilanciata. Il rischio che una coppia
stenza sanitaria di questi soggetti, la vita media comprendente un genitore portatore della tra­
di quelli che superano il periodo perinatale e le slocazione bilanciata generi un figlio Down è
prim e settimane o i prim i mesi di vita è dell'ordine dell'ordine del 20%. Peraltro, non è infrequente
dei 25-30 anni. Si aggiunga che negli ultim i anni il che i genitori di un figlio Down portatore della
■ Le an om alie cromosomiche
^5
traslocazione sbilanciata abbiano un cariotipo "sfinge"), gomito valgo, metacarpi corti, nevi muj
normale: è evidente che in questo caso la tra­ tipli; talora si associano malformazioni c a r d ia ^
slocazione deve essersi verificata in un gamete renali. Lo sviluppo psichico è normale e l'a sp e tti
dei genitori o come m utazione crom osomica tiva di vita in genere buona.
nelle prime fasi dello sviluppo dello zigote; Questo quadro è legato nella maggior parte dei
ci) più rara è la possibilità di una sindrome di casi a monosomia X non-disgiunzionale, essendo
Down da isocrom osom a 21, formato da due l'unico cromosoma X di origine materna nel 75%
bracci lunghi derivanti da due cromosomi 21 dei casi. M eno frequentem ente la sindrom e di
a seguito di una divisione trasversale del cen­ Turner è dovuta alla presenza di una X normale
tromero in una meiosi parentale. Il fenotipo è più una X con delezione del braccio corto, o di una
simile a quello della forma classica. X normale più un isocromosoma X a bracci lunghi
con delezione del braccio corto (sembra quindi che
La trisom ia 13 (sindrom e di P atau ) ha una
la sindrome sia dovuta al difetto di materiale gene­
frequenza di 1/5.000 nati, non influenzata dall'età
tico contenuto nel braccio corto del cromosoma X).
materna. Gli aspetti somatici sono rappresentati da
Il fenotipo Turner è spesso dipendente da un
ritardo di crescita, microftalmia, orecchie m alfor­
mosaicismo, in cui alla linea fondamentale mono-
mate, palatoschisi, polidattilia, aspetti tipici dei
somica si associano linee 46,XX, 47,XXX o addirit­
dermatoglifi, piede convesso ("a base di dondolo");
tura 46,XY. Ciò spiega la relativa frequenza di
si associano malformazioni cardiache e renali. Rara
soggetti con fenotipo femm inile pressoché normale
la sopravvivenza oltre i prim i mesi di vita.
o con fenotipi intermedi, ma con fertilità. In ogni
La trisom ia 18 (sindrom e di E dw ards) (fre­ caso il trattamento ormonale sostitutivo può cor­
quenza 1/8.000 nati), più frequente nelle femmine, reggere parzialm ente gli aspetti della sindrome
è, al contrario della trisomia 13, significativamente dipendenti dall'ipogonadismo.
correlata con l'età avanzata della madre. Gli aspetti
Le p olisom ie X (47,XXX; 48,XXXX; 49,XXXXX)
somatici comprendono ritardo di crescita, occipite
sono piuttosto frequenti; il cariotipo 47,XXX ha la
prominente, orecchie malformate, micrognatismo,
sterno breve, bacino piccolo, lussazione bilaterale frequenza di 1/1.000 nate. La maggior parte di
dell'anca; anche in questa m alattia si associano queste donne sono del tutto normali e feconde; solo
malformazioni cardiache e renali. La morte soprav­ una minoranza ha un lieve ritardo mentale e ame­
viene entro i 6 mesi di vita. norrea prim aria o secondaria. Le portatrici di
questo cariotipo possono essere riconosciute per
la presenza di più di un corpo di Barr. Contraria­
3.3.5 Le principali aneuploidie mente alle previsioni teoriche, non sono state mai
segnalate anomalie eterocromosomiche nella pro­
eterocromosomiche
genie, verosimilmente per il fatto che gli oogoni
Le anomalie del cariotipo a carico degli etero­ premeiotici XXX potrebbero andare incontro ad
cromosomi sono relativamente frequenti; in parti­ una non-disgiunzione m itotica con eliminazione
colare sono frequenti i casi di mosaicismo, di non di quelli sbilanciati, o che due dei tre cromosomi
facile identificazione in quanto spesso responsabili X vengano eliminati nella prima divisione meiotica.
di fenotipi intermedi, talora a deviazione minima La sindrom e di K lin efelter (47,XXY) o disge-
dalla norma, talché è difficile, in casi di sterilità nesia testicolare, relativamente frequente (1/500
maschile, amenorrea primaria o secondaria o am­ nati), è caratterizzata in genere da un fenotipo
biguità sessuale, escludere un mosaicismo, even­ maschile norm ale fino alla pubertà, quando i te­
tualmente presente in poche linee cellulari. sticoli rimangono piccoli con atrofia e ialinizza-
La sin d rom e di Turner (45, X0) o ag en esia zione dell'epitelio tubulare, assenza di spermato-
ovarica, presenta come aspetto caratteristico una genesi, aumento delle cellule di Sertoli, scarsità di
anomalia delle ovaie che appaiono come forma­ cellule di Leydig. I livelli circolanti di testosterone
zioni allungate formate da tessuto stromale privo sono molto bassi ed elevati quelli delle gonadotro­
di follicoli ("ovaie a benderella"). Il quadro clinico pine ipofisarie. Talora l'abito è eunucoide con
è caratterizzato da nanism o, infantilismo sessuale, ginecom astia e lieve ritardo m entale. N ell'80%
amenorrea primaria, sterilità, scarso sviluppo delle dei casi la X soprannum eraria si rivela con la
mammelle, bassi livelli di estrogeni circolanti ed presenza di un corpo di Barr. Questi soggetti sono
elevati livelli di gonadotropine ipofisarie. Si asso­ sterili, ma non impotenti, eccezionalmente fecondi,
ciano aspetti somatici tipici quali pterigio del collo il che spiega come la diagnosi venga spesso posta
(presenza di due pliche cutanee con aspetto di tardivamente e solo per il rilievo casuale della
106 Patologia generale ereditaria e congenita

positività per il corpo di Barr. M eno frequente­ drome di Angelman, ha con questa varie analogie.
mente la sindrome è dovuta a cariotipi quali 49, Il fenotipo è caratterizzato, dopo la nascita, da
XXXXY, che comportano una più marcata femmi- ritardo di crescita, notevole ipotonia muscolare,
nilizzazione. Il più frequente genotipo 47,XXY disturbi della suzione e della deglutizione. N ell'in­
deriva da una non-disgiunzione nella prim a divi­ fanzia il quadro clinico mostra ritardo psico-mo­
sione meiotica, più spesso nell'ovulo, per la quale torio e anom alie com portam entali, tra le quali
un oocito XX non disgiunzionale viene fecondato molto frequente ima fame sfrenata, che finisce col
da un nemasperma normale Y, mentre è più raro causare una importante obesità. Anomalie soma­
che un norm ale ovulo X venga fecondato da un tiche associate sono lo strabismo, la piccolezza di
nem asperm a non-disgiunzionale XY. Il trattamento mani e piedi, l'ipopigm entazione cutanea.
ormonale sostitutivo può sensibilmente migliorare Questa sindrome è, dal pimto di vista genetico,
il fenotipo Klinefelter e talora restaurare la fertilità. il contraltare della sindrome di Angelman. Infatti,
nell'80% dei casi essa è dovuta alla delezione della
La d isom ia Y (47,XYY) ha una frequenza di
regione q ll-1 3 del cromosoma 15 di origine pa­
circa 1/1.000 nati. La maggior parte dei soggetti
terna, nel 20% dei casi alla presenza di due cro­
con questo cariotipo hanno un fenotipo maschile
m osom i 15 di origine m aterna con assenza di
del tutto norm ale. In alcuni casi sono presenti
quello paterno. Anche questa sindrome è quindi
stigmate somatiche quali alta statura, asimmetrie
una tipica sindrome da imprinting genetico.
del viso, sterno incavato. Alcune anomalie com­
portam entali quali la maggiore aggressività, fino (Sindrome di Di G eorge .; Questa sindrome, rela­
alla tendenza a delinquere, che erano state ritenute tivamente frequente (1/4.000 nati), è una tipica
in passato caratteristiche di questa sindrome, sono sindrome da microdelezione cromosomica. I sog­
state più recentem ente molto ridimensionate. getti affetti sono infatti emizigoti per la delezione
della regione q l l .2 del crom osom a 22, che si
estende per oltre 2 Mb e comprende numerosi geni.
3.3.6 Le principali sindromi da anomalie La microdelezione è dovuta ad una nuova muta­
strutturali dei cromosomi zione nel 90% dei casi, mentre nel 10% è trasmessa
da imo dei genitori con meccanismo dominante a
Si tratta in genere di microdelezioni. In questo penetranza completa ed espressività variabile.
paragrafo ne ricorderemo le più frequenti. La malattia è dovuta ad un difetto di sviluppo
Sindrom e di Angelmanl Questa sindrome, non delle strutture del III e del IV arco branchiale,
frequente (1/20.000 nati), è però di grande interesse comprendenti alcune strutture della faccia, il timo,
genetico. Il fenotipo è caratterizzato da ritardo le paratiroidi e le strutture prossimali del cuore, in
psico-motorio, atassia, tremore degli arti, anomalie particolare le grandi arterie. Pur con ima grande
della suzione e della deglutizione, assenza di lin­ variabilità, il quadro è caratterizzato da dismorfie
guaggio, ipereccitabilità con tendenza al riso immo­ facciali (ipertelorismo, radice del naso prominente,
tivato, crisi epilettiche; inoltre, sono spesso presenti orecchie m alform ate, strabism o), alterazioni del
m icrocefalia, strabism o, tendenza alle infezioni palato fino alla palatoschisi, cardiopatie congenite
delle prime vie respiratorie e alterazioni della mo­ quasi sempre presenti (pervietà del setto interven-
tilità gastrointestinale. Nel 60-70% dei casi questa tricolare, tetralogia di Fallot, coartazione aortica,
sindrome è dovuta ad una microdelezione cromo­ trasposizione delle grandi arterie, tronco arterioso
somica nella regione q li.1 3 del cromosoma 15. E di comune), aplasia timica con conseguente deficit
particolare interesse il fatto che poco meno del 5% dell'immunità cellulo-mediata (in genere lieve e
dei pazienti non mostra questa delezione, bensì la talora evidenziabile solo con prove di laboratorio),
presenza di due cromosomi 15 di origine paterna e ipoplasia delle paratiroidi con conseguente ipocal-
l'assenza di quello di origine materna, ciò che fa cemia e convulsioni.
pensare che la malattia sia dovuta all'assenza di
Sindrom e di W illiam s. Rara (1/20.000 nati),
ima specifica regione del cromosoma 15 materno. Si
questa sindrome è dovuta alla delezione di un
tratta di un tipico caso di im printing gen etico,
gruppo di geni mappati nella regione q ll.2 3 del
termine col quale si indica la situazione di un gene
cromosoma 7, tra i quali il gene dell'elastina. Come
che viene espresso in maniera differenziale e quindi
nella sindrome di Di George, la maggior parte dei
con effetti fenotipici diversi a seconda c h e . sia
casi sono dovuti ad una nuova mutazione, gli altri
trasmesso dal padre o dalla madre.
alla presenza della m icrodelezione in uno dei
Sindrom e di P rader-W illi. Q uesta sindrom e, genitori, con trasmissione dominante.
che ha all'incirca la stessa frequenza della sin­ La sindrom e è caratterizzata da tipiche di­
■ Le anomalie cromosomiche 107

