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Nutrición y enfermedad de Alzheimer

Reina García Closas
Investigadora senior colaboradora. Grupo de Investigación en Nutrición Comunitaria. Parc Científic de Barcelona.
Campus Diagonal - Universitat de Barcelona. Torre D.

Resumen
La evidencia científica sugiere que la enfermedad de
Alzheimer (EA) tiene en común con otras patologías cróni-
cas, como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer,
un estado de base proinflamatorio y prooxidante. Recientes
estudios indican que una mayor adherencia al patrón tra-
dicional de dieta mediterránea podría prevenir el riesgo de
EA. La investigación básica y epidemiológica sugiere que
las vitaminas antioxidantes (C y E), las vitaminas B6, B12 y
el ácido fólico —implicadas en el metabolismo de la homo-
cisteína—, y especialmente los ácidos grasos omega-3, pro-
tegen del riesgo de EA. Se requieren, no obstante, más inves-
tigaciones de tipo prospectivo con un adecuado control de
posibles sesgos y factores de confusión. Futuros estudios
deberían controlar la dieta desde fases preclínicas y en esta-
dios precoces de la enfermedad o realizarse en grupos de
alto riesgo, como en pacientes diagnosticados de DCL.
En relación con los suplementos nutricionales, la eviden-
cia actual a partir de ensayos clínicos controlados y aleato-
rizados no permite realizar recomendaciones específicas,
dirigiéndose el enfoque de nuevos ensayos a estudiar el efec-
to de suplementos en estadios iniciales de la enfermedad,
evaluando diferentes dosis, utilizando simultáneamente múl-
tiples nutrientes y examinando el efecto modificador de los
alelos de la APOE-epsilon4.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36)
Abstract
Scientific evidence suggests that inflammation and oxidative
stress have a role in Alzheimer’s disease and cognitive decline,
as well as in cardiovascular diseases or cancer. Recent studies
indicate that adherence to the Mediterranean dietary pattern
could prevent from Alzheimer’s disease. Basic and epidemiolo-
gic research suggests that antioxidant vitamins C and E,
homocysteine-related vitamins B6, B12 and folic acid and spe-
cially omega-3 fatty acids, protect from Alzheimer’s disease.
However, there is a need of prospective studies with adequate
control for confounding and bias. Future studies should moni-
tor diet from pre-clinical and early disease stages or should be
undertaken in high risk groups, as in mild cognitive impair-
ment patients. In relation to nutritional supplements, present
evidence from controlled and randomized clinical trials do not
allow to make specific recommendations and new trials are
focusing on early-stage disease patients, evaluating different
doses, using a multi-nutrient approach and evaluating the effect
modification of the APOE-epsilon4 alleles.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36)

Recibido para su publicación: 22 de junio de 2010.

Aceptado para su publicación: 9 de julio de 2010.
Correspondencia: R. García Closas.
E-mail: reinagc@gmail.com

