Resumo Imunologia Veterinária

Guia de Estudo de Imunologia Veterinária 1
Guia de Estudo de Imunologia Veterinária
Este guia contém informações resumidas e organizadas de acordo com seqüência das aulas
da disciplina Imunologia Veterinária do curso de medicina veterinária do Centro Universitário Vila
Velha. Tem apenas o objetivo de servir como guia de estudo para os alunos do curso, sem de maneira
alguma ser a única fonte de referência bibliográfica para o estudo de imunologia. Através do uso deste
guia, os alunos podem acompanhar as aulas sem a necessidade de copiar as apresentações,
dispensando anotações extensas e favorecendo a atenção ao que está sendo exposto pelo professor.
Este guia também serve como base para o estudo regular de imunologia veterinária, sem
dispensar o uso da bibliografia da disciplina, apenas mostrando os pontos de maior relevância dos
assuntos abordados, permitindo ao aluno otimizar o tempo de estudo. A atualização deste guia será
permanente e a disponibilização das versões atualizadas será na Internet, através do serviço de blog
da Universidade Vila Velha.
As fontes bibliográficas para a confecção deste guia estão contidas no plano de disciplina e
são os seguintes livros e suas edições recentes:
TIZARD, I. Imunologia Veterinária: Uma Introdução. 5a ed. São Paulo, Roca, 1996.
ABBAS, A. K., LICHTMAN, A. H., POBER, J.S. Imunologia Celular e Molecular. 2ª ed. Rio de
Janeiro, Revinter, 1998.
ROITT,I.M., BROSTOFF, J., MALE,D.K., Imunologia. 5ª ed. São Paulo, Manole, 1999.
Esperamos com este material, contribuir para a formação profissional dos acadêmicos,
tornando o estudo da imunologia algo agradável e desmistificado, permitindo ao aluno adquirir os
conhecimentos necessários para a aplicação deste tema tão importante na prática médico-veterinária.
Marcelo Renan de Deus Santos, D.Sc.

Professor de Imunologia Veterinária
Universidade Vila Velha

Vila Velha, fevereiro de 2016.
Marcelo R. D. Santos
Curso de Medicina Veterinária – UVV
1- Introdução à Imunologia Veterinária

A imunologia é o ramo das ciências médicas que estuda o sistema imune, ou seja, o sistema
de defesa do organismo, suas células, moléculas e funções.
Os animais estão sujeitos constantemente ao contato com microorganismos patógenos ou
não. Este contato seria sempre letal se não houvesse o sistema imune que promove o combate a
estes microorganismos de maneira tanto inespecífica quanto específica. O sistema imune pode ser
dividido em dois. O sistema imune inato, ou seja, o indivíduo já nasce com ele e o sistema imune
adaptativo, que o indivíduo desenvolve à medida que vive.
O sistema imune inato é formado pelas barreiras naturais do organismo, como pele, pêlos,
mucosas, fluxo de secreções, urina, vômito, diarréia, flora bacteriana normal e substâncias anti-
microbianas existentes nas secreções e no sangue Ex.: Lisozima, Proteína C Reativa, complemento,
interferon, etc. A resposta imune inata é caracteristicamente inespecífica e assim é a ação das células
que a produzem. Ex.: Macrófagos, neutrófilos. Desta maneira o organismo combate os
microorganismos em vários níveis, bloqueando a sua entrada, aumentando a defesa nos locais de
penetração ou de ação dos patógenos pela inflamação e atacando os microorganismos livres no
sangue e tecidos através das substâncias anti-microbianas.
O sistema imune adaptativo é específico para cada microorganismo invasor e as respostas
são direcionadas ao tipo de microorganismo e ao seu local de atuação. Sendo assim, os vírus,
algumas bactérias e protozoários infectam células e para serem destruídos é necessário que se
elimine as células infectadas. Esta resposta é chamada resposta imune celular ou citotóxica, e é
desenvolvida por determinadas células. Já microorganismos extracelulares podem ser atacados
diretamente, assim os anticorpos podem agir livremente sobre estes patógenos mediando a sua
destruição pelas células do sistema inespecífico e pelo sistema complemento (resposta imune
humoral). A resposta humoral é, portanto, específica para cada microorganismo e o organismo pode
memorizar este microorganismo, melhorando a resposta em infecções subsequentes.
Todas estas respostas são efetuadas ou mediadas pelos leucócitos. Um grupo de células são
os fagócitos poli e mononucleares (monócitos, macrófagos, neutrófilos, células de Langerhans). São
capazes de se ligar, englobar e destruir qualquer patógeno, sem muita distinção (resposta imune
inata). Estas células formam a primeira linha de defesa do organismo.
Outro grupo são os linfócitos, que são as principais células da resposta imune adaptativa
celular e humoral. São capazes de reconhecer especificamente um patógeno intra ou extracelular e
produzir uma resposta adequada para cada tipo de patógeno. Existem vários tipos de linfócitos, mas a
princípio, podemos dividi-los em linfócitos T (ou células T) e linfócitos B (células B). Os linfócitos B
combatem os patógenos extracelulares e seus produtos através da produção dos anticorpos
específicos contra cada patógeno. Os anticorpos são proteínas que se ligam especificamente a
determinadas moléculas alvo dos microorganismos ou de seus produtos, os antígenos. Os linfócitos T
têm uma função mais ampla. Um tipo auxilia no controle e na ativação dos linfócitos B, outro grupo
auxilia na destruição dos microorganismos pelas células fagocitárias, e um terceiro grupo tem a
capacidade de destruir células infectadas após as reconhecerem.
É importante salientar que existe uma grande interação entre os fagócitos e linfócitos. Alguns
fagócitos após fagocitarem os microorganismos podem mostrá-los aos linfócitos no processo chamado
de apresentação de antígeno, para que os linfócitos desenvolvam suas respostas. Já os linfócitos
produzem substâncias que ativam os fagócitos, além dos anticorpos que podem ser usados pelos
fagócitos para reconhecimento dos antígenos. Desta maneira, na prática observamos que os tipos de
resposta imune não acontecem isoladamente, mas fazem parte de um complexo de mecanismos
inatos e adaptativos que culminam com a destruição do microorganismo invasor e sua eliminação do
organismo. No início predominam os mecanismos inatos e posteriormente os adaptativos. Os linfócitos
podem memorizar a estrutura do agente agressor e podem elaborar uma resposta melhor e mais
rápida no caso de uma reinfecção.
Células do Sistema Imune

As RI são mediadas e efetuadas por uma variedade de células e moléculas. As células são
predominantemente leucócitos, mas algumas células teciduais também atuam na RI, produzindo
substâncias sinalizadoras ou respondendo às citocinas produzidas pelos linfócitos.
Fagócitos: São células que possuem a capacidade de reconhecer, se ligar e englobar os
agentes agressores. Podem ser mononucleares como os monócitos e macrófagos e
polimorfonucleares como os neutrófilos. Estas células ficam estrategicamente distribuídas de maneira
a se interporem à entrada dos agentes agressores no organismo. Por exemplo, as células de Kupffer
no fígado são descendentes da mesma linhagem celular dos macrófagos e defendem este órgão,
assim como as células de Langerhans na pele. As mononucleares podem fagocitar mais de uma
partícula e respondem a estímulos químicos gerados pelos tecidos e pelos linfócitos.
Os polimorfonucleares (neutrófilos) formam a primeira linha de defesa do organismo. Migram
do sangue para as áreas afetadas (diapedese) e fagocitam prontamente os agentes agressores e os
destroem, porém são destruídos neste processo.
Linfócitos B e T: São responsáveis pelo reconhecimento específico dos antígenos e pelo
desencadeamento das RI adaptativas. As células B quando encontram o antígeno específico são
ativadas, se diferenciam em plasmócitos que são as células produtoras de anticorpos. Os linfócitos T
podem ser LTh (auxiliares) ou LTc (citotóxicos). Os LTh produzem substâncias que são mediadoras
das RI, ativando os outros linfócitos e outras células. Os LTc reconhecem células infectadas ou
cancerosas e as destroem através de citocinas secretadas ou por contato direto. Existe ainda um
grupo de linfócitos que são as células exterminadoras naturais (natural Killer) EN, que reconhecem
alterações na membrana das células neoplásicas e as destroem.
Eosinófilos: São células polimorfonucleares que possuem grânulos com capacidade de
destruir helmintos.
Basófilos e mastócitos: Possuem grânulos citoplasmáticos que contém substâncias
mediadoras da inflamação e das respostas imunes. Os basófilos são circulantes e os mastócitos são
teciduais.
Plaquetas podem liberar mediadores da inflamação quando na trombogênese ou por
complexos antígeno anticorpo.
Mediadores Solúveis da Imunidade

Uma ampla variedade de moléculas estão envolvidas na resposta imune (anticorpos,
citocinas, proteínas da fase aguda (Proteína C Reativa, interferon, Lisozima), Complemento, etc.
Os anticorpos, PCR e complemento tem a capacidade opsonizante, ou seja, facilitam a
fagocitose de microorganismos quando a eles ligadas. Além da opsonização o sistema complemento
promove a lise de microorganismos e alguns de seus componentes tem efeito quimiotático. Além dos
anticorpos, o complemento é o principal sistema de proteínas do sistema imune, tendo as funções
acima descritas, que são complementares ao efeito protetor dos anticorpos.
As células do SI comunicam-se entre si através de mediadores químicos, as citocinas. São
peptídeos, proteínas ou glicoproteínas que funcionam como transmissoras de sinais de uma célula
para outra, tendo funções específicas e sobrepostas. Os principais grupos são os Interferons (, , ) ,
que defendem o organismo contra vírus; Interleucinas ( 1 a 17), que são as citocinas produzidas pelos
leucócitos envolvidas na indução da divisão e diferenciação dos leucócitos; os fatores estimuladores
de colônias (CSFs), indutores do crescimento e multiplicação das células tronco e dos precursores
celulares. Ainda existem outras citocinas como o Fator de Necrose Tumoral  e , o fator  de
transformação de crescimento ou fator de crescimento tumoral (TGF), importantes nas reações
inflamatórias.
Os anticorpos ou Imunoglobulinas são na verdade receptores de células B ou seja, moléculas
de superfície dos Linfócitos B na forma solúvel, que são secretadas. Os anticorpos possuem a
capacidade de ligarem-se apenas ao antígeno para o qual é específico, assim, as respostas imunes
humorais são dirigidas para determinados antígenos. Os anticorpos possuem estruturas semelhantes
porém uma região variável que gera a especificidade. Existem 5 classes de anticorpos (A, D, E, G, M)
que possuem a mesma função porém funcionam em locais diferentes, e são dirigidas contra tipos de
antígenos diferentes. Os anticorpos sozinhos em geral não lesam o patógenos, mas opsonizam o
agente e ativam o complemento, mediando as ações de destruição do agressor.
Antígeno é qualquer molécula capaz de ser reconhecida pelo SI. Os anticorpos se ligam
especificamente a determinadas regiões do antígeno chamadas epítopos. Um antígeno pode conter
vários epítopos ou epítopos repetidos. Portanto os anticorpos não se ligam apenas a um ponto do
microorganismo, mas este pode conter diversos antígenos com seus epítopos.
As células T também reconhecem antígenos, porém ao invés de anticorpos de superfície
existe outro tipo de receptor, o TCR. O TCR reconhece fragmentos de antígenos ligados a células
infectadas ou apresentados a estes por células apresentadoras de antígenos como os macrófagos e
Linfócitos B. As células do organismo possuem moléculas de superfície chamadas moléculas do
Complexo de Histocompatibilidade Principal (CHP). É a estas moléculas que os antígenos ficam
ligados para que possam ser reconhecidos pelos LT. O sistema imune se desenvolveu em função dos
antígenos, para reconhecê-los, destruí-los e eliminar a fonte de sua produção. Uma vez eliminados os
antígenos, as RIs são desativadas.
As Respostas Imunes
As respostas imunes são desencadeadas na presença de um antígeno, assim que este é
reconhecido. O reconhecimento deste por um linfócito específico promove a ativação deste e a sua
proliferação, chamada expansão clonal. A expansão clonal formará uma população de células de
mesma especificidade e função além de células de memória, que reconhecerão o antígeno em um
segundo contato. Estas células serão suficientes em número para montar uma resposta imune
eficiente, seja ela humoral ou citotóxica. A especificidade das células B e T se dá por um fenômeno
chamado seleção clonal que ocorre durante sua maturação no timo, medula óssea e Bursa de
Fabricius. Como dito anteriormente, os anticorpos sozinhos não são efetivos na destruição dos
microorganismos, mas compõem mecanismos que junto com outros componentes do SI eliminam o
antígeno. Um dos mecanismos mais simples é a neutralização em que os anticorpos se ligam a
regiões do patógeno impedindo determinadas funções, por exemplo, a adsorção dos vírus á células
para sua infecção. Os anticorpos também facilitam a fagocitose através da ligação destes a receptores
nos fagócitos, servindo como ponte entre o microorganismo e a células fagocítica. Uma vez fagocitada
a partícula vai sofrer uma digestão no fagossomo. Dentro dos fagócitos também existem substâncias
antimicrobianas. Os anticorpos também atuam ativando o sistema complemento, que possui
componentes opsonizantes e quimiotáticos.
Os linfócitos T possuem função citotóxica. Ao reconhecerem células infectadas, ou seja,
células que expressem fragmentos do patógeno em sua superfície, os LT liberam citocinas que
causam a destruição da célula infectada ou então entram em contato com a célula liberando
substâncias no seu interior que provocarão a morte da célula por apoptose, ou seja morte celular
programada.
As RIs estão diretamente relacionadas as reações inflamatórias, compartilhando elementos
em comum como células e moléculas. Basicamente o efeito do acúmulo de células de defesa no local
de infecção e suas ações e substâncias produzidas promovem a reação inflamatória. Nesta reação a
produção de substâncias quimiotáticas promove o afluxo de mais células provenientes da corrente
sanguínea como os neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Estas células saem dos vasos atravessando a
parede endotelial (diapedese) e migram no tecido em direção ao local de lesão.
Existem diferenças nas respostas contra parasitas intra e extracelulares. A resposta contra
parasitas extracelulares visa a sua neutralização e destruição de seus produtos através de anticorpos
e seus efeitos como fagocitose. Neste tipo de resposta entram em ação as células B e os seus
produtos. Quando o organismo é intracelular, o objetivo do sistema imune é bloquear a entrada deste
microorganismo e destruir as células infectadas através das células T citotóxicas ou induzindo as
células a destruírem os microorganismos em seu interior, como no caso da indução dos macrófagos
pelos LT. Se o parasita tiver estágios intra e extracelulares, os mecanismos agirão em tempos
diferentes, impedindo a infecção e destruindo as células infectadas. Estas considerações são
importantes no desenvolvimento de vacinas eficientes.
O princípio das vacinas está ligado aos mecanismos básicos das respostas imunes
adaptativas, especificidade e memória imunológica. O objetivo no desenvolvimento de vacinas é
alterar os patógenos tornando-os menos patogênicos mas continuando imunogênicos para que
possam ser usados como indutores da imunidade. A memória imunológica permitirá que à medida que
o animal entre em contato como o patógeno por vezes seguidas a resposta seja maior, mais rápida e
mais eficiente.
Imunopatologia
O sistema imune não é impecável e suas falhas em geral expõe o organismo a sensibilidade
exagerada a patógenos ou às reações exageradas do SI, que são também nocivas. Existem portanto,
três situações em que o sistema imune se torna um problema: Reação inadequada a antígeno
autólogos, ou seja, antígenos próprios (reumatismo, anemias auto-imunes, etc.). Resposta Imune
ineficaz nas imunodeficiências (AIDS) e resposta imune exagerada nas hipersensibilidades (alergia).
Existem situações em que o organismo responde normalmente, mas em ocasiões inconvenientes para
a medicina moderna, como é o caso da rejeição a transplantes e transfusões de sangue. Estes
problemas são um pequeno preço a se pagar em vista dos benefícios essenciais que o sistema imune
traz ao organismo.
2- Células Envolvidas na Resposta Imune

INTRODUÇÃO
Evolução
Fagócitos : Todos os animais.
Células Linfóides : Vertebrados especificidade
Duas linhagens principais de diferenciação :
linhagem linfóide produz linfócitos
linhagem mielóide produz fagócitos e outras células;
Dois tipos de linfócitos com funções diferentes : T e B.

“Células nulas” não T, não B sem características de células T ou B e sua sequência de diferenciação
não é definida;
LT e B são morfologicamente idêntico.
Os fagócitos são de dois tipos básicos :

 monócitos;
 Granulócitos polimorfonucleares: neutrófilos, eosinófilos e basófilos.
Existem células auxiliares derivadas da linhagem mielóide: ex. : mastócitos.
Células APC: Internalizam, processam e apresentam antígenos. Linfócitos B, macrófagos, Céls.

dendríticas.
CÉLULAS LINFÓIDES
Possuem receptores para antígenos específicos.
Um em cada 100.000 linfócitos reage
a um determinante antigênico.
Seleção e expansão clonal:

Produção: 10.000.000.000 / dia
Células de memória: vida prolongada (anos).
Linfócitos B
Não são influenciados pelo timo.
Sintetizam moléculas de imunoglobulina (receptores solúveis e de membrana) e se diferenciam
em plasmócitos, e células de memória. São APC.
Possuem 100.000 moléculas de Ig de superfície com a mesma especificidade.
Plasmócitos e principalmente os linfócitos B de memória possuem vida longa, voltando a
circular pelo organismo para fazer vigilância e são encontrados em centros germinativos,
denominados células do centro folicular ou centroblastos.
Linfócitos T
Durante seu amadurecimento no timo os linfócitos T expressam diversos antígenos de
diferenciação e tornam-se imunologicamente competentes e se dividem em subpopulações fenotípica
e funcionalmente diferentes :
 linfócitos T auxiliares ( Th );
 linfócitos T citotóxicos (Tc );
 linfócitos T supressores ( Ts );
 linfócitos T de hipersensibilidade tardia ( Tht );
Possuem diversos receptores de membrana específicos que permitem distingui-los dos
linfócitos B, e as subpopulações.
Exemplo : Linfócitos T do camundongo: Marcadores (aloantígenos) Thy, TL,Lyt, L3T4 e Qa.
Receptores de membrana : receptores de hemácias de carneiro, Fc e para histamina.
Subpopulações de Linfócitos
Linfócitos T auxiliares (LTh): facilitam a proliferação e diferenciação dos linfócitos B em
plasmócitos e induzem os precursores dos linfócitos T a se diferenciarem em suas respectivas células
efetoras.
Linfócitos T supressores (LTs) : têm atividade oposta à dos LTh, suprimindo a resposta imune.
A intensidade da resposta depende de um equilíbrio entre a atividade dos LTh e LTs.
São encontrados em todo o sistema imune, inclusive no timo. São de vida relativamente curta.
Reconhecimento do antígeno pelos linfócitos

Linfócitos B reconhecem o antígeno livre.
Linfócitos T só reconhecem e reagem com o antígeno quando este se localiza na membrana
celular associado a glicoproteínas do CHP.
APREENSÃO E PROCESSAMENTO DE MATERIAL ESTRANHO - FAGÒCITOS

As células fagocitárias dos mamíferos pertencem a dois sistemas complementares:
Mielóide: agem rapidamente mas são incapazes de um esforço prolongado;
Fagocitário mononuclear: agem mais lentamente porém são capazes de fagocitose repetida e
processam o antígeno para a resposta imunitária (APC).
Sistema Mielóide
Neutrófilos
Principal tipo celular, é formado na medula óssea e passam pela corrente sanguínea ao
migrarem para os tecidos.
Funções : primeira linha de defesa. Destroem material estranho por fagocitose (quimiotaxia,
aderência, ingestão e digestão no fagolisossomo).
Não são APC.
Eosinófilos
Menos eficientes para a fagocitose que os neutrófilos.
Especialmente adaptados para atacar e destruir larvas de helmintos e suas enzimas
neutralizam os fatores inflamatórios liberados por mastócitos e basófilos, regulando a inflamação
provocada por estas células.
Basófilos
Menos numerosas. Função semelhante à dos mastócitos, provocando inflamação aguda nos
sítios de deposição de antígenos.
Sistema Fagocítico Mononuclear

Macrófagos
Função: remoção de material estranho e restos celulares.
Atividade fagocitária contínua e são APC.
Monócitos: corrente sanguínea.
Macrófagos maduros : histiócitos (tecido conectivo), células de Kupffer (fígado), micróglia (cérebro),
macrófagos alveolares (pulmão).
Principais populações: baço, medula óssea e linfonodos, em estreita associação com o
endotélio sinusóide. Os neutrófilos encontram e atacam o material estranho primeiro e ao morrerem
facilitam o acúmulo de macrófagos no sítio da invasão (quimiotaxia). Os monócitos secretam:
componentes do Complemento, lisozima, antimicrobiana ), colagenase, elastase, ativadores do
plasminogênio, (inflamação e cicatrização), glicoproteínas reguladoras (monocinas), interferon,
interleucina 1, prostaglandinas, leucotrienos (regulação da resposta imune).
Células Dendríticas
Caracterizam-se por numerosos prolongamentos citoplasmáticos. Retêm o antígeno em sua
membrana por longo período de tempo, tornando-o cerca de 10.000 vezes mais antigênico que o
antígeno livre (depende de Ac).
Exemplos:
 células dendríticas do baço
 células dendríticas dos linfonodos;
 células interdigitais da medula do timo e das regiões timo-dependentes do baço e linfonodos;
 células veladas da linfa aferente ;
 células de Langerhans da pele;
 Células dendríticas do baço e linfonodos: derivadas da medula óssea, independentes do timo, e
não possuem receptores para Fc.
Células interdigitais semelhantes aos macrófagos e aumentam em número após o estímulo
antigênico.
Células de Langerhans são células da pele com morfologia de células dendríticas. Possuem
receptores para Fc e C3b ( complemento ) e parecem representar um equivalente epidérmico dos
macrófagos.
Células Nulas
Não possuem características típicas dos linfócitos T ou B, mas a morfologia é compatível
com a de uma célula linfóide.
Célula citotóxica natural ou “Natural Killer” (NK): é capaz de lisar in vitro células tumorais, origina-
se da medula óssea e sua atividade é consideravelmente aumentada pelo interferon. Evidências
sugerem que estas células são responsáveis pelo mecanismo da vigilância imune, hipótese pela qual
as células linfóides eliminam continuamente células anormais.
Célula citotóxica dependente de anticorpos (CCAD): a característica comum destas células é a
presença de receptores para Fc da IgG, assim, o anticorpo funciona como uma ponte entre a célula
citotóxica e a célula alvo ( pré-requisito para a Lise celular ).
DESTINO DO MATERIAL ESTRANHO DENTRO DO ORGANISMO

Antígenos Particulados Administrados Intravenosamente
Circulação  macrófagos do fígado, baço e medula óssea.
O baço é o filtro mais eficiente porém, por ser maior, é o fígado que contém a maioria das células
que irão remover a maior parte do material a ser filtrado. Partículas também são apreendidas por
células na circulação pelo pulmão. A taxa de depuração bacteriana (eliminação da circulação ) se
intensifica com a presença de anticorpos, pois a opsonização aumenta a eficiência da apreensão.
Após a fagocitose de uma grande quantidade de partículas ocorre um período de tempo subsequente
e variável no qual outras partículas serão muito fracamente removidas da circulação sanguínea devido
a:
 absorção de todas as opsoninas séricas não específicas bloqueando a fagocitose posterior (
bloqueio do sistema fagocitário mononuclear );
 diminuição da resistência de animais que sofrem uma bacteremia severa.
Antígenos Solúveis Administrados Endovenosamente

Proteínas espontaneamente formam agregados (solução de proteínas ), que são rapidamente
removidos pelas células do SMF. Algumas partículas de proteínas podem permanecer como um
resíduo que não formou agregados.
 Ocorre distribuição homogênea através do volume sanguíneo do organismo.
 Sendo suficientemente pequenas estas partículas não agregadas irão se distribuir através dos
fluidos tissulares extravasculares.
 Quando a distribuição no organismo se equilibra, a partícula passa a ser catabolizada como uma
proteína própria , com uma lenta e progressiva diminuição de sua concentração.
Após a RI contra a partícula ( antígeno ), com a formação de anticorpos, haverá formação de

complexos imunes que são eliminados da circulação rapidamente pelo sistema fagocítico
mononuclear.
A distribuição, catabolismo e eliminação pelo sistema imune de antígenos pode ser diferenciada :
 Resposta Imune Primária: 5 a 10 dias antes da produção de anticorpos e eliminação pelo sistema
imune.
 Resposta Imune Secundária: 2 a 3 dias e o período de catabolismo progressivo é relativamente
curto.
Na presença de anticorpos circulantes a eliminação do antígeno pelo sistema imune tem início
imediato, sem fase de catabolismo.
Material não antigênico, tolerância ou imunossupressão :

 ocorre exclusivamente o catabolismo progressivo;
Antígenos administrados por outras vias

A introdução de antígeno em um tecido pode causar danos. Tecidos lesados liberam fatores
quimiotáticos que atraem as células (primeiro neutrófilos, depois macrófagos) que irão fagocitar o
material injetado. Ocorrerá inflamação com afluxo de células linfóides sensibilizadas que
desenvolverão uma RI local.
3- Órgãos Linfóides Primários e Secundários
INTRODUÇÃO
 As células envolvidas na resposta imune se organizam em tecidos e órgãos a fim de realizarem
suas funções eficazmente.
 Os órgãos linfóides fornecem um ambiente para a interação eficiente entre linfócitos, macrófagos
(APC), e antígenos, além de um sistema de controle da resposta imune. (vide Fig. 5.1 Tizart)
Diferenciação funcional dos órgãos linfóides (memorize):

ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS: REGULAÇÃO DA PRODUÇÃO E DIFERENCIAÇÃO
DOS LINFÓCITOS
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS: AMBIENTE PARA A INTERAÇÃO DOS

LINFÓCITOS COM AS CÉLULAS ACESSÓRIAS E ANTÍGENOS.
ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS: (TIMO, MO, BURSA, FÍGADO FETAL)

 Nestes ocorre a linfopoiese: diferenciação da célula tronco linfóide, proliferação e maturação em
células funcionais.
Mamíferos: A diferenciação dos linfócitos T ocorre no timo, linfócitos B na medula óssea. Esta
é a maior massa de tecido linfóide.
Aves: Linfócitos T: Timo
Linfócitos B: Bursa de Fabrícius, que dá origem ao termo "B".
 Nos órgãos linfóides primários os linfócitos adquirem seu repertório de receptores específicos para
antígenos, são selecionados p/ tolerância a antígenos próprios (auto antígenos), reconhecendo
apenas antígenos estranhos (não próprios). (Fig. 5.2 Tizart)
Timo
Grécia antiga: sede da alma. Função desconhecida até a década de 60.
Localização e estrutura:
 Localiza-se na cavidade torácica podendo se estender até a região cervical em cavalos, vacas,
porcos, carneiros e galinhas.
 Varia muito em tamanho, crescendo até a puberdade e atrofiando até a idade adulta quando
permanecem apenas resquícios. Também atrofia em resposta a stress.
 Tem estrutura lobular, sendo cada lóbulo constituído por tecido conjuntivo trabecular e por células
linfóides (timócitos). É revestido por uma cápsula de tecido conjuntivo.
 As células se distribuem formando uma região cortical e medular.
Córtex: Predomínio de linfócitos T formando o tecido linfóide denso.
Medula: Predomínio de células epiteliais (tecido linfóide frouxo).
 Corpúsculo de Hassal: Contém células epiteliais queratinizadas em degeneração. Função

desconhecida. (Fig. 3.2 e 3.3 Roitt)
 Os vasos sanguíneos são especialmente espessos não permitindo a passagem de células da
circulação para o córtex, mas é mais permeável na medula.
 Origem das células do timo: Durante o desenvolvimento, o timo recebe células originadas na
medula óssea e fígado fetal, que são os precursores dos linfócitos T. As células epiteliais do
córtex (Nurse Cels) e medula se originam do epitélio tímico.
Funções do Timo:
 Produção de linfócitos T e fornecimento para os órgãos secundários, mesmo na idade adulta, para
compensar a perda natural pelo organismo.
 Animais neonatos timectomizados não possuem linfócitos T nem reação celular e reação humoral
diminuída.
 Adultos timectomizados não sofrem efeitos imediatos, mas a perda da imunidade celular sob
determinadas condições foi observada, além da incapacidade de repovoar os tecidos após
radiação X subletal.
 Produção de hormônios: timopoietina I e II, e fator tímico humoral, relacionados com a indução da
diferenciação dos linfócitos T
Bolsa de Fabrícius
Presente nas aves e localizada próximo à cloaca. Constituída por numerosas dobras de epitélio da
região com grupamentos nodulares de tecido linfóide denso semelhante ao do timo (córtex e medula).
(Fig. Bier 1.3)
 A bolsa também atrofia com o tempo.
 A bursectomia neonatal promove a diminuição dos centros germinativos, dos plasmócitos e da
resposta imune humoral, sem alterar o timo e a resposta celular.
 Nos mamíferos a diferenciação dos linfócitos B se dá na medula óssea.
 A bolsa e a medula óssea também serve como órgão linfóide secundário pois nela há captura de
antígenos e produção de Anticorpos.
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS: (Linfonodos, Baço, nódulos linfóides, placas de Peyer e

tec. associados a mucosas)
 Depois de diferenciados, os linfócitos T e B migram pela circulação para os órgãos e tecidos
linfóides onde irão realizar suas funções.
 O funcionamento destes órgãos e tecidos após a povoação pelos linfócitos não depende dos
órgãos primários.
 São permanentes, mas isoladamente não são essenciais para a resposta imune.
 São sensíveis à estimulação antigênica e sua anatomia facilita ao máximo o contato das células
com os antígenos.
 A grande massa de tecido linfóide não organizado é encontrada associada a mucosas (MALT-
Tecido linfóide associado a mucosas).
Linfonodos
Localização e estrutura
Juntamente com os vasos linfáticos formam a rede linfática. Os linfonodos se situam nas junções
dos linfáticos, funcionando como filtros da linfa no seu trajeto para a circulação. Os linfonodos ficam
estrategicamente distribuídos de maneira a drenar diferentes regiões superficiais e profundas do
organismo.
 São ovóides ou reniformes, encapsulados e pelo hilo entram e saem os vasos sanguíneos e saem
linfáticos eferentes.
 Os linfáticos aferentes, entram por diversos pontos do bordo oposto ao hilo, exceto no porco. (Fig.
3.12 Roitt)
 O parênquima é formado pelo córtex que contém células B. Paracórtex (linfócitos T) e medula
central contendo cordões celulares formado por células T e B, plasmócitos e macrófagos. Estes
cordões são separados pelo sinusóides linfáticos que drenam para o sinusóide terminal originando
o vaso linfático eferente.
 No córtex as células B formam folículos primários que após o contato com antígenos formam os
folículos secundários com o centro germinativo.
Função dos Linfonodos

 Á medida que a linfa flui pelos aferentes, os Antígenos particulados são capturados pelos
macrófagos e apresentados transportados pelo tecido linfóide. O ag é apresentado aos linfócitos B
sensibilizados que se multiplicam, vão para a medula e saem do linfonodo para povoar os
adjacentes, amplificando a resposta imune humoral.
 No caso de uma segunda exposição ao antígeno, a captura é feita pelas células dendríticas dos
folículos. As células do centro germinativo migram para a medula e saem pelo eferente. Após isso
o centro germinativo entra em hiperplasia e produção de Anticorpos. Este movimento de células é
importante na regulação da resposta imune (feed-back negativo celular).
 Na resposta imune celular as células T da área paracortical dão origem a pequenos linfócitos que
irão compor a resposta imune celular.
Circulação linfocitária
As células T estão em constante movimento dos órgãos linfóides para a circulação e vice-versa.
Eles saem dos linfonodos e caem na circulação, retornando aos linfonodos pelas vênulas pós
capilares na região paracortical. Alguns Linfócitos T não retornam, indo para os órgãos linfóides
difusos e para outros órgãos. A circulação dos linfócitos T é importante pois estes têm o papel de
inspecionar as células anormais do corpo.
Modificações dos linfonodos induzidas por antígenos

Fenômenos da resposta imune nos órgãos linfóides:
 Reconhecimento do antígeno pelas células imunocompetentes.
 Diferenciação específica. Multiplicação das células linfóides
Infecção por via sangüínea: Nos linfonodos: proliferação dos Linfócitos T da região paracortical e
aparecimento de plasmoblastos nos folículos linfóides e nos cordões medulares. Geralmente a reação
é celular e humoral atingindo as regiões timo dependentes e timo independentes dos órgãos linfóides.
Reação Primária: Captura por macrófagos, persistindo depois nas células dendríticas.
 4 a 5 dias: Imunoblastos (difícil diferenciação). Irão originar na sua maioria plasmoblastos e
plasmócitos.
 6 dias: pequena hipertrofia dos folículos primários.
 As alterações podem variar com a imunogenicidade do Antígeno, produção de linfócitos de
memória no centro germinativo.
Reação Secundária: Aumenta o número de imunoblastos nos cordões medulares e folículos
germinativos com aumento do tamanho. Os plasmócitos aparecem mais rápido e em maior número
que na resposta primária.
 Antígenos em grande quantidade nas células dendríticas dos centros germinativos. Estas não
fagocitam, mas retém os antígenos permitindo um grande contato destes com os linfócitos. Os
plasmócitos migram para a medula e ganham a circulação.
Baço
Localização e estrutura
 Localizado na cavidade abdominal, se interpõe á corrente sanguínea de onde retém antígenos
particulados e células sanguíneas velhas.
 Possui uma cápsula conjuntiva que penetra no parênquima formando trabéculas. Estes, junto com
a rede reticular sustentam as células encontradas no órgão.
Há dois tecidos principais:
Polpa Branca: Tecido linfóide disposto ao redor de uma arteríola central (Bainha linfocítica
Periarteriolar). Esta tem áreas predominantes de células T ao redor da arteríola e B em folículos
primários e secundários. Nos centros germinativos há células dendríticas, macrófagos e linfócitos T de
memória. Os linfócitos B entram e saem da bainha periarteriolar através de capilares. Cada folículo é
rodeado por uma camada de linfócitos T chamada Zona do Manto. A polpa branca é separada da
vermelha por um seio marginal, uma bainha reticular e a zona marginal de células.
Polpa Vermelha: Onde ocorre a filtração do sangue para retenção dos antígenos, eritrócitos,
plaquetas e granulócitos velhos. As funções são dependentes da organização vascular. Este tecido
consiste de sinusóides e cordões celulares contendo macrófagos residentes que realizam a “limpeza
do sangue”. (Fig.3.8 Roitt)
Função do Baço
 Resposta a antígenos: Antígenos intravenosos são retidos no baço, capturados por macrófagos da
zona marginal e residentes. Estes são levados aos folículos primários da polpa branca onde vai
haver produção de plasmócitos. Estes vão para a zona marginal e polpa vermelha onde
produzirão anticorpos.
 Na resposta secundária a captura de antígenos é feita pelas células dendríticas nos folículos
secundários e há produção de Anticorpos. Quando há um estímulo antigênico ocorre uma
retenção de linfócitos no baço e linfonodos mediada por isoleucinas, para concentrar células
sensibilizadas próximo ao antígeno, aumentando a eficiência da resposta imune.
 O baço também faz a remoção de células sangüíneas velhas (ou senescentes), que são
capturadas pelos macrófagos na polpa vermelha e destruídas.
Modificações do baço induzidas por antígenos: Semelhante aos linfonodos.