smorfie facciali ("faccia da fauno"), disturbi del­ genere i fattori causali della patologia malforma­
l'a ccre scim e n to , d ife tti ca rd io v a sco la ri q u asi tiva congenita non ereditaria), quali le radiazioni
sempre a carico dell'aorta (soprattutto stenosi so­ ionizzanti e molte sostanze chimiche e farmaci,
pravalvolare), verosimilmente per l'interessam ento dipende dalla loro capacità di determinare altera­
del gene dell'elastina, lieve ritardo m entale, con zioni del materiale genetico cioè dal loro potere
carattere allegro e loquace, talora con particolari mutageno. Se tali m utazioni interessano cellule
abilità musicali, raramente ipercalcemia. della linea somatica, costituenti foglietti embrionali
o abbozzi di organi, l'effetto finale sarà quello di
Sindrom e d el "cri du chat". Questa sindrome,
una malformazione congenita "non ereditaria", ma
che prende il nome dal tipico pianto del bambino
è evidente che questa situazione è dal punto di
affetto, che ricorda il miagolio del gatto, dovuta
vista patogenetico molto più affine ad un'aberra­
alla delezione del braccio corto del cromosoma 5, è
zione cromosomica verificatasi per errori mitotici
caratterizzata da m icrocefalia, faccia rotonda con
in qualche fase dello sviluppo dello zigote, che non
ipertelorism o, m icrognatism o, orecchie ad im ­
ad una embriopatia infettiva o tossica.
pianto basso e m alaria della laringe, responsabile
D'altra parte, un agente fisico o chimico può
del caratteristico pianto.
indurre mutazioni gametiche, delle quali l'effetto
immediato potrà ben essere una patologia conge­
nita apparentemente non ereditaria, ma che po­
■ 3.4 PATOLOGIA CONGENITA tranno dare origine ad un gene patologico che, se
NON EREDITARIA non letale, potrà essere trasmesso attraverso molte
generazioni.
azione diretta, o indiretta attraverso l'orga­ Queste considerazioni non debbono apparire
nismo materno, di noxae di varia natura, fisica, come una sterile esercitazione semantica. La specie
chimica o biologica, sullo sviluppo dell'em brione o umana è oggi sottoposta ad una pressione terato-
del feto, può essere causa di un gruppo eterogeneo gena e mutagena in continuo aumento. Basti pen­
di condizioni patologiche, in genere già m anifeste sare all'incremento della radiazione di fondo in
alla nascita (congenite) che, proprio per dipendere rapporto agli esperimenti nucleari del passato ma
da una causalità estrinseca, non rientrano nel do­ anche agli impieghi pacifici dell'energia nucleare,
minio della patologia genetica in senso stretto. alla sempre sempre più larga diffusione nell'am ­
Volendo approfondire questo concetto, la di­ biente di m olecole non naturali e non biodegrada­
stinzione tra malattie genetiche e aberrazioni cro­ bili capaci di effetti m utageni (DDT, pesticidi,
mosomiche da un lato e patologie congenite non defolianti, etc.), soprattutto al sempre crescente
ereditarie dall'altro, può talora rivelarsi difficile. im piego di nuovi farmaci non sufficientem ente
Non vi è alcun dubbio che la patologia legata alle sperim entati sotto il profilo teratogenetico. In
infezioni trasmesse dalla madre all'em brione o al realtà, nei rapporti tra teratogenesi e mutagenesi,
feto, o quella dipendente da tossicosi o da defi­ l'effetto teratogeno è solo l'aspetto più appari­
cienze nutrizionali della madre, siano espressione scente, perché espresso con manifestazioni spesso
di una patologia acquisita senza interazioni causali drammatiche nel singolo individuo, ma nasconde
di tipo genetico. un fenomeno sommerso di ben più vasta portata,
Diverso è il caso di molte malformazioni, come quello dell'aum entata pressione m utagena delle
la palatoschisi, la spina bifida, la lussazione conge­ modificate condizioni ambientali, possibile causa
nita dell'anca, il piede torto congenito e varie altre, di alterazion i del p atrim o nio ereditario della
che, oltre ad un certo grado di familiarità, mo­ specie, alterazioni che sul piano fenotipico po­
strano una chiara concordanza in coppie di gemelli tranno manifestarsi solo dopo molte generazioni
monozigotici rispetto ai dizigotici: questo tipo di da quelle che hanno subito l'azione della noxa.
patologia rientra in quella forma di ereditarietà,
detta multifattoriale o poligenica, della quale ab­
biamo già fatto cenno. Le malattie in questione 3.4.1 Eziologia
richiedono per realizzarsi il concorso di fattori
ambientali sfavorevoli, agenti durante la vita in­
3.4.1.1 Cause fisiche
trauterina: è ben difficile in casi del genere stabilire
qual' è il ruolo causale dei fattori am bientali Le radiazioni ionizzanti, particolarmente i raggi
estrinseci rispetto a quelli genetici. X e le radiazioni emesse dai radionuclidi, queste
D 'altro canto è certo che l'attività di m olti ultime studiate nelle donne che nel 1945 a Hiros­
agenti teratogeni (termine col quale si indicano in hima e N agasaki avevano assorbito dosi non letali
108 Patologia generale ereditaria e congenita

di radiazione, hanno un documentato effetto tera- necessità di qualsiasi terapia farmacologica almeno
togeno. Per quanto riguarda i raggi X, la sensibilità nei primi tre mesi di gravidanza; a questo propo­
dell'embrione è molto superiore a quella dell'a­ sito si deve tuttavia osservare che ad un controllo
dulto, mentre quella del feto è dello stesso ordine del genere sfuggono spesso, per ritardata diagnosi,
di grandezza di quella degli adulti. D i conse­ le primissime settimane di gestazione. Tra i farmaci
guenza, tenuto conto delle dosi in gioco, si ritiene potenzialmente teratogeni (e d'altronde mutageni)
che la comune radiodiagnostica sia fonte di peri­ vi sono, per definizione, tutti i farmaci antiblastici,
coli potenziali nei primi tre m esi di gravidanza, ma in quanto capaci di interferire in maniera grave con
non nel periodo successivo. Invece le dosi, sia di i processi proliferativi cellulari; tra i farm aci non
raggi X che di altre sorgenti di radiazioni ioniz­ antiblastici ricorderemo i sulfamidici ipoglicemiz-
zanti, impiegate in terapia, sono pericolose sia per zantì orali, i salicilici, vari antibiotici e, in alte dosi,
l'embrione che per il feto. Gli ultrasuoni, della androgeni, estrogeni e cortisolo.
frequenza e dell'intensità di quelli oggi largamente N on si deve dimenticare, infine, il potenziale
impiegati in diagnostica, non hanno alcun effetto effetto teratogeno dell 'a lcool etilico, effetto che
lesivo. stranamente è stato riconosciuto e correttamente
analizzato solo negli ultimi decenni. Dalla lettera­
tura sull'argomento degli ultimi anni emergono i
3.4.1.2 Cause chimiche seguenti dati:
L'ip o ssia è uno dei fattori teratogeni meglio - la dose sicuramente innocua per la gestante nel
studiati. Nella specie umana questa form a di tera- primo trimestre è inferiore a 25 grammi/dì;
togenesi può derivare da gravi episodi ipossiemici - la sindrome alcoolica fetale compare nel 30% dei
materni (shock emorragico o da altre cause, gravi nati da madri abituali consumatrici di più di 50
anemie, intossicazioni da CO o da cianuri). Le più grammi/dì, ed è tanto più grave quanto più
com uni m alform azioni osserv ate sono ocu lari prolungato durante la gravidanza è stato l'abuso;
(anoftalmia, microftalmia), craniche (anencefalia,
- l'incidenza nella popolazione generale è dell'or­
microcefalia), vertebrali e costali, cardiache (per-
dine dell' 1/1.000; la mortalità perinatale si ag­
vietà interatriale o persistenza del dotto arterioso).
gira intorno al 25%;
Numerosi prodotti chim ici e farm aci hanno
- le manifestazioni della sindrome alcoolica fetale
dimostrato proprietà teratogene. Il problema della
sono soprattutto neurologiche (incoordinazione
possibile teratogenicità di m olte sostanze larga­
motoria, ritardo mentale) e correlate con altera­
mente presenti nell'am biente, quali insetticidi, de-
zioni strutturali ben documentate anche in ri­
folianti, detergenti, additivi alimentari, inquinanti
cerche sperimentali (riduzione della massa corti­
accidentali (si pensi alla diossina), e soprattutto di
cale, alterazioni della citoarchitettonica della
molti farmaci, è uno dei più com plessi della medi­
corteccia, gliosi). Si associano spesso manifesta­
cina ambientale. U n caso classico fu quello del
talidomide, farmaco ad azione ipnotica, che pro­
zioni somatiche (scarso peso alla nascita, facies
vocò, specialmente in Germania intorno agli anni
talora caratteristica - naso piccolo e largo,
'60, nei nati da m adri che ne avevano fatto un uso
labbro superiore sottile, assenza delle pliche
anche sporadico, num erosi casi di gravi m alforma­
naso-labiali, scarso sviluppo dei mascellari -).
zioni, le più frequenti delle quali furono l'amelia Ancora difficilmente definibile il rischio terato­
(assenza degli arti) e la focomelia, caratterizzata geno dell'abitudine di fum are e quello che accom­
quest'ultima dall'assenza della porzione prossi­ pagna le tossico-dipendenze, specie da oppiacei e
male degli arti, con norm ale sviluppo di mani e da cocaina.
piedi, che apparivano staccarsi direttamente dal
cingolo scapolare o pelvico ("arti a pinna di foca").
Per molti contaminanti am bientali un eventuale 3.4.1.3 M a la ttie della nutrizione
effetto teratogeno è spesso difficilmente documen­ e del metabolismo
tabile per l'impossibilità di stabilire la dose assor­
bita; diverso è il discorso per i farmaci, dei quali La grave m alnutrizione m aterna è ritenuta,
almeno dosi e vie di somm inistrazione sono in anche sulla base di ricerche sperim entali negli
genere note. Per questi ultimi, tenendo conto che animali, possibile causa di malformazioni del si­
l'assenza di effetti teratogeni e m utageni negli stema nervoso, dell'occhio e del rene; anche le
animali non esclude un effetto nella donna gestante gravi avitaminosi (soprattutto la carenza di nico-
(tale fu il caso del talidomide), vale l'im perativo tam ide, di vitam ina A e di vitam ina E) sono
per il medico di vagliare molto severamente la teratogene negli animali, come lo è l'ipervitaminosi
„ patologia congenita non ereditaria 109

A. L'endocrinopatia materna più importante come neonati da madri che avevano contratto l'infezione
causa di embrio- e fetopatie è il diabete m ellito. rubeolica nei prim i tre m esi di gravidanza, la
]\fei neonati da madri diabetiche sono molto fre­ teratogenicità del virus della rosolia è stata ampia­
quenti la macrosomia (dimensioni e peso superiori mente confermata. Si tratta di una tipica embrio­
al normale) e l'iperplasia delle isole di Langherans, patia, per la quale il periodo più pericoloso è
in rapporto diretto con i valori medi della glicemia quello compreso tra la fine del 2° mese di gesta­
materna durante la gravidanza; meno frequenti le zione e l'inizio del terzo. Le manifestazioni più
malformazioni cardiache (pervietà dei setti), ner­ comuni, oltre all'aborto, interessano il cuore (per­
vose (idrocefalo, alterazioni retiniche) e renali. vietà dei setti, trasposizioni dei grandi vasi), l'oc­
Malformazioni sono state descritte in figli di chio (cataratta, corioretinite, microftalmia), l'orec­
donne ipotiroidee o trattate con alte dosi di estro­ chio interno (sordomutismo), la corteccia cerebrale
geni, androgeni e cortisolo. (ritardo mentale).
Tra gli altri virus sicuram ente teratogeni si
devono ricordare i virus appartenenti alla num e­
3.4.1.4 Cause infettive rosa famiglia degli H erpes virus (Herpes sim plex
Num erose infezioni batteriche, protozoarie e tipo 1 e tipo 2, Cytom egalovirus).
virali posson o provocare em brio- e fetop atie, La particolare frequenza di patologie congenite
spesso gravi ed esitanti in aborto. Tra le prime, in figli di m adri che nei prim i tre mesi di gravi­
molto studiata in passato la sifilid e congenita. I danza abbiano con tratto l'in fezio n e ru beolica,
Treponemi, con o senza lesioni placentari, attraver­ quella da Toxoplasma gondii, o le infezioni da virus
sano facilm ente il filtro coriale ed invadono l'em ­ erpetici, si traduce oggi nella necessità di accertare
brione o il feto. N ei prim i tre m esi di gravidanza è l'esistenza in atto di queste patologie m aterne
frequente l'aborto; successivamente si realizza ima (cosiddetto complesso TORCH: Toxoplasma, R o­
fetopatia, che può portare alla nascita di figli con solia, Cytomegalovirus, Herpes virus). Allo scopo
caratteristiche lesioni granulomatose e necrotiche, sono in uso varie m etodiche immunologiche per
a carico soprattutto della cute e delle m ucose, rilevare la presenza di anticorpi m aterni verso
dell'occhio e del tessuto osseo, con risultanti de­ questi agenti. Peraltro, poiché l'infezione rubeolica
formità (ossa frontali prominenti, naso a sella, tibie è stata praticamente contratta da tutta la popola­
a sciabola, alterazioni dentarie caratteristiche - zione in età infantile, e le altre infezioni incriminate
"denti di H utchinson" -). sono estremamente frequenti in forma del tutto
La listeriosi, causata da un Corinebatterio, la inapparente nell'adulto, è molto importante deter­
Listeria monocytogenes, pur determinando un'infe­ minare non soltanto i titoli dei rispettivi anticorpi,
zione in genere inapparente nella m adre, può m a soprattutto il titolo differenziale delle IgG
determinare una grave fetopatia, caratterizzata da specifiche, indizio di vecchia infezione senza pre­
focolai granulomatosi multipli, localizzati in ge­ senza dell'agente nell'organism o, e delle IgM spe­
nere n ell'en cefalo, nelle arterie e n ell'apparato cifiche, indicative queste di infezione in atto o
digerente. recente, e quindi di pericolo teratogeno per l'em ­
Molte infezioni batteriche setticemiche possono brione o per il feto.
diffondersi per via transplacentare: tra queste la
febbre tifoide, la brucellosi, le febbri ricorrenti, le
sepsi da stafilococchi e pneum ococchi; l'aborto è 3.4.2 Meccanismi patogenetici
molto frequente nei prim i tre m esi di gravidanza.
Tra le infezioni protozoarie particolare im por­ La m olteplicità e la eterogeneità delle cause
tanza ha la toxoplam osi. Questa infezione, molto delle alterazioni congenite non ereditarie, e la
frequente anche nel nostro Paese, decorre nell'a­ stessa grande varietà degli effetti, inducono a
dulto per lo più in maniera inapparente; in caso di ritenere che anche i meccanism i patogenetici deb­
infezione transplacentare si possono realizzare al­ bano essere molteplici.
terazioni a carico del sistema nervoso (microce­ L'interpretazione della teratogenesi in chiave
falia, idrocefalia), dell'occhio (corioretinite), del molecolare presenta notevoli incertezze derivanti
sistema linfatico e di altri organi. Tipico il reperto dalla insufficienza delle nostre attuali conoscenze
di calcificazioni intracerebrali. degli intimi m eccanism i m olecolari della differen­
Tra le infezioni virali ricorderemo innanzitutto ziazion e cellu lare. In terp retazion e ancora più
la ro so lia . D opo la prim a osservazione di un ardua in considerazione del fatto che, nello svi­
oculista australiano (Gregg - 1941) di numerosi luppo embrionale, accanto a forze direttamente
casi di cataratta congenita spesso bilaterale in dipendenti dall'inform azione genica, operano altre
110 ■ Patologia generale ereditaria e congenita
•■ Poto.
forze derivanti da interazioni cellulari, ad esempio tempi diversi. Vi è una fase m olto precoce dello
di cellule già differenziate su cellule avviate alla sviluppo dello zigote (nell'uomo fino al 15° giorno è l'ap
dal concepimento), precedente l'inizio dei fonda- espres
differenziazione. A ncora non del tutto chiarite
fenom
sono, d'altronde, le modalità con le quali in vari mentali processi morfogenetici, in cui l'embrione
C a en o i
distretti em brionali persistono cellule stam inali appare molto resistente alla teratogenesi. Successi­
totici
indifferenziate e totipotenti. Del tutto diverso è il vamente, durante l'organogenesi, si succedono fasi
questi
problem a dello sviluppo fetale, che è essenzial­ di particolare vulnerabilità di singole strutture: così
brioiic
mente di accrescimeiìto. il sistema nervoso centrale appare massimamente
cellule
U n prim o livello al quale possono operare suscettibile tra il 18° e il 25° giorno dal concepi­
debbe
agenti teratogeni è quello degli annessi embrionali. mento, l'occhio tra il 25° e il 30° giorno, gli arti tra il
verosi
Con qualche eccezione, ad esempio l'azione delle 25° e il 35° giorno, il cuore tra il 20° e il 40°.
ferenc
radiazioni ionizzanti, i processi di teratogenesi Più complesso è il problema delle basi moleco­
di gei
sono m ediati dalla circolazione feto-placentare. Il lari della teratogenesi. Il fatto che m olti agenti turair
trofoblasto prim a e la placenta successivam ente teratogeni, come le radiazioni ionizzanti e la mag­ pregi­
presentano un grado piuttosto elevato di permea­ gior parte dei teratogeni chim ici siano mutageni, fa ci tà d
bilità, sia a molecole di dimensioni m edie e piccole supporre che un primo livello di teratogenesi sia verso
che ad agenti di infezione; nonostante che la pla­ rappresentato da mutazioni geniche o cromoso­ altera
centa sia sede di importanti m eccanism i difensivi miche della linea somatica in qualche fase dello differ
per il feto, si ritiene tuttavia che essa non sia in sviluppo dello zigote.
grado di selezionare o detossicare composti chi­ Altri possibili livelli potrebbero essere trascri-
m ici dannosi, né di opporre una valida reazione zionali o traduzioriali. Il ben documentato effetto E
immunologica a microrganismi patogeni. teratogeno degli androgeni e degli estrogeni, in
(
Stabilito quindi che la m aggior parte degli alte dosi, potrebbe essere legato alla capacità di
agenti teratogeni agiscono direttamente sulle cel­ questi ormoni di agire come fattori trascrizionali Testi h
lule dell'em brione o del feto, resta da chiarire specifici. Effetti di tipo trascrizionale o traduzio- Fantoi
attraverso quali m eccanism i si realizzi il danno. nale potrebbero essere in gioco nell'attività terato- Bk
Una regola generale è che quanto più precoce è gena di molti antibiotici e di tutti gli inibitori delle 201
l'azione lesiva, tanto più generale e m eno specifico sintesi proteiche. Thomj
è l'effetto, con una differenza m olto importante tra I fattori teratogeni potrebbero infine operare a Mi

le em briopatie, che si verificano nel periodo della livello sopramolecolare su particolari ultrastrutture Strach
organogenesi e quindi con influenze m orfogene- cellulari maggiormente im plicate nei processi mor­ 20 '
tiche per lo più gravi, e le fetopatie, che derivano fogenetici. Accanto ai fenom eni proliferativi e dif­ Filo d,
da azioni lesive su strutture tessutali ed organiche ferenziativi, nello svilupppo organogenetico hanno IT
già completamente differenziate. notevole importanza fenom eni di migrazione cel­ Mfllnt;
In altri termini, quando la noxa agisce nei prim i lulare, che portano alla formazione di nuove inter­ Marti]
tre m esi di gravidanza, troveremo le vere e proprie relazioni spaziali tra gruppi di cellule, fenomeni de.
malformazioni, spesso a carico di interi organi ed nei quali hanno una grande importanza le mole­
apparati, mentre nel secondo caso gli effetti sono cole di adesione cellulare da un lato e le strutture
spesso sim ili, per localizzazione e natura delle citoscheletriche dall'altro. È pertanto probabile che
alterazioni strutturali, a quelli che lo stesso agente mediatori di effetti teratogenetici possano essere le
lesivo provoca nell'organism o dopo la nascita o molecole di adesione e le proteine del citoscheletro,
nella vita adulta. come del resto è confermato dalle documentate
N ell'em brione alcune strutture appaiono in sé proprietà teratogene di alcuni veleni del citosche­
più vulnerabili di altre, indipendentemente dalla letro quali la colchicina e le citocalasine.
natura dell'agente lesivo: così sono più vulnerabili Infine, un possibile e forse importante livello di
i derivati della cresta neurale e in genere dell'ecto­ teratogenesi è rappresentato dalle alterazioni dei
derma, e le strutture assili di origine mesodermica, m eccan ism i gen etici che sono alla base della
meno quelli dell'entoderma. "m orte cellulare program m ata". È noto che nel
M olto più importante nel determinare il tipo di corso dello sviluppo em brionale dei mammiferi
effetto sembra essere il momento dello sviluppo interi abbozzi di organi sono destinati a scomparire
nel quale agisce il fattore teratogeno: molte so­ per essere sostituiti da strutture definitive più
stanze differenti possono provocare la stessa mal- evolute (si pensi, ad esem pio, al pronefro, alla
form azione se agiscono nella stessa fase dello maggior parte del mesonefro, all'ematogenesi vi­
sviluppo, così come la stessa sostanza può dar tellina): è questa una delle funzioni più importanti
luogo a conseguenze molto differenti se agisce in di quel processo geneticamente programmato che
■ P a to lo g ia c o n g e n ita n o n e r e d ita r ia