 1 a 4 dias: imunoblastos na zona marginal e Bainha Linfocitária Periarteriolar, originam
plasmoblastos e plasmócitos que invadem a polpa vermelha.
 5 a 6 dias: Plasmócitos desaparecem indo para a circulação.
 Na reação secundária soma-se a isto uma intensa proliferação nos folículos linfóides e presença
de numerosos plasmócitos na periferia dos folículos e polpa vermelha.
OUTROS TECIDOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS E DE PRODUÇÃO DE ANTICORPOS

Assim como o Baço defende o organismo de infecções hematogênicas, os linfonodos de infecção
cutânea regional e linfática, o sistema de mucosas protege o organismo contra infecção através das
superfícies mucosas dos sistemas digestivo, respiratório e urogenital. Há produção de IgA, que é o
principal mecanismo efetor e IgE. No homem mais de 50% do tecido linfóide está no sistema de
mucosas, principalmente no sistema digestivo. Ex.: Tonsilas, Placas de Peyer, criptoplacas,
apêndice, nódulos linfóides. Os folículos linfóides destas estruturas são de linfócitos B e a região
interfolicular corresponde ao paracórtex dos linfonodos. As alterações induzidas por antígenos são
semelhantes as dos linfonodos. Há muita produção de IgA e IgE. (Fig. 5.13 Tizart)
4- ANTICORPOS: Formas Solúveis de RCB
Imunoglobulinas ou anticorpos são glicoproteínas, presentes no soro e líquidos teciduais de todos

os mamíferos, produzidos por plasmócitos como resultado da interação de linfócitos B sensibilizados
com o antígeno específico.
 Combinam-se especificamente com o antígeno e aceleram sua destruição ou eliminação.
 Funcionam como receptores dos Linfócitos B para antígenos específicos.
 Existem diferentes classes (isótipos) de Ig, com funções determinadas pelo local de ação
ou pelo tipo de antígeno.
 Fazem parte da fração globulínica do soro (figura 1):
Posição do soro antes da eletroforese
Posição das frações protéicas do após a

+ - eletroforese
Globulinas
Alb 
 
Gráfico da Densitometria
Figura 1- Eletroforese de proteínas do soro normal em acetato de celulose.

Esquema da distribuição eletroforética das proteínas do soro
Linfócitos B: 200.000 a 500.000 moléculas de RCB na superfície.

RCB: conjugação com o antígeno e sinalização para a célula, media a fagocitose antigênica,
processamento, e apresentação. Confere a célula a capacidade de resposta para produção de
anticorpos e para a apresentação de antígeno.
Natureza dos Anticorpos
N
Sítio
Regiões Determinadoras de Conjugador
Complementaridade Antigênico
Fab
Vp
Regiões Estruturais
VL
Cadeia Leve  Cp 1
25 KDa
CP2 CL
Fc Ligação dissulfídrica
Região de
CP3 Dobradiça
C
Cadeia Pesada
50 a 60 Kda
()
Figura 2 - Representação esquemática da molécula de IgG.
VL
Vp
P
VP + VL : Domínio pareado conjugador de antígeno
CP1
CL CP1+ CL : Domínio Estabilizador da SCA
CP2 CP2: Sítio Ativador do Sistema Complemento
CP3: Região Conjugadora de Células

CP 3
C
Figura 3- Domínios e suas Funções nos Anticorpos
As moléculas de Ig possuem 2 sítios de ligação antigênica e uma região Fc que se liga a

receptores de células (figura 2). Portanto a molécula é bifuncional pois pode se ligar ao antígeno e a
receptores nas células.
As duas regiões de ligação com o antígeno permitem que a molécula se ligue a dois antígenos
separados aglutinando-os se forem particulados ou precipitando-os se forem solúveis, portanto a
molécula de anticorpo é bivalente.
Classes de Imunoglobulinas: Existem 5 classes de imunoglobulinas nos animais domésticos:
IgG:
PM 180.000 Da
Mobilidade Eletroforética 
Síntese da CP Baço e Linfonodos
Maior concentração no soro.

Atua nos tecidos pois atravessa o endotélio.
Fixa complemento (2 moléculas)
Promove aglutinação de antígenos
IgM:
PM 900.000 Da
Mobilidade Eletroforética 
Pentâmero de monômeros de 180 KDa
Cadeia J fecha o círculo
CP4 (ativação de complemento)
Sem Região de Dobradiça
2a maior concentração no soro
Principal na Resposta Primária
RCB, limitada ao soro.
Fixa complemento (1 molécula)
Promove aglutinação de antígenos Cadeia J
Neutralização viral e opsonização
IgA:
PM 360.000 Da
Síntese da CP Intestino e Sist. Respiratório
Dímero de combinado pela cadeia J
Presente na pele e mucosas
Atravessa células epiteliais com o componente
secretor (IgA secretora)
Proteção da pele, mucosas, olhos
Não fixa complemento J
Promove aglutinação de antígenos
Neutralização viral e não opsoniza
Impede a aderência de Ag às superfícies corpóreas
IgD: Componente secretor

PM 180.000 Da
2 domínios na cadeia pesada (não possui CP2)
RCB
Pouquíssima no plasma
Dobradiça longa e exposta
Susceptível à proteólise
Não é encontrada em todas as espécies (ausente nos
suínos e coelhos)
Possui um domínio transmembrânico (hidrofóbico)e
um citoplasmático.
IgE:
PM 200.000 Da
Síntese da CP Intestino e Sist. Respiratório
Possui CP4
Presente na pele e mucosas
Menor concentração no soro
Reações alérgicas e anti-helmintos
Age como transdutora de sinais nos mastócitos e
basófilos (Rfc1), provocando a degranulação.
Meia vida de dois a três dias
Variantes Imunoglobulínicas:
Além de classes dadas pelas cadeias pesadas, as Ig podem se dividir em subclasses.
Ex.: IgG1 e IgG2 nos bovinos. As subclasses podem possuir atividades biológicas diferentes. Podem
haver várias subclasses de uma mesma Ig dentro de uma espécie.
Alótipos são Igs com diferenças entre indivíduos da mesma espécie, o que as torna antigênicas. As
diferenças são genéticas.
Idiótipos: Variação dos domínios variáveis das cadeias L e P são idiótopos. O conjunto de idiótopos é
o idiótipo, que pode ser nas áreas conjugadoras de antígenos ou não.
Produção de Cadeias Pesadas:

Existem dois grupos de genes: 1 p/ domínios variáveis e 1 p/ domínios constantes c/ 4 a 5 exons, 1
para cada domínio. Todos se encontram em um cromossomo na área 5’-V-C--C--C--C--C--3’
sempre nesta ordem. A célula B primeiro monta as regiões variáveis que não se alteram mais. As
regiões constantes podem se alterar à medida que a resposta imune progride. (Figura 4)
5’ V C C C C C 3’
Excisão
Cadeia pesada 
C C C C
5’ V C 3’
Cadeia pesada 
Figura 4- Sequência gênica da cadeia pesada das Igs. Mecanismo de

excisão para formação de IgA.
Mudança de Classe:
A sequência de utilização dos genes p/ regiões constantes é sempre a mesma. Sendo assim, a célula
utiliza os genes C para sintetizar os RCB IgM. Os outros genes entre 3’e C são ignorados. Sob a
ativação de LTh e de citocinas o Linfócito B pode trocar de classe, excisando os genes que estiverem
entre 3’ e a sequência correspondente, emendando com o gene V. Para diferenciar o Ac que será
secretado do RCB, uma sequência específica na extremidade 3’ CS (secretora) ou CM (membrana),
formará um domínio de terminação próprio, pela excisão do gene que não servirá.
Imunoglobulinas dos animais domésticos:

Tabela 1: Distribuição das imunoglobulinas nos animais domésticos
Classes Imunoglobulínicas
Espécie IgG IgA IgM IgE IgD
Eqüino Ga, Gb, Gc, G(B), G(T),a e G(T)b A M E ?
Bovino G1, (G2, G2a, G2b ?) A M E -
Ovino G1(G1a?), G2, G3 A1 e A2 M E -
Suíno G1, G2a, G2b, G3, G4 A1 e A2 M E -
Cão G1, G2, G3, G4 A M E1, E2 D
Gato G1, G2, G3 (G4?) A1 A2 ? M E ?
Chimpanzé G1, G2, G3 A M E D
Camundongo G1, G2a, G2b, G3 A1 e A2 M E D
Homem G1, G2, G3 e G4 A1 e A2 M1, M2 E D
Equinos: IgG(Ta e Tb) : Tetânica.

Bovinos: IgG1: 50% , predomina no leite ao invés de IgA. IgG2: RFc exclusivo.
Suínos: IgG 85%, IgM 12%, IgA 3%. Não possuem IgD.
Cães e gatos: Duas subclasses de IgE.
5- GERAÇÃO SOMÁTICA DA VARIEDADE DE ANTICORPOS
O sistema imune é capaz de reconhecer uma variedade enorme de patógenos e outros

agentes invasores do corpo, montando contra cada um deles uma resposta específica. Este fato gera
uma questão de lugar central na imunologia:
Como o sistema imune consegue gerar esta variedade de especificidades?
No seu desenvolvimento, o sistema imune desenvolve um repertório de linfócitos específicos
para determinado antígeno. Aqueles que reagiriam com antígenos próprios são eliminados através da
seleção clonal, os demais são liberados e vão povoar os órgãos linfóides secundários. O que
determina a especificidade destas células são os receptores de superfície, que são capazes de se
ligarem especificamente ao determinante antigênico do antígeno.
O que determina a capacidade de conjugação do receptor é o formato do sítio de conjugação
antigênica. Este formato é consequência da sequência de aminoácidos que formam o receptor, que se
ajustam à posição de melhor equilíbrio energético, fazendo com que a molécula se dobre (estrutura
terciária). Por sua vez, o que determina primariamente a sequência de aminoácidos é o DNA que
codifica estes receptores. Com este raciocínio podemos entender que toda a diversidade genética que
vai gerar o repertório de especificidades dos Receptores de Células B (RCB) e dos Receptores de
Células T (TCR), está contida no genoma do animal.
A produção de determinado receptor ou anticorpo a partir do reconhecimento antigênico
depende do contato de um epítopo com o receptor específico que selecionará genes adequados para
a formação de um mRNA que levará a mensagem genética para ser traduzida nos ribossomos. Como
se dá esta interação entre o epítopo e o receptor da célula?
A interação Ag-Ac ou Ag-TCR é feita por grupos químicos na Região Determinadora de
Complementariedade (RDC) na cadeia variável do receptor imunoglobulínico e do TCR. As ligações
não covalentes permitem a reversão desta união e o reaproveitamento da molécula sem que haja
necessidade de gasto energético para separá-la e muito menos para a produção de uma nova
molécula. Estas ligações são energeticamente menos estáveis do que as ligaçõaes covalentes, e para
que aconteçam é necessário que o ligante (Ag) e o receptor estejam muito próximos, sendo
importante um encaixe entre as moléculas. Os tipos de ligações que acontecem na RDC são do tipo
ligações hidrofóbicas que se fazem entre dois grupamentos que repelem a água em torno de si
formando um ambiente energeticamente favorável, como duas lâminas de vidro úmidas que são
difíceis de separar. Pontes de hidrogênio entre dois átomos negativos (O, N) que dividem um único
átomo de hidrogênio; ligações eletrostáticas entre átomos de cargas opostas e força de Van der
Waals. Estas ligações em conjunto tem a força necessária para unir a molécula de Ag e de Anticorpo
ou TCR.
Após a ligação do epítopo ao receptor, ocorre uma transdução de sinal para dentro da célula
que ativa a produção de mais receptores ou no caso dos linfócitos B, de anticorpos.
Diversidade dos RCB
Existem 2 tipos de genes codificadores de imunoglobulinas, sendo um para cadeia leve e uma
para cadeia pesada. Dentro destes genes encontramos regiões que codificarão para as regiões
variável e constante de cada cadeia. O número de loci para as regiões variáveis é grande e para as
regiões constantes é menor, dependendo da espécie. É a combinação dos vários genes para cadeias
variáveis com os genes para as regiões constantes, que determina a variedade de especificidades que
observamos nos RCB. Além deste rearranjo gênico, mutações somáticas e inserções de bases
nitrogenadas em sítios de clivagem da molécula de DNA, contribuem para o aumento da variedade de
especificidades.
Estrutura gênica das Imunoglobulinas
Existem três famílias de genes localizadas em três cromossomos diferentes. Uma família
codifica as cadeias leves  (kappa), outra as cadeias leves  (lambda) e outra as cadeias pesadas.
Cada uma das três famílias possui um grande número de genes para cadeias variáveis e um ou mais
segmentos para cadeias constantes. Possuem ainda segmentos pequenos J conhecidos como
segmentos de junção. A recombinação entre estes segmentos é que gera a diversidade dos
anticorpos. Portanto encontramos no genoma os genes V (Variável kappa), C (constante kappa) e
J (junção kappa). Os mesmos relativos as cadeias  (V, J, C).
A família gênica para as cadeias pesadas é formada por genes Vp, Cp, Jp, e ainda
sequências de diversidade Dp. A ordem em que se encontram no cromossomo é V P – DP – JP – CP. As
cadeias Cp ainda se dividem em sequência codificadoras das cadeias constantes dos diferentes
isótipos de Imunoglobulinas - C - C - C - C - C -, sempre nesta ordem ao longo do cromossomo.
Geração da Diversidade da Região V
Para se gerar uma grande variedade de sítios conjugadores antigênicos das cadeias leves,
faz-se necessária a união de uma das múltiplas regiões V com um segmento J aleatoriamente
selecionado. Desta maneira, se um animal de determinada espécie possui 100 regiões V e 10 regiões
J diferentes teremos 1000 possibilidades. Esta união acontece quando a célula B se desenvolve e na
expressão dos genes os íntrons são excluídos e os exons, que codificam as proteínas são transcritos.
O primeiro passo é a formação de uma alça de DNA, como se ele se torcesse sobre ele mesmo,
aproximando as duas regiões V e J. Os segmentos V e J possuem sequências que orientam as
enzimas recombinases que cortam a alça de DNA e as duas extremidades são unidas por uma
enzima de reparo do DNA . Se estas enzimas forem defeituosas, o animal pode sofrer de Síndrome de
Imunodeficiência pois não produzirá anticorpos.
Formação da cadeia leve VJC
A partir da sequência VJ formada, o DNA será transcrito e os introns entre as regiões VJ e C

serão eliminados, formando um mRNA VJC, que será traduzido em uma cadeia leve completa (VC). À
medida que a célula B se desenvolve, vai tentando os rearranjos para a cadeia leve e à medida que
ocorrem falhas a célula utiliza o outro alelo disponível, sempre na seguinte ordem: , , , . Se
nenhum arranjo der certo, a célula morrerá por apoptose, pois não será funcional. Existem diferenças
entre as espécies quanto ao uso das cadeias  ou , e um animal possui as duas cadeias em
proporções diferentes, dependendo da espécie. A junção entre V e J pode sofrer alterações nas bases
das extremidades cortadas pelas endonucleases. Estas alterações aumentam a variabilidade nesta
região da cadeia leve. Todos estes eventos acontecem principalmente na medula óssea e nos órgãos
linfóides secundários.
Formação da Cadeia Pesada
Da mesma maneira que se forma a cadeia leve, a cadeia pesada é formada pelo rearranjo dos
genes VJC mais os genes D. a ordem como se encontram no cromossomo é – VP – DP – JP - C - C -
C - C - C -. A presença de não mais 2 mas 3 grupos de genes de região variável (V, D, J) aumenta
muito as possibilidades de variabilidade. Por exemplo, se uma espécie possui 100 genes V, 10 genes
D e 10 genes J, as possibilidades serão de 10.000 sequências variáveis possíveis. Na transcrição
ocorre o splicing dos introns e forma-se então o mRNA da cadeia pesada VDJC completa. Apesar de
tantas possibilidades, muitos resultados de rearranjos não são funcionais e acabam sendo eliminados,
reduzindo 2/3 das possibilidades.
Nas cadeias pesadas pode-se inserir ou retirar bases nas emendas entre V-D-J. Este
fenômeno é mediado pela enzima Desoxiribonucleotidiltransferase terminal (dTT) e é chamado Adição
da Região N. Pode-se inserir entre 1 a 10 bases. Todos estes rearranjos e troca de bases formam
apenas 1 (RDC3) das 3 Regiões Determinadoras de Complementariedade. A RDC 1 e RDC2 são
formadas por mutações somáticas.
Geração de variabilidade por mutação somática
As mutações nos genes das imunoglobulinas são pontuais e se restringem a RDC 1 e RDC2.
As mutações que ocorrem em outras regiões geram Igs não funcionais que levam a célula à apoptose.
Portanto apenas as células com alta afinidade pelo antígeno são selecionadas e estimuladas à
multiplicação. As mutações somáticas determinam o aumento da afinidade das células B à medida
que trocam de classe de imunoglobulina, no desenrolar da resposta imune.
Potencial de variabilidade
Potencialmente pode-se alcançar uma variedade de 1,8 x 1016 (180.000.000.000.000.000)

especificidades de anticorpos, sem contar as mutações somáticas. O sistema imune pode reconhecer
até 107 (10.000.000) epítopos diferentes, portanto o potencial de geração de especificidade é muito
superior à demanda.
Diversidade do TCR
O TCR reconhece peptídeos com especificidade semelhante ao RCB. Porém o TCR não se
expressa no Linfócito B e o RCB não se expressa no Linfócito T. O TCR é formado por 4 cadeias
polipeptídicas e portanto por 4 cadeias de genes: , , , .
As cadeias  e  são muito ligadas e possuem segmentos V, J e C. As cadeias  e  possuem
V, D, J, C. Na família / existe 1 gene C e 1 gene C. Os genes C variam em número entre as
espécies. Os genes C também variam. Os genes formam, portanto, células com cadeias C/ em
sua maioria e C/.
DNA linha
5
’
germinativa
VP DP JP C C C C C
Rearranjo 1 do DNA
Célula pré-B
5
’
DNA da célula B
5 Rearranjo 2 do DNA
’ Célula B
V
VPP DP JP C C C C C
Transcrição
Transcrito de RNA
VP DP JP C
Emenda do mRNA
V
VPPDP C
JP
Tradução
Cadeia 
NH2 COOH
Produção de um gene de cadeia pesada imunoglobulínica

completa. Exigem-se dois rearranjos de DNA para ligar juntos os
genes V, D, J. O gene C só é anexado após a transcrição do DNA.
Os genes da cadeia  ficam dentro da cadeia . As células imaturas usam cadeia  e à

medida que amadurecem passam a utilizar a cadeia /. Os segmentos  são portanto excisados. A
variedade é criada da mesma forma que nas imunoglobulinas, combinando VDJ. As cadeias que
possuem a cadeia D podem usar mais de um D ( e ) aumentando a variabilidade. Os rearranjos
VDJC geram 75% dos rearranjos e o restante ocorre por crossing over. Pode haver inserção de bases
pela dTT, aumentando a variabilidade, porém não ocorre mutação somática na formação dos TCR,
pois este deve ser capaz de reconhecer as moléculas do CHP, o que poderia ser bloqueado por
mutações na região variável. O rearranjo do TCR acontece no Timo e a célula à medida que
amadurece, primeiro expressa o TCR / e depois pode trocar para /. Uma vez que troque para /,
ela elimina a possibilidade de ser /. O potencial de variabilidade é da ordem de 106 para cadeias
, 5 x 109 para cadeias , formando portanto 5 x 1015 cadeias / no homem e 5 x 107 no rato. Para
cadeias  da ordem de 1014 e para cadeias  7 x 106 , formando 7 x 1020 especificidades diferentes de
TCR.
As células T / possuem pouca função nos humanos e, portanto, possuem poucos loci de
sequência diferentes (apesar do enorme potencial), restringindo o repertório de TCR/. As células /
por sua vez reconhecem muito mais antígenos que as células /, tendo maior função de defesa. Nos
ruminantes ocorre o oposto, as células / são as mais frequentes e possuem maior função.
Para saber mais: Tizard, I.R, Imunologia Veterinária: Uma Introdução. 5a Ed. Roca, 1998. Cap. 14 (172
a 184).
5’ 3’ Genes Cadeia Leve

de Imunoglobulina
VL JL CL
5’ Genes Cadeia
Pesada de
Imunoglobulina
5’ 3’ Genes de TCR
V D J C D J C
5’ 3’
Genes de TCR
V V D J C  J C
5’ 3’
Genes de TCR
V J C J C
6- Antígenos
Sumário do capítulo:
Introdução
Ativadores Específicos (Imunógenos)
Tolerância Imunológica
Imunogenicidade X Antigenicidade:
Haptenos + Moléculas Carreadoras = Moléculas Conjugadas
Determinante antigênico ou Epítopo
Grupos Aptênicos
Fatores do antígeno que Influem na Imunogenicidade
 Relação Filogenética
Aloantígenos
 Peso Molecular
 Complexidade Molecular
 Natureza Química
Proteínas, Polissacarídeos, lipídeos, Ácidos Nucléicos
Acessibilidade dos Grupos Determinantes
Configuração Espacial da Molécula
 Formas de Administração do Ag
 Constituição Genética do Animal Respondedor
Outros Fatores que influem na obtenção da Resposta Imune:

 Tamanho do Determinante Antigênico e Grupo Dominante
Bases Químicas da Especificidade Antigênica

 Antígeno Homólogo e Heterólogo e Reações Cruzadas
 Efeito dos Grupos Iônicos
 Efeito dos Grupos não Iônicos
 Efeito da Posição Espacial de Grupos Químicos
 Efeito da Estereoisomeria
 Efeito dos Grupos Terminais e do Alongamento da Cadeia
Ativadores Inespecíficos
Lectinas
Lipopolissacarídeos Bacterianos
Outras Substâncias Ativadoras
INTRODUÇÃO
O evento central das reações imunes é a ativação dos linfócitos B ou T em células imunologicamente
ativas.
Ativadores Específicos ( Imunógenos ): Substâncias que ativam linfócitos especificamente.
Ativadores Inespecíficos: Ativam inespecificamente e geram reações inespecíficas.
ATIVADORES ESPECÍFICOS (IMUNÓGENOS)
Os linfócitos reconhecem estruturas próprias e não próprias.
Substâncias herdadas ou com contato na fase embrionária geram TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA.

Falha: Doenças Auto-imunes
ANTÍGENOS: Substâncias estranhas, com estruturas novas ou diferentes, reconhecidas como não
próprias pelo organismo, que induzem respostas imunes e reagem com o anticorpo ou linfócito
sensibilizado.
Propriedades:
1) Imunogenicidade: Capacidade de induzir resposta imune específica.
2) Antigenicidade: Capacidade de interagir com os anticorpos (RCB) ou linfócitos T sensibilizados .
Toda substância imunogênica é antigênica, o contrário não é verdadeiro.
Haptenos: moléculas capazes de reagir com Ac. ou linfócitos sensibilizados, mas incapazes de por si
só induzirem resposta imune.
Moléculas Carreadoras: Moléculas grandes nas quais se ligam os haptenos para indução de
resposta imune.
Haptenos + Moléculas Carreadoras = Moléculas Conjugadas
Determinante Antigênico ou Epítopo: a menor porção da molécula de antígeno capaz de

estimular linfócitos.
Grupos Haptênicos: resíduos da proteína carreadora próximos ao hapteno.
Fatores que Influem na Imunogenicidade:

(Não são regras)
 Relação Filogenética: Quanto mais próximos, Ag e Ac, menor a imunogenicidade.
Aloantígenos: Antígenos que induzem resposta imune altamente específica em indivíduos da

mesma espécie. Ex.: Transplantes, Grupos Sanguíneos, alótipos de imunoglobulinas.
 Peso Molecular: > 10.000 Daltons boa imunogenicidade.

Menor molécula imunogênica: 400 Da
 Complexidade Molecular: Quanto mais monômeros diferentes, maior a imunogenicidade.
 Natureza Química:
Proteínas > Polissacarídeos > Lipídeos > ácidos nucléicos
IMUNOGENICIDADE
A imunogenicidade varia com a espécie e substâncias pouco imunogênicas podem se tornar haptenos
quando conjugados a proteínas carreadoras.
 Acessibilidade dos Grupos Determinantes:

O epítopo deve ficar na superfície da molécula de antígeno.
 Configuração Espacial da Molécula:

Diferentes estruturas da mesma proteína podem expor epítopos diferentes.
Determinantes topográficos: Aminoácidos adjacentes mas não ligados, na estrutura terciária,

podem formar um determinante antigênico, que se desfaria na estrutura secundária da proteína.
 Forma de Administração do Antígeno:

Quantidade, Via, Adjuvantes, Esquema de Imunização.
Adjuvantes: substâncias adicionadas ao Ag, que potencializam a resposta imune.
 Constituição Genética do Animal Respondedor:
Variação genética intraespécie. Inexistência de receptores ou falha no MHC.
Outros Fatores que influem na obtenção da Resposta Imune

Carga, configuração óptica, idade, estado nutricional, saúde do animal, etc.
Tamanho do Determinante Antigênico e Grupo Imunodominante: Seis a sete resíduos de açúcar ou

cinco aminoácidos são o tamanho máximo do sítio de combinação e do epítopo, logo, o tamanho
máximo do sítio é de 7 x 14 x 34 Ǻ.
Grupo Imunodominante: Resíduo que reage com maior força de ligação com o sítio de combinação do
Ac.
Bases Químicas da Especificidade Antigênica

(Landsteiner em trabalhos com haptenos ( derivados aminobenzênicos ) e proteínas carreadoras.
Antígeno Homólogo reage fortemente com o Ac ao qual deu origem.
Antígeno heterólogo: Capaz de formar Reações Cruzadas com Acs não específicos. Deve-se
à similaridade entre antígenos ou a antígenos que tenham o mesmo determinante antigênico.
 Efeito dos Grupos Iônicos: exercem domínio sobre grupos aromáticos, tendo papel
preponderante na especificidade.
 Efeito dos Grupos não Iônicos: não determinam especificidade, mas diferem na reatividade.
 Efeito da Posição Espacial de Grupos Químicos: Posições orto, meta, para de anéis
benzênicos dão especificidade para o epítopo.
 Efeito da Estereoisomeria: A assimetria de um carbono pode alterar a especificidade: Ex.:

Ác. D tartárico, L tartárico e M tartárico.
 Efeito dos Grupos Terminais e do Alongamento da Cadeia: o alongamento da cadeia

terminal de ácidos orgânicos aumenta a reatividade cruzada, e o aminoácido terminal é importante na
especificidade da proteína.
Ac anti ácidos de cadeia curta são mais específicos e de cadeia longa tem maior reatividade
cruzada.
ATIVADORES INESPECÍFICOS DE LINFÓCITOS
Substâncias que estimulam linfócitos, inespecificamente.
Lectinas – Ativadores policlonais
Proteínas de leguminosas que se ligam a determinados açúcares, assim reagem com

carboidratos da membrana celular promovendo a aglutinação celular e ativação dos linfócitos ( 30 a
60% dos clones juntos), desde que levem o açucar em questão.
Lipopolissacarídeos Bacterianos:
Ativador policlonal específico para linfócitos B.
Outras Substâncias Ativadoras:
Anticorpos anti-receptores de imunoglobulinas, anticorpos específicos para classes de Ig, enzimas

proteolíticas, poliânions, etc.
Supõe-se que atuem modificando a parede de alguns linfócitos, tornando-os como não próprios do
organismo.
7- Complexo Principal de Histocompatibilidade
Antígenos Principais de Histocompatibilidade: Antígenos de superfície altamente imunogênicos,

que permitem as células do Sistema Imune reconhecerem a si próprias entre as demais, células e
moléculas não próprias. Ex.:
DLa: Dog Leucocyte Antigen, BoLa, SLA, etc.
Estes são herdados através de um complexo de genes chamado :
Complexo Principal de Histocompatibilidade
As suas funções dependem de dois subconjuntos de genes:
Classe I: Reações de Citotoxidade

Classe II: Regulação da Resposta Imune
Classe III: codifica proteínas do Sistema Complemento.
Classe I e II: Codificam os Ag de histocompatibilidade

responsáveis pela rejeição dos transplantes entre indivíduos não isogênicos.
Classe I: Responsável pela reação de Citotoxidade dos Linfócitos T.
LT citotóxicos destroem células infectadas para impedir a disseminação de vírus.
APC ativam Ltc na presença da molécula da Classe I do CHP e estes dependem da molécula p/
reconhecerem as células infectadas.
Classe I possui distribuição ubíqua.
Os genes da Classe I são muito polimórficos, gerando uma grande variedade de moléculas  rejeição
de implantes.
Classe II: Expressam-se em LB, LTh, APC.
Responsáveis pela ativação dos LB pelos LTh em plasmócitos.
O Ag tem que estar ligado à CHP II para ser reconhecido.
O CHP II influi na regulação da resposta imune.
Estrutura das Moléculas do CHP
São glicoproteínas de superfície transmembrânicas.
Domínios externos (-NH2) domínio transmembrana e domínio citoplasmático (-COOH).
Classe I: 45 kD
Domínios externos: 1, 2, 3.
 ligado não covalentemente à 2 microglobulina.
1 e 2 formam uma fenda onde ocorre a interação com o Ag.
Variações na sequência de AAs geram a variabilidade de forma da fenda.
As regiões constantes se assemelham as das imunoglobulinas.
Classe II: Duas cadeias 35 kD () e 28kD () associadas não covalentemente, com 2 domínios
externos cada 1,2 e 1 e 2.
2 e 2 semelhantes a 3 da Classe I e as Igs.
O alto polimorfismo é dado pela Organização Genética do CHP:

Ag de membrana Sist. Complemento
5´ 3´
I II III I
Classe I
CIT
L 1 2 3 TM
5` 3`
Os loci da Classe I são altamente polimórficos e podem variar em número entre espécies.
Cão: 5 loci
Suíno: 2 loci
Classe II ():
L 1 2
TM
5´ 3´

Classe II ():
CIT
L 1 2 TM
5´ 3´
CHP e doença: presença do CHP: resistência.
8- Base Celular da Resposta Imune
As células:
1) Devem ser capazes de reconhecer antígenos e responder a epítopos específicos.

2) Devem responder aos antígenos resultando na produção de anticorpos e na produção de células
da resposta imune celular (células efetoras específicas).
3) Devem ser geradas para produzir uma resposta mais eficiente a uma Segunda exposição ao
antígeno (memória imunológica).
Seleção clonal:
1) Células linfóides primordiais se diferenciam ao acaso gerando clones de linfócitos comprometidos

com um epítopo específico. (2 x 108 células capazes de responder a 107 antígenos diferentes)
2) A ligação do antígeno a receptores dos linfócitos resulta na sua proliferação e diferenciação em
células efetoras e de memória.
3) A especificidade dos anticorpos produzidos é a mesma dos receptores da célula.
4) Tolerância ocorre quando um clone de linfócitos é destruído ou suprimido.
O evento iniciador da resposta imunitária é a ligação do antígeno aos receptores das células B e T.
Diferenciação e técnicas de separação de células B e T
Não é possível diferenciá-las morfologicamente.

Isto é feito com base em suas características funcionais:
Propriedade Células B Células T

Distribuição Córtex de gânglios linfáticos Paracórtex de gânglios linfáticos
e folículos esplênicos Bainha periarteriolar do baço
Sangue periférico
Recptores de superfície celular para:
Antígenos +++ ++
Imunoglobulina Fc +++ +
C3b + -
Eritrócitos estranhos - +++
Antígenos de superfície celular Imunoglobulina Thy 1, Lyt
Divisão em resposta a: Mitógeno “pokeweed” Fito hemaglutinina
Lipopolissacarídeos Concanavalina A
bacterianos
Vacina BCG
Mitógeno “pokewwed”
Receptor de antígeno Imunoglobulina Região VH ligada a antígeno
classe II
Antígenos preferencialmente Macromoléculas estranhas Antígenos de histocompatibilidade
reconhecidos
Indução à tolerância Difícil Relativamente fácil
Células precursoras de Plasmócitos Linfócitos efetores
Células de Memória Células de memória
Principais produtos secretados Imunoglobulinas Linfocinas
Técnicas utilizadas para diferenciação de linfócitos
Técnica de anticorpos fluorescentes: Um método é a identificação de antígenos de superfície celular

característicos, através da preparação de Anti-soros específicos contra subpopulações de linfócitos
com base na sua localização.
Ex.: Inocular células de Timo e produzir-se anticorpos contra células T.
Estes anticorpos são quimicamente ligados a um corante fluorescente e ao se ligarem aos linfócitos
permitem que estes sejam identificados pela fluorescência em microscópio.
Esta técnica permite diferenciar até subgrupos de linfócitos T ou B.
Ex.: Células T possuem um grande número de antígenos de superfície como Ia, Thy-1, Lyt-1,2 e 3,
encontrados como padrões específicos de células T. As células B podem ser subdivididas com base
nas classes de imunoglobulinas encontradas na superfície (IgG, IgM, IgA, etc.)
Demonstração de receptores específicos da superfície celular.

Técnica de formação de Rosetas: Células T possuem receptores que as ligam a eritrócitos estranhos
formando rosetas, que são visualizadas ao microscópio.
Células B possuem receptores para a região Fc das imunoglobulinas, que podem ser ligadas a
eritrócitos se cobertos com esses anticorpos. As células B também se ligam a eritrócitos cobertos
com certos componentes do complemento, o que não acontece com as células T.
Fig. 8.1 Roseta de eritrócitos ligados a um linfócito que possui

receptores para eritrócitos estranhos ou para regiões Fc de anticorpos
ligados aos eritrócitos.
Plaqueamento: Anticorpos específicos para receptores de células T ou para Igs de células B são
adsorvidos a uma placa. As células são colocadas na placa e as que possuírem o antígeno ficarão
aderidas. Esta técnica é utilizada quando se deseja retirar células indesejáveis da mistura, pois as
células ao se ligarem podem ser ativadas, alterando suas propriedades. Ao invés de placa pode-se
usar pérolas magnetizadas recobertas com anticorpos para separar as células ligadas através de um
ímã.
Citometria de Fluxo: As células passam em fila por um feixe de Laser e a forma de luz emitida fornece
as informações sobre tamanho, granularidade, e fluorescência das células. Fotocélulas captam essa
luz emitida e transformam em dados que serão analisados pelo computador. Assim, pode-se contar e
separar tipos diferentes de células com base em suas características próprias ou induzidas, como a
ligação de anticorpos fluorescentes específicos (FACS – Separação de células ativadas por
fluorescência).
Comparação da resposta a lectinas e outros mitógenos : Lectinas são proteínas que se ligam a
açucares específicos presentes na superfície celular e que são diferentes entre as células T e B.
Ex.: Fitohemaglutinina e ConA induzem a divisão das Células T.
Mitógeno Pokeweed: estimula ambas
Outros mitógenos: endotoxinas bacterianas; células B; BCG: células T.
Estas técnicas permitem a separação de misturas de células e estimar a proporção entre elas.
Tabela 8.1 - Receptores de superfície celular de células do sistema imune:

Receptores para
Tipo de Antígeno Imunoglobulina Fc Complemento Histamina Insulina Eritrócitos
célula
Macrófagos - ++++ ++ + + -
Neutrófilos e - + + + - -
eosinófilos
Linfócitos B +++ +++ + - - -
Linfócitos T +++ + - + + +
Células NK + + - - - +
Outras técnicas: Gradiente de densidade, fixação de complemento.
Base celular da produção de anticorpos
Receptor de Ag das células B
104 a 105 moléculas de imunoglobulinas IgM

monomérica ou IgD idênticos e uniespecíficos.
Com a ativação a classe pode mudar, mas a
especificidade permanece.
Resposta das Células B aos Antígenos
Linfócito T h Linfócito Tc
4
2
Interleucina 1 Subst. auxiliadoras Plasmócito
Anticorpos
Macrófago 5 Anticorpos
APC
1
Linfócito B
Linfócito B de memória
Fig. 8.2- Esquema demonstrativo das interações celulares na resposta imune. 1- Processamento
antigênico. 2- Apresentação ao LTh. 3- Apresentação ao LB. 4- Interação LT – LTc. 5- Diferenciação
em plasmócito e produção de anticorpos. 6- diferenciação em LB de memória.
9- Resposta Imune Celular

Reconhecimento e Apresentação do Antígenos aos Linfócitos T:
Os Linfócitos T reconhecem Ag peptídicos lineares ligados a moléculas do CHP próprio.
LTc possuem a proteína CD8+ na membrana, que se liga a moléculas da classe I do CHP.
Preferencialmente, as CHP I se ligam a Ag intracelulares (vírus, substâncias neoplásicas, ou seja,
mutantes).
LTh possuem a proteína CD4+, que se liga a moléculas do CHP classe II. Preferencialmente as
moléculas da classe II se ligam a antígenos extracelulares que sofreram fago ou endocitose.
Antígenos Reconhecidos pelos Linfócitos T

1) Os LT só reconhecem Ag peptídicos curtos 10 a 30 aa em estrutura primária (lineares), que se
encaixam na fenda de ligação das moléculas do CHP. Os LB reconhecem qualquer tipo de Ag
protéico em qualquer estrutura espacial, além dos polissacarídeos, ácidos nucléicos, lípides, etc.
2) Os LT só reconhecem Ag ligados a células, portanto processados e ligados ao CHP. As RI
celulares são induzidas, portanto por antígenos protéicos, ligados às moléculas do CHP. As
respostas imunes humorais são induzidas por Ag protéicos e outros, ligados ou não as moléculas
do CHP e, portanto, a células.
Fenômeno de Restrição as moléculas do CHP.

Os LTh CD4+ só reconhecem Ag protéicos ligados as moléculas do CHP II próprias. Os LTc
CD8+ só reconhecem Ag protéicos ligados as moléculas do CHP I próprias. Isto indica que o TCR
pode reconhecer as moléculas do CHP não próprias, pois na presença destas, não há RI celular
contra o Ag a elas ligado. O TCR se combina tanto com as moléculas do CHP, quanto com o Ag a
elas ligado.
Mecanismo de apresentação de Ag ao LT CD4+ restrito as moléculas do CHP II

A ativação dos CD4+ requer a participação de células acessórias. Estas são as APC, ou seja,
células apresentadoras de Ag, que fazem o processamento do Ag e expressão destes na superfície
associados as moléculas do CHP. A apresentação dos Ag pode torná-los 1000 vezes mais
imunogênicos. A outra função é produzir estímulos ao LT, ou seja, atividades co-estimuladoras. Os
fatores que mediam esta estimulação são produzidos pelas APC (Interleucinas).
Tipos de APC:
Requisito para uma célula ser APC para CD4+:
1) Expressar as moléculas do CHP II;
2) Capacidade de processar Ag e expressá-los ligados as moléculas do CHP II.
Melhores APC para CD4+: Macrófagos, Linfócitos B, Células dendríticas, Células de Langerhans,
Células endoteliais (homem).
Macrófagos: A apresentação ao LTh CD4+ o induz a produzir o INF-, que ativa os macrófagos a
serem matadores mais efetivos, aumentando a capacidade do sistema imune específico.
Linfócitos B: Fazem endocitose, são APC importantes nas RI humorais dependentes de LTh.
Células dendríticas e de Langerhans: APC nos linfonodos e pele respectivamente, onde são
importantes na RI local.
Os diferentes tipos de APC estão envolvidos em diferentes etapas da resposta imune, bem como
podem determinar a magnitude das RI, e a expressão de subconjuntos de CD4+.
Captação e processamento do Ag pelas APC:
Ag extracelulares – classe II do CHP

Ag intracelulares – Classe I do CHP
Exógenos: bactérias, fungos, vacinas, etc.

1) Os Ag ligam-se à membrana da APC e são fagocitadas ou sofrem endocitose.
2) Após isso, sofrem proteólise no endossomo, que se tornará um lisossomo. A expressão demora
aproximadamente 3 horas após a endocitose. Os endossomos tem pH ácido as proteases
celulares vão agir gerando peptídeos de 10 a 30 aas. Estes vão se ligar a moléculas da classe II
do CHP nas vesículas exocíticas. Diferentes APC expressam diferentes peptídeos, ativando
subgrupos diferentes de LTh.
3) A expressão dos complexos peptídeo-CHP na superfície da célula.
4) Reconhecimento pelos LTh.
A expressão demora aproximadamente 3 horas após a endocitose.
Na resposta secundária, as imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B sensibilizados e os

receptores para FC e C3b doa macrófagos fazem com que o reconhecimento do Ag seja mais
eficiente, necessitando de uma menos concentração de Ag e menos tempo.
Apresentação de Ag endógenos aos LTc CD8+ restritos à Classe I do CHP.

Os Ag são sintetizados no interior das APC associados a moléculas do CHP. Quase todas as
células possuem as moléculas do CHP I e expressam suas proteínas, estranhas ou não, ligadas as
moléculas do CHP, logo, qualquer célula que sintetize proteínas virais ou mutantes poderão ser
reconhecidas como estranhas ou infectadas pelos LTc.
Processamento de proteínas endógenas

1) Proteínas exógenas são processadas e expressas mas, ligadas as moléculas do CHP II, e não
induzem a destruição da célula por LTc. As proteínas endógensa são expressas ligadas as
moléculas do CHP I, e induzem a destruição da célula pelos LTc.
2) Proteínas injetadas dentro da célula vão se ligar as moléculas do CHP I, dentro do retículo
endoplasmático.
3) As proteínas são metabolizadas no citossol e depois entram na via exocítica, sendo levadas para
a membrana.
A diferença no tipo de molécula do CHP (I ou II), se dá em função da entrada do Ag na célula e do

caminho que segue pelas organelas celulares.
Consequências Fisiológicas da apresentação de Ag associado as moléculas do CHP

As diferentes proteínas associadas as moléculas do CHP são expostas ao repertório de LT
que reconhecem e discriminam os peptídeos mutantes ou estranhos. As moléculas do CHP
influenciam na imunogenicidade e nos padrões de resposta dos LT.
Imunogenicidade dos Ag protéicos

1) Os epítopos imunodominantes das proteínas complexas costumam ser os peptídeos que se ligam
mais fortemente as moléculas do CHP. Se soubéssemos o que faz de um peptídeo
imunodominante, poderíamos fazer vacinas mais eficazes.
2) A variabilidade genética da região variável do CHP, faz com que estas moléculas de um indivíduo
responda melhor ou pior para determinado epítopo. Indivíduos heterozigotos respondem melhor
por terem uma maior variedade de regiões variáveis na fenda de ligação do CHP II.
3) A imunogenicidade também, depende da presença de LT específicos no repertório do indivíduo
que respondam a determinados complexos CHP-peptídeo.
Resposta dos LT
1) Como os LT só reconhecem Ag protéicos ligados a células, torna-se essencial que as suas
funções sejam exercidas nas interações célula-célula, ou por citocinas de curta distância. Ex.: Os
LTh auxiliam os LB e ativam os macrófagos. Estas são as melhores APC para LTh e assim
focalizam os efeitos dos LTh em sua vizinhança imediata. Os LTc por sua vez, lisam qualquer
célula nucleada que expresse Ag estranhos em sua superfície, ligados as moléculas do CHP I.
2) Os padrões de associação do CHP aos diferentes tipos de Ag (intra ou extracelulares),
determinam que tipo de resposta vai predominar (citotóxica ou auxiliar) selecionando a melhor
resposta para aquele tipo de Ag.
Resumo
LT reconhecem Ag só na superfície celular ligados as moléculas do CHP
LTh CD4+ se ligam a CHP II, que se liga a Ag extracelulares \

Reconhecimento restrito ao CHP
LTc CD8+ se ligam a CHPI, que se liga a Ag intracelulares /
Proteínas estranhas interiorizadas são processadas nos endossomos e ligadas as moléculas

do CHP II, formando complexos imunogênicos, reconhecidos por CD4+.
Proteínas sintetizadas endogenamente (virais e tumorais) são processadas no citossol e

ligadas as moléculas do CHP I no retículo endoplasmático, e expressos na superfície celular, onde
serão reconhecidos pelos LTc CD8+.
Ativação dos LT e reconhecimento Antigênico

O reconhecimento do Ag pelos LT é o evento iniciador da sua ativação. Esta leva a secreção
de citocinas, proliferação, e o desempenho de funções efetoras citolíticas ou regulatórias. O complexo
TCR funcional é o responsável pelo reconhecimento do complexo CHP-peptídeo, junto com outras
proteínas da membrana (proteínas acessórias). As proteínas do complexo que se ligam ao Ag ( e )
são variáveis entre LT de especificidade diferente, enquanto as de transdução de sinais (CD3) são
constantes. Algumas moléculas acessórias atuam fortalecendo a adesão do LT à célula alvo ou APC,
outras transduzem sinais para o interior da célula além dos sinais do TCR.
A resposta dos LT consistem de 3 fases:
a) Cognitiva (reconhecimento do Ag);

b) Ativação;
c) Efetora.
Receptor   do TCR
O TCR reconhece especificamente o Ag ligado as moléculas do CHP através do receptor  .
São duas proteínas diferentes (heterodímero) ligadas covalentemente por pontes dissulfeto. Podem
ser também  em alguns subgrupos de LT. Ambas são semelhantes as imunoglobulinas com região
variável (V) e constante (C). As moléculas que possuem a capacidade de se ligarem a estruturas
diferentes (região V), sem no entanto alterarem sua forma, (região C) constituem a superfamília das
Imunoglobulinas. Os Ac e os TCR tem em comum a capacidade de se ligarem a antígenos com
especificidade. Outras proteínas do complexo TCR funcional são as que formam o CD3, que é a parte
do TCR transdutora de sinal para o interior da célula, levando a sua ativação funcional.
Moléculas Acessórias
a) Ligam-se especificamente a receptores (ligantes) na superfície das células alvo ou APC.

b) São iguais em todos os indivíduos da mesma espécie.
c) Aumentam a força de adesão entre o LT e a célula alvo ou APC.
d) Também transduzem sinais, como o TCR.
e) Podem ser usadas como marcadores celulares dos LT.
Na ausência das moléculas acessórias, a RI celular pode ser dificultada.

Ex.: CD4, CD8 – moléculas que se ligam especificamente as moléculas do CHP. Servem como
ligantes entre células e transduzem sinais ao ligarem-se as moléculas do CHP.
Outras: Integrinas, VLA, CD11, CD2, CD8, CD45, CD5, CD44, etc.
Ativação dos LT
O reconhecimento do Ag gera respostas biológicas nos LT.
1) Proliferação dos LT, mediada por uma via de crescimento autócrino em que o LT produz citocinas
de crescimento dele mesmo e os receptores para elas. Esta é a expansão clonal, que vai gerar as
células de memória.
Ex.: IL-2 Fator de crescimento
2) Funções efetoras: Atividades biológicas que vão capacitar os LT a montarem uma resposta imune
celular específica e eficaz contra o Ag.
LTh CD4+ : Irão produzir linfocinas que irão atuar sobre os próprios LT, LB, macrófagos, NK,
células endoteliais e outras, regulando a resposta imune humoral e a inflamação.
LTc CD8+: Lisam células alvo e secretam citocinas.
A ativação dos LT compreende:

1) Eventos iniciais de transdução de sinais;
2) Ativação transcricional de vários genes;
3) Expressão de novas proteínas na superfície celular;
4) Secreção de citocinas efetoras e ou desempenho de funções citolíticas;
5) Indução da atividade mitótica.
A resposta dos LT é breve, durando enquanto houver o estímulo antigênico.
Mecanismos efetores das RI mediadas por LT.
Os LT podem realizar diretamente funções efetoras de lise ou secretam citocinas que recrutam
e ativam células de defesa inespecíficas como os macrófagos e as células NK.
A resposta imune celular é mais efetiva contra os Ag ligados a células e contra microorganismos
intracelulares. Os LT focalizam a ação das células inespecíficas dando-lhes uma especificidade
relativa.
Reações imunes celulares mediadas por LT.
DTH - Reação de Hipersensibilidade Tardia: A célula efetora final é o macrófago ativado por
linfocinas. Os LTh ou LTc secretam linfocinas que recrutam os monócitos, e os ativam em macrófagos
para eliminarem o Ag. O TNF ( Fator de Necrose Tumoral) faz com que as células endoteliais
recrutem os monócitos circulantes e o INF- (Interferon Gama) ativa-os, para que iniciem uma
resposta inflamatória aguda que produzirá um remodelamento tecidual (granuloma). Tardia pois
demora de 18 a 48 horas para formar o granuloma. Ex.: PPD – Teste cutâneo para diagnóstico de
Tuberculose. Injeta-se o antígeno e verifica-se a formação do granuloma no paciente positivo. A DTH
tem 4 fases: Cognitiva, de ativação e efetora que consiste de duas fases: inflamatória e de resolução
(fagocitose do agente).
Os LTc CD8+ atuam nos microorganismos intracelulares e na região de aloenxertos. Estes se

diferenciam a partir da célula pré-LTc em resposta a dois tipos de sinais:
1) Célula alvo com Ag ligado as moléculas do CHP I, ou uma célula que possua CHP I estranho.
2) Uma combinação de citocinas produzidas pelo próprio LTc e por LTh.
A morte mediada pelos LTc envolve a exocitose de grânulos de uma proteína (perforina ou
citolisina) que forma poros na célula alvo, causando alise osmótica da célula (golpe letal). Outro modo
é a ativação das DNAses da célula alvo, destruindo sua capacidade de síntese protéica, genomas
virais e causando apoptose da célula. A morte por LTc é Ag específica, requer contato entre as
células, não danifica os LTc, pois são resistentes as citocinas, e os LTc podem matar várias células na
sequência.
As Células NK são grandes linfócitos granulares inespecíficas, que são ativadas por linfocinas e
atuam da mesma forma que os LTc.
ADCC ( Células Citotóxicas Dependentes de Anticorpos) - Em certas circunstâncias, as NK podem ser
específicas para células que possuem IgG na superfície (opsonizadas), atuando na resposta celular
mediada por Ac. As células NK em alguns casos são ativadas pela IL-2 produzida pelos LTh matando
células indiscriminadamente, podendo lesar células normais.
Em infecções helmínticas e na alergia, os LTh produzem linfocinas que ativam mastócitos,

eosinófilos e basófilos, desencadeando as reações características destes tipos celulares.
10-Resposta Imune Humoral
A Resposta Imune Humoral é mediada por Ac, que são produzidos pelos Linfócitos B. Os Ac
neutralizam e eliminam o Ag contra o qual foram produzidos. Os diferentes Ag são neutralizados por
diferentes isótipos (classes) de Ac e a Resposta Imune Humoral é diferente conforme o local onde
ocorre.
Ex.: Tecidos Linfóides de mucosas são especializados em produzirem IgA e o mesmo Ag poderá
induzir a produção de IgG no baço.
Na resposta imune primária, um pequeno grupo de Linfócitos B específicos para o Ag inicia a

resposta. Estes estão inativados e possuem IgD ou IgM de superfície. O evento desencadeador da
Resposta Imune Humoral é o reconhecimento do Ag, que levará a dois efeitos sobre os Linfócitos B:
1. Proliferação e expansão clonal.

2. Diferenciação em plasmócitos e Linfócitos B de memória.
Características Gerais da Resposta Imune Humoral.
Foram descobertas antes mesmo de se saber quais eram as células responsáveis, devido à prévia
utilização dos Ac.
a) A Resposta Imune Humoral a Ag protéicos é dependente dos Linfócitos T auxiliares (LTh). São os
Antígenos timo dependentes. Os Linfócitos B em repouso precisam de dois sinais para sua
ativação: Antígeno e LTh (contato e citocinas).
b) Antígenos não protéicos como os LPS, ác. nucléicos, glicolipídeos, polissacarídeos, não
necessitam do contato com os LTh e portanto são timo –independentes.
c) A produção de Anticorpos difere quantitativa e qualitativamente entre a Resposta Imune Humoral
1ária e 2ária. Na resposta primária, ocorre a ativação de poucos linfócitos B em repouso e produção
principalmente de IgM. Na secundária, ocorre a ativação de clones expandidos, troca de classes
de anticorpo e maturação da afinidade. A maturação da afinidade é o aumento da afinidade média
dos anticorpos devido a mutações que ocorrem nos genes das Ig e devido a uma ativação seletiva
dos Linfócitos B que possuem Ig de maior afinidade. Isto torna menor a necessidade de
concentrações altas de Antígeno para desencadear a RI 2ária, aumentando a eficácia a infecções
recorrentes.
d) A geração de células de memória, maturação da afinidade e mudança de isótipo, só ocorrem na
Resposta Imune Humoral a antígenos protéicos, sugerindo que estes fenômenos estejam
relacionados aos LTh.
Efeitos dos Antígenos sobre os Linfócitos B.

Após a invasão do organismo pelo antígeno, este será reconhecido pelos Linfócitos B específicos
nos tecidos linfóides. A ligação do Antígeno à Ig de membrana do Linfócitos B é o evento iniciador da
Resposta Imune Humoral.
Os efeitos sobre a célula são:

a) Estimulação da entrada no ciclo celular;
b) Interiorização do antígeno, precessamento, expressão do antígeno ligado as moléculas do CHP II,

e apresentação deste aos LTh específicos no local de ativação. O restante dos eventos de
proliferação e diferenciação dependem das citocinas.
O estudo dos LB é muito difícil devido ao pequeno número de Linfócitos B específicos para
determinado antígeno. Atualmente existem camundongos transgênicos, em que todos os Linfócitos B
são específicos para apenas um antígeno, ou utiliza-se anticorpo anti Ig de superfície, que irá
estimular os Linfócitos B inespecificamente, funcionando como um análogo ao antígeno.
Efeitos Bioquímicos dos Antígeno sobre os Linfócitos B.
A ligação de um antígeno à IgM ou IgD de membrana produz uma ligação cruzada entre as Ig
de superfície, produzindo sinais que são transduzidos para o interior da célula. Ig e Ig são as Ig
transdutoras de sinal, analogamente ao CD3 dos LTh. OS Linfócitos B ativados iniciam o ciclo de
divisão celular e ao mesmo tempo expressam mais moléculas do CHP II e receptores para citocinas
dos LTh, tornando-os mais capazes de interagir com as citocinas e os LTh. O efeito fisiológico da
interação com a Ig de membrana depende do tipo de Antígeno.
Antígenos T-dependentes: A ligação ocorre para interiorização e apresentação aos LTh.
Antígenos T-independentes: A ligação com a Ig de membrana é essencial para a sinalização de
ativação da célula.
As citocinas dos LTh são essenciais para a ligação cruzada das Ig de membrana na ativação
por antígeno T-dependente.
Apresentação de Antígeno por Linfócitos B aos LTh.

O processamento e expressão do Antígeno ligado as moléculas do CHP II demora de 1 a 6
horas “in vitro”. Ocorre o reconhecimento pelos LTh específicos restrito as moléculas do CHP II e em
seguida a síntese de novas moléculas de Ig de superfície para ligação com mais antígenos.
Os antígenos T-independentes sofrem endocitose, mas não são processados nem ligados a
moléculas do CHP, portanto não são reconhecidos por LTh.
Papel dos LTh nas Respostas Imunes Humorais.

São responsáveis pelo segundo sinal de ativação dos Linfócitos B, que é o contato com os
LTh e com as linfocinas. O auxílio dos LTh é limitante na Resposta Imune Humoral a antígenos
protéicos.
Surgem duas questões:

1) Como os LTh são ativados por Antígeno para interagirem com os LTh?
2) Como os LTh interagem com os Linfócitos B e os ativam?
Os Linfócitos B específicos são as APC de escolha pois possuem Ig de superfície que as tornam
mais eficazes no reconhecimento do Antígeno que as outras APC. A apresentação pelos Linfócitos B
gera a restrição as moléculas do CHP II.
Características do LB como APC:

 Possuem Ig de membrana.
 Reagem com o Antígeno mais facilmente (primeiro sinal).
 Apresentam Antígeno em concentrações 104 a 106 vezes menores que as outras APC.
 São as células que interagem com os LTh, ficando mais próximas da ação das citocinas.
 Os anticorpo são capazes de se ligarem a Antígeno de conformação (estrutura terciária), pois a Ig
de membrana se liga a estes nesta forma.
Apesar de tudo isto, são necessárias outras APC para ativação dos LTh, devido a necessidade de
co-estimuladores na resposta primária.
Papel do contato dos Linfócitos B com os LTh.

O contato se dá pelo receptor CD 40 dos Linfócitos B e do ligante gp39 dos LTh. Este contato
é um estimulador da ativação mais potente do que as citocinas sozinhas. Os plasmócitos perdem o
CD40 na diferenciação.
A interação acontece na seguinte ordem:
1) Os LB apresentam o Antígeno ligado as moléculas do CHP II ao LTh.

2) Os LTh expressam a gp39 na membrana.
3) A gp39 se liga ao CD40 do Linfócito B APC.
4) O Linfócito B inicia o crescimento.
5) A continuação da resposta é estimulada pelas citocinas produzidas pelos LTh.
CD40 gp39
A Interação entre o LTa e o LB se dá através da ligação RCT- CHP-II, CD40-gp39a,

levando o LTa a produzir citocinas estimuladoras que levam o LB aos eventos
formadores da resposta imune humoral secundária.
Papel das citocinas na Resposta Imune Humoral.