è l'apoptosi. Molti geni risultano maggiormente Retinite pigmentosa


espressi in coincidenza temporale e spaziale con i Rivolta C., Sharon D., De Angelis M.M., Dryja T.P.
fenomeni di morte programmata (dai geni ced di Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous di­
Cnenorliabditis elegans ai tanti geni umani proapop- seases, genes and inheritance patterns. Hum. Mol.
totici identificati negli ultimi anni). A ncorché Genet., 2002, 10, 1219-27.
questi geni, almeno in rapporto allo sviluppo em­
brionale, siano predeterminati per indurre la morte Sordità ereditarie
cellulare, è certo che in molti casi essi possono o Kremer H., Hoefsloot L.H. Molecular diagnosis o f heredi­
debbono essere attivati da segnali esterni. E quindi tary hearing impairment. Adv. Otorhinolaringol., 2002,
verosimile che agenti esterni di varia natura, inter­ 61, 11-27.
ferendo durante l'embriogenesi con l'espressione
Sindrome dell'X fragile
di geni di questo tipo, possano innescare prema­
turamente o, viceversa, inibire fenomeni di morte O'Donnell W.T., Warren S.T. A decade o f molecular studies
programmata. D'altronde, l'intrinseca mutageni- o f fragile X syndrome. Annu. Rev. Neurosci., 2002, 25,
cità di molti agenti teratogeni può esplicarsi attra­ 315-38.
verso mutazioni a carico di questi stessi geni, Distrofia muscolare di Duchenne
alterando così la corretta successione degli eventi
Metules T. Duchenne muscular dystrophy. RN, 2002, 65,
differenziativi e morfogenetici.
39-44.

Distrofia miotonica
■ BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE Timchenko L.T., Tapscott S.J., Cooper T.A., Menckton
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112 Patologia generale ereditaria e congenita

m_ TEST DI AUTOVALUTAZIONE
E li L' eredità autosomica dom inante ha le seguenti substantia nig ra , con conseguente com prom is­
caratteristiche eccetto una, quale? sione della funzione della via nigro-striatale,
a) La m alattia si manifesta se alm eno uno dei geni­ Perdita neuronaie a livello del caudato e del
tori è m alato, putamen,
La consanguineità tra i genitori è frequente, Proliferazione g lia le intorno ad accumuli extra­
c) I membri fenotipicam ente norm ali della fam iglia neuronali di un m ateriale am iloide,
non possono trasmettere la m alattia, Deposizione intraneuronale di m ateriale proteico
Le m alattie con trasmissione autosom ica dom i­ degradato, costituito prevalentemente da alfa-si-
nante sono più rare di quelle a trasm issione nucleina, ubiquitina ed altri componenti del pro-
autosom ica recessiva. teasoma.

E H L'eredità autosomica recessiva ha le seguenti EH Le m utazioni del gene della a-sinucleina pos­
caratteristiche eccetto una, quale? sono essere responsabili di:
Alm eno uno dei genitori deve essere malato, a) M alattia di A lzheim er fam iliare,
Da una co pp ia in cui uno dei genitori è m alato e Neurofibrom atosi tipo 1,
l'a ltro norm ale, tutti i fig li saranno fe n o tip ica ­ c) N eurofibrom atosi tipo 2,
mente sani, ma eterozigoti portatori, M alattia di Parkinson fam iliare.
c) Da una co pp ia in cui uno dei genitori è eterozi­
gote portatore e l'a ltro normale, tutti i fig li sa­
ranno fenotipicam ente sani, ma il 50% saranno
Fin La sclerosi laterale am iotrofica è:
a) Una malattia genetica a trasmissione recessiva
eterozigoti portatori,
caratterizzata da degenerazione dei cordoni la­
La consanguineità tra i genitori è frequente.
terali del m idollo spinale,
Una malattia quasi sempre sporadica, raramente
EH L'eredità recessiva legata al cromosoma X ha le
genetica, ad esordio tardivo, dovuta alla neuro­
seguenti caratteristiche eccetto una, quale?
degenerazione del I e del II motoneurone,
a) Il rapporto m aschi/fem m ine affetti è superiore
c) Una malattia genetica a trasmissione legata al
a 1,
crom osom a X, c a ra tte riz z a ta da progressiva
I maschi non possono essere portatori sani,
grave atrofia della muscolatura scheletrica, con
c) I maschi m alati, se capaci di procreare, trasmet­
sostituzione del tessuto m uscolare con tessuto
tono la malattia alla metà dei fig li maschi,
fibroso,
Le fem m ine che trasm ettono la m alattia sono
Una malattia professionale dei calciatori profes­
fenotipicam ente sane, ma eterozigote portatrici.
sionisti e di altri sportivi.
m S o lo una d e lle s e g u e n ti c o n d iz io n i è un
esempio di eredità m ultifattoriale, quale? E H L'atassia teleangectasica ha le seguenti caratte­
a) M alattia di Huntington, ristiche eccetto una, quale?
Fibrosi cistica, a) Teleangectasie oculo-cutanee,
c) Sindrom e di Down, Perdita neuronaie prevalentemente a carico del
Diabete mellito non insulino-dipendente. corpo striato (caudato e putamen),
c) Degenerazione delle cellule di Purkinje del cer­
EH Sono esempi di polim orfism o b ilanciato in pa­ velletto,
to log ia umana le seguenti co nd izio ni eccetto Im munodeficienza prevalentemente a carico del­
una, quale? l'im m unità cellulo-m ediata.
a) Diabete mellito non insulino-dipendente,
Anem ia drepanocitica, 3.10 La retinite pigm entosa è:
c) /3-talassemia, a) Una infiam m azione cronica di tipo granulomatoso
Difetto di glucosio-ó-fosfato deidrogenasi. della coroide e della retina, con infiltrati linfocitari,
Una m alattia d eg e n e ra tiva della retina e del
E H Una sola delle seguenti a lterazioni strutturali è disco ottico,
caratteristica della m alattia di Alzheim er, spo­ c) Una m alattia genetica degenerativa caratteriz­
radica o fam iliare, quale? zata dalla deposizione nella retina di granuli di
a) Im portante p e rd ita neuronaie a live llo della neuromelanina,
; T est d i a u to v a lu ta z io n e 113

Una m alattia genetica caratterizzata da una ele­ Una broncopneum opatia ostruttiva cronica con
vata sensibilità dei tessuti oculari e soprattutto evoluzione verso un grave enfisema,
della retina a ll'a zio n e dei raggi ultravioletti, con c) Un d eficit di secrezione pancreatica, particolar­
conseguente flogosi cronica retinica. mente evidente nei riguardi della tripsina,
U n'aum entata d e g ra d a z io n e delle com ponenti
La sindome dell'X frag ile ha le seguenti carat­ elastiche del polmone.
teristiche eccetto una, quale?
Il fenomeno d e ll'a n ticip a zio n e , per il quale nelle Per mosaicismo si intende:
successive generazioni delle fam iglie a rischio la a) La presenza nello stesso individuo di linee cellulari
malattia si presenta in forma più grave e con con cariotipi diversi, derivanti da zigoti differenti,
esordio più precoce, La presenza nello stesso individuo di linee cellulari
Ritardo mentale, prevalentemente nei maschi emi- con cariotipi diversi, derivanti dallo stesso zigote,
zigoti per il gene patologico, c) La presenza, in una m alattia genetica, di fenotipi
c) A m p lifica zio ne oltre 2 0 0 volte di una tripletta diversi a causa della differente espressività del
C G G nel gene responsabile, gene responsabile,
!) Il gene responsabile è m appato nel braccio lungo Nessuna delle precedenti condizioni.
del cromosoma 5.
Le anom alie crom osom iche strutturali b ila n ­
Le seguenti a ffe rm azio ni concernenti la d i­ ciate hanno le seguenti caratteristiche eccetto
strofia muscolare di Duchenne sono corrette una, quale?
eccetto una, quale? a) I soggetti portatori sono quasi sempre fenotipica­
La distrofia muscolare di Duchenne colpisce quasi mente normali,
esclusivamente i maschi, I soggetti portatori possono produrre gameti sbi­
b) La distrofia muscolare di Duchenne è dovuta ad lanciati che potranno causare una sindrome mal­
un processo neurodegenerativo a carico dei mo- form ativa in una ceda percentuale dei fig li,
toneuroni delle corna anteriori del m idollo spi­ c) I più comuni riarrangiam enti crom osomici bilan­
nale, che causa atrofia dei muscoli scheletrici, ciati sono rappresentati dalle traslocazioni sem­
c) La distrofia muscolare di Duchenne ha un esordio plici e reciproche,
precoce, verso i 4-5 anni, d) I ria rra n g ia m e n ti crom osom ici b ila n c ia ti sono
d) La proteina co dificata dal gene responsabile è molto rari.
normalmente localizzata a ll'in te rn o della mem­
brana sarcolem matica ed è praticam ente assente Le seguenti afferm azioni concernenti la sin­
nella malattia di Duchenne. drom e di Down sono corrette eccetto una,
quale?
La fibrosi cistica colpisce prevalentemente i a) La sindrom e d i D ow n è raram ente causa di
seguenti organi eccetto uno, quale? aborto spontaneo,
Il rene, nel quale si form ano numerosissime pic­ Le donne affette da sindrom e di Down sono in
cole cisti circondate da tessuto fibroso, che cau­ genere sterili, ma raram ente feconde,
sano una perdita di nefroni con evoluzione verso c) I pazienti affetti da sindrome di Down m uoiono in
l'insufficienza renale, età g io v a n ile /a d u lta , spesso con un quadro ter­
b) L'apparato respiratorio, con broncopneum opatie minale di dem enza,
infettive ricorrenti, con evoluzione verso l'e nfi­ I genitori di un fig lio Down non portatori di un
sema e l'insufficienza respiratoria, riarrangiam ento crom osom ico bilanciato hanno
c) M eno frequentem ente il pancreas, con insuffi­ lo stesso rischio di ricorrenza, cioè di un secondo
cienza pancreatica e m alassorbimento, fig lio Down, della p opolazione generale di pari
d) Tutte le ghiandole esocrine, sierose e mucose, età materna.
comprese le g hiandole sudoripare.
Una sola delle seguenti afferm azioni concer­
Il deficit di alfa 1-antitripsina causa i seguenti nenti la sindrome di Down è corretta, quale?
effetti eccetto uno, quale? a) La probabilità che una donna di età superiore a 35
a) N e ll'in fa n zia una epatopatia con stasi biliare e anni abbia un figlio Down può essere accertata in
con possibile esito in cirrosi, tutti i casi mediante analisi del cariotipo materno,
■ P a to lo g ia g e n e r a le e r e d ita r ia e c o n g e n ita