São substâncias auxiliadoras na Resposta Imune Humoral. É como as células do sistema
imune se comunicam. As citocinas determinam os tipos de Anticorpo que serão produzidos pois
promovem a mudança de classes; amplificam a Resposta Imune Humoral pelo aumento da
proliferação e diferenciação dos Linfócitos B. As citocinas podem agir em Linfócitos B expectadores
que irão produzir Anticorpos inespecíficos.
(Fig. 9.6)
Principais ações das citocinas:

 Indução da proliferação dos Linfócitos B.
 Produção de Anticorpo.
 Mudança de isótipo de Anticorpo.
 Maturação de afinidade e geração de Linfócitos B de memória (em estudo).
As citocinas tem funções sobrepostas e redundantes para que na falta de uma, outra a substitua.
Sequência de eventos na produção de anticorpos contra antígenos protéicos

1) 1 a 2 dias após a inoculação ocorre a apresentação do Ag aos LTh específicos no baço,
linfonodos ou nódulos linfáticos. Ocorre o acúmulo de Linfócitos T no local, diferenciação e
expressão da gp39.
2) Linfócitos B encontram o Antígeno, processam e apresentam aos LTh ativados. Ocorre a
proliferação e diferenciação dos LB através do contato com os LTh e citocinas, gerando os
plasmócitos. São as fases cognitiva e de ativação da Resposta Imune Humoral. Aparecem focos
produtores de Anticorpo nos órgãos linfóides. Cada foco é oligoclonal.
3) Mudança de isótipo mediada pelas linfocinas.
4) 4 a 7 dias: aparecem focos de Linfócitos B nos centros germinativos e migração dos Linfócitos B
para outros órgãos linfóides. No centro germinativo, um único Linfócito B origina 5000 clones em 5
a 7 dias.
5) As reações Antígeno – Anticorpo ativam o complemento e através deste, as células dendríticas se

ligam ao Antígeno.
6) Os Linfócitos B com alta afinidade se ligam aos poucos Antígeno apresentados pelas células
dendríticas e ocorre a maturação de afinidade, pois estas células serão mais estimuladas.
7) 1 a 2 semanas: diminuem os centros germinativos e a maturação de afinidade cessa.
8) Os plasmócitos migram para a polpa vermelha do baço, córtex e medula dos linfonodos, além de
migrarem para a medula óssea.
9) Estes processos são muito acelerados na resposta secundária devido aos Linfócitos B de
memória que residem nos centros germinativos e á rápida formação d imunocomplexos que se
ligam as células dendríticas dos folículos.
Fatores que determinam a natureza das Respostas Imunes Humorais a antígenos protéicos:
a) Tipos de citocinas produzidas, quantidade, efeitos seletivos, mudanças de classes e a combinação
de citocinas que pode ter efeito sinérgico ou antagônico.
b) Local de exposição ao Antígeno: Baço e linfonodos  múltiplos isótipos
c) Mucosas IgA
d) Natureza do estímulo antigênico: Dose, adjuvantes, grandes doses de Antígeno sem adjuvante
pode induzir a tolerância ao Antígeno.
e) Resposta primária ou secundária.
Antígenos Timo-Independentes
São poliméricos e possuem portanto muito epítopos repetidos. Induzem a reação cruzada das
moléculas de superfície, levando à ativação da célula sem o auxílio direto dos Linfócitos T auxiliares.
Provavelmente dependam de linfocinas e citocinas. Os anticorpos geralmente são IgM de baixa
afinidade, pois não ocorre a troca de classe e nem maturação da afinidade. Em alguns casos ocorre
produção de IgG. Não geram memória imunológica. Os eventos se assemelham sempre à resposta
primária pois não há atuação direta das citocinas dos LTh.
Geralmente agem contra antígenos bacterianos encapsulados (açúcares de parede celular,
LPS ou endotoxinas). O LPS é um ativador inespecífico de Linfócitos B quando em grandes
quantidades, além de se um dos mais potentes ativadores de macrófagos.
Células Acessórias na Resposta Imune Humoral.
1 – Macrófagos e células dendríticas são necessários para apresentar antígeno aos LTh. A
apresentação a Linfócitos B não é essencial, mas ocorre, principalmente na resposta secundária.
2 – Macrófagos secretam, citocinas que aumentam a proliferação. Células dendríticas
foliculares acumulam Antígeno ligados a anticorpo por vários anos e são importantes para
manutenção da resposta.
Resumo:
A produção de anticorpos inicia com a interação entre Antígeno e Ig de superfície dos
Linfócitos B. A interação estimula os linfócitos B em repouso a entrarem no ciclo celular. Os Antígeno
T-dependentes são processados e apresentados aos LTh ligados as moléculas do CHP II. Os LTh
ativados expressam a gp39 que se liga ao CD 40 dos Linfócitos B e sinaliza a ativação dos Linfócitos
B. Os LTh secretam citocinas que estimulam a proliferação dos Lb, secreção de Anticorpo e mudança
de isótipos. Os Linfócitos B ativados sofrem maturação de afinidade nos folículos linfóides e se
desenvolvem em plasmócitos ou células B de memória. As células acessórias são importantes pois
apresentam Antígenos aos LTh e produzem linfocinas. Os Antígeno T-independentes induzem a
produção de anticorpo sem a participação dos LTh. São polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos
Nucléicos. Requerem um pequeno número de LTh para fornecerem linfocinas.
11- Sistema Complemento

Sistema Complemento: Conjunto de proteínas séricas que sofrem ativação sequencial (em cascata),
e têm efeito lítico sobre membranas biológicas.
Histórico:
Buchner, 1893: Anti-soros recém colhidos tinham capacidade lítica sobre bactérias e o aquecimento
anulava esta atividade.
Bordet, 1895: A atividade lítica do soro imune era restabelecida após inativação, pela adição de soro
recente de animal não imune.
Conclusão: O soro imune continha uma substância termoestável (anticorpo), e outra inespecífica
termolábil (complemento).
A reação Ag-Ac na maioria das vezes é inócua. Entretanto, acompanhada de sistemas acessórios
pode induzir lesões celulares. Assim, o sistema complemento é essencial nas reações Ag-Ac.
SISTEMAS DE ATIVAÇÃO SEQUENCIAL
No plasma de vertebrados existem vários sistemas de ativação sequencial (coagulação, fibrinolítico,

cininas e complemento). São sistemas separados mas não independentes.
Características em comum:
1. São constituídos de proteínas que se ativam em cadeia, ou seja, a 1 a ativa a 2a, que ativa a
3ª...até que os últimos componentes executem a função final.
2. Os componentes ativados têm vida média curta, perdem a função ou são inativados, assegurando
que a reação não se complete de forma desenfreada.
3. Uma única molécula ativada é capaz de ativar várias outras, amplificando a ação original.
(Ativação em cascata).
4. As reações exigem uma forma de disparo, para iniciar o processo.
Ex.: Lesão vascular: Coagulação
Reação Ag-Ac ou membranas de microorganismos: Complemento
O Sistema Complemento
É constituído de mais de 20 proteínas séricas, com atividade proteolítica, capaz de complementar a

ação dos anticorpos. O resultado final é destruição de células ou microorganismos.
Os produtos intermediários gerados após ativação no SC têm importante ação biológica, sendo
extremamente importantes no sistema imune.
As proteínas circulam na forma inativa, sendo constantemente produzidas em quantidades mínimas e

destruídas rapidamente se não houver ativação.
Nomeclatura:
Prefixo C indicado numericamente ou por letras do alfabeto.
Forma ativada: ex.: C1(sobrelinhado)
Inativado:C1i = C1 inativado
Inativo sem quebra da cadeia: iC3b = C3b inativado sem quebra da cadeia.
Componente clivado que forma fragmentos: C3b + C3a = clivado em C3b e C3a, sendo o b maior que
o a.
Proteínas do Complemento:
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3  Via Clássica
B, D, P(properdina)  Via Alternativa
C5, C6, C7, C8, C9  Via Comum
Proteínas Reguladoras  INA-C1: inativador de C1
Fator I (INA-C3b): inativador de C3, C4-bp: C4b ligante
H globulina).
Síntese do Complemento: Genes CHP e outros.
C1: Epitélio intestinal

C2,C3,C5,H,P,D,B e C4: Macrófagos
C3,C6 e C9: Fígado
Ativação do Sistema Complemento
Via Clássica, Alternativa, Via efetora ou Comum e proteínas reguladoras
Complexos Ag-Ac Membranas de microorganismos
Via Alternativa
Via Clássica
C3
C3b
Via Efetora Comum
LISE
Figura 5- Esquema representativo das vias de ativação do sistema complemento,

evidenciando o desencadeamento da via alternativa na ausência de anticorpos.
Ambas as vias atuam, sobre o componente central do complemento C3, gerando o
fragmento C3b.
Via Clássica de ativação de C3:
1a Fase: Ag + Ac  Ag-Ac
A ligação Ag-Ac permite a ligação do primeiro elemento do complemento C1q a região Fc das IgG e
IgM.
Ca-
2a Fase: Ag-Ac + C1  AgAc,C1 (C1q,C1r,C1s)
C1 se combina com 1 molécula de IgM ou duas de IgG pelo componente C1q, ativando o C1r, que
ativa o C1s que irá atuar sobre C4 e C2 com atividade proteolítica gerando a enzima C4b,2a. O C1-
INA inibe os componentes C1.
3a Fase: AgAc,C1 + C4  AgAc,C1,C4b + C4a
C1s atua sobre C4, clivando-o em C4a e C4b. O C4a se liga a membranas celulares e a C2. Se C4b
não se ligar à membrana, é inativado rapidamente (C4bi), caso contrário, fixa-se na membrana.
Mg-
4a Fase: AgAc,C1,C4b + C2  AgAc,C1,C4b,C2a + C2b
C1s também cliva C2 em C2a e C2b, quando este se liga à C4b na presença de íons Mg ++. C1s +
C4b-C2 = C2a + C2b
C4b,2a é chamada C3 convertase pois age sobre C3.

O complexo, C2a é instável. Quando C2a perde a atividade e é liberado, o complexo volta a Ag-Ac,
C1, C4b ( Decay) dependendo do tempo e da temperatura. Quando outra molécula de C2 se liga ao
complexo, este volta a Ter atividade de C3 convertase.
5a Fase:
AgAc, C1,4b,2a + C3  AgAc, C1,4b,2a,3b + C3a
A C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b.

C3b se liga a C4b,C2a e se deposita sobre a membrana celular em grande quantidade
covalentemente.
O complexo C4b,2a,3b é chamado C5-convertase pois vai agir sobre C5.
A partir daí a via efetora se inicia.
Antígeno + 2 IgG ou 1 IgM
C4a
Ca++
C4+C2
C2b
C3a
Mg++
C1 q,r,s
C3
C3a
C4b2a
Via efetora
C4b2a3b comum
Figura 6- Esquema de ativação da via clássica do sistema complemento.
Via Alternativa:
Pode ser iniciada na ausência de complexos Ag-Ac, sendo parte da imunidade inespecífica do
organismo.
Fungos, Bactérias, Vírus, cutículas de helmintos, IgA agregada, etc. podem desencadear a Via
alternativa.
Tem início com uma molécula de C3b (do soro) ligada a partícula ativadora. Esta combina-se com o
Fator B.
Mg++
1) Ag-C3b + Fator B  C3b,B (instável, cliva C3 pouco efetivamente)
2) C3b,B + enzima D  C3b,Bb (C3 convertase) instável

Inativação
3) C3b,Bb + P C3b,Bb,P C3bi + Bb,P (estável) Fator I e H
Decay: É um mecanismo de regulação negativa. “Decay” Inativação
C3b,Bb C3b+Bb Bbi
Retroalimentação positiva: um mecanismo de regulação positiva.
Retroalimentação positiva
C3b,Bb,P + C3  C3b,Bb + C3b + C3b + C3b...
A ligação de várias moléculas de C3b ao Bb o torna capaz de clivar C5 em C5a e C5b (C5
convertase).
(C3b)n,Bb: C5 convertase Via Efetora
Para regular a alça de alimentação, o fator H desfaz o C3b, Bb e o fator I inativa C3b ligado ao H em
C3bi impedindo o consumo excessivo de C3 e Fator B.
Porém na superfície de células alvo ocorre uma proteção das moléculas de C3b ligadas, o que impede
a ação do fator H e I e a inativação destas, concentrando a atividade de C3b na superfície do
antígeno, levando a lise celular.
Via Efetora Comum
A formação de C4b,C2a,C3b ou C3b,Bb,P,C3b (C5 convertases) ocorre assim que a superfície celular
esteja saturada com C3 convertases e por C3b.
C5 convertases + C5  C5a + C5b
C5b se liga as membranas iniciando a via efetora comum.
C5b + C6  C5,C6
C5,C6 + C7 + C8  C5,C6,C7,C8
C5,C6,C7,C8 + C9  C5,C6,C7,C8,C9,C9,C9,C9...( até 18)
C5,C6,C7,C8,(C9)n  forma um orifício na membrana, fazendo com que saia material citoplasmático
da célula, e rompimento da membrana. (Figura 7)
C4b2a3b
Ou C5 convertases
C3bBpC3b
C5a (anafilatoxina)
C5 + C5b, 6, 7 + C8
C5b + C6 + C7
Via Efetora C5b,6,7,8 (fracamente citolítico) + (C9)n
Comum
C5b,6,7,8,(9)n
(C5b,6,7,8,(9)n)2 LISE
Fortemente citolítico
Figura 7- Diagrama de ativação da via efetora comum.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO DA CASCATA DO COMPLEMENTO
Inativação espontânea: C5b, C4b, C3b, B são instáveis e se transformam em C5bi, C4bi, C3bi, Bi.
C4b,2a,3b,Bb e C5b,6,7 apresentam curta vida média.
DAF: Decay accelerating factors aumentam o decay das C3 convertases diminuindo a amplificação da
cascata, protegendo as células que possuem DAF de serem destruídas pelo complemento.
Degradação enzimática de componentes ativos: Fator I age sobre C3b gerando iC3b, cliva o iC3b
formando C3c, C3d,g. Estes pela ação de outras enzimas originam C3d e C3g.
Inibição estequiométrica: Fator H se liga ao C3b e aumenta a sua susceptibilidade ao Fator I, além
disto o Fator H dissocia C3b,Bb, abolindo a atividade de amplificação da C3 convertase.
O inibidor de C1esterase (CI-INA) regula a via clássica, formando complexos irreversíveis entre C1r e
C1s, evitando a clivagem excessiva de C4 e C2.
A proteína C4-bp é um cofator da clivagem de C4b pelo fator I, originando iC4b, além de auxiliar na
inativação de C4b,C2a.
Outras atividades biológicas do complemento
Os fragmentos resultantes da clivagem das proteínas do complemento, têm ação biológica.
Opsonização : Fragmentos do complemento, se ligam a microorganismos e servem como elo para as

células do hospedeiro que possuem receptores (CR1, CR2, CR3) para estas moléculas do
complemento (hemácias, plaquetas, monócitos, neutrófilos).
Assim, os microorganismos podem se ligar a estas células, facilitando a fagocitose, ou a destruição

destes quando as células passam pelo fígado (imunoaderência).
Anafilaxia: C3a,C5a e C4a tem atividade anafilática, induzindo a liberação de histamina dos
mastócitos e aumentando a permeabilidade vascular, auxiliando a resposta inflamatória pelo maior
afluxo de complemento para o tecido extra-vascular.
Quimiotaxia: C5a é capaz de promover a migração de leucócitos para a área onde esta substância
está mais concentrada.
Outras atividades: aderência de neutrófilos ao epitélio vascular para diapedese.

C3a suprime a secreção de imunoglobulinas.
C5a aumenta a secreção de imunoglobulinas.
C2b atividade de cinina (permeabilidade celular).
C3b induz a solubilização de complexos Ag-Ac.
Interação com sistemas de coagulação, fibrinolítico e bradicina, formando um super-sistema complexo
de extrema importância na iniciação e controle dos processos inflamatórios.
12- Regulação da Resposta Imune

As RI são diferentes e com características próprias qualitativa e quantitativamente distintas para cada
antígeno. A regulação da RI se dá pela inter-relação entre as características de:
Antígeno X Células Acessórias X Linfócitos
Os mecanismos da regulação podem ser:

1- Eliminação do Antígeno
2- Tolerância Imunológica
Bloqueio da ativação / maturação dos linfócitos
Morte dos linfócitos específicos em condições especiais de apresentação do antígeno.
3- Ativação dos LT supressores
4- Redes regulatórias de idiotipos e antiidiotipos
5- Inibição por feed-back dos anticorpos e ação das citocinas.
Fatores que influenciam a magnitude das RI.

1- Tipo de Antígeno.
1.1- Composição química do antígeno: Antígenos T depedentes e T independentes
Vacinas de polissacarídeos bacterianos duram menos e são menos efetivas que de antígenos
protéicos.
1.2- Quantidade de Antígeno:
Doses ótimas para imunização variam de antígeno para antígeno.
Grandes doses ou doses repetidas podem induzir a tolerância imunológica.
1.3- Porta de entrada do Antígeno ou Via de inoculação:
Subcutânea ou Intradémica: alta imunogenicidade.
Grandes doses via oral ou endovenosa, induzem a irresponsividade, tolerância ou ativação de LT
supressores.
2- O número e tipos de células acessórias:
Macrófagos, LB e células dendríticas: A presença de células acessórias estimula as respostas
Tdependentes e suas características. Cada APC expressa um epítopo + CHP, com isso, regulam
a especificidade fina a antígenos multideterminantes.
3- Natureza dos linfócitos respondedores
Restrição as moléculas do CHP I e II
Diferentes subpopulações de linfócitos conduzem a diferentes tipos de resposta, pois cada um
reage contra um epítopo e produz citocinas diferentes
Ex.: A proliferação de LTh em subpopulações H0, H1 e H2, induzida por diferentes antígenos ou pelo
mesmo antígeno por vias diferentes, resultando em respostas diferentes pois cada subpopulação
produz citocinas diferentes.
Proliferação e Diferenciação
IFN- Ativação de
Células TH1 macrófagos e morte
microbiana
Reestimulação por ag
Expansão de LT
IL-2
Micróbios
intracelulares Ativação de LTc e NK
Células Produção de IgE por

Reestimulação por ag IL-4
Linfócitos Th virgens T H2 Linfócitos B, morte de
Helmintos e helmintos, alergia
alérgenos
IL-5
Eosinofilia, morte dos
helmintos
Reestimulação por ag Células TH1

Vários antígenos E T H2
protéicos
Várias Estimulação de Linfócitos B
citocinas Imunidade Humoral
Diferenciação e funções dos subgrupos de LTh CD4+.
FATORES QUE DETERMINAM A NATUREZA E A MAGNITUDE DAS RESPOSTAS IMUNES

FATORES QUE FAVORECEM A
Estimulação das respostas imunes Inibição ou falta de respostas
imunes
FASE COGNITIVA
Repertório de linfócitos Diversidade de TCR para antígenos Deleção de linfócitos auto
estranhos reativos
Apresentação de antígenos Presença de moléculas do CHP Ausência de CHP capaz de se
capazes de se ligar a antígenos ligar a certos determinantes
processados
FASE DE INDUÇÃO E ATIVAÇÃO
Características do antígeno
Natureza Formas imunogênicas Formas tolerogênicas
Quantidade Doses ótimas variam para diferentes Altas doses favorecem tolerância
antígenos
Porta de entrada Subcutânea ou intradérmica Endovenosa, oral
Adjuvantes Recrutamentoi e ativação de células Antígenos em adjuvantes são
acessórias, indução de co- não imunogênicos ou
estimuladores tolerogênicos
Células Acessórias Presença de co-estimuladores para Ausência de co-estimuladores
LT
Linfócitos T antígeno-específicos Linfócitos T auxiliares Linfóctos T supressores
Respostas imunes anti Podem ser estimulantes ou Podem ser estimulantes ou
idiotípicas inibitórias inibitórias
Anticorpos Potencializam a captação de Feedback por anticorpos
antígeno e a apresentação pelos
macrófagos
Citocinas Alça de amplificação positiva Efeitos antagônicos de diferentes
citocinas; efeitos
imunossupressivos
Mecanismos Inibitórios
Autolimitação das RI: A própria RI elimina o Antígeno, que é p principal estimulador. Produtos são
secretados por curtos períodos, células têm vida curta e não se renovam. As células de memória
necessitam do Antígeno para serem ativadas. Feedback: a autorregulação é importante pois permite que a
resposta dure apenas o necessário.
Tolerância Imunológica: Decorre da apresentação de Antígeno ao LT em condições em que o LT

morre ou se torna irresponsivo. Os antígenos podem ser tolerogênicos ou imunogênicos dependendo da
fisico-química, via e dose. A tolerância a antígenos próprios é fundamental! A tolerância é específica para o
antígeno. Uma vez induzida, inibe a resposta ao mesmo antígeno na forma imunogênica.
Importância da Tolerância:
1. Antígenos próprios: protege de reações auto-imunes
2. Certas condições de apresentação do antígeno estranho podem levar a tolerância e falha nas
resposta subsequentes.
3. Equilíbrio entre ativação x tolerância influi na magnitude da RI.
4. Estuda-se hoje técnicas para induzir tolerância em indivíduos alérgicos, doenças autoimunes e
transplantes
A injeção de antígeno no neonato induz a tolerância por longos períodos.

Propriedades da tolerância:
1- É específica assim como a ativação;
2- Linfócitos imaturos são mais susceptíveis à tolerância (tolerância central);
3- A tolerância induzida em células maduras quando em condições especiais ( tolerância periférica) . O

antígeno pode inativar linfócitos específicos (1o sinal) ou a falta de citocinas e células (2o sinal) pode
levar à tolerância.
Mecanismos da tolerância
LTh: Anergia clonal: inibe a resposta celular e humoral a antígenos protéicos. Prováveis mecanismos:
1- Ausência de co-estimuladores (receptores que atuam na ativação junto com o antígeno). Não há
produção de IL-2.
2- APC oferecem sinais inibitórios aos LT (outros LT que possuem CHP II) células de veto.
3- Afinidade de reconhecimento pelos LT pode influenciar na tolerância a Antígenos pouco diferentes.
4- Microambiente: Excesso de IL-2 leva à apoptose dos LT.
Linfócitos B: Causa: ausência de ajuda dos LTh. Os Linfócitos B anérgicos se recuperam mais rápido
que os LT e necessitam de maiores concentrações de antígeno para indução.
LT supressores: Têm a função de inibir a fase de ativação das RI.
Propriedades:
1. São induzidos nas mesmas condições da anergia clonal (IV, altas doses sem adjuvantes).
2. Podem ser dependentes de CD4+
3. São específicos (provavelmente)
4. Parece não serem restritos as moléculas do CHP
5. Os efeitos são mediados por substâncias secretadas de maneira específica. São receptores
antigênicos solúveis que se ligam a Antígeno-CHP das APC impedindo a apresentação do antígeno.
6. Pode ser que sejam LTh ou LTc com capacidade de supressão.
Mecanismos de supressão:
1. Excesso de citocinas inibitórias
2. Podem absorver os fatores estimuladores
3. Podem Ter atividade citolítica
4. Supressores Naturais: inibem várias respostas diferentes (podem estar relacionados as células NK
Regulação Idiotípica: Idiótipo: Partes do receptor antigênico que distingue um clone de Linfócitos dos
outros. Produção de RI contra idiótipos no mesmo indivíduo durante a expansão clonal. A especificidade
não é para o Antígeno, mas sim para o seu receptor. Durante a expansão clonal pode haver linfócitos
que reconhecem o TCR ou a Ig de superfície como estranha, devido à grande variabilidade. Os
Anticorpo formados alteram a função dos receptores ao se ligarem a eles. (Anticorpo anti-idiotipos)
Rede idiotípica: O antígeno induz uma resposta específica que induz uma resposta anti- idiotípica
complementar, que inibe a resposta imune. A rede se mantém em equilíbrio. O antígeno perturba o
equilíbrio e leva a respostas imunes detectáveis. Sabe-se pouco sobre o papel da rede e o seu real valor
na imunidade e nas doenças.
Feedback por Anticorpos: Se inocularmos anticorpo em um animal pouco antes da imunização, os

anticorpos vão inibir a RI diminuindo a produção subsequente de anticorpo.
Mecanismos:
1. Neutralização e eliminação do antígeno por bloquearem os epítopos.
2. Anticorpos inibem a ativação dos Linfócitos B, inibindo a ativação. Ou Anticorpo anti Ig que se ligam
as Ig de superfície inibindo a ativação e anticorpos que seligam aos Receptores para Fc dos
Linfócitos b e ao mesmo tempo se ligam às igs de superfície, impedindo a transdução de sinais.
3. Regulação por complexos Antígeno-Anticorpo.
4. Indução ou quebra do equilíbrio das redes iditotípicas por Anticorpo.
5. Complexos Antígeno-Anticorpo podem alterar a cascata das citocinas.
Citocinas: Funções estimulatórias por formarem alças de alimentação positivas.
Funções inibitórias
Resumo:
Fatores que influenciam a Resposta Imune
Tipo de Antígeno
Quantidade Determinam as classes de linfócitos que são estimuladas e
Porta de entrada influenciam o equilíbrio entre ativação e tolerância
Células acessórias
A RI é autolimitante.
Mecanismos que inibem a estimulação linfocitária:
Reconhecimento de Antígeno sem co-estimuladores (LT).
Reconhecimento sem LTh (Linfócitos B); geram a anergia dos clones.
Regulação por células e moléculas geradas durante a resposta. Lt supressores, anticorpos, Lt anti-
idiotipos, feedback por Anticorpo e citocinas.
13- Anatomia Funcional das Respostas Imunes Locais e

Sistêmicas
O sistema imune tem mecanismos para localizar, coletar e concentrar antígenos em tecidos de ótima
ativação linfocitária.
PELE, MUCOSAS, ÓRGÃOS

ETC. LINFÓIDES
FASES COGNITIVA REGIONAIS
E EFETORA FASE COGNITIVA E
RI 2ÁRIA EFETORA
RI 1ÁRIA
ANTÍGENO
CIRCULAÇÃO
SISTÊMICA
O desenvolvimento das RI é altamente influenciado pelos padrões de recirculação, localização e retenção

de linfócitos.
SANGUE
TECIDOS PERIFÉRICOS
LINFA
TECIDOS LINFÓIDES A circulação linfocitária permite

aos linfócitos estarem prontos a
reagir em qualquer parte do
organismo. Diferentes tipos e
estágios de linfócitos estarão em
locais diferentes para responder
mais efetivamente aos antígenos.
- As características especiais de diferentes tecidos e suas células podem resultar em respostas imunes
com características distintas.
- Múltiplos mecanismos de amplificação capacitam os poucos linfócitos que respondem a um antígeno a
realizar as funções necessárias para eliminar esse antígeno.
 Interações bidirecionais entre linfócitos e células
 Complemento, cininas
 Múltiplas funções das citocinas
 Sistema de coleta de antígeno e localização de linfócitos.
Vias e mecanismos de recirculação de linfócitos

Como uma pequena quantidade de um antígeno pode ser reconhecida eficientemente pela subpopulação
rara de linfócitos específicos, de modo que se inicie uma resposta efetiva?
1) Coleta de antígenos pelo sistema linfático

Os vasos linfáticos drenam os diferentes órgãos periféricos e profundos e aferem para o linfonodo
regional. Neste, os antígenos serão captados pelas APC, processados e apresentados aos LT... Do
linfonodo regional, a linfa efere para outro linfonodo em linha e depois para o ducto torácico, voltando para a
circulação sanguínea.
Além dos linfonodos, os Tecidos linfóides associados a mucosas podem captar antígeno
direto da luz ou serem drenados pelos linfáticos. A corrente sanguínea é filtrada pelo baço de
maneira semelhante à linfática nos linfonodos.
2) Recirculação de linfócitos
Os LT virgens deixam o timo e vão para os linfonodos. Se não encontrarem antígeno vão
para a linfa e por fim voltam para a corrente sanguínea via ducto torácico. (1h)
Se encontrar antígeno, será ativado e entrará em ciclo celular e permanecerá no linfonodo
desenvolvendo a resposta. A progênie sairá do linfonodo e irá para a corrente sanguínea. Os LT
efetores e de memória têm um padrão de circulação diferente dos T virgens, devido à expressão de
diferentes moléculas de adesão ao endotélio capilar, assim, os LT virgens vão para os linfonodos
(fase cognitiva) e os efetores e de memória vão para os locais de inflamação (fase efetora).Os
Linfócitos B de memória vão para os centros germinativos e os que produzem IgA, para as placas
de Peyer. (Homming)
Respostas imunes no Baço e Linfonodos

São os principais locais de início das respostas imunes primárias e produção de anticorpo.
O Destino dos antígenos depende de:
 Se Particulado ou solúvel;
 Via de entrada: EV baço; Pele e mucosaslinfonodos, TLAM;
 Antígeno estar livre: Macrófagos,Linfócitos B, langerhans.
 Antígeno + anticorpo: células dendríticas
Apresentação do Antígeno
Células dendríticas: APC p/ Linfócitos Tvirgens
Linfócitos B: APC p/ LTh, RI 2ária
Macrófagos: Captação de antígeno particulado e APC p/ LTh e Linfócitos B.
Ativação de LT e Linfócitos B
Baço: LT Bainha Linf. Periarteriolar e daí p/ a zona marginal onde se encontram com os Linfócitos
B.
Linfonodos: Aumento do fluxo sanguíneo aumenta o afluxo de células virgens. Pouco tempo depois
há um efluxo de células ativadas para o local de entrada do antígeno, TLAM (IgA), pool circulante.
Sistema imune cutâneo
PELE: Barreira física, gera e sustenta reações inflamatórias e imunes locais.
Queratinócitos: produzem citocinas que estimulam a quimiotaxia e ativação de leucócitos, e

expressam CHPII. Não se sabe se funcionam como APC.
Células de Langerhans: ficam na derme e são APC

Linfócitos intra-epidérmicos: são LT sem função definida.
Linfócitos e macrófagos dérmicos: localização perivascular e são LT de memória e ativados.
Queratinócitos
Epiderme Cél. de Langherhans

epidérmica
Linfócito intra-
epidérmico
Linfócitos perivasculares e
Derme macrófagos
Drenagem para o linfonodo Para a circulação

regional
Início da resposta imune na pele: 3 tipos de APC

As céls. de Langherhans captam e processam antígeno na pele e migram p/ os linfonodos regionais e
passam a ser células dendríticas interdigitantes. São as APC mais potentes no organismo, pois não
precisam ser ativadas como os Linfócitos B e macrófagos.
As outras APC apresentam antígeno para os LT da derme, que já forma ativados, portanto são importantes
na resposta secundária.
Fase efetora: DTH – reação de hipersensibilidade tardia. A IgA da pele é produzida nas mucosas e chega
pela circulação sanguínea.
Sistema Imune das Mucosas
Linfócitos Intra-
Epiteliais Epitélio da
mucosa
Placa de
Peyer
Lâmina
Própria Linfócitos perivasculares
e macrófagos
Drenagem para o linfonodo Para a circulação

mesentérico
Os Antígenos que entram via oral são levados para os linfonodos mesentéricos onde são iniciadas as
respostas imunes. Alguns vão para as placas de Peyer. Os linfócitos de ambas voltam para a mucosa ou
fazem circulação linfocitária conectando com o restante do SI.
IgA: É a principal classe de anticorpo que pode ser ativa e secretada através dos epitélios.
Defesa contra patógenos intestinais, respiratórios e na transferência passiva de anticorpos pelo colostro. A
grande quantidade de IgA produzida é em função do tamanho do intestino, presença de LT secretores de
IL-5 e afinidade dos Linfócitos B que produzem IgA pelas placas de Peyer. A troca de classe para IgA é
dada pela IL-5 e TGF-. Depois de ativados os LB secretores podem ficar na mucosa ou ir para outros
órgãos linfóides.
A IgA secretada forma um dímero unido pela cadeia J. Para ser secretada se liga ao componente
secretor covalentemente para ser transportada pelas células para a luz do órgão. O componente secretor se
liga às células epiteliais e este complexo é transportado através da célula para a luz. Lá o componente
secretor é quebrado proteoliticamente, liberando a IgA. A IgA também está presente na saliva, leite, bile e
no escarro.
Antígenos protéicos administrados por via oral tendem a induzir tolerância dos LT.
14-I munidade no Feto e no Neonato

Inicialmente achava-se que os animais não possuíam o sistema imune desenvolvido na vida fetal e
logo após o nascimento. Baseava-se nos estudos de tolerância dos roedores a antígenos e células
estranhas inoculados na vida intra uterina. Porém os animais domésticos diferem dos roedores por já
apresentarem o sistema imune desenvolvido antes do nascimento, estando apenas em um estado não
estimulado, o que o torna incapaz de responder prontamente a patógenos.
As respostas imunes nos neonatos são sempre primarias, com sua demora e baixa capacidade de
produção de anticorpo características. Sendo assim, os animais necessitam de um suporte imunológico,
enquanto desenvolve seu repertório de clones para os antígenos do ambiente. Esse suporte é dado pela
imunidade passiva transferida da mãe para o feto e o neonato via colostro, leite e placenta. Existem
sugestões de que há transferência passiva de células das mãe para o filhote, por migração transintestinal,
mas não se conhece o significado disto.
Vida Fetal:
O feto já é capaz de formar respostas imunes, porém não é tanto quanto o animal adulto, assim é
sempre mais susceptível a infecções que na mãe são suaves e no feto podem ser fatais. A patogenia da
infecção vai depender da idade do feto pois fetos mais desenvolvidos possuem naturalmente um SI mais
desenvolvido. Outro fenômeno importante é que dependendo da fase, o feto pode se tornar tolerante a
determinado patógeno e nascer contaminado, podendo morrer ou crescer debilitadamente.
Dias pós concepção
0 50 100 150 200

0 0 0
Tolerância e infecção persistente
DBV não citopática Normal
Abortamento, reabsorção e mumificação

DBV Citopática Malformações
Normal
Efeitos das cepas citopática e não citopática do vírus da diarréia viral bovina (DBV) no desenvolvimento do bezerro fetal
TRANSFERÊNCIA DE IMUNIDADE DA MÃE PARA A PROLE

A transferência da mãe para o feto depende do tipo de placenta de cada espécie.
Espécies Tipo de placentação Camadas de tecido Transferência Transferência de

que se interpõe placentária de Ig Ig pelo colostro
entre as circulações
materna e fetal
Porco, equídeos Epiteliocorial 6* 0 +++
Ruminantes Sindesmocorial 5 0 +++
Cão e gato Endoteliocorial 4 + +++
Primatas Hemocorial 3 ++ +
Roedores Hemendotelial 1 +++ +
*Endotélio capilar materno, tecido uterino, epitélio uterino, epitélio coriônico, tecido conjuntivo fetal e
endotélio capilar fetal.
Em primatas a placenta é hemocorial, o que significa que o sangue da mãe está em contato direto
com o trofoblasto. Assim ocorre transferência de IgG da mãe para o feto e este nasce com nível de IgG
igual ao da mãe. Como outras classes de Ig não atravessam a placenta, a IgA será transmitida via leite
materno.
Nos cães e gatos o endotélio do córion está em contato com o endotélio dos capilares maternos. Pouca IgG
é transferida neste caso, e a maior parte é recebida pelo colostro.
Nos ruminantes a placenta sindesmocorial e o epitélio coriônico está em contato com os tecidos
uterinos.
No cavalo e no porco, o epitélio coriônico está em contato com o tecido uterino intacto. Nestes
casos a transferência de anticorpos é totalmente impedida, e se dá via colostro.
SECREÇÃO E COMPOSIÇÃO DO COLOSTRO E DO LEITE
Durante as últimas semanas de prenhez, a fêmea acumula a secreção proteínas secretadas e

outras transferidas da circulação pela influência do estrógeno e da progesterona. O colostro é rico em IgA e
IgG, mas também contém IgE e IgM. A IgG predomina no colostro de todas as espécies (65 a 95%), e as
outras apesar de em menor quantidade, são também significativas. Á medida que progride a lactação,
aparecem diferenças entre as espécies:
Primatas: IgA predomina no colostro e no leite;
Não ruminantes: IgG predomina mas concentração cai passando a predominar IgA no leite.
Ruminantes: IgG1 predomina.
Absorção de colostro: Nas primeiras 24h o nível de enzimas proteolíticas no intestino do neonato
é baixo, e o colostro possui inibidores da tripsina. Assim, as proteínas do colostro chegam ao íleo intactas e
são ativamente captadas pelas células epiteliais e chegam a circulação sanguínea. Desta forma o animal
recebe uma transfusão maciça de Ig materna.
No cavalo e no porco a absorção de SIgA é nula e só a IgG e IgM são absorvidas. Nos ruminantes, todas
são absorvidas e a IgA é re-excretada para o intestino. Em outros animais a absorção de IgA é impedida
pelo componente secretor presente no intestino.
24h é o tempo em que a absorção intestinal de Igs cai a níveis insatisfatórios, devido à substituição
das células que absorvem por células epiteliais maduras.
A amamentação é essencial para a capacitação imunológica dos neonatos. A absorção das Ig do

colostro supre o animal com uma quantidade de Igs próximas do animal adulto. Os níveis máximos são
encontrados 12h a 24h após o nascimento. A partir daí as Igs sofrem o catabolismo e começam a declinar
dependendo da classe de Ig e da concentração inicial. Á medida que a capacidade intestinal do animal
aumenta, apenas a SIgA protegida é encontrada no intestino, protegendo contra infecção entérica. Porém a
IgA também pode atuar impedindo a resposta a antígenos orais pela neutralização dos epítopos. Crianças
que não mamam o colostro respondem com IgE contra certas proteínas do leite, indicando esta ser uma
Segunda barreira contra a infecção.
CONSEQUÊNCIAS DA TRANSFERÊNCIA DE IMUNIDADE PASSIVA DA MÃE PARA O FETO:
A transferência de IgG via placenta, imuniza o neonato contra septicemias, e a IgA do colostro,
contra infecções intestinais. A falta de um destes processos predispões o animal a essas doenças.
As causas da falha na transferência de imunidade passiva podem ser devido a baixos níveis de IgG no
colostro, associado com nascimentos prematuros. Também decorre da falha na absorção das Igs pelo
filhote, devido a proles muito numerosas, maus cuidados maternos, principalmente em mães jovens.
Também pode ser devido a fraqueza do filhote, problemas nas tetas e mandíbula. Os animais que sofrem
destes problemas ser predispostos a colisepticemia, pneumonia, e outras infecções. Estes animais tem
respostas inflamatórias diminuídas, assim como são neutropênicos e tem baixa capacidade fagocítica.
Pode-se suprir esses animais com Ig com fontes alternativas como banco de colostro, soro de
animais normais, ou soro de colostro. O ideal é utilizar soro ou colostro de um animal do mesmo ambiente,
para prover o animal de anticorpos contra antígenos mais prováveis.
Problemas relativos a transferência de imunidade passiva podem acontecer se a mãe for imunizada
contra eritrócitos fetais, podendo haver uma resposta maciça contra os eritrócitos fetais.
Transferência de imunidade celular passiva através do leite.

O leite contém até 500 mil linfócitos T por ml no leite, que podem sobreviver até 36 horas no
intestino de neonatos e é possível que eles penetrem na mucosa e atinjam o fígado fetal. Assim a
imunidade celular materna pode ser transferida para o filhote. Por exemplo, bezerros podem receber
imunidade contra tuberculose (PPD) ou ratos podem rejeitar enxertos a partir de células da mãe. Estas
células também podem servir como vetores de vírus para estes animais.
DESENVOLVIMENTO DA RESPOSTA IMUNITÁRIA EM ANIMAIS RECÉM-NASCIDOS.

RI Local: Quando o colostro vira leite, os animais já são capazes de responder a muitos antígenos,
gerando respostas primárias e dentro de duas semanas já se encontra IgG contra vacinas dadas a recém
nascidos. No animal em crescimento, a Ig que predomina é a SIgA, atingindo níveis adultos antes das
outras Igs, indicando uma maior capacidade de resposta no trato gastrointestinal.
RI Sistêmica: A resposta humoral é controlada em parte pelo feed-back negativo dos anticorpos,
que se ligam à Ig de superfície e a um receptor de Fc do Linfócitos B, formando uma reação cruzada que
impede a transdução de sinais. Assim, a presença de anticorpos maternos no neonato inibe a formação de
respostas imunes contra antígenos do ambiente, enquanto os níveis de anticorpos maternos estiverem
altos. Além disto o colostro contém fatores inibidores não imunoglobulínicos.
Se os animais não mamarem o colostro, começam a produzir Igs nos primeiros dias após o
nascimento e com o colostro, a produção pode ser retardada em até 6 semanas.
VACINAÇÃO DE ANIMAIS JOVENS:
A inibição da produção de anticorpo pelas Igs maternas, também impede o sucesso da vacinação
dos animais jovens. Esse período refratário será tão longo quanto a persistência dos anticorpos maternos
na circulação e isso vai depender da quantidade inicial de Igs transferida e da taxa de catabolismo, ou seja
da meia vida.
Ex.: anticorpo contra cinomose: T1/2 de 8,4 dias, panleucopenia felina T1/2 de 9,5 dias.
A eliminação de anticorpos portanto pode durar de 10 até 20 semanas em casos extremos. Com isso, numa
prole teremos sempre animais com resistência e animais sensíveis, mas proporções crescentes de animais
sensíveis.
Ex.: com 10 a 12 semanas após a mamada do colostro, praticamente todos os animais estarão sensíveis e
desprotegidos.
O ideal seria portanto, vacinar os animais de duas em duas semanas até completarem 12 semanas,
mantendo assim, os níveis de Ig sempre elevados. Como isso não é viável, o melhor é vacinar os animais
com 9 a 10 semanas, quando apenas uma pequena parte deles está sensível e revaciná-los com 12 a 16
semanas, para atingir os que não foram estimulados pela primeira dose e reforçar os que já tinham sido
vacinados efetivamente. Estas situação vai variar entre animais e entre diferentes vacinas, com isso, o ideal
é sempre fazer os protocolos de vacinação que possuam reforços em intervalos de 4 semanas até as 18
semanas (parvovirose). Para bezerros e potros, o ideal é que sejam vacinados antes de 6 meses de idade
com 6 meses ou após o desmame.
No pintinho, a transferência de anticorpos se dá pela gema do ovo enquanto este ainda está no
ovário. A IgM e IgA do oviduto também é adquirida pelo pintinho, pois são engolidas por este e estarão
disponíveis no intestino após a eclosão. Estes anticorpos maternos duram até 20 dias e neste período a
vacinação não é recomendada.
15- Maturação e Diferenciação do Linfócito T no Timo.

O número total de linfócitos T com especificidades diferentes em um organismo forma o repertório
de linfócitos T.
As duas características do repertório de linfócitos T são a restricão as moléculas do CHP e a
autotolerância.
A restrição as moléculas do CHP influencia na maturação e desenvolvimento dos linfócitos T além do
reconhecimento antigênico nas células maduras. A autotolerância é dada pela seleção dos linfócitos que
reagem apenas contra antígenos estranhos, e destruição dos auto-reativos. O timo é o principal local de
maturação dos LTh e LTc. Como sabemos, o timo involui com a idade, mas o resquício remanescente do
timo na idade adulta ainda é responsável por uma certa maturação dos linfócitos na idade adulta além da
maturação em outros órgãos que substituem o timo. Como os LT de memória duram até 20 anos, a
necessidade de gerar novos linfócitos T diminui com a idade.
A maturação dos linfócitos T consiste em três processos relacionados.

1. Migração e proliferação: Populações de células pré-linfócitos T originadas da medula óssea migram
através do timo, onde algumas células são estimuladas a crescer e outras morrem. Os LT recém
formados não possuem o TCR e nem possuem atividades efetoras, ou reconhecimento de antígeno. A
morte celular é seletiva de modo que apenas as células restritas as moléculas do CHP e autotolerantes
sobrevivem. As sobreviventes migram do córtex para a medula e daí são liberadas como linfócitos T
para a circulação.
2. Diferenciação: O fenótipo maduro dos linfócitos T é desenvolvido no Timo. As moléculas de superfície
do linfócito T são expressas durante a diferenciação a partir da ativação e montagem dos genes e
rearranjo somático do TCR. Além do TCR as moléculas CD4 e CD8 também são expressas, e delas
depende a maturação funcional, ou seja, a diferenciação em LTh e LTc.
3. Seleção: O repertório maduro dos Linfócitos T restritos as moléculas do CHP próprio e específico para
antígenos estranhos, é selecionado pelo maior número de especificidades possíveis codificadas pela
linhagem germinativa. Todos os indivíduos possuem os mesmos genes para o TCR nos seus genomas.
Assim, todos os indivíduos tem o potencial de produzir TCRs específicos para todas as proteínas
estranhas e próprias, lembrando que o LT tem que reconhecer o antígeno e a molécula do CHP a ele
ligada especificamente. Depois de expressos na membrana diferentes TCRs em diferentes linfócitos em
desenvolvimento, o repertório será moldado por dois processos de seleção.
Seleção Positiva: Também conhecida como educação tímica, seleciona os linfócitos restritos as
moléculas do CHP próprio e que tem uma afinidade apenas moderada pelo CHP próprio. As que
possuem alta afinidade ou baixa afinidade morrem por apoptose.
Seleção Negativa: Elimina ou inativa os clones auto-reativos, assegurando que os LT maduros
sejam autotolerantes (tolerância central).
Após a seleção as células saem do timo e vão para os locais do corpo aos quais tem afinidade.
A saída de células da medula óssea e ida para o timo sofre infuência de fatores quimiotáticos, e a
aderência das células ao timo, talvez seja em função de moléculas de aderência ainda desconhecidas na
superfície das células precursoras que se liguem a receptores no epitélio tímico.
Os linfócitos imaturos no timo são chamados de Timócitos e não possuem TCR, CD4, CD8 ou CD3.
Também não reconhecem antígenos nem tem função auxiliar ou citotóxica. Mais de 95% dos timócitos
morrem no timo pelo processo de seleção negativa. As células não linfóides do timo formam um arranjo
anatômico que faz com que os timócitos ao migrarem pelo timo entrem em íntimo contato com estas células
e tais interações são importantes para o processo de maturação dos LT. Estas células expressam
moléculas do CHP classe I e II, o que influencia no tipo de seleção que estas células sofrerão. As células do
estroma tímico também produzem hormônios e citocinas que promovem a maturação dos LT. Ex.: Timosina,
Timopoietina, timulina e fator humoral tímico.
Os processos de seleção só acontecem após a expressão do TCR nos timócitos de diversas
especificidades. Ambos os processos de seleção negativa ou positiva depende do reconhecimento das
moléculas do CHP das células epiteliais, dendríticas e macrófagos do timo e este se dá pelo TCR.
GENES: A organização dos genes das cadeias do TCR é a mesma em todas as espécies
estudadas e é semelhante a organização dos genes das Igs. Cada locus consiste de genes com uma região
variável (V), uma cadeia de junção (J) e constante (C) e de diversidade (D). Os genes do TCR sofrem
rearranjos somáticos resultando na formação dos genes funcionais . Através da ligação ao acaso de
diferentes segmentos gênicos, ocorre um grande número de rearranjos produtivos que resulta na expressão
de diversas sequências peptídicas variáveis para ambas as cadeias do TCR. Os timócitos que produzem
rearranjos improdutivos são eliminados.
Durante a maturação dos timócitos, ocorre a expressão de diferentes moléculas de superfície que
servem como marcadores do estágio em que a célula se encontra. Primeiro ocorre a expressão do TCR.
Depois ocorre a expressão conmjunta das moléculas CD4 e CD8 na mesma célula (células CD4+, CD8+
duplo positivas). No estágio final de maturação ocorre a expressão de CD3 e de apenas a CD4 ou a CD8,
conforme o tipo de atividade efetora.
16- CITOCINAS
Proteínas produzidas pelas células do SI e acessórias que servem como mensageiros celulares entre estas
células.
Diferem dos hormônios pois são produzidas em células espalhadas pelo organismo, atuam sobre várias
células alvo, e as células secretam mais de uma citocina por vez.
Nomeclatura: relacionada com a célula de origem ou o ensaio que a descobriu.

Interleucinas: IL - regulam interações entre linfócitos e outros leucócitos.
Interferons: INF - produzidas em resposta a infecção viral. Interferem com o RNA e síntese protéica
viral.
Fator de necrose tumoral: TNF – alfa e beta, promovem a morte celular por apoptose.
Fatores de crescimento: FEC, FCT: induzem e regulam o crescimento das células – hematopoiese.
Quimiocinas: atuam na inflamação.
Funções:
Efeito autócrino, parácrino, endócrino.
Induzem divisão e diferenciação das células, expressão de receptores e produção de outras
proteínas ou podem inibir estes efeitos.
Características: pleiotropia: ação em várias células.

Redundância: ação de várias citocinas sobre a mesma célula.
Sinergia: IL-4 + IL-5: IgE. IL-1 e IL-2.
Antagonismo: INF x IL-4 na ativação dos Linfócitos B.
Receptores das citocinas:

Proteínas de membrana com pelo menos duas unidades, uma de ligação e uma de transdução de sinais.
RIL, RINF, RTNF.
Regulação citocínica:
Regulação da expressão de receptores
Antagonistas de receptores: ARIL: forma de IL que se liga ao receptor e impede a ligação da IL
Proteínas conjugadoras específicas: Receptores solúveis. Podem Ter ação biológica
Citocinas de efeitos opostos: mais importante
Quimiocinas:  eQuimiotaxia, libaração de grânulos dos leucócitos, indução da inflamação.
Efeitos tóxicos das citocinas:

Choque séptico bacteriano: Gram negativos produzem endotoxinas que promovema liberação de
TNF-. (febre, acidose, hipotensão, CID, choque) responsável pela emaciação nos paciente
cancerosos e com doenças bacterianas crônicas.
Choque tóxico bacteriano: S. aureus produz toxinas que se ligam aos TCR, superestimulando as
células T, que secretam uma grande quantidade de citocinas (IL-2 e INF-) que induzem a produção
de FNT-.
Doença transplante versus hospedeiro: FNT produzido por células transplantadas.
Todas as citocinas são potencialmente tóxicas, o que dificulta o uso terapêutico.
Virocinas: Proteínas semelhantes a citocinas ou que atuam sobre as citocinas impedindo sua ação. Ex:
proteína conjugadora de IL-1 da varíola. Ilv-10 do herpes vírus que assim como a IL-10 atua inibindo os LT.
17- Vacinação
Imunização ou vacinação
Dois tipos de vacinação: Uso de antissoros ex.: antitetânico e antiofídico.
Uso de antígenos ex.: vacinas comuns.
Critérios para se vacinar:
A resposta imune deve proteger contra a doença em questão.
Riscos da vacina não devem exceder os riscos da doença
Imunidade do rebanho: reduz-se o risco de uma animal entrar em contato com o agente através de
um animal contaminado.
TIPOS DE PROCEDIMENTOS DE IMUNIZAÇÃO:
IMUNIZAÇÃO PASSIVA:
Animal doador de Ac  animal receptor susceptível

Imunização passiva: Temporária devido ao catabolismo dos anticorpos.
Problemas: imunidade contra a imunoglobulina estranha, tripsinização para retirar Fc e diminuir a
antigenicidade.
Se houver formação de complexos Ag-Ac pode haver reações de hipersensibilidade. Doses repetidas
podem promover formação de IgE e anafilaxia, além dos Ac equinos poderem neutralizar o Ag e impedir a
imunização ativa.
IMUNIZAÇÃO ATIVA:
Imunização ativa: Usa antígenos, pode-se induzir a resposta secundária (reforço) , e é mais longa.
Vacina ideal: imunidade forte e prolongada tanto no animal quanto no feto gerado, sem efeitos
colaterais adversos, barata, estável, permitir utilização em massa, estimular uma resposta imune distinguível
da gerada pela infecção.
As vacinas devem estimular APC a processarem o ag e produzirem as citocinas apropriadas.
Devem estimular tanto células B quanto T, gerando células de memória.
Devem gerar células T helper e citotóxicas para vários epítopos na vacina superando as variações no
polimorfismo do CHP II e do epítopo.
O Ag deve persistir nos locais de formação de RI como os tecidos linfóides, aumentando o tempo de
proteção (adjuvantes).
Vacinas vivas e inativadas
Antigenicidade x Inocuidade
A alta antigenicidade tende a ser incompatível com a geração de efeitos colaterais pelas vacinas.
Os vírus das vacinas virais podem induzir a doença (virulência residual), antígenos podem induzir respostas
inflamatórias intensas nos locais de inoculação além de reações anafiláticas.
As vacinas vivas possuem vantagens que correspondem as desvantagens das vacinas mortas ou
inativadas.
Vacinas vivas induzem uma melhor imunidade devido a diferenças no processamento antigênico,
diferenças de distribuição dos microorganismos vivos dentro do corpo, alterações bioquímicas devido à
atenuação.
Vacinas mortas não possuem virulência residual, são mais fáceis de armazenar, porém o uso de
adjuvantes pode induzir reações locais, além de geralmente necessitarem de doses múltiplas, o que
aumenta o risco de anafilaxia e aumentam os custos.
Inativação: deve manter a antigenicidade, eliminando a virulência do ag. Geralmente usa-
se produtos químicos como formaldeído, agentes alquilantes, acetona e álcool para se produzir as
bacterinas, toxóides e os vírus mortos.
Atenuação: redução da virulência dos microorganismos geralmente pelo cultivo em

condições adversas para que perca a adaptação ao hospedeiro normal. Ex.: BCG, Brucela B19,
raiva, cinomose, peste bovina, ou por manipulação genética ex.: Pasteurella haemolytica e
multocida dependentes de estreptomicina.
Uso de microorganismos antigenicamente relacionados: sarampo e cinomose, DBV e cólera

suína.
Uso de microorganismos virulentos com inoculação em tecidos em que o microorganismo não

causa doença ex.: éctima contagioso.
OUTRAS FORMAS DE PRODUÇÃO DE VACINAS

ENGENHARIA GENÉTICA (CLASSIFICAÇÃO DO USDA):
Categoria Descrição Características

Vacinas que contém microorganismos
Febre aftosa, leucemia felina, E.coli
I: Antígenos gerados por recombinantes inativados ou antígenos
enterotoxigênica– clonagem, Ag puros
engenharia genética purificados derivados de microorganismos
são menos imunogênicos.
recombinantes
Vacinas que contém microorganismos
II: Microorganismos geneticamente Herpes vírus da pseudo-raiva suína:
vivos que contém remoções gênicas ou
atenuados bloqueio a replicação do vírus na célula.
genes marcadores heterólogos
Vírus da varíola bovina com genes do
Vacinas que contém vetores de expressão vírus da raiva. Vacina oral isca para
III: Microorganismos
livre que contém genes heterólogos para animais silvestres.
recombinantes vivos
antígenos ou outros imunoestimulantes Peste bovina, newcastle + bouba
aviária.
Injeta-se um plasmídeo contendo um
gene que codifique para um antígeno nas Baixa taxa de transfecção e expressão
DNA Desnudo: vacina de DNA
células do animal, ou bombardeamento curta, ativação de oncogenes na
com microesferas de ouro ligadas ao integração ao DNA do animal.
DNA.
OUTRAS FORMAS DE PRODUÇÃO DE VACINAS:
Peptídeos Sintéticos: síntese de um epítopo artificial e uso como vacina.

Envolve: sequenciamento da proteína e reconhecimento do epítopo, síntese do epítopo protetor e produção
da vacina. Técnica mais precisa que a engenharia genética, porém mais cara. Hepatite B, Influenza A,
toxina diftérica, febre aftosa, todas experimentais.
Vacinas Antiidiotípicas: Idiótipo = sítio de conjugação do ac. Complementar ao epítopo indutor. O Ac

antiidiotípico terá portanto a mesma forma do epítopo e será usado como a vacina no lugar do antígeno
real. Induz resposta celular e humoral.
AVALIAÇÃO das VACINAS:
Vacinação + Controle sem vacina  desafio  cálculo da fração evitável (FE)
FE = (% de morte de controles - % de morte de vacinados)

% de mortes de controles
Vacinas efetivas FE >= 80%
ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS:
Vacinas não são formuladas de acordo com o PV.
Via subcutânea e intramuscular: mais fácil em animais individuais para imunidade sistêmica – raiva,
aftosa, brucelose, parvo, cinomose etc.
Via intranasal: imunidade local – RIB, coronavirose, rinotraqueíte, calicivirose dos gatos, bronquite
e newcastle das aves.
Rebanhos e lotes: Via oral (água, alimento) – newcastle, erisipela, laringotraqueíte, encefalomielite
aviária, peixes e camarões;
Aerossol – cinomose e enterite do vison, newcastle.
Adjuvantes: Potencializador da RI, seja pelo aumento da permanência do Ag no tecido, seja pela
estimulação das células do SI a expressarem moléculas co-estimuladoras.
Tipo Adjuvante Modo de ação
Fosfato de alumínio
Sais de alumínio Hidróxido de alumínio Depósito de Ag de liberação lenta
Alume
Adjuvante incompleto de Freund
Depósito de Ag de liberação lenta
Corinebactérias aeróbias
Estimulador de macrófagos
BCG – bacilo de Calmette-Guérin
Emulsões de água – óleo Estimulador de macrófagos
(Micobacterium bovis)
Frações bacterianas Estimulador de macrófagos
Dipeptídeo muramílico
Estimulador de linfócitos
Bordetella pertusis
Lipopolissacarídeos
Saponina
Lisolecitina
Estimula o processamento antigênico
Agentes ativos de superfície Detergentes plurônicos
Carboidratos complexos Acemanana
Estrimulação de macrófagos e de
Adjuvantes mistos Glicanos
células T
Sulfato de dextrano
Adjuvante completo de Freund
Adjuvantes de liberação lenta: forma-se um abcesso ou granuloma em torno do local de aplicação

que permite a liberação lenta do Ag. Sais de alumínio são os mais usados, são de fácil conservação e não
estragam a carcaça.
O Adjuvante Completo de Freund consiste de uma mistura de água –óleo e Micobacterium tuberculosis
morto. Funciona melhor via sc e id em doses baixas de Ag, estimulando os macrófagos a produzirem IL-1,
ação citotóxica e fagocítica e induz a produção de IgG. O óleo estraga a carne e o animal fica sensibilizado
para prova de tuberculina, o que impede o uso em animais de produção.
Saponinas são extraídas de árvores e possuem efeito tóxico (necrose) e imunoestimulante utilizado
em algumas vacinas como aftosa, leucemia felina e carbúnculo hemático. DEAE (dextrano) substitui a
saponina.
Produtos Bacterianos: endotoxinas são imunoestimuladoras inespecíficas; corinebactérias
induzem a liberação de IL-1.
Vacinas Mistas:
Convenientes misturas de microorganismos diferentes na mesma vacina que economizam tempo e
esforço.
Ex.: RIB + DBV + Parainfluenza 3 e Pasteurella Haemolytica.
Cinomose + Adenovírus 1 + Adenovírus 2 + parvovírus 2 + parainfluenza canina + bacterina contra
leptospira e Raiva.
Desvantagens: competição entre os antígenos, que é amenizada pelos fabricantes, porém não se
deve misturar vacinas indiscriminadamente. Não se provou até hoje se há sobrecarga do sistema
imunológico ou se a vacina não alcança resultados satisfatórios, assim se o fabricante for idôneo,
certamente a vacinação terá sucesso. É importante a atenção e o critério clínico na avaliação da eficiência
das vacinas.
Esquemas de vacinação: Princípios comuns que se deve seguir em todos os esquemas de vacinação:
1) Considerar o tempo da imunidade passiva materna, imuniza-se a mãe para que a imunidade passiva
seja efetiva;
2) Vacinar os jovens pelo menos duas vezes para fugir do período de imunidade passiva materna:
Cães e gatos: 2a dose aos 5 meses;
Animais de grande porte: 2a dose aos 6 meses.
3) Vacinas inativadas requerem reforços frequentes (6 meses); vacinas vivas 2 ou 3 anos. Varia com a
vacina.
4) Doenças sazonais: vacinação antes da época de ocorrência da doença. Dictiocaulus, carbúnculo
hemático.
PRODUÇÃO, APRESENTAÇÃO E CONTROLE DAS VACINAS:
Controle no Brasil é feito pelo Ministério da Agricultura, pelo USDA nos EUA , pelo Health of
Animals Branch do Canadá e pelo Veterinary Medicines Directorate na Inglaterra. Existem normas
produção, comercialização prescrição e aplicação de vacinas.
Testes de segurança: confirmação do microorganismo, isenção de microorganismos estranhos,
toxicidade e esterilidade. Além dos testes de eficiência.
O prazo de validade deve ser obedecido além da forma de armazenamento e manipulação. Não se
deve manter frascos de vacina abertos.
Vacinas inativadas: forma líquida em adjuvantes suspensos, não devem ser congeladas e devem
ser agiotadas antes do uso.
Vacinas Vivas: sensíveis ao calor e luz solar, geralmente são liofilizadas devendo ser reconstituídas
com o líquido fornecido pelo fabricante na quantidade exata.
FALHAS NA VACINAÇÃO:
Falha vacinal
Administração correta Administração incorreta
Via inapropriada Morte da vacina viva Imunidade passiva
Animal responde Animal não responde
Infecção em Microorganismo errado Ag não protetores

andamento
Antes da imunização Imunossupressão Variação biológica Vacina errada

passiva
Causas das Falhas Vacinais

Cepa errada, antígeno errado
Método de produção destruir os epítopos ou haver quantidade insuficiente
Falha da vacina eficiente devido a:

Morte da vacina viva
Mau armazenamento
Uso de produtos químicos para desinfetar seringas, agulhas e pele
Vias de inoculação erradas

Vias como aerossol ou água de bebida não homogenizadas
Animal incubando a doença antes da vacinação

Variação normal de resposta dentro dos indivíduos na população
Animais parasitados e desnutridos
Imunossuprimidos
Infecções virais imunossupressoras
Estresse, prenhez, fadiga, frio, calor, esteróides
Imunidade materna
CONSEQUÊNCIAS ADVERSAS DA VACINAÇÃO:
Reações vacinais
Erros Toxicidade Respostas inapropriadas

normal
Erros na Erros na Febre Hipersensibilida Reações Reações

fabricação administração mal estar des neurológicas a corpos
inapropriad inapropriada inflamação estranhos
a dor munidade
Contaminação passiva
neurite Encefalite
Cont. Toxicidade Virulência Tipo I Tipo III Tipo IV Fibrossarcoma

bacteriana ou anormal residual
viral
Local Anafilaxia Formação de

Imunossupressão granuloma
Doença clínica
morte fetal
Deve-se estar preparado para agir em casos de efeitos adversos na vacinação. Reações locais são as mais
comuns: ardência, inchaço, abcesso.
Reações sistêmicas: endotoxinas dos microorganismos gram negativos dos adjuvantes causam choque
pirético e com leucopenia, abortos. Efeitos neurológicos por virulência residual do vírus atenuado da
cinomose. Imunossupressão suave em vacinas mistas e contra parvovirus com diminuição da blastogênese.
Reações de hipersensibilidade em doses repetidas de vacinas inativadas.

Tipo I: anafilática imediata
Tipo III : inflamação local ou distúrbio vascular generalizado.
Tipo IV: formação de granuloma com abcessos estéreis ou contaminados
Autoimunidade: devido a tecidos presentes na vacina.

Sarcomas pós-vacinais: Neoplasia induzida pela vacina no local de aplicação, ocorrendo 1:10000 nas
vacinas contra raiva e VLF. O risco aumenta com o número de doses, devendo-se revacinar em locais
diferentes. O risco de tumor é muito menor do que o risco da não imunidade.
18- Resistência as Bactérias

Relação hospedeiro x parasita:
Quebra do equilíbrio: A doença bacteriana não é consequência inevitável da presença de
microorganismos patogênicos na superfície corporal.
Somente quando se ofende o equilíbrio entre a resistência e a virulência, se desenvolve a doença.
Antígenos Bacterianos:
Parede celular: Gram positivas: peptidoglicanos
Gram negativas: Polissacarídeo – lípido – protéica. Os polissacarídeos são os LPS
ou Antígeno O, antigênico (endotoxinas).
Cápsula: Polissacarídea ou protéica – protegem contra fagocitose, Antígeno K.
Flagelos: flagelina – Ag H.
Pilli: Bactérias Gram negativas : Ag F ou K – prendem as bactérias às células ( adesão).
Porinas: proteínas dos poros da parede celular das Gram negativas.
Proteínas do Choque térmico: produzidas em grande quantidade nas bactérias sob stress.
Exotoxinas: proteínas tóxicas muito imunogênicas. Inativadas: toxóide; antitoxina: anticorpo anti
toxina.
Patogênese das Doenças Bacterianas:

Liberação de Toxinas:
Exotoxinas: Produzidas pelas bactérias e excretadas ( extracelulares) ou liberadas na lise
bacteriana (protoplasmáticas).
Ex.: Citotoxinas, leucotoxinas, neurotoxinas (tétano), botulismo
 - toxina: produzida pelo Clostridium perfringens causa hemólise e destruição celular, gerando o
ambiente propício para o desenvolvimento da bactéria.
Toxina letal do carbúnculo hemático: induz a produção de IL-1 e TNF- pelos macrófagos e choque
séptico.
Endotoxinas: Lipopolissacarídeos presentes na parede celular das bactérias que estimulam o

desenvolvimento da resposta inflamatória local, quimiotaxia e liberação de grânulos das células de
defesa. São oligossacarídeos presos ao lipídeo A na membrana.
Antígeno central e antígeno O .
As bactérias de colônias lisas geralmente são virulentas, as de forma rugosa tendem a não serem
virulentas pois não possuem o Ag O e são usadas em vacinas.
Os LPS interagem com macrófagos causando a liberação de citocinas e outras substâncias:
IL-1, 6, 12 e TNF-: pró inflamatórias
O2-, H2O2, OH-, NO Induzem o choque séptico
Leucotrienos e prostaglandinas:
Reação de Schwartz: reações inflamatórias locais ou sistêmicas causadas por injeção dupla de
bactérias Gram negativas.
Bactérias Invasivas: promovem danos vasculares, trombose, enfartamento devido à liberação de enzimas e
o esgotamento metabólico no local.
Ex.: Hialuronidase, enzimas fibrinolíticas, colagenases, elastases, proteases e coagulases. Causam
dano ao tecido e tem vida extracelular.
Bactérias Intracelulares: São resistentes à destruição após a fagocitose. Crescem nos macrófagos e se
distribuem pelo organismo. Ex.: Micobacterium sp. e Brucella abortus.
Mecanismos de Resistência as Bactérias:

Insusceptibilidade específica: resistência entre animais de espécies diferentes.
Moléculas inibidoras não imunológicas
Mediado por resposta imune específica
Fatores Gerais de Resistência:
Genéticos: Seleção natural e melhoramento genético

Ex.: Zebu x europeu. Tem haver com haplótipos de CHP.
Hormonais: Tiroxina, baixas doses de esteróides e estrógenos: estimulam a imunidade.