La sindrome di Down è molto più frequente nelle 3 .2 0 Le infezioni materne che, contratte nei prim i tre
femmine che nei maschi, mesi di g ra vid a nza , sono più spesso causa di
c) Le rare donne affette da sindrome di Down non m alform azioni congenite sono:
sterili generano costantemente fig li Down, a) Tubercolosi e sifilide,
d) La sindrom e di Down è facilm ente diagnosticabile Toxoplasmosi, rosolia, infezioni da virus erpetici,
in utero m ediante l'analisi del ca rio tip o di cellule c) Setticemie da stafilococchi, streptococchi, Pseu-
fetali prelevate m ediante amniocentesi. domonas aeruginosa,
d) Infezione da virus di Epstein Barr.
3 .1 9 La sindrome di Di G eorge è caratterizzata dai
seguenti aspetti eccetto uno, quale?
a) A p la s ia tim ica con conseguente im m u no de fi­ RISPOSTE ESATTE
cienza,
b) Ipoplasia delle p aratiroid i con conseguente ipo- (3.1) b; (3.2) a; (3.3) c; (3.4) d; (3.5) a; (3.6) c;
calcem ia, (3.7) d; (3.8) b; (3.9) b; (3.10) b; (3.1 1) d; (3.12) b;
c) G rave ritardo mentale, (3.13) a; (3.14) c; (3.15) b; (3.16) d; (3.17) a;
d) M alfo rm azio ni a carico del cuore e delle grandi (3.18) d; (3.19) c; (3.20) b.
arterie.
Capitolo M

Patologia ambientale

G.M. Pontieri, M. Sorice

4.1 INTRODUZIONE 116 ■ 4 .9 PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO


4 .2 PATOLOGIE DA RIDUZIONE E DA DI ENERGIA MECCANICA 127
AUMENTO DELLA PRESSIONE ■ 4 .1 0 AZIONE LOCALE DEL TRASFERIMENTO
BAROMETRICA 116 DI ENERGIA TERMICA 130
4.2.1 Ipobaropatie 116
4.2.2 Iperbaropatie 118 ■ 4.11 PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO
■ 4 .2 .2 .1 Conseguenze della respirazione con DI ENERGIA RADIANTE 131
aria ad elevata pressione 119 4.11.1 Radioattività di base 132
4 .3 PATOLOGIE DA ACCELERAZIONE 4.11.2 Azione patogena delle radiazioni eccitanti 132
GRAVITAZIONALE 122 4.11.3 Azione patogena delle radiazioni ionizzanti 135
4.3.1 Effetti dell'accelerazione positiva 122 4.11.4 II fallout radioattivo 137
4.3.2 Effetti dell'accelerazione negativa 123
4.11.5 Onde elettromagnetiche 137
4.3.3 Effetti dell'accelerazione radiale 123
4.11.6 Elettrosmog 138
4.3.4 Effetti dell'accelerazione trasversa 123
4.11.7 Campi elettromagnetici e patologie 138
4 .4 PRINCIPALI PROBLEMATICHE
FISIOPATOLOGICHE CONNESSE COL VOLO
■ 4 .1 2 PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO
SPAZIALE 124
DI ENERGIA ELETTRICA 139
4.4.1 Resistenza degli astronauti alle forze
4.12.1 Effetti della corrente continua 139
gravitazionali 124
4.12.2 Effetti della corrente alternata 140
4.4.2 Sopravvivenza degli astronauti in assenza
4.12.3 Effetti della corrente faradica 141
di atmosfera 124
4.4.3 Effetti dell'assenza di gravità 124 4.12.4 La folgorazione 142

■ 4 .5 CINETOSI O CINETOPATIE 124


■ 4.13 AGENTI CHIMICI QUAU CAUSA DI MALATTIA 142
■ 4 .6 METEREOPATIE 125
4.13.1 II danno diffuso da agenti chimici 142
■ 4 .7 MALATTIE STAGIONALI 125 4.13.2 II danno selettivo da agenti chimici 143
■ 4 .8 TEMPERATURA AMBIENTALE QUALE CAUSA ■ 4. 13. 2. 1 Veleni delle piante o fitotossine 147
DI MALATTIA 126 ■ 4 . 1 3 . 2. 2 Veleni dei funghi 147
4.8.1 Patologie da elevata temperatura ■ 4. 13 . 2 . 3 Veleni delle muffe o micotossine 148
ambientale 126 ■ 4 . 1 3 . 2 . 4 Veleni anim ali o zootossine 148
■ 4.8.1.1 Colpo di sole o insolazione 126
■ 4 . 1 3 . 2 . 5 Veleni inorganici ed organici 148
■ 4.8.1.2 Colpo di calore tropicale e colpo di
4.13.3 Le droghe e la tossicodipendenza 149
calore comune 126
4.13.4 L'inquinamento ambientale 149
4.8.2 Patologie da bassa temperatura
ambientale 127
■ 4. 13. 4. 1 Tossicità del piom bo 152
■ 4.8.2.1 Patologie da bassa temperatura ■ 4 . 1 3 . 4. 2 Tossicità del mercurio 153
ambientale 127 ■ 4 . 1 3 . 4 . 3 Tossicità del cadm io 153
■ 4 . 8.2.2 Congelamento 127 ■ 4 . 1 3 . 4 . 4 Tossicità dei pesticidi 154
■ 4 . 8.2.3 Assideramento 127 4.13.5 L'inquinamento alimentare 155

1 15
116 Patologia ambientale

Le patologie da cause ambientali si manifestano


m_ 4.1 INTRODUZIONE quando la risposta omeostatica dell'organismo (da
alcuni autori definita stress am bien tale), talora
a Patologia ambientale studia gli agenti pa­ immediata e transitoria, talora anche lenta ed a
togeni estrinseci che costituiscono fattori di rischio lungo termine, risulta insufficiente a neutralizzare
per la salute dell'uom o e degli esseri viventi del gli effetti dei vari agenti stressanti ambientali. Da
m ondo animale e vegetale ed i m eccanismi con i tenere presente, inoltre, che il progresso scientifico
quali essi inducono la com parsa di condizioni ha consentito all'uom o di affrontare e superare
patologiche. Di tali agenti, alcuni sono costante- condizioni ambientali che, in assenza di un ade­
m ente presenti nell'am biente, di cui costituiscono guato supporto tecnologico, risulterebbero letali.
urna parte integrante, non sono eliminabili e rap­ Nei capitoli dedicati ai processi regressivi ed
presentano fattori di rischio in seguito ad esposi­ aH'infiammazione saranno dettagliatam ente illu­
zione eccessiva, come avviene per vari fattori at­ strati i meccanismi m olecolari coinvolti nella ge­
m osferici (freddo, caldo, umidità, radioattività di nesi di quelle patologie ambientali che hanno un
base, etc.) o accidentale (ad es. elettricità atmosfe­ substrato degenerativo o infiammatorio.
rica) mentre altri, che sono industrialmente pro­
dotti dall'uom o, diventano fattori di rischio in
conseguenza del loro mancato smaltimento, che ■_ 4.2 PATOLOGIE DA RIDUZIONE
ne determina l'accum ulo nell'am biente. Se si esclu­
dono i fattori genetici (di cui una considerevole
E DA AUMENTO DELLA PRESSIONE
aliquota è indotta dall'azione mutagena di fattori BAROMETRICA
ambientali chimici e fisici) ed alcune alterazioni del
metabolismo, in buona parte da questi dipendenti, 4.2.1 Ipobaropatie
si può asserire che tutti gli altri agenti patogeni Piccole variazioni della pressione barometrica
sono presenti nell'am biente. Questa è la ragione sono del tutto prive di effetti dannosi sull'orga­
per la quale per molti anni lo studio delle cause nism o; questi si manifestano, invece, quando le
intrinseche ed estrinseche di malattia ha costituito variazioni sono di livello elevato ed intervengono
il "corpus doctrinae" di quella branca del sapere in maniera alquanto brusca. La pressione atmosfe­
definita E ziologia generale (dal greco a i n a = causa rica, che risulta dalla somma delle pressioni eser­
e Ao y o o = discorso). L'avanzam ento delle cono­ citate dai singoli gas presenti nell'aria, è di 760 mm
scenze, che nel corso degli ultim i due secoli è stato Hg a livello del mare e dim inuisce progressiva­
di tipo esponenziale, ha gradualmente portato ad mente con l'aum entare dell'altitudine come indi­
una progressiva suddivisione dell'Eziologia gene­ cato nella tabella 4.1.
rale in una serie di discipline caratterizzate da un Quando l'uom o raggiunge elevate altitudini,
indirizzo sempre più specialistico, come è avve­ come avviene nelle ascensioni in alta montagna o
nuto, per esempio, per la Patologia genetica (vedi in aerostati o nei voli in aerei non pressurizzati,
Cap. 3) per il campo di studio dei "fattori intrinseci" egli si viene a trovare in un ambiente con pressione
di m alattia", per la Patologia infettiva microbica atmosferica ridotta, che comporta a livello alveo­
(Cap. 5), virale (Cap. 6) e parassitarla per quanto lare la riduzione delle pressioni parziali dei gas
concerne gli agenti infettivi, per la Tossicologia per presenti nell'aria inspirata, la cui com posizione
lo studio dei composti tossici, per la Radiobiologia percentuale rim ane, però, invariata. La conse­
per lo studio degli effetti delle radiazioni, etc. guente riduzione della pressione parziale d e ll'0 2
Altre patologie, includibili nel contesto della negli alveoli ( P 0 2 alveolare), che è di '104 mm Hg a
Patologia ambientale, sono causate da uso impro­ livello del mare, non determina effetti patologici
prio di tecnologie o di strumenti di vario tipo o di fin che essa ha il valore di 67 mm Hg, come
agenti chimici o fisici, altre ancora dipendono da avviene a 3.000 m di altitudine (Tab. 4.1), in quanto
errori umani o da intenti criminosi. la saturazione in 0 2 del sangue arterioso è ancora
Questo capitolo dedicato alla Patologia ambien­ del 90%. Le ulteriori riduzioni di questa, che si
tale non ha la pretesa di prendere in considera­ verificano ad altitudini maggiori, provocano effetti
zione tutti i "fattori estrinseci" diversi da quelli immediati che sono tanto più gravi quanto più
m icrobici e virali, bensì di mettere in via prelim i­ rapido è stato il raggiungim ento dell'altitudine
nare in risalto quelli che più frequentemente di­ elevata. D ifatti, l'abbassam ento della pressione
ventano responsabili dell'insorgenza di malattie, parziale d e ll'0 2 fa sì che si riduca nel sangue
anche se l'adeguato approfondimento resta affi­ arterioso la percentuale di saturazione dell'em o­
dato a numerose discipline specialistiche. globina, mentre quello della pressione dell'azoto
■ P a to lo g ie d a r id u z io n e e d a a u m e n to d e lla p r e s s io n e b a r o m e tr ic a 11 7

■ Tabella 4.1 - V a ria zio n i della P 0 2 alveolare, della P C 0 2 alveolare e della saturazione in 0 2 della
emoglobina conseguenti alla riduzione della pressione atmosferica.