Altas doses de esteróides, testosterona e progesterona: inibem a imunidade. Portanto,
fêmeas prenhes, machos e animais estressados são mais susceptíveis (febre do transporte,
salmonelose equina). Fêmeas são mais resistentes.
Nutricionais: má nutrição e déficit protéico como nas parasitoses, levam a baixa imunidade.
Fatores Químicos Específicos:

Lisozima: Molécula antibacteriana encontrada nos grânulos dos neutrófilos e em todos os
líquidos corporais. Rompe os peptidoglicanos da parede celular da bactéria, ajuda o complemento e
opsoniza. Esté muito presente nos locais de inflamação onde o pH baixo é ideal para a sua ação.
Ácidos graxos livres: inibidores do crescimento bacteriano e são bactericidas para Gram
positivas.
Peptídeos e proteínas antibacterianas: derivados da lise de proteínas pelas enzimas dos

neutrófilos ou plaquetas. Também estão presentes nos leucócito dos equinos.
Nível de Ferro: A diminuição da disponibilidade de Ferro no organismo diminui a viabilidade

bacteriana, visto que muitas dependem do ferro para crescerem. O Ferro é absorvido ligado à
transferrina, ferritina e haptoglobina, retardando a invasão bacteriana após a infecção. Algumas
bactérias secretam proteínas que liberam o ferro ligado. Nas anemias hemolíticas, o nível de ferro
livre aumenta aumentando o risco de infecções.
Outras substâncias: O2, óxido nítrico, interferon e complemento.
Complemento:
Via Clássica: animais que possuem anticorpos.
Via alternativa: animais insensibilizados.
Após a formação do CAM (poli C9) a bactéria é lisada. Porém para algumas Gram negativas
é necessário a ação da Lisozima através do CAM para lise.
A IgM é 100 vezes mais potente na ligação do complemento, e 500 a 1000 vezes mais
potente na opsonização que a IgG, por isso ela é eficiente no início da resposta, mesmo em menor
quantidade.
Imunidade Específica Contra Bactérias:
Mecanismos:
1)Neutralização de Toxinas;
2) Morte por Ac, complemento e lisozima;
3) Opsonização e fagocitose;
4) Destruição Intracelular por macrófagos ativados;
5) Morte direta por LTc ou NK.
A importância de cada mecanismo depende da bactéria e do tipo de doença que causa.
Bactérias Exotoxigênicas: Anticorpos neutralizam toxinas, impedindo que se conjugue com o receptor. Uma
vez conjugada a toxina, o ac não tem mais efeito.
Bactérias Sistemicamente Invasivas: Anticorpos contra os Ag de superfície que opsonizam, ativam o

complemento e impedem a ligação destas com as células.
Anticorpos anti K: Bloqueiam a capacidade anti fagocítica e opsonizam.
Anticorpos anti O: Opsonizam
Anticorpos anti K ou F: impedem a ligação as células.
A vacina contra o carbúnculo hemático (Bacillus anthracis) que possui cápsula e exotoxina contém
uma cepa sem cápsula esporulada, que germina, e é destruída, mas antes estimula a imunidade antitóxica.
Resposta da Proteína do Choque Séptico:

Presente nos microorganismos em mínimas quantidades sob temperatura normal. A febre aumenta
os níveis de PCT, aumentando a termotolerância da bactéria. Também aumenta durante a explosão
respiratória nos neutrófilos. São muito antigênicas, sedo processadas pelas APC. A imunidade contra PCT é
muito importante.
Bactérias Intracelulares facultativas: Crescem no interior dos macrófagos e portanto resistem ao

processamento antigênico.
- Resistem às enzimas lisossomais (ceras do Corynebacterium pseudotuberculosis)
- Impedem a fusão do fagossomo com o lisossomo (Mycobacterium, Brucella abortus, Chlamydia
psittaci).
- Fuga do fagossomo e permanência livre no citoplasma (Listeria monocytogenes) e micobactérias.
A resposta contra estas bactérias é feita pelos macrófagos ativados, que adquirem esta capacidade
após 10 dias de infecção. A ativação é devido a liberação de INF- -2 das células Th1 sensibilizadas. A
resposta é inespecífica e o macrófago fica capaz de destruir bactérias diferentes (L. monocytogenes x M.
tuberculosis). Pode haver geração de hipersensibilidade tipo IV nestes casos.
As vacinas vivas são eficientes contra estas bactérias devido a estimulação diferencial das células Th1
e devido à liberação das citocinas adequadas. A imunidade é curta, permanecendo somente até a
eliminação total da bactéria (exceto M. tuberculosis).
Se contra determinada doença, antisoro e vacinas mortas não dão resultado, mesmo com altos
níveis de anticorpos é provável que seja essencial a imunidade celular e o uso de vacinas vivas.
Modificação da Doença pela Resposta Imune:

O caminho esperado após a infecção e resposta imune é a cura, mas em determinados casos, o
tipo de resposta determina o tipo de doença, e as vezes agrava, ou faz parte da patogenia da doença.
Dependendo do tipo de LTh (1 ou 2), o tipo de resposta será diferente em função das citocinas liberadas.
Ex.: Lepra tuberculóide e lepra lepromatosa, doença de Johne dos ovinos.
Lepra tuberculóide: desenvolve-se quando a RI é mediada pelas células Th1 (INF- -2),
gerando uma resposta celular dos macrófagos, uma doença crônica e com baixos níveis de multiplicação
celular.
Lepra lepromatosa: RI mediada pelos LTh2 (IL-4 e IL-10) humoral, com uma doença aguda, com
alta taxa de multiplicação bacteriana.
Evasão da Resposta imune pelas bactérias:

Mecanismos para evasão:
Cápsula com atividade antifagocítica, crescimento intracelular e produção de substâncias que
interfiram nos mecanismos e células da resposta imune. Cada bactéria usa uma maneira diferente.
S.equi: proteína M – impede a opsonização
S.pyogenes: proteína M – inativa os fatores do complemento
E. coli, M. tuberculosis, P. aeruginosa: secretam moléculas que deprimem a fagocitose neutrofílica.
S. aureus: inibe a quimiotaxia
P. haemolytica: leucotoxina que mata os macrófagos alveolares e linfócitos.
Outros mecanismos: inibem a explosão respiratória dos neutrófilos, produção de proteases que
destroem anticorpos, variação antigênica cíclica, enganando o sistema imune.
Consequências adversas das respostas imunes contra bactérias

Hipersensibilidade tipo I :local
Tipo II : citotóxica, hemólise.
Tipo III: imunocomplexos – artrite, lesões intestinais, diarréia, púrpura hemorrágica.
Tipo IV: lesões granulomatosas e abcessos que podem bloquear vasos e vias aéreas.
Vacinas
Toxóides: tétano + hidróxido de alumínio
Anaculturas: culturas completas, componentes bacterianos e toxinas ex.: clostridioses
Bacterinas: vacinas mortas com imunidade de curta duração (1 ano). Ex.: garrotilho (s.
equi),erisipela suína.
São potencializadas pela adição de antígenos específicos como de pilli K e F. esbarram na

especificidade de cepas quando ocorrem variações antigênicas. Por isso, faz-se bacterinas autógenas ou
polivalentes.
Contra Gram negativos a vacina contra o polissacarídeo central (conservado) subjacente ao
polissacarídeo O (variável) permite a imunização contra diversas bactérias Gram negativas diferentes
(E.coli, K. pneumoniae, H. influenzae, S. typhimurium).
Vacinas vivas: B19 contra Brucella abortus, carbúnculo hemático (saponina) induzem a imunidade
celular.
Pleuropneumonia bovina: vacina avianizada (cultivada em ovos) na ponta da cauda. A reação faz
com que o animal perda a cauda, mas a imunidade é proporcional à lesão. Hoje é subcutânea, com a
doença controlada com tilosina.
Sorodiagnóstico:
Provas de aglutinação são amplamente usadas para bactérias Gram negativas ex.: Brucella sp. e
Salmonella sp., Streptococcus sp. Titula-se o soro com um antígeno padrão.
Ag flagelares dão uma floculação plumosa, Ag somáticos (O, K) aglutinação granular, uns são
termossensíveis e outros não, assim pode-se identificar muitas variantes com base na antigenicidade.
(Salmonella sp. tem 2400 sorotipos, leptospira sp., etc.) Os testes são feitos em tubo ou em lâmina ou
placas de plástico.
Tubo: brucelose, salmonelose, campilobacteriose.
Lâmina: provas de triagem. Na brucelose, o tampão ácido bloqueia as ligações inespecíficas do Ag
com a IgM. 99% de especificidade e 95% de sensibilidade.
Leptospirose: microorganismos e soro detectando-se IgM, portanto, doença clínica. Pode-se utilizar
outros líquidos biológicos como leite, muco vaginal ,lavados para detectar infecções locais.
Imunidade aos fungos:

Sistema complemento e ativação de neutrófilos que fagocitam parcialmente e liberam grânulos que
digerem as hifas. Os macrófagos e NK também fagocitam. Após a infecção as respostas contra as micoses
são dependentes dos LT e as doenças crônicas estão relacionadas com defeitos na imunidade celular. As
células T induzem a epitelização e a queratinização além de serem citotóxicas sobre as hifas. Pode haver
hipersensibilidade tipo IV. Existe vacina contra Microsporum canis, mas não é muito utilizada.
19- Resistência aos Vírus

INTERAÇÃO HOSPEDEIRO X PARASITA
Pressão seletiva tanto no hospedeiro quanto no

vírus leva a uma adaptação entre eles.
A capacidade de um vírus sobreviver às respostas
imunes do hospedeiro exibe uma relação inversa
com a sua virulência. A morte do hospedeiro é
prejudicial ao vírus.
À medida que os vírus se adaptam ao hospedeiro,
a doença tende a se tornar persistente, e menos
virulenta ou letal. O extremo da adaptação é a
integração dos vírus no genoma do hospedeiro.
ESTRUTURA E ANTÍGENOS VIRAIS:

Vírion – partícula viral completa
Capsídeo – protéico formado por
Capsômeros, pode ser circundado pelo
Envelope lipoprotéico formado em parte por um
fragmento da membrana do hospedeiro.
São as estruturas antigênicas mais importantes na
imunidade.
Nucleocapsídeo – envolve o genoma viral
Nucleoproteínas – ligadas ao genoma do vírus, menor
importância na imunidade, mas auxiliar no diagnóstico. Representação esquemática de
um retrovírus
Genoma DNA ou RNA

DNA vírus RNA vírus
Parvovírus New Castle
Papovavírus Febre aftosa
Adenovírus HIV
Herpesvírus AIE
Poxvírus Maedi-visna
Hepadnavírus Artrite encefalite caprina
Raiva
PATOGÊNESE DAS INFECÇÕES VIRAIS:

Adsorção: ligação do vírus à célula através de proteínas de superfície que servem como receptores.
O tipo de receptor na célula determina o tropismo tecidual do vírus.
Desrevestimento: depois de adsorvido, o vírus é endocitado e abre o capsídeo para liberar o ácido nucléico
no citoplasma.
Replicação viral: Bloqueio da síntese protéica normal para síntese de proteínas virais. Depende da
constituição do genoma viral.
As alterações na célula hospedeira podem ser mínimas podendo apenas ser detectadas pelo
aparecimento de antígenos virais na superfície celular. Estas células são reconhecidas e destruídas pelos
LTc.
Em outros casos, as alterações podem ser de lise da célula (infecção lítica), transformação maligna e
indução de tumores (efeito citopático).
Adsorção Viral
Mecanismos de Resistência Antiviral
 Não imunológicos: Lisozima, enzimas intestinais,

bile, proteínas conjugadoras de carboidratos.
 Interferons: Citocinas produzidas pelas células

infectadas por vírus antes da resposta primária.
Dois tipos básicos:
Classe Interferon Origem Função

Tipo I  Leucócitos Antiviral
 Fibroblastos Antiviral
 Trofoblastos ProteçÃo fetal
 Trofoblastos Proteção fetal
Tipo II  Células Th1 ativadas Ativação imune
Micrografia eletrônica do vírus da raiva em Quando o vírus penetra a célula, o ácido

células de cérebro em um aumento de nucléico viral se liga aos ribossomos resultando na
64.000X. As partículas em forma de balas de ativação dos genes para interferon.
revólver em torno do círculo cinza são vírions.
O círculo cinza é um corpúsculo de Negri, que
pode ser visto a microscopia óptica. Cortezia
de Dr. F.A Murphy, UC Davis.
Proteína Mx
Vírus DNA Proteinocinase
RNAm Fle-2
DNA
Interferon Óxido nítrico - sintetase
2’5’- oligoadenilatosintetase
A produção de interferon induz a produção de proteínas antivirais pelas Ribonuclease L

células vizinhas.
O efeito de resistência do interferon é alcançado a partir de minutos e alcança o máximo em 5 a 8h

após a ligação com os receptores das células.
Oligoadenilatosintetase: ativa a Ribonuclease L que cliva o RNA viral.
Fle-2: inibição da síntese protéica viral
Proteínas Mx: inibem a tradução do RNA viral.
Os neutrófilos não produzem interferon, e as células renais são más produtoras.

Algumas endotoxinas bacterianas, fitohemaglutinina, e polímeros sintéticos também induzem a produção de
interferon.
IMUNIDADE ESPECÍFICA
MEDIADA POR ANTICORPOS

Principais antígenos: capsídeo e envelope
São mais importantes no início da infecção, pois anticorpos impedem a adsorção dos vírus às células por se
ligarem nas proteínas de superfície dos vírus, estimularem a fagocitose, ativação de complemento,
agrupando os vírus, impedindo a infecção da célula.
A neutralização viral se limita às áreas onde o anticorpo alcança. Os vírus intracelulares são inacessíveis
aos anticorpos.
Alguns vírus recobertos por anticorpos podem se utilizar disto para infectarem células que possuam
receptor para Fc, assim como o complemento (ex.: PIF, AIDS).
Também são formados Ac contra as proteínas virais expressas na superfície das células infectadas,
havendo a destruição mediada por anticorpos (Newcastle, raiva, DBV, Felv) via complemento e CCAD.
As células que destroem as células infectadas incluem: macrófagos, neutrófilos, linfócitos que possuem
receptores para Fc.
As principais imunoglobulinas são: IgM, IgE e IgG no soro e IgA nas secreções. A IgM é mais
eficiente que a IgG porém esta é quantitativamente maior.
Os Ac são importantes, mas não são suficientes para combater os vírus.
Macrófago
Receptor Fc
Anticorpo Rabdovírus
MEDIADA POR CÉLULAS

As LTc CD8+ são as principais células no combate aos vírus.
Indivíduos que não conseguem manter uma resposta humoral são mais susceptíveis a infecções
bacterianas, mas resistem a infecções virais. Indivíduos que não montam respostas celulares são sensíveis
a infecções virais e resistentes a infecções bacterianas.
A ativação dos LTc é T dependente e a ação é baseada na liberação de citocinas líticas, INF- e
estimulação de nucleases endógenas. As células que expressem moléculas virais ligadas ao CHP classe I
na membrana são destruídas pelas células T citotóxicas, removendo as fontes do microorganismo.
Alguns antígenos virais são superantígenos, isto é, ligam-se ao TCR inespecificamente, ativando os
linfócitos T e transformando-os em linfócitos Th2 que estimularão uma resposta humoral.
As células NK tem sua atividade potencializada pelo INF- proporcionando uma proteção antes
do desenvolvimento da imunidade mediada por células.
Os macrófagos fagocitam os vírus e os destroem. Alguns vírus podem se desenvolver dentro dos
macrófagos gerando uma infecção persistente. Se ativados pelo INF-, os macrófagos podem destruir os
vírus.
A duração da memória imunológica é muito variável, podendo os anticorpos persistirem por muitos
anos, mas as células citotóxicas são eliminadas por apoptose após a eliminação do Ag. Os Ag virais podem
persistir durante toda a vida do animal como os herpes vírus, ou ligados a células dendríticas.
RESISTÊNCIA DOS VÍRUS À RESPOSTA IMUNE
É consequência da adaptação do vírus ao hospedeiro.

Mecanismos:
Imunossupressão devido à diminuição das funções das células do SI e produção de virocinas que
competem com as citocinas do hospedeiro. Ex.:FAIDS,AIDS, Epstein-Barr, sarampo. Leva a infecções
secundárias e morte do hospedeiro e do vírus.
Variação antigênica – Influenza A (hemaglutininas e neuraminidases) e lentivírus. Mudança na

estrutura das proteínas do capsídeo e do envelope, criando cepas com antigenicidade diferente que
encontram a população desprotegida (tendência antigênica). O desenvolvimento de uma cepa nova (desvio
antigênico) subitamente, é devido à recombinação de duas cepas formando uma nova (surtos periódicos de
gripe). Nos animais de produção a rotatividade de animais é muito grande sendo gerados sempre animais
susceptíveis, assim os vírus não precisam ter uma tendência antigênica muito forte, sofrendo poucas
variações.
Exemplos:
AIE: vírus sofre mutações aleatórias em alta frequência, gerando as recidivas clínicas nos animais
infectados, cada vez mais brandas, que são neutralizadas por anticorpos, até que a viremia caia a níveis
muito baixos.
AEC, peste suína africana: Os Ac formados não são capazes de neutralizar o vírus. Ao contrário,
potencializam a doença. Os imunocomplexos são infectantes, facilitando a entrada do vírus na célula, pela
ligação dos anticorpos com a superfície da célula (opsonização). Os vírus se multiplicam nos macrófagos e
se espalham pelo organismo, assim os anticorpos apenas potencializam a doença.
MAEDI-VISNA: Os anticorpos neutralizam os vírus em uma taxa muito baixa, permitindo que os
vírus infectem a célula rapidamente. Assim, os vírus se multiplicam nos macrófagos e outros tecidos
(pulmonar, nervoso, glândula mamária), ou bloqueiam a replicação viral após a retrotranscrição em DNA
pró-viral permanecendo por muito tempo na célula, sem que esta expresse antígenos virais. A imunização
aumenta a severidade das lesões através da liberação de citocinas que estimulam o desenvolvimento
excessivo de linfócitos (hiperplasia linfóide crônica).
A imunidade antiviral geralmente é longa, relacionada com a persistência do vírus na célula sem
replicação e a periódica estimulação do SI, evitando uma superinfecção (herpesvírus). Quando há uma
situação de stress ou imunossupressão, o vírus latente é ativado e provoca a doença clínica.
CONSEQUÊNCIAS ADVERSAS DAS RESPOSTAS IMUNES CONTRA VÍRUS

Reações de hipersensibilidade tipo I pela produção de IgE nos pulmões (vírus sincicial respiratório).
Destruição de células infectadas mediada por anticorpos: Reação de Hipersensibilidade tipo II, podendo
exacerbar as doenças virais. Está diretamente relacionada com a taxa de disseminação do vírus pelos
tecidos, o que ocasionará maior dano. A destruição de células que expressem ag virais pelos LTc pode ser
responsável pelas lesões teciduais em algumas doenças virais, nas quais indivíduos imunodeficientes se
tornariam portadores assintomáticos.
Na encefalite cinomótica, ocorre a desmielinização causada pela liberação de radicais livres durante
a resposta antiviral local ou devido a um ataque auto-imune a antígenos virais semelhantes a antígenos
próprios.
A deposição de imunocomplexos hipersensibilidade tipo III, se associa às doenças virais de viremia
prolongada. Ex.: glomerulonefrite na AIE, Leucemia felina, cólera suína crônica e PIF. Vasculite
generalizada na AIE, febre catarral maligna, e arterite viral equina. A deposição de complexos vírus-
anticorpo na câmara posterior do olho produz uma uveíte conhecida como olho azul que decorre tanto da
infecção natural, quanto da aplicação da vacina viva atenuada para adenovírus canino 1.
VACINAS VIRAIS
É o método mais eficaz contra as doenças virais frente à escassez de agentes quimioterápicos
contra os vírus. Em geral as vacinas virais são mais desenvolvidas que as bacterianas, principalmente as
vacinas vivas atenuadas, devido à facilidade de atenuação dos vírus em culturas de tecidos.
Riscos das vacinas virais modificadas: Virulência residual
Ex.: Raiva nos cães e gatos, abortamento em éguas e vacas prenhes com a vacina contra rinotraqueíte
bovina e herpes vírus equino.
Geralmente a virulência residual gera uma doença branda. Estes efeitos brandos assumem
importância na indústria avícola, onde atrasos no crescimento devido a depressões vacinais geram grandes
prejuízos. Portanto utiliza-se vacinas mais virulentas na primeira imunização e menos virulentas na segunda
para minimizar os efeitos sobre as aves em desenvolvimento.
O uso de mutantes termossensíveis permite que se desenvolva imunidade contra o antígeno, que logo
morre ou sobrevive apenas nas mucosas mais externas, por somente se desenvolver em temperaturas mais
baixas que a corpórea. O uso de VVM preocupa devido à possibilidade do desenvolvimento de vírus que
permaneçam indefinidamente no hospedeiro, e que venham a trazer problemas futuros.
O uso de vacinas inativadas ou de subunidades, que possuem a mesma imunogenicidade, mas sem
efeito residual é a tendência atual na produção de vacinas virais.
SOROLOGIADA DOENÇAS VIRAIS
Testes para ifdentificar vírus:

Imunofluorescência direta ou indireta: Muito utilizados, permitem a identificação dos vírus “in situ” ou
em cultivo.
Inibição da hemaglutinação: simples e utilizados para vírus aglutinantes, são linhagem específicos.
Fixação de complemento e precipitação em gel: são grupo específicos permitindo até a identificação
genérica.
Neutralização viral: são altamente cepa específicos utilizados na sub tipagem dos vírus.
ELISA: muito utilizada para detecção de ac ou de ag ligados a uma membrana de filtro. Pode-se
utilizar sangue total, plasma ou saliva para o teste.
Microscopia imunoeletrônica: Os vírus são agregados por anticorpos antes de serem preparados
para microscopia eletrônica a partir de amostras clínicas ou de cultivo.
Testes utilizados para detectar anticorpos:

Inibição da hemaglutinação, ELISA indireto, Imunodifusão em gel, imunofluorescência: São os mais
simples e os preferidos.
Fixação de complemento e Neutralização viral : são mais complexos e restritos a determinadas
situações.
Western blotting: muito específico e permite a identificação de muitos epítopos no mesmo teste.
20- Imunidade a Parasitas

Relação Hospedeiro X Parasita:
Adaptação ao hospedeiro p/ não ser considerado estranho.
Infecções crônicas e de longa duração, utilizando trajetos metabólicos do hospedeiro como o
compartilhamento de citocinas, que indicam o alto grau de adaptação evolutiva de certos parasitas ao
hospedeiro.
Imunidade a Protozoários:
Mecanismos não imunológicos:
Resistência entre espécies relacionada ao protozoário ou a fases do ciclo de vida, devido a diferenças
genéticas. Ex.: Tripanossomas na áfrica afetam bovinos mas não afetam herbívoros silvestres. Indivíduos
com anemia falciforme são mais resistentes à malária. Taquizoítos de Toxoplasma gondi afetam qualquer
espécie, mas os seus coccídios afetam apenas felinos.
Imunidade Específica:
Parasitas patogênicos são imunogênicos mas resistem as respostas imunes.

Estimulam respostas humorais e celulares. Os anticorpos controlam a parasitemia e as células as infecções
intracelulares.
Ac: Opsonização, aglutinação, imobilização, ativação de complemento, ablastinas (evitam a

replicação).
Babesiose: esporozoítas invadem as hemácias ativando a via alternativa do complemento. As

hemácias incorporam antígenos da babesia na membrana celular, induzindo a resposta humoral. Ocorre a
ligação dos ac nas hemácias e a destruição pelo sistema retículo endotelial e ADCC, podendo serem
reconhecidos pelas células citotóxicas e macrófagos.
Toxoplasma: Assim como bactérias intracelulares, os taquizoítas sobrevivem e replicam-se nos

macrófagos após a fagocitose, por impedir a fusão dos lizossomos com o fagossomo. Dependem de uma
resposta celular para sua destruição, da ativação dos macrófagos via INF-
específicas e da resposta humoral e complemento contra os estágios extracelulares do seu ciclo de vida.
Os cistos que contém bradizoítas não são antigênicos e passam despercebidos.
Em geral os indivíduos infectados por protozoários tornam-se resistentes à reinfecção (premunição),

dependendo é claro das condições do animal.
Evasão da Resposta Imune pelos Protozoários:
Interferência nos mecanismos imunes: Ex.:T.Gondii impede a ligação dos neutrófilos e a fagocitose
Imunossupressão: Ex.: Theyleria parva é imunossupressiva invadindo e destruindo as células T.
Tripanossomos: São Imunoestimulantes dos Linfócitos B à exaustão e estimulam o desenvolvimento de
células reguladoras supressivas.
Os protozoários podem imunossuprimir o hospedeiro permitindo a sobrevivência do vetor. Ex.: Babesia
bovis, assim, bovinos infectados tendem a ter mais carrapatos, potencializando a eficiência da transmissão
da B. bovis.
A imunossupressão pode levar à morte do hospedeiro por infecções secundárias. Ex.: Tripanossoma de
bovinos.
Tornar-se não antigênico: Ex.: estágio cístico do T. gondii. Disfarce com antígenos do hospedeiro
Ex.: Alguns Tripanossomas se recobrem com uma camada de proteínas séricas do hospedeiro.
Variação antigênica: Tripanossoma vivax, T. congolensis, T. brucei tem períodos de alta parasitemia
intercalados que correspondem à variações antigênicas das glicoproteínas superficiais variantes (GSV). O
microorganismo possui em torno de 1000 genes para GSV silenciosos de reserva. Também ocorre na
babesiose e malária.
Os protozoários infectam preferencialmente indivíduos imunossuprimidos tendo assumido nova

importância com o advento da AIDS.
Consequências Adversas da Imunidade a Protozoários:

As RI podem gerar reações de hipersensibilidade:
Tipo I: Local na Tricomoníase
Tipo II: citotóxicas: Babesiose e Tripanossomíase  anemia.
Hipersensibilidade Tipo III: Imunocomplexos: Vasculite, anemia, glomerulonefrite. Tripanossomíase.
Ativação de células B policlonais com alta produção de IgM contra autoantígenos (hemácias, DNAss,
timócitos e plaquetas).
Hipersensibilidade Tipo IV: Toxoplasma nos tecidos.
Hipersensibilidade Tipo I
Hipersensibilidade Tipo II
Citotóxicas, anemia
Hipersensibilidade Tipo III

Vasculite, anemia, glomerulonefrite
Hipersensibilidade Tipo IV
Vacinação contra Protozoários:
Limita-se à Babesiose, Theileriose e toxoplasmose.
Premunição de bezerros com babesia atenuada em bezerros esplenectomizados. Tem efeitos

indesejáveis e exige controle da infecção, além de imunizar os animais contra as hemácias do doador.
Coccídeos de aves: algumas vacinas recombinantes tem obtido sucesso, porém as vacinas vivas
atenuadas tem efeitos colaterais importantes.
Toxoplasma: Na Nova Zelândia utiliza-se uma vacina viva atenuada com sucesso, porém a estabilidade é
de 10 dias e infecta o homem.
Imunidade aos Helmintos:
O SI não obteve sucesso no combate efetivo aos helmintos. As respostas envolvem IgE e
geralmente correlacionam-se com processos alérgicos, mais importantes no 1o mundo que a infecção em si.
Os organismos se adaptaram a uma existência parasitária obrigatória. Assim a doença é sempre leve ou
subclínica. Provoca morbidade e não mortalidade. Alguns animais podem estar predid\spostos à infecção
por fatores ambientais, genéticos, comportamentais ou nutricionais refletindo diferençasd na exposição,
susceptibilidade ou resistência.
Infecção
Subclínica
Morbidade
Predisposição:
Fatores Genéticos
Ambientais
Comportamentais Exposição
Nutricionais Susceptibilidade
Resistência
Mecanismos não imunológicos de defesa:
Competição entre helmintos no hospedeiro, por exemplo, a presença de vermes adultos no intestino
retardando o desenvolvimento de larvas nos tecidos: levando a uma infecção sempre moderada em alguns
animais.
Fatores do hospedeiro como idade, sexo (hormonal), hipobiose, base genética (CHP).
Imunidade Específica aos Helmintos:

Depende da localização e do estágio do ciclo de vida do helminto.
O principal anticorpo conte helmintos é a IgE produzida após a ativação dos LTh2. Assim, nas infecções
helmínticas os níveis de IgE aumentam e se correlacionam com reações de hipersensibilidade Tipo I locais
como eosinofilia, edema, urticária e asma.
Estas reações levam à autocura dos animais. Os helmintos liberam alérgenos na mucosa que
provocam uma reação Tipo 1 aguda no local de infecção. A conjugação da IgE com os Ag e com os
IL-3, IL-4
LTh2
IL-4, IL-5
Mastócito
IgE
LB
Degranulação
Ag Helminto
MUCO
Danos ao
verme
mastócitos leva à degranulação destes e à liberação de fatores vasoativos que estimulam a

contração da musculatura e a vasodilatação, levando a um fluxo de líquido na mucosa que pode liberar os
vermes e auxiliar na sua remoção.
Os macrófagos, plaquetas e eosinófilos possuem receptores para Fc , portanto se conjugam a
parasitas recobertos com IgE e são ativados liberando substâncias quimiotáticas e inflamatórias no local. Os
eosinófilos em especial são atraídos pela degranulação dos mastócitos e ao se ligarem aos helmintos
liberam o conteúdo dos seus grânnulos citoplasmáticos contendo enzimas proteolíticas e produtos da
explosão respiratória entre outras substâncias que irão destruir a cutícula do verme.
Os outros anticorpos podem neutralizar as proteazes que as larvas usam para penetrar no tecido,
bloqueio dos poros anal e oral dos vermes, impedimento da ecdise, e inibição do crescimento larval e das
estruturas anatômicas do verme.
Imunidade mediada por células:
Combate os helmintos de migração tecidual, que são muito adaptados ao hospedeiro. Apesar de
induzirem geralmante uma resposta LTh2, podem induzir também a resposta das Células Th1 e uma
resposta citotóxica. Esta resposta combate os vermes muito incrustados na mucosa ou os estágios de longa
permanência tecidual. As células T agem de duas maneiras: O desenvolvimento de uma hipersensibilidade
retardada atrai macrófagos para o local de invasão tornando este local impróprio para o crescimento e
migração larval. Em segundo lugar, as células LTc podem causar uma destruição das larvas.
Evasão por parte dos helmintos:
As respostas imune contra helmintos não são muito efetivas. Entre as estratégias para se
protegerem do sistema imune, os helmintos podem se mimetizar usando antígenos do hospedeiro, variação
antigênica, eliminação do glicocálix, bloqueio dos anticorpos e indução de tolerância.
A seleção natural favorece os helmintos resistentes e os helmintos vão se tornando menos antigênicos à
medida que se desenvolvem. Os helmintos podem sintetizar e expressar antígenos do hospedeiro em sua
superfície como epítopos não polimórficos de CHP ou de grupos sanguíneos.
Podem adsorver antígenos do hospedeiro na superfície, mascarando antígenos do parasita.
Alguns helmintos interferem na apresentação antigênica.
Secretam proteases que destroem os ac e geram fragmentos fab livres que se combinam com os antígenos
do parasita e os mascaram e fragmentos Fc que se ligam as células. Além de produzirem enzimas
oxidantes que neutralizam o efeito da explosão respiratória.
Outro mecanismo de evasão é a variação antigênica sequencial. Em que os helmintos podem
alterar os antígenos da cutícula durante a muda ou durante as fases de crescimento, podendo eliminar os
antígenos ligados a anticorpos.
Alguns helmintos induzem uma imunossupressão pela liberação de fatores solúveis que se inibem
as respostas dos linfócitos aos fatores de crescimento.
Vacinação contra helmintos:
Não são muito desenvolvidas as vacinas devido à grande quantidade de anti-helmínticos

disponíveis. Entretanto, devido ao aparecimento de resistência e o uso excessivo de produtos químicos no
meio ambiente, o interesse tem aumentado. As vacinas recombinantes contra Taenia ovis tem conseguido
bons resultados e contra o E. granulosus também. Antes utilizou-se uma vacina com microorganismos
irradiados que não se desenvolviam no hospedeiro além do terceiro estágio larval, mas induziam imunidade
neste período (Dictyocaulus vivíparus).
Sorodiagnóstico:
Limita-se à filariose, Toxocara, e triquinose. Devido ao aspecto sistêmico das infecções. Utiliza-se
ELISA.
Imunologia dos Tumores
No início do século Paul Ehrlich sugeriu que o organismo desenvolvia respostas imunes contra
tumores. Após a descoberta de linhagens singênicas de camundongos pôde-se confirmar estas evidência
com estudos de transplantes de tumores. Criou-se então o conceito de vigilância imunológica.
Vigilância Imunológica
Um conceito antigo que sugeria que sistema imune faziam uma ronda pelo organismo para detectar
células tumorais e destruí-las antes da formação do tumor. Esta hipótese era confirmada por evidências
como a presença de tumores mais freqüentemente em indivíduos imunossuprimidos, existência de um
infiltrado mononuclear na maioria dos tumores, ocorrência de regressão de tumores, etc. Atualmente
descobriu-se que isto é efetivo contra células infectadas por vírus, inclusive vírus oncogênicos, mas não
especificamente células tumorais, e que a imunidade contra tumores é ineficiente em grande parte dos
casos, o que não exclui a presença da resposta imune. O que é confirmado por estudos com camundongos
atímicos (nu/nu) ou imunodeprimidos com soro anti linfocitário, em que não se observou aumento na
incidência de tumores, mas sim na de tumores induzidos por oncovírus. Porém os camundongos deficientes
de células EN se mostraram mais sensíveis a tumores indicando então um papel específicos destas células
na prevenção dos tumores.
Antígenos Tumorais Detectados por Células
As células tumorais podem expressar proteínas novas, proteínas normais que não são expressas
normalmente em grande quantidade, ou são apenas em determinadas fases da vida. Ou ainda podem
deixar de expressar certas moléculas como o CHPI. Isto as torna antigenicamente ativas, podendo
provocarem respostas imunes humorais e celulares.
Estudos com transplantes de tumores indicaram que haviam antígenos presentes em todos os
tumores (TATA – antígenos associados a tumores) e antígenos específicos de cada tumor (TSTA –
antígeno de transplante específico de tumor).
Os TATA tem origem viral, ou seja, são proteínas virais expressas nas células tumorais infectadas e
são importantes na manutenção do estado alterado das células. Existem respostas celulares e humorais
fortes contra estes antígenos. Ex.: Ag AMCOF da leucemia viral felina e os antígenos específicos da doença
de Marek das aves, ambos tumores de células T.
Os TSTA só induzem resposta imune se o animal for previamente imunizado contra estes
antígenos, induzindo respostas mediadas pelos LT, ou seja, restritas ao CHP I, o que indica que há o
processamento destas antígenos dentro da célula.
Antígenos Tumorais Detectados por Anticorpos
Poucos antígenos são específicos de tumores, a maioria sendo encontrada em outros tipos
celulares ou tecidos normais.
O soro de pacientes ou de animais imunizados com tumores detectam antígenos em células
normais e tumorais. Estes antígenos não são imunogênicos nos indivíduos com tumores, por não serem
estranhos, mas o são nos de outra espécie.
Os tumores podem expressar antígenos normais do tipo celular do qual se origina.
Ex.: CALLA – leucemia linfoblástica, Alfafetoproteína - hepatócitos, antígeno carcinoembrionário –
cólon e outros tumores epiteliais, PSA – próstata, CA 125 – mama, CA 15-3 – pulmão, CA 19-9 – intestino.
Pequenas alterações nas proteínas normais expressas podem caracterizar antígenos tumorais
(glicosilação).
Respostas Imunes a Tumores
A maioria dos tumores contém um infiltrado linfocitário macrofágico (linfócitos infiltrantes do tumor -
LIT), indicando a ativação das células do SI. Em culturas mistas de linfócitos – Tumor (MLTC), detectam-se
respostas tumorais das LTh CD4+, LTc CD8+ e NK, com diferentes especificidades. O significado in vivo
dos achados in vitro permanece obscuro, mas em animais de laboratório, células citolíticas clonadas podem
causar a regressão do tumor.
15% do linfócitos do sangue são células exterminadoras naturais (EN), que notavelmente tem a
capacidade de destruir células tumorais, normais e infectadas por vírus, sem a necessidade de uma
sensibilização prévia. As células EN não expressam CD4, CD8, TCR ou Ig de superfície, sendo assim
distinguidas dos demais linfócitos. Expressam o CD8, CD56, CD2, CD95 e CD16 (receptor de anticorpos).
As células EN reconhecem as células alvo que falham em expressar o CHP I, o que é utilizado por muitos
vírus para se esconderem do SI, mas os torna vulneráveis às EN. A ligação do ag com o CHP classe I inibe
a lise pelas células EN. Também reconhecem os alvos através do CD 16 que é um receptor para anticorpos.
Assim se dá a CCAD, que ativa o CD 25, liberação de INF- -
o CD 16 e se destaca da célula alvo. A lise se dá através de perforinas, INF e TNF, da mesma maneira que
os LTc. A IL-2, IL-3, IL-4, Il-12 e INF-
macrófagos e as células B.
As respostas das células T são significativas no controle aos vírus oncogênicos.
A atividade dos macrófagos ativados por INF pode ser citotóxica ou auxiliar na produção de
citocinas como Il-2 ou INF que potencializam a ação dos LTh. Alguns tumores podem produzir fatores
supressores dos macrófagos, que passam a Ter uma quimiotaxia e mobilização defeituosas.
Os anticorpos tumorais podem lisar células tumorais livres junto com o complemento, mas não os
tumores sólidos.
Evasão da Resposta Imune pelos Tumores
A alta frequência dos tumores indicam que hajam mecanismos muito eficientes de escape das
células tumorais. O mecanismo mais óbvio é que o tumor não é imunogênico, provavelmente devido as
células tumorais não serem boas APC, e não pela ausência de antígenos. Além da indução de respostas
exigirem moléculas co-estimuladoras e citocinas produzidas pelas células tumorais. Na ausência destas
moléculas pode haver indução de anergia, além do tumor poder não possuir moléculas do CHP II para
apresentar os antígenos. Até 50% dos tumores perdem pelos menos um gene do MHC classe I ou às vezes
até todo o complexo. Alguns tumores conseguem se desenvolver sem desenvolver resposta imune
enquanto possuem poucas células, e quando já estão crescidos, o organismo não consegue mais combatê-
los. Estes tumores são os menos antigênicos, pois os antigênicos são destruídos antes de crescer
(seleção).
As células tumorais podem não expressar moléculas de adesão com linfócitos, ou expressar
moléculas anti adesivas como as mucinas. Podem secretar moléculas imunossupressoras como TGF,
prostaglandinas além do crescimento das células tumorais drenarem a proteína corporal gerando uma
imunossupressão. A imunossupressão pode se dever ao desenvolvimento de células supressoras. Estas
podem ser Linfócitos T citolíticos CD8+, LTh2, macrófagos e células B. Anticorpos bloqueadores se ligam
às células tumorais, e como estes não fixam complemento, acabam por esconder os epítopos das células
tumorais das células Tc.
Imunodiagnóstico
Apesar da existência de poucos antígenos específicos de tumores, a existência de moléculas

associadas a tumores é fundamental no diagnóstico imunológico, seja detectando sua presença em
situações fora do normal ou o aumento destas. Assim os antígenos não precisam ser específicos para
tumores.
In vivo – Usa-se anticorpos marcados radioativamente contra moléculas associadas a tumores para
localizá-los por cintilografia. O método exige anticorpos recém marcados e específicos para cada tipo de
tumor. Os métodos mais atuais como ressonância magnética e tomografia computadorizada são mais
sensíveis.
In vitro – Ac podem identificar células cancerosas de tumores indiferenciados e detectar

micrometástases na MO, LCR e outro slocais do organismo. Também existem imunoensaios para várias
moléculas tumor associadas. Geralmente o aumento destes antígenos indica a presença de tumor, mas não
os diferencia com precisão, sendo mais úteis no acompanhamento da terapia.
Imunoterapia
Imunização ativa específica: inoculação de células tumorais inativadas como uma vacina viva
atenuada. Funciona em animais previamente imunizados impedindo a instalação do tumor, mas não
promove a regressão de tumores já instalados. Pode-se utilizar células tumorais modificadas geneticamente
para ficarem mais imunogênicas. Da mesma maneira, não trata o tumor instalado, mas impede a instalação
de novo tumor.
Estimulação inespecífica do Sistema imune: Uso de agentes imunoestimulantes como o BCG, gera
regressão em alguns casos (melanoma e tumores de bexiga). Pode ser injetado sistemicamente ou
diretamente na massa tumoral.
Outros imunoestimulantes são o levamisol e Propionibacterium acnes, entre outros.
Imunização contra vírus oncogênicos: faz sentido na prevenção de tumores comuns associados a
vírus. FELV, Marek.
Imunoterapia passiva com anticorpos monoclonais: Uso de AMC ligados a drogas, pró-drogas,
radioisótopos, toxinas ou citocinas. Os AMC não são específicos pois não há muitos antígenos específicos
contra tumores, mas o efeito nas células normais pode ser tolerável.
Desvantagens: pouca penetração em grandes massas tumorais, inespecifidade celular podendo
ligar-se a células normais que possuam o ag em questão, ac são imunogênicos.
Vantagens: obteve-se algum resultado contra micrometástases após a excisão cirúrgica de câncer
de cólon, purificação de medula óssea pré transplante.
Imunoterapia com linfócitos: Após o cultivo in vitro com IL-2, os linfócitos periféricos tornam-se muito
citotóxicos (LAK – células exterminadoras ativadas com linfocinas) contra vários tumores. A utilização
destas células obteve alguns resultados, porém o uso concomitante de IL-2 é muito tóxico, limitando o seu
uso. Além disto poucas células atingem especificamente o tumor. Também utiliza-se LIT (linfócitos
infiltrantes do tumor) ativados in vitro e obtém-se uma maior quantidade de células no tumor, e já obteve-se
bons resultados em animais.
Imunoterapia passiva com citocinas: Uso de citocinas recombinantes obteve resultados restritos em
alguns tumores, mas o uso em doses máximas toleráveis gera efeitos colaterais muito limitantes (INF-,
INF-, TNF-, IL-2).
Hipersensibilidades
HIPERSENSIBILIDADE: Reposta imune exagerada ou inapropriada contra determinado antígeno,

resultando em reações inflamatórias e dano tecidual. Variam entre antígenos e entre indivíduos e sempre
acontecem no segundo contato com o antígeno.
Existem quatro tipos de hipersensibilidade, que não acontecem necessariamente isoladas.
Tipo I: mediadas por IgE, são as respostas alérgicas, que resultam em uma resposta inflamatória
exagerada devido à liberação dos grânulos dos mastócitos, na presença de antígenos normalmente
inócuos.
Tipo II: Citotóxica depende de anticorpos que se ligam as células e conduzem à fagocitose, lise por
LTc, NK ou complemento (eritrócitos transfundidos ou células alvo).
Tipo III: Também mediada por anticorpos. É o resultado da deposição de imunocomplexos em
superfícies e tecidos, e da ação de polimorfos na remoção destes imunocomplexos.
Tipo IV ou tardia: Formação de granulomas mediada por macrófagos quando um antígeno não pode
ser eliminado.
(Fig. 23.1)
Hipersensibilidade tipo I
A reação de hipersensibilidade tipo um ou imediata é uma reação alérgica que ocorre imediatamente ao
contato com o antígeno (alérgeno).
Atopia: É o termo que abrange todos os tipos de reação alérgica: asma, alergia, eczema, urticária e alergia
a alimentos. A alergia humana tem uma forte tendência hereditária.
Mecanismo: As alergias são mediadas por IgE. O antígeno se liga cruzadamente aos mastócitos locais
através da IgE específica presente na membrana ligada -os e promovendo a
degranulação. Ocorre então a liberação de mediadores químicos da inflamação (histamina, proteases,
leucotrienos, prostaglandinas), que causam as reações características. Várias citocinas são também
liberadas no local (IL-3, IL-4) com efeitos autócrinos sobre os mastócitos, e aumentando a produção de IgE
pelas células B. IL-5, IL-8 e 9, são importantes na quimiotaxia de outras células inflamatórias ao local da
reação.
(Fig. 23.3)
Imunoglobulina E
A produção inicial de IgE se dá após a apresentação do antígeno pelas APC aos LTh2 e Linfócitos
B que passarão a produzi-la. A presença das LTh2 se dá devido à ação de IL-3 e IL-4, e consequente
supressão das células LTh1, que induziriam uma resposta de IgG e celular. As células Th1 são as
responsáveis pela regulação da produção de IgE através da produção de citocinas supressoras. Os LTh 2
produzem a IL-4 e IL-3 que induzem a troca de classes dos linfócitos B para produzirem IgE.
Esta reação geralmente é local e nos linfonodos regionais. A IgE se liga aos mastócitos locais e a
excedente ganha a circulação e sensibilizará os basófilos circulantes e outros mastócitos em outros tecidos.
Estas células possuem receptores de alta afinidade para a porção Fc da IgE. Uma vez ligada a estas células
pode permanecer por vários meses nesta condição, pois estará protegida das proteases séricas.
Ao níveis séricos de IgE geralmente estão elevados em duas condições: Alergia e infestações
parasitárias. Nas alergias o nível pode não estar elevado, o que não exclui a atopia. Por outro lado, níveis
elevados em pacientes suspeitos de alergia podem confirmar o diagnóstico.
.
Mastócitos e Basófilos
Existem dois tipos de mastócitos: o do tecido conjuntivo (CTMC) e das mucosas (MMC).
Os CMTC são encontrados ao redor de vasos sanguíneos por todo o organismo, sendo diferentes em cada
tecido. Na verdade a origem das células pode ser a mesma, porém o microambiente local induz estas
alterações. Estas células possuem grânulos que contém os mediadores químicos da inflamação e algumas
proteases.
Outras células podem se ligar a IgE, como os eosinófilos, plaquetas e células de Langerhans, através do
receptor de Fc II de baixa afinidade. Estas células também possuem mediadores da inflamação e são
encontradas nos tecidos de indivíduos alérgicos ligadas à IgE.
A degranulação dos mastócitos acontece após a ligação cruzada do antígeno com a IgE da
membrana, aumentando os níveis intracelulares de Ca++ e alterando a permeabilidade e o esqueleto
celular. Da mesma maneira que alérgenos, os mitógenos como PHA e ConA podem estabelecer uma
reação cruzada entre os receptores para IgE e desencadear todo o processo de degranulação. A
degranulação ocorre pela exocitose dos grânulos citoplasmáticos que contém principalmente histamina.
Além de haver a produção de ácido aracdônico que será metabolizado em leucotrienos e prostaglandina.
Os basófilos têm função semelhante na corrente sanguínea.
Eosinófilos: estão presentes nas Reação de hipersensibilidade Tipo I, atraídos quimiotaticamente pelas
células Th2, e pelos mediadores dos mastócitos, estando portanto sempre associados às reações alérgicas.
Manifestações clínicas: Dependem da quantidade de mastócitos e da sensibilização do animal,

quantidade de antígeno e do local de entrada. Na reação extrema a degranulação é generalizada levando à
anafilaxia aguda e morte, dependendo da capacidade do animal em compensar as alteração vasculares.
Anafilaxia aguda: As manifestações variam entre as espécies.

Tabela 26.3
Ruminantes: pulmão
Equino: trato respiratório e intestino
Cão: Veias hepáticas
Gato: trato respiratório e intestino.
Afecções alérgicas específicas: Acometem o local de entrada do antígeno: pele, olhos e mucosas.
Alergia ao leite das vacas jérsey.
Alergia alimentar nos cães é reponsável por 1% das doenças cutâneas dos cães e gatos.
Dermatite cutânea Inalatória
Alergia a vacinas e drogas
Alergias a parasitas
Reações Cutâneas:
O teste cutâneo clássico para alergia consiste na punção da pele e aplicação de antígenos no local,
causando a formação de pápula e eritema (vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, edema e
prurido). Simultaneamente pode-se dosar IgE específica para os alérgenos em questão (RAST – teste
radioalergoabsorvente) e concluir-se o diagnóstico de alergia. Apesar da reação cutânea, os sintomas
podem ocorrer nos brônquios ou nariz, indicando a presença de mastócitos sensibilizados na pele.
Reações Brônquicas:
Indivíduos asmáticos possuem grande quantidade de mastócitos alveolares, o que indica a ação destas
células no desencadeamento destas reações. Os mediadores da inflamação provocam uma
broncoconstrição reversível e infiltração celular tardia alveolar, gerando a crise asmática. Estes indivíduos
possuem uma hiper-reatividade brônquica, devido à exposição constante ao alérgeno.
Além de fatores genéticos, a deficiência de células T pode estar associada com atopia devido à
ausência da ação supressora destas células. Poluentes ambientais podem aumentar a permeabilidade da
mucosa e favorecer a penetração do antígeno e a responsividade a IgE, como os gases de automóveis.
Em 1900 até 2% da população tinha asma. Hoje, até 30%.
Limiar alérgico: Os sintomas aparecem quando o nível de atividade imunológica limiar é excedido. Este
limiar é dado por diversas condições do hospedeiro, como exposição ao alérgeno, predisposição genética,
ausência de LT, etc.
Hipossensibilização: A injeção de doses crescentes de alérgenos pode diminuir a atopia. Verifica-se a

diminuição da produção de IgE e uma aumento na produção de IgG. Não se sabe exatamente o
mecanismo, mas em alguns casos ocorre a supressão da atopia. Pode-se modificar o alérgeno para
indução de tolerância, através da mudança da atividade de LTh 2, para LTh1 e aumento da
imunossupressão, além de mudar de classe de IgE para IgG.
Papel benéfico da IgE: Defesa contra parasitos. As alergias surgiram como um efeito indesejável da
resposta contra os helmintos, visto que os efeitos inflamatórios alérgicos são responsáveis em parte pelo
combate de helmintos no intestino.
Hipersensibilidade Tipo II:

São reações Mediadas por anticorpos IgG ou IgM contra células ou tecidos específicos. Os
anticorpos contra antígenos intracelulares em geral não são patogênicos, mas os Ac contra antígenos de
superfície são, o que restringe as lesões a tecidos específicos.
Os anticorpos se ligam à célula alvo e desencadeiam os mecanismos de lesão, pela ativação de
complemento e suas conseqüências e ativação de células NK, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos,
macrófagos e monócitos. (Fig. 24.1)
A IgG ativa o complemento e as células efetoras, pois estas reconhecem o ac ligado à célula alvo
através do receptor para Fc. As lesões mediadas por IgE também ativam o sistema complemento, além de
ativarem as células efetoras pela geração de componentes do complemento (C3a e C5a), que são
quimiotáticos, ativadores de basófilos e mastócitos. Estas por sua vez, liberam mediadores que ativam e
atraem outras células.
O sistema complemento, lisa as células pela inserção do complexo de ataque a membrana CAM,
formado pelo acúmulo de C9 e pela ligação das células efetoras ao C3b.
As células efetoras (fagócitos) fagocitam as células alvo ou liberam o conteúdo dos seus grânulos
citoplasmáticos (plaquetas, eosinófilos, neutrófilos, basófilos e mastócitos), que destroem a membrana das
células alvo (exocitose).
A extensão do dano depende da quantidade de antígenos na superfície tecidual e da capacidade do
tecido em resistir ao dano. As hemácias são sensíveis a um único sítio de ligação do complemento e são
lisadas mais facilmente que as outras células nucleadas. (Fig. 24.2)
Reações contra eritrócitos e plaquetas:
Os exemplos clássicos de Hipersensibilidade tipo II são as reações de incompatibilidade sanguínea,

doença hemolítica do recém nascido e anemias hemolíticas auto-imunes. As reações contra plaquetas
podem causar trombocitopenia, e aos neutrófilos estão relacionadas com lúpus Eritrematoso sistêmico.
As reações transfusionais ocorrem quando um animal recebe sangue de um doador incompatível e
produz anticorpos contra os antígenos das hemácias. A reação ocorrerá principalmente numa Segunda
transfusão em que o animal já terá formado os anticorpos. Dependendo da classe e da quantidade de
anticorpos envolvidos. IgM causa reações mais severas que IgG.
Na DHRN, a mãe é sensibilizada pelo sangue do feto ainda no útero ou durante o parto e produz
anticorpos contra suas hemácias. Nestes casos, numa secunda gravidez poderá acontecer a reação. Se a
placenta for permissiva à passagem de anticorpos a reação acontecerá ainda no útero, enquanto nos
equinos por exemplo, a reação ocorrerá quando o animal absorver os anticorpos maternos do colostro.
As anemias hemolíticas auto imunes acontecem quando o organismo reage contra antígenos
aderidos as hemácias como drogas (penicilina) e antígenos microbianos (AIE, Babesia, anaplasma). Pode
haver ainda a deposição de imunocomplexos sobre as hemácias causando a destruição destas.
Existem também doenças como o Lúpus Eritrematoso sistêmico em que o organismo produz
anticorpos contra os neutrófilos, mas que não são a causa da doença, portanto existem anticorpos contra
células próprias que não são patogênicos.
Hipersensibilidade tipo III

Os complexos imunes são formados pela ligação do ag com o ac. Estes complexos quando
formados com antígenos solúveis são removidos pelas células do SI, geralmente no baço. Em uma infecção
persistente pode haver a formação de uma grande quantidade de complexos imunes, ou ainda nas doenças
auto imunes ou por antígenos inalados. Estes complexos podem se depositar em certos tecidos, e sua
remoção, que será mediada por complemento e células, trará conseqüente dano ao tecido.
Exemplos de doenças por complexos imunes:
 Infecção persistente: Erisipela, streptococcus, staphylococcus, adenovírus canino tipo I, PIF,

cólera suína, DVB, arterite viral equina, AIE, dirofilariose.
 Doença auto-imune: a doença por complexos imunes é em geral consequência de
doenças auto-imunes, em que a produção contínua de anticorpos leva a produção exagerada
de complexos imunes, que se depositam nos tecidos. Artrite reumatóide, LES, polimiosite.
 Inalação de material antigênico: São produzidos anticorpos nos pulmões contra antígenos
(fungos geralmente) inalados continuamente, levando a deposição de complexos imunes nos
alvéolos, inflamação e fibrose. Os anticorpos nestes casos são IgG e não IgE como nas
hipersensibilidades tipo I. Ex.: bovinos e equinos que inspiram fungos de feno embolorado por
muito tempo, fazendeiros, criadores de pombos, cultivadores de cogumelos e bibliotecários.
As reações podem ser locais ou generalizadas. Na pele, a reação de Arthus é um exemplo de

hipersensibilidade tipo III local. É caracterizada por um inchaço edematoso e eritematoso, podendo haver
hemorragia, trombose e necrose tecidual. Decorre da injeção de antígeno intradérmica ou subcutaneamente
em um animal que já possui anticorpos contra este antígeno. Quando o antígeno atinge os vasos
sangüíneos, reage com os Ac circulantes e forma os imunocomplexos. Ocorre ativação do complemento ,
liberação de fatores quimiotáticos, TNF e Il-1 pelos macrófagos e degranulação de mastócitos. A
consequência é o aumento da permeabilidade vascular, acúmulo de neutrófilos no tecido e a ativação
plaquetária. Estes irão fagocitar os complexos, e liberar substâncias como proteases e radicais de oxigênio,
que irão lesar o tecido. Além disso, ocorre a agregação plaquetária e formação de microtrombos, podendo
levar a necrose tecidual. (Fig.25.10)
Doenças locais de ocorrência natural:

Olho azul: o ag é a vacina contra adenovíus canino tipo I vivo e decorre da deposição de
imunocomplexos na câmara posterior do olho e se resolve à medida que o vírus é eliminado.
Febre do feno, pneumonia por hipersensibilidade.
Reações generalizadas: Os imunocomplexos formam-se na corrente sanguínea.

Mecanismos de Reação:
Os complexos imunes interagem com o sistema complemento gerando substâncias quimiotáticas e
liberadoras de aminas vasoativas (histamina). Os macrófagos são estimulados a liberarem citocinas (TNF e
FNT), que medeiam a inflamação. Também interagem com basófilos e mastócitos via FcR, induzindo-os a
liberarem aminas vasoativas.
As aminas vasoativas promovem a contração endotelial aumentando a permeabilidade vascular
permitindo a deposição dos imunocomplexos nos vasos. Os complexos imunes continuam a gerar C3a e
C5a. Quando os polimorfonucleares chegam ao local e tentam fagocitar os imunocomplexos, não
conseguem pois estão aderidos as paredes dos vasos, assim, fazem exocitose dos grânulos
citoplasmáticos, levando a lesão endotelial e do tecido subjacente. Fig. 25.5 e 25.6.
Os complexos imunes são normalmente removidos pelo sistema fagocítico mononuclear, mediado
pelo sistema complemento. Os complexos imunes com o complemento ligado circulantes, ligam-se aos
eritrócitos e plaquetas através do receptor para C3 (CR1). Desta forma as hemácias e plaquetas carreiam
os complexos para o fígado e baço, onde serão removidos. (Fig. 25.15). Porém, durante a remoção, os
receptores CR1 também são removidos. Assim, em uma situação crônica, a eficiência de carreamento pelas
hemácias diminui, permitindo o acúmulo de complexos imunes. Nas situações em que há falha no sistema
complemento e na liberação dos complexos na circulação, ocorrerá a deposição destes no endotélio
vascular. Dentro dos vasos as hemácias e plaquetas fluem no centro da corrente, e os leucócitos na
periferia circundados pelo plasma. Desta forma as hemácias não permitem que os complexos imunes
estejam próximos do endotélio. Fig. 25.12
O sistema complemento solubiliza os complexos, tornando-os menores, permitindo a circulação
destes. Os complexos imunes grandes são mais facilmente removidos, enquanto os pequenos não. O
tamanho dos complexos influencia na deposição, visto que alguns ficam retidos dentro dos vasos e não
alcançam os tecidos.
A classe do anticorpo, defeitos nos fagócitos e o carboidrato na estrutura dos anticorpos inteferem
na depuração dos complexos.
A persistência dos complexos imunes não é o problema, a deposição, sim. Os complexos se
depositam devido ao aumento da permeabilidade vascular e a deposição ocorre preferencialmente em
locais de alteração hemodinâmica como locais de alta pressão sanguínea, como nos glomérulos e
articulações e nos locais de turbulência sanguínea como desvios, bifurcações e plexos venosos. A afinidade
dos antígenos por tecidos específicos pode direcionar os complexos para locais específicos. Ex. LES: Rins,
artrite reumatóide.
Nas doenças reumáticas ocorre a lesão celular por determinadas toxinas de microorganismos e
deposição de DNA de células lesadas nas articulações por exemplo. Simultaneamente, ocorre a ativação
policlonal e produção de anticorpos anti DNA e Fator Reumatóide, que são antiglobulinas contra os próprios
ac. Forma-se então o complexo DNA-anti DNA – fator reumatóide, que são complexos imunes em grande
quantidade.
Existem exames para detecção de complexos imunes nos órgãos afetados. Por imunofluorescência
pode-se detectar a presença de Ig e complemento. Pode-se detectar complexos imunes circulantes ligados
aos eritrócitos ou no plasma.
Hipersensibilidade Tipo IV
As reações de hipersensibilidade tipo IV podem ser de três tipos: contato e tuberculínica, que levam
48 a 72 horas para ocorrer e granulomatosa que leva 21 a 28 dias. Por isso são chamadas de reações de
hipersensibilidade tardia (DTH). Estão relacionadas à imunidade por células T, que são sensibilizadas no
primeiro contato com o antígeno.
Na Reação de Hipersensibilidade Tardia, a célula efetora final é o macrófago ativado por linfocinas.
Os LTh ou LTc secretam linfocinas que recrutam os monócitos, e os ativam em macrófagos para eliminarem
o Ag. O TNF ( Fator de Necrose Tumoral) faz com que as células endoteliais recrutem os monócitos
circulantes e o INF- (Interferon Gama) ativa-os, para que iniciem uma resposta inflamatória aguda que
produzirá um remodelamento tecidual (granuloma).
Ex.: PPD – Teste cutâneo para diagnóstico de Tuberculose. Injeta-se o antígeno e verifica-se a
formação do granuloma no paciente positivo.
A DTH tem 4 fases: Cognitiva, de ativação e efetora que consiste de duas fases: inflamatória e de
resolução (granulomatosa - fagocitose do agente).
Hipersensibilidade de contato
É uma reação eczematosa no ponto de contato com o antígeno. Pode ser confirmada pela inoculação
intradérmica do antígeno e formação de eczema 2 a 4 dias após a aplicação. Certas substâncias irritantes
podem gerar eczemas que não são de hipersensibilidade, cujos mecanismos de formação são semelhantes.
As substâncias que levam a hipersensibilidade tardia são níquel, cromo, formaldeído, ácido pícrico,
corantes, resinas e óleos vegetais, organofosforados, neomicina, hera venenosa, diclorvos (coleira anti
pulgas), xampus, plásticos, etc. Os imunógenos são haptenos e se ligam a proteínas carreadoras no
organismo.
Células de Langerhans
São as principais APC nas reações de hipersensibilidade de contato. São mais eficientes que os
macrófagos. Os antígenos são processados e apresentados ligados ao CHP II.
Queratinócitos
As células estruturais da pele tem um papel importante na imunidade local pois produzem citocinas
que ativam as células de Langerhans, e atraem outras células como os mastócitos e induzem a liberação de
moléculas supressoras. Os queratinócitos são ativados por alérgenos e substâncias irritantes, e passam a
secretar TNF- e Fator estimulador do crescimento granulocítico-monocítico (GM-CSF).
Mecanismo
Sensibilização (fase cognitiva): O hapteno combina-se com a proteína carreadora e sofre

endocitose pelas células de Langerhans. Estas migram como células veladas pelos linfáticos até os
linfonodos regionais, onde irão apresentar o antígeno ligado ao CHP II aos LT CD4+, que formarão células
de memória. O determinante da sensibilização é a quantidade de hapteno por área de pele. A sensibilização
tem período variável (6 meses a um ano).
Indução (fase efetora - inflamatória): As células T CD4+ saem dos linfonodos e vão para a pele.
Estas reconhecerão o Ag ligado às células de Langerhans e formarão uma reposta celular contra estas
células, edema e formação de vesículas epiteliais. Ao mesmo tempo inicia-se uma resposta inflamatória
com deposição de fibrina e recrutamento e ativação dos monócitos no local. Esta resposta caracterizada por
eritema, prurido e edema é conhecida como dermatite alérgica de contato. O autotraumatismo, ulceração e
piodermite estafilocócica secundária, mascaram a lesão. Se a estimulação continuar pode-se chegar a
hiperqueratose e fibrose dérmica.
Formação de Tubérculos (fase de resolução): Decorre da permanência do antígeno no local e

acúmulo de macrófagos. Alguns se fundem para formar células gigantes multinucleadas. Estas células
circundam uma região de necrose tecidual contendo o antígeno formando a estrutura conhecida como
tubérculo. Os tubérculos persistentes desenvolvem uma cápsula fibrosa, resultando na formação de um

granuloma.
Reação tuberculínica
Tuberculina é o extrato de Mycobacterium, utilizado para diagnóstico através de inoculação

intradérmica e verificação da formação de um nódulo na pele (Reação de Hipersensibilidade tipo IV).
A inoculação de tuberculina em animais sensibilizados por micobactérias induzirá a formação de um
inchaço vermelho e endurecido no local de aplicação após 72 horas. Esta reação inflamatória é mediada por
células T, que também formam células de memória. Da mesma maneira que na hipersensibilidade de
contato, as células dendríticas de Langerhans são mediadoras da apresentação antigênica ao LTh nos
linfonodos. Os LTh2 migram para tecido no foco antigênico. Ocorre a atração quimiotática de macrófagos e
basófilos ao local. Estes liberarão histamina. Os LTh2 liberam IL-2 e INF que irão atuar sobre os
queratinócitos e macrófagos ativando-os. Ocorre também a liberação de mediadores da inflamação e
agentes vasoativos. As células T também atraem linfócitos T inespecíficos. Os macrófagos são as células
infiltrantes predominantes na lesão devido a liberação de IL-8 e são ativados pelo INF-. Parte do dano é
gerado por radicais livres de O2 gerados pelos macrófagos. Estes macrófagos atraídos ao local vão destruir
o ag, e junto com a presença de células imunosupressoras irão fazer com que o tecido volte ao normal.
Além dos linfócitos e macrófagos, os basófilos participam desta reação gerando a hipersensibilidade
basofílica cutânea, importante na dermatite alérgica a pulgas.
Tipos de Prova Tuberculínica e Resultados
As provas tuberculínicas consistem em uma ou duas aplicações de PPD intradermicamente nos

animais. Nos bovinos existem vários protocolos para o exame.
O teste intrdérmico único consiste de uma aplicação de PPD na prega anal e visualização do
espessamento da pele 72 horas depois. É o teste de rotina, porém sua sensibilidade é fraca. No teste
comparativo aplica-se a PPD de m. bovis em um lado do pescoço e no outro m.avium. A maior reação será
do tipo de mycobacterium que infectou o animal.
No teste térmico curto, aplica-se subcutaneamente uma mior quantidade de tuberculina e verifica-se
a febre 4 a 8 horas mais tarde. Há risco de anafilaxia, mas é eficiente.
No teste de Stormont, faz-se duas aplicações de PPD com intervalo de 7 dias nos mesmos locais,
fazendo com que haja um aumento da sensibilidade do teste.
Outras reações cutâneas podem ser a prova de Johnina para paratuberculose, brucelina e
histoplasmina.
Auto Imunidade
Introdução: Timo
Seleção Negativa elimina por apoptose os linfócitos que reagem contra os antígenos próprios,
durante a maturação dos Lt no Timo. Porém além de algumas células poderem escapar da seleção
negativa, nem todos os antigenos do organismo estão no timo durante a formação do SI e maturação dos
Lt. Portanto, existem sim linfócitos auto imunes não ativados nos órgãos secundários. Estes ficam sob
controle do SI, e apenas irão desencadear uma RI se entrarem em contato com o antígeno, juntamente com
todos os outros fatores componentes da RI.
Auto imunidade fisiológica