Pressione atmosferica P 02 alveolare Saturazione in 0 2 PC02 alveolare


Altitudine in m
(in mm Hg) (in mm Hg) della Hb (%) (in mm Hg)

0 (a livello del mare) 76 0 104 98 40

3 .0 0 0 523 67 90 36

6.000 3 49 40 20 24

9 .0 0 0 226 21 20 24
12.000 141 08 05 24

(che costituisce i 4/5 dell'aria) è privo di effetti. La La reazione om eostatica dell'organism o all'i-
riduzione della saturazione dell'em oglobina com­ possia inizia quando la P 0 2 alveolare si abbassa
porta ima ridotta cessione d e ll'0 2 ai tessuti, i quali a 50 m m Hg, come avviene ad una altitudine
"vanno incontro ad una condizione di grave soffe­ intorno ai 4.000 m: lo stato ipossico attiva i chemo­
renza, definita ip o s s ia ip o ss ic a , caratterizzata ini­ cettori (i cosiddetti corpi carotidei), che stimolano i
zialmente da senso di stanchezza e di sonnolenza, centri nervosi ad aumentare l'am piezza e la fre­
da cefalea, da nausea e da obnubilamento mentale quenza degli atti respiratori (iperventilazione),
che, talvolta, può al contrario m anifestarsi sotto come descritto nel capitolo sulla Fisiopatologia
forma di euforia. Il perdurare dello stato ipossico respiratoria nel quale viene anche considerato il
culmina nella comparsa di coma e, quindi, nella ruolo, di recente scoperta, esercitato dai geni sen­
morte. sibili all'ipossia. Questa forma di compenso, che
La com parsa dell'ipossia ipossica può essere incrementa gli scam bi respiratori, da un lato de­
prevenuta se al posto dell'aria si respira ossigeno term ina un aumento della tensione alveolare e
puro per il fatto che, in questo caso, negli alveoli lo conseguentemente arteriosa dell'O ^ ma dall'altro
spazio occupato dall'azoto, che come si è detto favorisce l'elim inazione della C 0 2 con la conse­
costituisce i 4/5 dell'aria atmosferica, è occupato guenza che nel sangue viene turbato l'equilibrio
dall'ossigeno con conseguente aumento della P 0 2 acido-base per abbassamento della P C 0 2 ematica
alveolare. La respirazione con ossigeno puro con­ ed innalzamento del pH, condizione questa, defi­
sente di mantenere la saturazione deH'emoglobina nita alcalosi respiratoria, che a sua volta, anziché
intorno al 90% fino a circa 12.000 metri di altitu­ eccitare, deprime i centri respiratori. Questa de­
dine, per cadere però bruscam ente ad altitudini pressione dura soltanto qualche giorno perché, se
superiori (Fig. 4.1). il soggiorno in elevata altitudine perdura, l'altera­
zione dell'equilibrio acido-base viene corretta dal
rene, che provvede ad eliminare l'eccesso di bicar­
bonato (vedi capitolo sulla Fisiopatologia del rene),
mentre il persistere della condizione ipossica da
ridotta P 0 2 alveolare continua ad eccitare i centri
respiratori determinando iperventilazione polmo­
nare. Inoltre, il persistere dello stato ipossico per
qualche settimana induce anche la stimolazione
dell'eritropoiesi, tramite la liberazione di eritro-
poietina e della frequenza cardiaca (tachicardia).
La conseguenza è che alla maggior quantità di aria
ricambiata nell'unità di tempo, grazie all'iperven-
tilazione, si associa una ulteriore forma di com­
penso determinata dal fatto che, grazie alla stimo­
lazione dell'eritropoiesi, un maggior num ero di
eritrociti ripassa più frequentemente, per effetto
■ Figura 4.1 - Saturazione di 0 2 del sangue arterioso alle della tachicardia, a livello dei capillari polmonari,
basse pressioni atmosferiche respirando aria (1) o ossi­ facilitando in tal modo l'ossigenazione della Hb.
geno puro (2). Questa è la ragione per cui i soggetti naturalmente
118 Patologia ambientale

acclimatati, cioè abituati a soggiornare ad altitudini rimedio con salassi periodicamente ripetuti.
superiori ai 4.000-5.000 m, sopportano meglio la L'acclimatazione viene volontariamente susci­
riduzione della P 0 2 alveolare e possono non solo tata da coloro che compiono ascensioni per rag­
condurre una vita con norm ale attività lavorativa, giungere la vetta di m onti molto alti, con la per­
m a anche raggiungere senza alcun fastidio altitu­ manenza di giorni o anche di qualche settimana ad
dini superiori, come avviene per gli abitanti delle altitudini progressivam ente m aggiori. Grazie a
A nde peruviane, alcuni dei quali risiedono in questa possibilità, l'uom o ha potuto raggiungere
villaggi situati a 5.800 m e lavorano in m iniere a la cima di monti molto alti, quale, ad esempio,
6.300 m. Dagli studi compiuti su questi soggetti è quella dell'Everest che è di circa 9.000 m, in alcuni
risultato che l'altitudine di 5.800 m sembra essere casi anche senza il sussidio della respirazione con
quella più elevata com patibile con il soggiorno ossigeno puro.
abituale dei soggetti acclimatati. I nativi e residenti Il mal di montagna acuto, colpisce persone non
nelle Ande peruviane esibiscono caratteristiche acclimatate, che hanno raggiunto rapidamente al­
fisiche peculiari perché sono di bassa statura e titudini elevate soggiornandovi per alcuni giorni e
sviluppano un am pio torace ed una ipertrofia compiendo attività lavorative o sportive. Esse ri­
cardiaca, in modo da creare un rapporto ottimale schiano di m orire se non vengono trasportate
tra capacità respiratoria e massa corporea. L'accli­ rapidamente a bassa quota. La sintomatologia ini­
m atazione, che ha inizio nella prim a infanzia, ziale, causata dalla riduzione della pressione par­
conferisce una resistenza alla ridotta pressione ziale dell'ossigeno ( P 0 2), consiste in vertigini, ce­
atmosferica superiore a quella acquisita dalle per­ falea, sensazione di nausea da ipertensione endo­
sone che provengono da regioni a bassa altitudine cranica, e può culminare nella comparsa di edema
cerebrale e di edema polmonare. Come si è detto,
e soggiornano per molti anni ad altitudine elevata.
anche il soggiorno prolungato ad altitudini elevate
L'acclim atazione è una forma di adattamento a
può indurre in alcuni soggetti la comparsa del
condizioni ambientali, che comporta, oltre ai feno­
cosiddetto mal di m ontagna cronico, del tutto
m eni suddetti, anche una maggiore estensione del
diverso dal precedente, di cui è essenzialmente
letto capillare, con conseguente facilitazione degli
responsabile l'aum ento della viscosità del sangue.
scambi respiratori tissutali. Per di più, negli indi­
La tabella 4.2. indica schematicamente i sintomi
vidui nati ed abitualmente residenti in regioni ad
ed i meccanismi patogenetici del m al di montagna
altitudine superiore ai 4.000 m, la respirazione
acuto e di quello cronico.
tissutale risulta u lteriorm ente favorita d all'au ­
mento numerico dei mitocondri e della sintesi di
enzimi respiratori. Tuttavia, il compenso di lunga
4.2.2 Iperbaropatie
durata all'ipossia ipossica, che è alla base dell'ac­
climatazione, può provocare per la continua stimo­ L'uom o si trova esposto ad una aumentata
lazione alla increzione di eritropoietina una condi­ pressione barometrica quando, per ragioni di la­
zione di policitemia con un aumento dell'em ato- voro o di diporto, si immerge in profondità nelle
crito, che dal valore norm ale di 40-45% può rag­ acque dei mari o dei laghi. In tal caso alla pressione
giungere quello del 75%, con un m arcato aumento atmosferica si somma quella esercitata dal peso
della viscosità del sangue, alla quale si pone della m assa di acqua, con la conseguenza che

Tabella 4 .2 - Principali sintomi del mal di m ontagna acuto e cronico e loro patogenesi.