Regulação Idiotípica: A produção de anticorpos anti idiotípicos e sucessivamente anti-antiidiotípicos
acabam por regular por feed-back negativo a produção dos anticorpos.
Remoção das células senescentes, Ex.: nas hemácias, leucócitos, e células renais a proteína da
faixa III, é clivada à medida que a célula evelhece. Esta clivagem expõe sequências de aminoácidos que
formam epítopos. Estes são reconhecidos por Acs IgG que a eles se ligam e maram as células para a
destruição pelos macrófagos do baço.
Indução da Auto-imunidade
A autoimunidade tem desenvolvimento expontâneo e aleatório com causas geralmente não óbvias.
Prováveis mecanismos:
1) Exposição de antígenos previamente ocultos e reconhecimento por células T não tolerantes.
2) Auto antígenos que não induzem tolerância;
3) Autoantígenos que não são gerados;
4) Não processados ou apresentados
5) Quantidades subliminares, ou seja, tão pequenas que não são suficientes para induzirem a auto
imunidade.
Como aparecem os auto antígenos ocultos?
 Antígenos crípticos: Antígenos existentes apenas em células e tecidos exclusivamente, sem

contato com o sistema imune. Ex.: Testículos, SNC, Organelas, que quando há lesão tecidual ou
infecção como tuberculose, tripanossomíase, hepatite, expõem estes antígenos.
 Alterações moleculares: Epítopos novos como os fatores reumatóides (Ac  Ac) e

imunoconglutininas (Ac  Complemento C2, C3 e C4). Os anticorpos podem sofrer alterações
moleculares ao se ligarem ao antígeno expondo novos epítopos. Contra estes novos epítopos o
organismo produz  Ac, que são os fatores reumatóides. A formação destes complexos imunes (Ag
– Ac –  AC) provocam a Hipersensibilidade tipo III e doenças como Lupus eritrematoso sistêmico e
artrite reumatóide. As imunoconglutininas são anticorpos formados na ativação do complemento
contra os subprodutos da cascata de ativação. Servem como indicadores inespecíficos de infecção
em uma população. O papel das Imunoconglutininas é potencializar a opsonização complemento
mediada.
 Mimetismo molecular: Epítopos em comum entre o agente e o hospedeiro. Os anticorpos e LT

contra o agente infeccioso atacam o próprio organismo.
Ex.: Tripanossoma cruzi e antígenos nervosos e musculares cardíacos;
Estreptococos tipo A x Proteína M da miosina cardíaca – cardiopatia;
M. tuberculosis (PCT60) x PCT mamífero – artrite reumatóide.
Klebsiella pneumoniae e CHP HLA B27 de humanos (espondilite anquilosante)
Superantígenos bacterianos ativando cruzadamente células auto imunes disparando artrite
reumatóide e encefalite auto imune.
 Alterações no processamento antigênico: A tolerância pode decorrer de uma falha no

processamento do auto-antígeno. Se essa falha for removida, haverá resposta. A correção pode se
dar por Acnticorpos ou citocinas no local de inflamação.
 Falha no controle regulador: A resposta autoimune deve ser prolongada para gerar doença.
Isto ocorre se houver falha no controle pelo SI.
Ex.: Inoculação de hemácias de rato em um camundongo e verificação de hemólise transitória. Se
houver falha no controle, ocorre anemia grave. Os tumores linfóides tem alta correlação com as
doenças auto imunes, por causa da desregulação do SI.
 Vírus como indutores de auto imunidade: Alguns vírus podem desencadear doenças auto-
imunes. Por enquanto apenas consegui-se correlacionar a presença do vírus com as doenças.
Ex.: LES x Retrovírus tipo C ou paramixovírus.
 Base genética: A genética de cada indivíduo predispõe ou não a doenças auto-imunes.

Ex.: Doenças auto imunes que acometem famílias. Ex.: Tireoidite auto-imune.
Os genes do CHP parecem estar associados, pois é comum encontrar-se genes do CHP I
iguais em indivíduos acometidos. Tem haver pois a apresentação de determinado antígeno depende da
presença do CHP II específico. Podem haver combinações de moléculas do CHP para haver pré disposição.
Ex.: Diabetes melito e ALCn A7, A3 e A10 e ALCn B4. LES e ALCn-A7. (ALC = antígeno leucocitário canino,
ou seja, CHP canino).
Mecanismos de danos teciduais:

a) Hipersensibilidade Tipo I: Alergia ao próprio leite (Caseína- – anafilaxia.
b) Hipersensibilidade tipo II: Auto anticorpos contra receptores (TSH) por exemplo, causando inflamação e
ativação destas células. (tireoidite, miastenia gravis, diabetes, asma).
c) Hipersensibilidade Tipo III: complexos ag-auto anticorpos contra ácidos nucléicos (FAN) e suas
proteínas. Glomerulonefrite, fator reumatóide.
d) Hipersensibilidade Tipo IV: Células T provocam desmielinização na encefalite alérgica e esclerose
múltipla. Células anti-ilhotas de Langerhans no diabetes insulino-dependente, produzem citocinas e
quimiotaxia.
As doenças podem ser órgão específicas ou sistêmicas:
Órgão específicas: Hipotireoidismo (tireoidite auto imune) – tireóide

Diabetes melito insulino dependente – pâncreas
Polineurite auto imune – nervos
Oculopatia – olhos
Nefrite – rins
Anemia hemolítica
Musculopatia auto imune
Sistêmicas: LES – Lúpus Eritrematoso Sistêmico

Ceratoconjuntivite seca
Artrite reumatóide
Dermatomiosite
Imunovasculite
Imunodeficiências
São falhas no SI, que se tornam aparentes com o aumento da susceptibilidade do animal a doenças
e infecções oportunísticas.
Imunodeficiências primárias
São causadas por defeitos primários no SI herdados geneticamente. São muito semelhantes as que
acometem o homem. Nos animais porém, há complicações relativas a susceptibilidades raciais, que podem
variar com a variabilidade genética. Podem aparecer ou não dependendo da distribuição geográfica das
raças.
Algumas raças com susceptibilidade aumentada a imunodeficiências congênitas: cães Collies, setters,
cocker spaniel, basenji, foxhounds, dobbermans, rottweilers, pastores alemães, weimmaraners, pelado
mechicano, gatos PCD, Persa cinza, cavalos árabes, bovinos holandeses.
Aplasia Tímica
Imunodeficiência
Combinada
Processamento Células T Imunidade
Tímico celular
Precursores
Linfóides
Processamento Linfócitos B Anticorpos
Célula Precursora “bursal”
Precursores
Mielóides
Deficiências em classes
Agamaglobulinemia
imunoglobulínicas
Neutrófilos
Defeitos
Neutrofílicos
Pontos do sistema imune onde os bloqueios do

desenvolvimento podem levar a imunodeficiências.
DEFEITOS NA FAGOCITOSE:
Falha na opsonização: Deficiência de C3 canina.
Falha na destruição intracelular de microorganismos
Síndrome de Chédiak-Higashi: afeta bovinos, visons, gatos, tigres brancos, camundongos, orca e
homem. Defeitos de pigmentação e nos grânulos dos leucócitos, que perdem a capacidade de destruição
intracelular, diminui a capacidade quimiotática e ficam com grânulos mais frágeis, provocando lesões
teciduais após sua espontânea liberação. Aumenta a susceptibilidade a vírus e tumores e hemorragias pois
afeta a função plaquetária.
Anomalia de Pelger-Huet: não segmentação do núcleo dos granulócitos, perda da mobilidade

celular e da migração. Diminui as respostas das células B, levando a menor resposta imune humoral. Esta
doença determina efeitos mínimos nos animais, que são mais susceptíveis a doenças quando filhotes.
Deficiência de Aderência leucocítica canina e dos bezerros holandeses: A falta de integrinas

(CAM 1 ou CD11b/CD 18), que são moléculas de adesão dos neutrófilos aos vasos sanguíneos, não
permite a migração destes pelos vasos (diapedese), assim os microorganismos crescem sem serem
molestados. Estas células também perdem a capacidade de ligação com o C3bi, e a resposta a
quimiotáticos. Os animais tem uma leucocitose persistente, e morrem de infecções bacterianas recorrentes.
Hematopoiese cíclica Canina (Síndrome do collie cinzento): anormalidades nas células

precursoras fazem uma produção cíclica das células sanguíneas com intervalos de 11 a 12 dias, levando a
infecções recorrentes. Os animais apresentam diluição da pigmentação e lesões oculares, enteropatia
severa, gengivite, infecções respiratórias, osteopatia e lifadenite, problemas hemorrágicos (epistaxe e
hemorragia gengival). A doença se manifesta à medida que a imunidade materna cai. Raramente vivem
mais de 3 anos.
DEFEITOS HERDADOS DO SISTEMA IMUNE:

Refletem a distribuição global do Sistema Imune.
Imunodeficiência dos Equinos:
Diagnóstico Diferencial das Imunodeficiências Eqüinas
Infecções Recorrentes nos Potros
Linfopenia Total Linfócitos presentes
IgM Presente Nenhuma IgM Sérica

Nenhuma IgM Sérica
IgG<200mg/dl IgG< 400mg/dl

Árabe ou raça relacionada
Falha na Imunidade Passiva Falha Parcial na Imunidade

Lesões Características
Passiva
Imunodeficiência Combinada Severa
Outras Igs aparecem gradualmente IgM e outras classes aparecem Igs não aparecem
gradualmente
Deficiência seletiva de IgM Agamaglobulinemia
Retardo no início da síntese de Igs
O valor dos animais permitiu o estudo da mortalidade neonatal e das imunodeficiências congênitas.
 Imunodeficiência combinada severa IDCS: Caracterizada por uma aplasia linfóide (B e T) com
agamaglobulinemia. A doença se manifesta aos 2 meses com o fim da imunidade materna, com
infecções recorrentes e severas por microorganismos de baixo grau. Geralmente são infecções
respiratórias e intestinais que inevitavelmente levam o animal a óbito até os 4 a 6 meses. É uma
doença autossômica recessiva e 25% dos cavalos árabes possuem o gene. Se os portadores
fossem identificados e eliminados, poderia-se erradicar a doença. O diagnóstico é feito com
base na linfopenia, dosagem de IgM nos potros e histologia típica da IDCS (hipoplasia
macroscópica dos órgãos linfóides). 10 vezes mais comum que a deficiência seletiva de IgM.
 Agamaglobulinemia: Doença rara caracterizada pela ausência de células B e níveis muito
baixos de Igs.
 Hipogamaglobulinemia transitória: Decorre do retardo no início da síntese de Igs após o
nascimento e fim da imunidade maternal.
 Deficiência seletiva de IgM: Doença rara que afeta principalmente árabes e Quarto de milha. Os
animais morrem de infecções respiratórias por deficiência de IgM. 10 vezes mais comum que a
agamaglobulinemia.
 Deficiência seletiva de IgG: Apenas um único caso descrito.
Imunodeficiência dos Bovinos:
 IDCS Imunodeficiência combinada severa (um único caso em bezerro angus).

 Deficiência seletiva de IgG2: Acomete 2% dos bovinos dinamarqueses vermelhos.
 Paraceratose hereditária: Hipoplasia tímica e linfocítica com diminuição da resposta imune
celular. É causado pela má absorção de zinco no intestino. O zinco é parte essencial do
hormônio tímico Timulina.
 Hipotricose com aplasia tímica (1 caso).
Imunodeficiência dos Cães:
 IDCS ligada ao X: Descrita nos basset hounds e cardigam welsh corgis. Os animais
apresentam infecções coincidentes com o fim da imunidade materna. Há uma deficiência de
células T pois não respondem à IL-2. Estas células possuem um defeito no RIL-2 células T não
responsivas à IL-2.
 Deficiência seletiva de IgM e IgA: São raras e acometem Pastor Alemão, Shar-pei, Beagle.
 Hipogamaglobulinemia transitória: lulu da pomerânia: retardo no início do desenvolvimento das
RI nos filhotes.
 Deficiência de Células T com Nanismo: Weimaraner (rara).
 Acrodermatite: Bull terrier atímicos, linfonodos e baço pequenos.
 Imunodeficiências não caracterizadas: quadros clínicos sem relação com as doenças já
descritas.
Imunodeficiência dos gatos
 Hipotricose com aplasia tímica: atímicos e desnudos.
Imunodeficiência no Homem
 Doença granulomatosa crônica: defeito nos neutrófilos
 Digenesia reticular : defeito no desenvolvimento das células precursoras mielóides e linfóides.
 Deficiência de células T – (Anomalia de DiGeorge)
 Deficiências de células B – agamaglobulinemia de Bruton – recessiva ligada ao X. Não
produzem ac. Síndrome de Wiscott-Aldrich (IgM), ataxia-telangiectasia (IgA e IgE + defeitos no
SNC)
Imunodeficiências dos camundongos:
 nu – atímicos e desnudos: modelo de imunodeficiência. Poucos linfócitos imaturos, baixos níveis

de IgA e IgG, níveis normais de células EN.
 scid – número baixo de Linfócitos B e LT, que tem o desenvolvimento interrompido, não
-globulinas e não produzem resposta. EN normais.
 me (Camundongos roídos por traças) – LT defeituosos e produção exagerada de
anticorpos. Morrem de doenças auto-imunes.
 xid – defeito de Linfócitos B recessivo ligado ao X. Não possuem certos subgrupos de Linfócitos
B.
Imunodeficiências Secundárias
Fatores causais:
Microorganismos
Vírus, Bactérias, Protozoários
Toxinas
Estresse
Desnutrição
Imunossupressão por Vírus

Os vírus podem causar lesões nos órgãos linfóides primários e secundários, e assim, as
conseqüências serão determinadas.
Ex.: Se o vírus destrói os linfócitos imaturos no timo, o animal não desenvolverá linfócitos T. Ex.:
Herpesvírus tímico do Camundongo.
Se o vírus ataca a Bursa de Fabrícius, Baço ou linfonodos, as células poderão se recuperar. Se isso ocorrer
no animal muito jovem, este tardará em desenvolver anticorpos, ficando susceptível. Ex.: VBPI – Vírus da
Bursopatia Infecciosa.
AIDS: mais importante no homem.

FAIDS: Imunodeficiência Felina
SIV: Imunodeficiência Simiesca
Vírus da Cinomose: Proliferação no tecido nervoso, epitélios e destruição do tecido linfóide

secundário, produzindo imunossupressão e infecções secundárias.
Vírus da Panleucopenia Felina, parvovirose 2, FELV, e peste suína africana: esgotamento dos
tecidos linfóides. Os vírus se localizam nos centros germinativos.
Vírus da Diarréia Viral Bovina: Linfopenia e destruição de Linfócitos B e LT, destruindo as placas
de Peyer e permitindo a invasão bacteriana secundária. As células B que sobrevivem são mal
funcionais.
Depressão da função neutrofílica e CCAD.
Herpesvírus-1 eqüino: Linfopenia T e depressão da Imunidade celular nos potros.

Herpesvírus-1 bovino: linfopenia T e diminuição da citotoxicidade macrofágica e a síntese de IL-1.
Vírus da Parainfluenza 3 e IBR: inibem a fusão fago-lisossomo, permitindo a proliferação
secundária de bactérias (Pasteurella sp.)
As reações imunossupressoras dos vírus são complexas, podendo mesclar imunossupressão por uma lado
e imunoestimulação de outro, neoplasias e hiperatividade linfóide.
Vírus que destroem os tecidos linfóides: Vírus que Estimulam a Hiperatividade Linfóide
HIV Maedi-Visna
Sarampo Doença Aleutiana
SIV Febre Catarral Maligna
FAIDS
FELV Vírus que causam neoplasias linfóides
Panleucopenia Felina
Herpesvírus 1 eqüino
Cinomose Marek
Peste Suína Africana FELV
DBV Leucemia Bovina
Herpesvírus Tímico dos Leucemia dos Camundongos
Camundongos HTLV 1
VBPI
Newcastle
Exemplos:
Cinomose: Deprime a reatividade a PHA, mas rejeição de transplantes normal.
Visna: deprime a resposta celular e potencializa a resposta humoral.
Vírus de Leucemia: Deprime mais a resposta a IgG que IgM.
AIE: Deprime a IgG (T) e as outras permanecem normais.
Efeitos da destruição linfóide viral:

Linfopenia
Diminuição da resposta a mitógenos.
Hipogamaglobulinemia
Diminuição da resposta a antígenos.
Atrofia Tímica
Retroviroses:
Nos primatas: HIV – afeta além do homem, o chimpanzé e o gibão em laboratório. Além destes, macaco
Rhesus (que não desenvolve a doença), coelhos e camundongos são modelos experimentais para o HIV.
Vírus da Imunodeficiência Simiesca (VIS):

VISmac: Rhesus
VISmva: Macaco verde africano
VISmf: mangabei ferrugen
VISmnd: Mandril
VIScpz: Chimpanzé
Todos tem tropismo pelo CD4, que é o receptor do vírus na célula.
O HIV-2, VISmac e VISmf são muito parecidos, sugerindo um ancestral comum.
VISmac: AIDS no Rhesus com transmissão sexual e sinais clínicos iguais à AIDS humana. OS outros VIS
não induzem a doença.
Retrovírus Simiesco D (RVS D) – Acomete o Macaco Rhesus, induzindo panleucopenia e sianis

semelhantes a AIDS, por’;em alguns se recuperam com a produção de anticorpos bloqueadores.
Felinos:
Oncornavírus: Vírus da Leucemia Felina (VLF ou FELV): Provoca doenças degenerativas e
proliferativas. Tem alta prevalência, com animais que permanecem infectados por toda a vida. As células
infectadas passam a produzir o Antígeno Celular do Oncornavírus Felino (ANCOF), que é um marcador
celular com restrições pois aparece em alguns linfosarcomas sem a presença do vírus. O VLF é muito
imunossupressivo.
Lesões do VLF: 1- destruição dos linfócitos, diminuição da função e imunodeficiência.
2 – Produção de imunocomplexos e glomerulonefrite severa.
Os linfócitos T são muito prejudicados e os Linfócitos B menos. O vírus não destrói a função dos
Linfócitos B, que continuam produzindo anticorpos que formam imunocomplexos, que podem se ligar a
hemácias levando a ativação do comlpemento, anemia e depleção do complemento. Os animais ficam
susceptíveis a tumores.
AIDS-VLF: são duas populações virasi que se complementam, uma consegue replicar e a outra produz a
AIDS quando juntas.
Existem vacinas contra a FELV e o diagnóstico é por ELISA e IFD.
Lentivírus: Vírus da Imunodeficiência Felina (FIV): É muito relacionado ao HIV, sendo que 12 a
33% dos gatos que se infectam com FELV se infectam também com o FIV, potencializando seus efeitos. É
transmitido pela saliva e causa imunoproliferação, imunodeficiência e doenças neurológicas. Ocorre uma
diminuição nos CD4, linfopenia por perda de LT. O vírus é muito espécie específico. O diagnóstico é feito
por ELISA, Western Blotting e IF.
Bovinos e cães: forma relatados vírus de imunodeficiência nestes animais com características semelhantes
ao outros vírus de ID.
Outras causas de Imunodeficiências Secundárias
Infecções Microbianas e Parasitárias
Toxoplasma, tripanossomos, helmintos (Tichinella spiralis), artrópodos (Demodex sp.),

Pasteurella haemolytica e estreptococos.
Toxinas:
Bifenil policlorados e polibromados, dieldrina, iodo, chumbo, cádmio, mercúrio etílico, DDT:
importantes na poluição ambiental.
Micotoxinas: toxina T-2 do Fusarium, Aflatoxinas, ocratoxinas, tricotecenos: Importantes para os
animais de produção que se alimentam de grãos embolorados.
Desnutrição:
Fome e doença são intimamente relacionadas, mas não se pode afirmar que a desnutrição
seja imunossupressora, visto que ela pode ser devido a excesso de nutrientes, ou desequilíbrio.
A inanição pode deprimir a ação das células T, prejudicando a resposta celular. Ocorre linfopenia e
atrofia tímica com diminuição dos hormônios tímicos. As células B ficam inalteradas e aoquantidade
de Igs pode até subir. Ocorre diminuição dos níveis de complemento, quimiotaxia e atividade
microbicida.
Deficiências nutricionais específicas:

Vit. B, A e ác. Graxos poliinsaturados: Diminuição de Igs devido ao efeito nas células T reguladoras.
Mg: Depressão por ação direta nas células B.
Vitamina E: Redução da blastogênese linfocítica.
Vit. A, B12 e ácido Fólico: Depressão na resposta celular
Vit. D: desenvolvimento dos macrófagos.
Zinco: Necessário para o funcionamento do SI. Suinos deficientes em Zinco tem redução no peso
do Timo, depressão das células B e EN. Porcas prenhes privadas de zindo os filhotes nascem
imunodeprimidos.
Cobre: Diminui o número e função dos neutrófilos, resposta a mitógenos, número de LT e EN e
potencialização da liberação de histamina.
Selênio: reduz a atividade neutrofílica, blastogênese de LT e produção de IgM.
Cromo: Imunossupressiva em geral.
Efeitos da desnutrição: aumento da susceptibilidade e gravidade de doenças bacterianas,

aumento da resistência aos vírus, pois estes necessitam de células saudáveis, efeitos variáveis nas
infecções parasitárias. A obesidade e a superalimentação são imunossupressivas.
Exercício: O exercício moderado aumenta os níveis de IL-1, IL-2 e FNT- potencializa as células
EN, aumenta o número de neutrófilos e a resistência a tumores. O excesso de exercícios estressantes,
potencializa a susceptibilidade a infecções devido a uma imunodeficiência funcional.
Traumatismo: Os animais com traumatismos intensos ou queimados, morrem de sepse, devido a

uma imunodeficiência. Os corticóides, prostaglandinas e o peptídeo ativo supressivo, são imunossupressivo.
Ocorre em minutos ou horas e melhora com a cicatrização dos ferimentos. Afeta a função das células T,
macrófagos e neutrófilos, mas as células B não. Diminuem as reações de hipersensibilidade tipo IV, a
rejeição a transplantes e CCAD. Os macrófagos expressam menos moléculas do CHP II diminuindo sua
capacidade de apresentação de Ag. As cirurgias de rotina não costumam gerar estes efeitos.
Idade: Tanto a RI humoral quanto celular diminui com a idade. Com a involução do timo ocorre uma
gradual substituição das células virgens por células de memória. Com o passar do tempo as células perdem
a capacidade de responder à IL-2.
As células B sofrem menos com a idade. Apenas perdem um pouco da capacidade de variação da
região V dos genes das Igs, fazendo com que os anticorpos formados tenham menos afinidade pelo
antígeno. Os macrófagos diminuem a produção de citocinas e perdem um pouco da resposta a agentes
ativadores como o INF-
à imaturidade do SI.
Outras Imunodeficiências Secundárias:
Perda de proteínas maciça na síndrome nefrótica, parasitoses com alta infestação, tumores,
queimaduras ou traumatismos severos, diarréia crônica nos equinos, diabetes melito.
Estresse: Frio, desmame precoce, privação do sono, transporte prolongado e superlotação são
fatores predisponentes à imunodeficiências.
Drogas: Imunofarmacologia é o ramo da imunologia que estuda o efeito das drogas sobre o SI.
Corticosteróides: tem efeito na circulação leucocítica, mecanismos efetores imunes dos linfócitos, modulam
a aatividade dos mediadores inflamatórios, modificam o metabolismo dos carboidratos, gorduras e
proteínas. O efeito pode variar com a espécie.
Efeitos dos Corticóides no Sistema Imune

Neutrófilos Macrófagos
Neutrofilia Depressão da quimiotaxia
Depressão da quimiotaxia Depressão da fagocitose
Depressão da fagocitose Depressão da atividade bactericida
Depressão da CCAD Depressão da produção de IL-1
Depressão da atividade bactericida Depressão do processamento antigênico
Linfócitos Imunoglobulinas
Depressão da proliferação Redução mínima
Depressão das respostas de células T Complemento
Prejuízo da citotoxicidade mediada por LT
Depressão da produção de linfocinas Nenhum efeito
Portanto a terapia prolongada com corticóides pode susceptibilizar o animal à infecção.
Drogas Citotóxicas:
Drogas imunossupresivas que Inibem a divisão celular, agindo em vários estágios da
síntese e da atividade dos ácidos nucléicos.
Ciclofosfamida, azotioprina, metotrexato. São utilizadas para o tratamento de neoplasias e doenças
imunomediadas, e na rejeição de transplantes, tendo efeitos colaterais importantes como depressão
da medula óssea, anemia, leucopenias, trombocitopenia e hemorragias.
Sais de ouro (aurotiomalato, aurotioglicose), alcalóides (vincristina, vinblastina), hidroxiuréia, 5-fluo-
uracil, são drogas imunossupressoras menos usadas.
Destruição Específica de Células T: Ciclosporina bloqueia a transdução de sinais nas células,

impedindo a produção de IL-2 e INF-, bloqueando a resposta das células Th 1, deixando o resto do
SI intacto. Essa droga é fundamental na terapia de rejeição de transplantes, sendo a que obteve
mais sucesso.
Soro Anti Linfocítico (SAL): Suprime a resposta celular e deixa intacta a resposta humoral, tem
efeito variáveis e efeitos colaterais severos. O organismo desenvolve anticorpos neutralizantes
contra o SAL, limitando o uso.
Radiação: destruição inespecífica das células por interferirem nas reações dos ácidos nucléicos,
podendo afetar diversas populações celulares além das linfóides.

Resumo Imunologia Veterinária

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Guia de Estudo de Imunologia Veterinária 1

Guia de Estudo de Imunologia Veterinária

Marcelo Renan de Deus Santos, D.Sc.

Universidade Vila Velha

1- Introdução à Imunologia Veterinária

Células do Sistema Imune

Mediadores Solúveis da Imunidade

2- Células Envolvidas na Resposta Imune

Dois tipos de linfócitos com funções diferentes : T e B.

Os fagócitos são de dois tipos básicos :

Células APC: Internalizam, processam e apresentam antígenos. Linfócitos B, macrófagos, Céls.

Seleção e expansão clonal:

Reconhecimento do antígeno pelos linfócitos

APREENSÃO E PROCESSAMENTO DE MATERIAL ESTRANHO - FAGÒCITOS

Sistema Fagocítico Mononuclear

DESTINO DO MATERIAL ESTRANHO DENTRO DO ORGANISMO

Antígenos Solúveis Administrados Endovenosamente

Após a RI contra a partícula ( antígeno ), com a formação de anticorpos, haverá formação de

Material não antigênico, tolerância ou imunossupressão :

Antígenos administrados por outras vias

3- Órgãos Linfóides Primários e Secundários

Diferenciação funcional dos órgãos linfóides (memorize):

ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS: AMBIENTE PARA A INTERAÇÃO DOS

ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS: (TIMO, MO, BURSA, FÍGADO FETAL)

 Corpúsculo de Hassal: Contém células epiteliais queratinizadas em degeneração. Função

ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS: (Linfonodos, Baço, nódulos linfóides, placas de Peyer e

Função dos Linfonodos

Modificações dos linfonodos induzidas por antígenos

Modificações do baço induzidas por antígenos: Semelhante aos linfonodos.

OUTROS TECIDOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS E DE PRODUÇÃO DE ANTICORPOS

4- ANTICORPOS: Formas Solúveis de RCB

Imunoglobulinas ou anticorpos são glicoproteínas, presentes no soro e líquidos teciduais de todos

 Combinam-se especificamente com o antígeno e aceleram sua destruição ou eliminação.

 Funcionam como receptores dos Linfócitos B para antígenos específicos.

 Fazem parte da fração globulínica do soro (figura 1):

Posição do soro antes da eletroforese

Posição das frações protéicas do após a

Figura 1- Eletroforese de proteínas do soro normal em acetato de celulose.

Linfócitos B: 200.000 a 500.000 moléculas de RCB na superfície.

Natureza dos Anticorpos

Figura 2 - Representação esquemática da molécula de IgG.

CL CP1+ CL : Domínio Estabilizador da SCA

CP2 CP2: Sítio Ativador do Sistema Complemento

CP3: Região Conjugadora de Células

As moléculas de Ig possuem 2 sítios de ligação antigênica e uma região Fc que se liga a

Classes de Imunoglobulinas: Existem 5 classes de imunoglobulinas nos animais domésticos:

Maior concentração no soro.

IgD: Componente secretor

Produção de Cadeias Pesadas:

Figura 4- Sequência gênica da cadeia pesada das Igs. Mecanismo de

Imunoglobulinas dos animais domésticos:

Equinos: IgG(Ta e Tb) : Tetânica.

5- GERAÇÃO SOMÁTICA DA VARIEDADE DE ANTICORPOS

O sistema imune é capaz de reconhecer uma variedade enorme de patógenos e outros

Diversidade dos RCB

Estrutura gênica das Imunoglobulinas

Geração da Diversidade da Região V

Formação da cadeia leve VJC

A partir da sequência VJ formada, o DNA será transcrito e os introns entre as regiões VJ e C

Formação da Cadeia Pesada

Geração de variabilidade por mutação somática

Potencialmente pode-se alcançar uma variedade de 1,8 x 1016 (180.000.000.000.000.000)

Produção de um gene de cadeia pesada imunoglobulínica