Mal di montagna acuto Mal di montagna cronico

Edema cerebrale acuto, provocato dalla dilatazione delle Aumento del numero di eritrociti —» Aumento della visco­
arteriole cerebrali, causata dall'ipossia ipossica, respon­ sità ematica e del valore ematocrito —> Aumentcj della
sabile anche dell'aumento della pressione intracapillare pressione dell'arteria polmonare —» Dilatazione ed iper­
con formazione di un trasudato che determina aumento trofia del ventricolo destro —» Riduzione della pressione
della pressione intracranica. arteriosa sistemica —> Insufficienza cardiaca —> Riduzione
Edema polmonare acuto, verosimilmente indotto dalla dell'apporto di 0 2 ai tessuti —* Rischio di morte se il
vasocostrizione delle arteriole di alcuni distretti polmonari, soggetto non viene trasportato a bassa quota.
a cui consegue deviazione del flusso in altri distretti con
conseguente aumento della pressione intracapillare.
Rischio di morte per insufficienza cardiaca se il soggetto
non viene rapidamente trasportato a bassa quota.
» P a to lo g ie d a r id u z io n e e d a a u m e n to d e lla p r e s s io n e b a r o m e tr ic a

l'aumento sarà tanto più elevato quanto maggiore C on seg uen ze della respirazione
4 .2 .2 .1
è la profondità raggiunta nell'imm ersione. con aria a d elevata pressione
— ' L'immersione in apnea è sempre di breve du­
rata, cioè non oltre un paio di minuti, e consente di Gli effetti dannosi della respirazione prolungata
raggiungere generalm ente profondità di 2 0 - 2 5 con aria ad elevata pressione sono provocati dai
metri, anche se da alcuni professionisti sono stati gas, che rappresentano i maggiori costituenti del­
raggiunti record di maggiori durata e profondità. l'aria respiratoria e cioè l'azoto e l'ossigeno, la cui
L'iperventilazione volontaria eseguita im m ediata­ solubilità aumenta con l'aum entare della pressione
mente prima dell'im m ersione, incrementando l'e­ a cui essi sono sottoposti secondo la legge di Henry.
liminazione di C 0 2 e la penetrazione di 0 2 nei Questa stabilisce che la solubilità dei gas in un
polmoni, consente di prolungare discretamente la liquido è direttamente proporzionale alla pressione
durata di questa. L 'im m ersion e può avvenire a cui essi sono sottoposti. Agli effetti provocati
anche con l'ausilio di respiratori, con l'im piego di dall'ossigeno e dall'azoto possono sommarsi quelli
scafandri ed anche nei cassoni, che sono apparec­ provocati dalla C 0 2 quando l'elim in azione di
chiature a form a di campana, che poggiano sul questo gas è ostacolata per un qualche difetto dei
fondo marino, nelle quali, attraverso un condotto, respiratori.
si pompa aria compressa per consentire la respira­ La gravità degli effetti varia a seconda che
zione degli operai, che in queste condizioni pos­ l'im m ersione avvenga in apnea o con il sussidio
sono compiere lavori di lunga durata. di respiratori. È pertanto indispensabile che lo
È stato calcolato che a 10 m di profondità la sport subacqueo non venga praticato da individui
pressione barometrica è di 2 atmosfere (1 atmo­ inesperti, in quanto è estrem am ente necessario
sfera = 760 mmHg, corrispondente alla pressione graduare la durata dell'im m ersione e la velocità
barometrica a livello del mare) mentre a 20 m è di 3 dell'emersione.
atmosfere. Ciò significa che per ogni dieci metri di Neli'im m ersion e in a p n ea , a causa dell'iperven-
profondità si avrà l'aum ento di un'atm osfera (2 tilazione generalm ente p raticata, dell'au m ento
atmosfere a 10 m, 3 atmosfere a 20 m, 11 atmosfere della pressione barometrica e della compressione
a 100 m e via dicendo). polmonare da questa determinata, si ha inizial­
L'aumento della pressione barometrica fa sì che mente un innalzamento della P 0 2 alveolare, che
i gas presenti nell'aria riducano il volume da essi comporta un maggiore passaggio di 0 2 nel sangue.
occupato, com e codificato dalla legge di Boyle Su ccessivam en te, durante la perm anenza n e l­
(Riquadro 4.1). l'acqua, la concentrazione di questo gas nel sangue
Questo fenomeno fisico provoca la com pres­ si riduce progressivamente, perché esso viene con­
sione degli organi in cui è presente aria e, quindi, tinuamente ceduto ai tessuti senza essere sostituito
in prima istanza dei polmoni, che vanno incontro a da un successivo apporto respiratorio. Se l'apnea
collasso con progressiva riduzione, della loro atti­ dura oltre un certo lim ite, negli alveoli si accumula
vità funzionale. Per tale ragione la somm inistra­ C 0 2 ed il conseguente aumento della pressione
zione di aria o di m iscele gassose ai palom bari ed parziale di questo gas può talora raggiungere un
ai som m ozzatori deve essere effettuata ad una livello tale da determinare il suo passaggio dai
pressione superiore a quella atmosferica ed ade­ polmoni nel sangue e perfino la sua cessione dal
guata alla profondità raggiunta. sangue ai tessuti.
Nel corso dell'emersione, per la riduzione della
pressione barometrica, i polmoni gradualmente si
Riquadro 4.1 espandono determinando un calo sia della P C 0 2
che della P 0 2 negli alveoli, con la conseguenza che,
La legge di Boyle
m entre la C 0 2 viene rapidam ente ceduta dal
A temperatura costante il volume di un gas si sangue agli alveoli, la cessione di ossigeno al
modifica in maniera inversamente proporzionale alla sangue dei capillari polmonari può anche arrestarsi
pressione a cui il gas è sottoposto. se la tensione d e ll'0 2 in questo eguaglia quella
Come esempio si tenga presente che un gas, che alveolare, evento questo che può causare la morte.
alla pressione di 1 atmosfera (a livello del mare)
Quando, con l'ausilio di respiratori o di sca­
occupa il volume di 1.000 cc, riduce il volume da
esso occupato del 50% (500 cc) alla pressione di 2
fandri, si raggiungono profondità superiori a quella
atmosfere (cioè a 10 m di profondità), del 75% (250 di una trentina di m etri e l'im m ersione è di lunga
cc) a 4 atmosfere (cioè a 30 m di profondità) e dello durata, subentra un'altra serie di gravi rischi cau­
87,5% (125 cc) a 8 atmosfere (70 m di profondità). sati dalla variazione di pressione dei gas respira­
tori.
120 Patologia ambientale

Tossicità dell'azoto zione dell'eccitabilità e della trasmissione di se­


gnali. L'ingegno umano ha provveduto a ridurre
Alla pressione atmosferica di 760 mm Hg l'a­
considerevolmente il rischio della narcosi da azoto
zoto, che costituisce circa i 4/5 dell'aria atmosfe­
con la somministrazione ai palom bari di una mi­
rica, passa dall'aria alveolare nel sangue rim a­
scela di ossigeno ed elio, in quanto questo gas
nendo costantemente in soluzione nella quantità
nobile è m olto meno solubile dell'azoto sia nei
di 1 L, per una metà nel sangue e per l'altra metà
liquidi che nei lipidi dell'organismo.
nei lipidi, senza determinare alcun effetto palese.
Quando, però, la pressione barom etrica s'innalza Bisogna, inoltre, tenere presente che l'aumentata
considerevolmente, come avviene nelle immersioni solubilità dell'azoto rappresenta un ulteriore peri­
a profondità superiori ai 35 m, questo gas diventa coloso fattore di rischio quando l'emersione avviene
estremam ente pericoloso, sia perché aumenta la rapidamente. Se la risalita alla superficie avviene
quantità di esso che dall'aria alveolare diffonde lentamente, l'azoto intrappolato nei tessuti passa
nel sangue, sia anche perché aumenta proporzio­ gradualmente allo stato aeriforme e viene eliminato
nalm ente la sua solubilità nei liquidi e nei lipidi con l'espirazione. Al contrario, quando l'emersione
dell'organism o essendo in questi ultimi ben 5 volte avviene rapidamente, a causa della brusca decom­
più solubile che nell'acqua (Tab. 4.3). La lunga pressione, l'azoto in soluzione nel sangue e nei
perm anenza di palom bari a profondità elevate lipidi passa rapidamente allo stato aeriforme for­
può portare perfino alla saturazione con azoto mando piccole bolle, che vengono trasportate dal
dei liquidi e dei lipidi dell'organism o fino al punto sangue nel torrente circolatorio. Si manifesta in
che la pressione parziale dell'azoto nell'organismo conseguenza di ciò quella condizione patologica
può eguagliare quella che esso ha negli alveoli. definita em b o lia g a s s o s a , che mette a repentaglio
I primi sintomi causati dall'aum ento della con­la vita del soggetto colpito per il fatto che le
centrazione di azoto cominciano a m anifestarsi nei bollicine possono confluire formando bolle di mag­
palom bari, che respirano aria com pressa, dopo giori dimensioni. Di queste, quelle presenti nel
un'ora di permanenza a 35 metri di profondità e sangue arterioso possono raggiungere tutti gli or­
diventano progressivam ente più gravi con l'au­ gani e fermarsi in corrispondenza di capillari di
mentare della profondità e del tempo d'im m er­ diametro inferiore, determinandone l'occlusione,
sione, culm inando nella cosiddetta n a rco si d 'a ­ con conseguente danno ischemico, che assume par­
z o to . Questa è spesso preceduta da uno stato di ticolare gravità nel tessuto nervoso, che male resiste
ebbrezza, simile a quella che subentra all'eccessiva alla mancanza di ossigeno. Le bollicine presenti nel
ingestione di bevande alcoliche. Essa finisce col sangue venoso raggiungono il cuore nelle cui ca­
produrre uno stato confusionale, che im pedisce vità, particolarmente nel ventricolo destro, conflui-
qualsiasi attività non solo lavorativa ma anche
decisionale (Tab. 4.4). L'opinione più diffusa per
l'interpretazione di questo fenomeno è che questi ■ Tabella 4 .4 - Principali sintomi causati d a ll'a u ­
effetti conseguano all'accum ulo di azoto disciolto mento della concentrazione di azoto nell'organismo
dei palom bari che respirano a ria compressa a varia
nel doppio strato lipidico della mem brana piasm a­
profondità dopo 1 ora di attività lavorativa.
tica delle cellule nervose, con conseguente altera-
Permanenza di Pressione
■ Tabella 4 .3 - V ariazio ni della quantità di azoto in almeno 1 ora in Sintomi
a profondità atmosfere
soluzione nei liquidi e nei lipidi dell'organism o in­
dotte dall'aum ento della pressione barom etrica. 35 m 4,5 Sensazione di ebbrezza
Lieve riduzione della capaci­
Litri di azoto tà lavorativa
Profondità Pressione
in soluzione
dell'immersione in atmosfere 50-60 m 6,0-7,0 S onnolenza e lieve stato
nell'organismo
confusionale con apprezza­
A livello del mare bile riduzione della capacità
(0 metri) 1 1 lavorativa

10 2 2 60-75 7,0-8,5 Grave sonnolenza e stato


75 m confusionale che rende mol­
30 4 4
to problematica l'attività la­
60 7 7 vorativa

90 10 10 > 75 > 8,5 Narcosi d'azoto


« P a to lo g ie d a r id u z io n e e d a a u m e n to d e lla p r e s s io n e b a r o m e tr ic a 121

m'uno formando una grossa bolla con la conse­ quanto subentrano disturbi auricolari e visivi, sen­
g u e n z a che il cuore, pompando a vuoto, riesce ad sazione di nausea, convulsioni ed, infine, coma. La
impellere soltanto una quantità limitata di sangue. patogenesi di questi effetti tossici indotti dall'ossi­
I sintomi im m ediati più gravi, che conseguono geno inspirato a pressione elevata non è stata del
al rapido passaggio dell'azoto allo stato aeriforme, tutto chiarita, ma l'opinione più diffusa ritiene che
i,(mo a carico delle articolazioni, nelle quali la essi siano causati dalla produzione di ra d ica li liberi
presenza di bolle determina la comparsa di atroci delV ossigeno in quantità tale da non potere essere
dolori, che bloccano qualsiasi attività, tanto che eliminati dai sistem i enzim atici fisiologicamente
coloro che ne sono colpiti si ripiegano su se stessi preposti a tale operazione, quali la perossidasi, la
b u r n e n d o una posizione fetale. catalasi, la superossidodismutasi (vedi Cap. 7). Gli
La prevenzione dell'em bolia gassosa è di facile effetti suddetti sono più intensi e compaiono più
applicazione, in quanto, per im pedirne la com­ precocemente quando alla permanenza sott'acqua si
parsa, è sufficiente far avvenire l'em ersione molto associa lo sforzo muscolare, come avviene nei pa­
lentamente, in modo che la decompressione non lombari nell'espletamento del loro lavoro.
sia brusca; in questo caso l'azoto passa gradual­ La somministrazione di 0 2 alla pressione di 760
mente allo stato aeriforme e può essere eliminato mm Hg, che ha trovato applicazione terapeutica in
con l'espirazione, fenomeno questo che è ben co­ numerosissime condizioni patologiche, è assoluta-
nosciuto dai sommozzatori professionisti, ma che mente priva di effetti tossici generali, per il fatto che
non di rado è ignorato o scarsamente considerato la cessione del gas ai tessuti a livello capillare avviene
da quelli dilettanti, i quali, in conseguenza dell'i­ alla pressione normale. Possono, però, subire lievi
nesperienza, risultano più frequentemente colpiti danni i tessuti delle vie aeree, che vengono diretta-
dall'embolia gassosa. mente a contatto con l '0 2 ad una pressione superiore
La t e r a p ia dei soggetti con em bolia gassosa a quella parziale che esso ha nell'aria atmosferica.
\ieiK! effettuata nelle ca m ere ijperbariche dove il Con opportune precauzioni, è anche possibile,
(i,i/i ente è sottoposto ad un aumento della pres­ per scopi terapeutici, la somministrazione di 0 2 a
sione ambientale, che fa risolubilizzare l'azoto allo pressione superiore a quella normale. L'indicazione
stato aeriforme presente nel sangue e nei lipidi. Si principale si ha nella rianimazione dei neonati pre­
procede, quindi, ad una graduale decompressione maturi, che vengono mantenuti in culle iperbariche
in modo che il passaggio d ell'azoto allo stato nelle quali la pressione del gas non deve superare i
aeriform e avvenga lentam en te, con possibilità 140 mm Hg. E questo un lim ite estremam ente
della sua eliminazione con gli atti respiratori. critico, che è stato adottato dopo i prim i gravi
incovenienti riscontrati in conseguenza della som­
ministrazione del gas a pressione più elevata. Questi
Tossicità dell'ossigeno
consistono nella provocazione di danni ai vasi della
<■iw iam ente anche la P 0 2 alveolare si innalza retina, le cui cellule vanno incontro a processi dege­
con l'aumentare della pressione barometrica. Per nerativi che causano cecità. La lesione è stata defi­
esempio, a 13 m di profondità, essa raggiunge il nita fib r o s i retrolen tico lare, perché l'insufficiente
valore di 149 mm Hg (valore normale 104 m m Hg) vascolarizzazione induce la formazione di tessuto
con la conseguenza che aumenta la quantità di connettivo fibroso posteriormente al cristallino.
ossigeno che passa nel sangue. In queste condizioni La somministrazione in camere iperbariche di
a livello capillare l'ossigeno viene erogato ai tessuti 0 2 alla pressione di 2-3 atmosfere, seguita da una
ad una pressione superiore a quella normale, che è grad u ale d eco m p ressio n e, trov a ap p licazio n e
di 40 mm Hg, e ciò comporta che la sua concen­ anche nella terapia di varie condizioni patologiche
trazione nel sangue venoso si incrementa. Questa quali quelle degli adulti affetti da alterazioni va­
esagerata ossigenazione del sangue è tanto più scolari, che causano un'insufficiente cessione di
elevata quanto maggiore è la profondità raggiunta ossigeno ai tessuti, o quelle dei portatori di infe­
nell'immersione e la durata di questa. Nei sommoz­ zioni da germi anaerobi (generalmente clostridi)
zatori poco prudenti o inesperti che incautamente si per i quali l'elevata concentrazione di ossigeno
spingono fino a grandi profondità, questa abnorme risulta letale.
igenazione del sangue provoca la cosiddetta
intossicazione da 0 2 o ebbrezza d'ossigeno, cioè imo
Tossicità d ell'a nidride carbonica respirata
stato di eccitazione che conferisce una menzognera
durante l'immersione
sensazione di sicurezza e di disprezzo del pericolo
con la conseguenza che la durata dell'immersione si Quando l'im m ersione avviene col sussidio di
prolunga con effetti che possono risultare fatali in respiratori o di scafandri non si verificano aumenti
122 Patologia ambientale

significativi della produzione di C 0 2 e della sua scontro fronto-laterale la protezione è data dagli nir
pressione parziale negli alveoli, per il fatto che essa bag laterali.
viene con tin u am en te espirata. La tossicità di Al contrario, accelerazioni gravitazionali che
questo gas interviene solo nel caso di un difettoso risultano direttamente responsabili di lesioni pos­
funzionam ento delle attrezzature, che ne im pe­ sono verificarsi durante il volo negli aerei, specie
disce o riduce l'elim inazione e si manifesta quando in quelli supersonici. Questo, peraltro, ha anche
la sua pressione parziale alveolare supera gli 80 diverse altre ripercussioni di interesse m edico tra
mm Hg, in quanto fino a questo livello il suo cui, oltre a quelle causate dalle estreme variazioni
accumulo risulta compensato dall'iperventilazione. della tem peratura e dall'esposizione alle radia­
La tossicità determ inata dall'accum ulo di C 0 2, zioni, si ricordano anche quelle dovute alla defi­
definita ip erca p n ia , produce acidosi e depressione cienza di ossigeno a cui si è fatto cenno nel
dei centri nervosi, che induce la comparsa di uno precedente paragrafo, tutte capaci di ridurre con­
stato letargico, che, perdurando, può risultare le­ siderevolm ente l'efficienza fisica e psichica dei
tale. piloti. Nel caso poi del volo spaziale, alle proble­
m atiche correlate alle violente accelerazioni di
gravità, alla deficienza di ossigeno, al freddo, etc,
W 4 .3 PATOLOGIE DA ACCELERAZIONE si sono aggiunte quelle connesse alla m ancanza di
gravità, una condizione questa assolutamente non
GRAVITAZIONALE
prevedibile in passato, che si è dimostrata capace
1 j uom o è perm anentem ente sottoposto alladi indurre notevoli effetti fisiopatologici. La Medi­
forza di gravità, definita anche forza G, che gli cina aerospaziale è la branca specialistica che
con sen te di p rem ere sul terren o in posizion e studia le problematiche connesse al volo umano
eretta o su un sedile in posizione seduta e che nell'atm osfera (Medicina aeronautica) ed al di là di
egli avverte esclusivam ente com e sensazione del questa (Medicina spaziale) con lo scopo di salva­
suo peso corporeo. L'u nità di m isura della forza guardare la sicurezza e l'efficienza degli uomini
G è il G: 1 G equivale alla forza esercitata d all'at­ che affrontano una serie di stress collegati al volo
trazione gravitazionale terrestre. In determ inate aerospaziale.
condizioni, quali violenti cam biam enti di velocità Nei voli di linea le accelerazioni gravitazionali
o di direzione, la forza G può subire m odifica­ sono di modesta entità e, conseguentemente, bene
zioni che ne fanno variare l'intensità. Se l'accele­ tollerate o addirittura inavvertite dal pilota e dai
razione gravitazionale fa aum entare la forza che passeggeri. Difatti, durante il decollo si ha un'ac­
prem e sull'organism o in direzione testa-piedi, si celerazion e g rav itazio n ale n egativa (direzione
parla di G positiva (2G, 3G, 4G, etc.), m entre piedi-testa) mentre durante l'atterraggio si ha una
quando l'accelerazione fa aum entare la forza in accelerazione gravitazionale positiva (direzione
senso contrario, cioè in direzione piedi-testa, si testa-piedi) e durante la virata una accelerazione
parla di G negativa (—2G, —3G, —4G, etc.). radiale. Queste accelerazioni diventano potenzial­
Sulla superficie terrestre le accelerazioni gravi­ mente pericolose a causa dell'aum entata intensità,
tazionali di una certa intensità sono francamente nei voli supersonici, in quelli acrobatici ed in quelli
accidentali, perché si verificano nella caduta da spaziali e nel corso di alcune operazioni quali la
una certa altezza o negli scontri violenti, che con­ picchiata o la risalita dopo la picchiata, l'espul­
seguono ad incidenti di mezzi di trasporto, quali sione del seggiolino di pilotaggio in caso di abban­
scontri frontali o fronto-laterali, tam ponam enti, dono dell'aereo, il lancio col paracadute.
brusche frenate; in queste occasioni gli effetti pa­ Le conseguenze su ll'organism o determ inate
tologici sull'organism o non sono provocati diretta- dalle suddette accelerazioni sono tanto più gravi
m ente dalle variazioni gravitazionali m a conse­ quanto più forte è l'accelerazione e quanto mag­
guono all'intensità dei traum i subiti. L'im patto giore è la durata di essa.
vien e con sid erev olm en te attu tito d all'im p iego
delle cinture di sicurezza e degli nir-bng che rispet­
tivam ente trattengono sul sedile e spingono in 4.3.1 Effetti dell'accelerazione positiva
direzione della spalliera il conducente ed i passeg­
geri, riducendo l'entità della spinta in avanti da cui La sintomatologia indotta dall'accelerazione po­
sono sollecitati, che tende a far urtare contro il sitiva (vettore testa-piedi) dipende dalla intensità e
parabrezza la testa dei passeggeri, che viaggiano dalla durata di essa ed è tanto più grave quanto
sui sedili anteriori e contro la spalliera antistante, m aggiore è la statura del pilota, perché negli
quelli che viaggiano sui sedili posteriori, hi caso di individui alti è maggiore la distanza tra il cuore
a P a to lo g ie d a a c c e le r a z io n e g r a v ita z io n a le 123

ed i piedi ed il cuore e la testa. Difatti, i sintomi della congiuntiva e delle palpebre, che inducono il
dipendono dal fatto che l'accelerazione positiva fenomeno del red-out. I capillari dell'encefalo resi­
determina tuia spinta del sangue verso la parte stono meglio di quelli superficiali, probabilmente
in ferio re del corpo. Intorno ai + 2 , 5 G, il pilota perché il contemporaneo aumento di pressione del
A vverte una sopportabile sensazione di aumento liquor controbilancia l'aum ento della pressione ve­
del peso corporeo e di schiacciamento, m a, tra i + 4 nosa. Se l'accelerazione negativa raggiunge i —4,
G ed i + 5 G di durata superiore ai 1 5 secondi, —5 G, interviene una notevole sofferenza cardiaca
l'accumulo di sangue nelle vene degli arti inferior