24 Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36

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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demen-
cia más frecuente y su incidencia aumenta casi expo-
nencialmente con la edad1. El deterioro cognitivo leve
(DCL) es una entidad propia, potencialmente reversi-
ble, que progresa a EA en el 10-12% de los casos, y que
demuestra la existencia de un continuum en los cam-
bios cognitivos asociados a la edad2. En España, la pre-
valencia de demencia y de EA en personas de 70 años
o mayores oscila, respectivamente, entre el 3,2 y el
12,3% y entre el 2,6 y el 7,7%, según la región geo-
gráfica3. España es uno de los países que más rápida-
mente está envejeciendo en el mundo, estimándose
que el porcentaje de individuos de 60 años o más se
incrementará desde el 20% actual al 40% en el 2050,
por lo que es previsible, por tanto, un acusado aumen-
to de casos de EA. Teniendo en cuenta estos datos y
el elevado coste sanitario, económico y social asocia-
do a la EA, es fácil deducir que este trastorno consti-
tuye uno de los problemas de salud pública más impor-
tantes a los que nos enfrentamos en el siglo XXI y que
puede poner en peligro la sostenibilidad del actual fun-
cionamiento de los sistemas de salud.
La EA es una enfermedad neurodegenerativa carac-
terizada por la presencia de muerte neuronal, pérdida
de sinapsis y atrofia cerebral. La presencia de un deter-
minado número de placas de proteínas betaamiloide
y/o de ovillos neurofibrilares de proteínas tau hiper-
fosforiladas es diagnóstica, aunque su papel en la muer-
te neuronal es controvertido4. El inicio de la EA es insi-
dioso, las patologías subyacentes actúan durante los
períodos de inducción y latencia de la enfermedad y,
una vez instaurada, los tratamientos de los que se dis-
pone actualmente (inhibidores de la acetilcolinestera-
sa, memantina) son sólo paliativos. Por ello, la pre-
vención primaria y secundaria de esta enfermedad
mediante el adecuado conocimiento de sus factores de
riesgo y su control es especialmente importante en el
manejo de la epidemia que se avecina.
Aunque la etiología de la EA no se conoce con exac-
titud, se sabe que es una patología multifactorial, en
la que interaccionan factores de tipo genético con otros
ambientales y del estilo de vida susceptibles de modi-
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
ficación. Existe evidencia creciente que sugiere que
los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arte-
rial, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo, seden-
tarismo, obesidad) contribuyen a los problemas cogni-
tivos asociados a la edad así como a las dos formas más
frecuentes de demencia en la edad avanzada (EA y
demencia vascular)5,6.
La dieta como factor de riesgo
de enfermedad de Alzheimer
La evidencia científica acumulada durante la última
década muestra que, especialmente durante el desa-
rrollo y el envejecimiento, los componentes de la
dieta influyen de modo relevante en las funciones cog-
nitivas e intelectuales, y pueden prevenir o retrasar
el deterioro cognitivo (DC) asociado a la edad y la
EA4,7-9. Cada vez es mayor la evidencia que sugiere
que un estado de base proinflamatorio y prooxidante,
favorecido por una dieta inadecuada, es compartido
por el DC asociado a la edad, la EA y otras patologías
crónicas y degenerativas, como las enfermedades car-
diovasculares y el cáncer, principales causas de mor-
bimortalidad en los países desarrollados6,9,10.
Los estudios epidemiológicos de base poblacional
constatan que en las últimas décadas la dieta de la
población española se está deteriorando y alejando pro-
gresivamente del patrón de dieta mediterránea11. Estos
cambios contribuyen a la preocupante frecuencia de
déficit observada para ciertos nutrientes claves para la
estructura y función cerebral, como los ácidos grasos
(AG) omega-3, el ácido fólico, los carotenoides o la
vitamina E12. Además, y pese a vivir en una sociedad
desarrollada, existe un riesgo de malnutrición espe-
cialmente elevado en ciertos subgrupos de población
vulnerable, como los ancianos. Así, en nuestro país,
hasta una cuarta parte de los individuos de edad igual
o superior a los 65 años está en riesgo de malnutrición,
y un 4% presenta desnutrición franca13. Dada la idio-
sincrasia de su patología, los pacientes con EA sue-
len cambiar sus hábitos dietéticos, por lo que presentan
una prevalencia de malnutrición aún más preocupan-
te que la de la población anciana en general (15-50%)4.
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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer
La malnutrición, la pérdida de peso y la caquexia han
mostrado ser factores asociados a disfunción cogniti-
va, disminución de las actividades de la vida diaria y
peor supervivencia en la EA en diversos estudios, y una
adecuada intervención nutricional a nivel clínico pue-
de ser crucial en el manejo de la enfermedad4,14. Por
otra parte, existe evidencia creciente acerca del incre-
mento del riesgo de DC y EA en individuos con obe-
sidad, resistencia a la insulina, diabetes y síndrome
metabólico, todos ellos claramente asociados a la die-
ta y a una ingesta energética excesiva4,6,7.
A continuación, se presenta una revisión del estado
actual del conocimiento acerca del papel en la EA de
factores nutricionales específicos, particularmente lípi-
dos, micronutrientes antioxidantes y vitaminas asocia-
das al metabolismo de la homocisteína, así como del
patrón de dieta mediterránea y de la ingesta de suple-
mentos nutricionales. Dicha revisión está basada en
artículos originales y en revisiones sistemáticas obte-
nidas a partir de las bases de datos informáticas
MEDLINE, Embase y Cochrane.
Lípidos
El 60% del peso seco del cerebro está constituido por
lípidos. El 50% de los AG de la materia gris son poliin-
saturados (AGPI), siendo el 30% del tipo de AG de
cadena larga omega-3 (AG omega-3). Los lípidos de la
dieta determinan la composición y función de las mem-
branas celulares, su fluidez, los procesos inflamatorios,
la coagulabilidad sanguínea y la aterogenicidad. Todos
ellos son factores que han sido implicados en la fun-
ción cognitiva6,7,9.
Los AG y el colesterol tienen un papel relevante en
la regulación de las propiedades fisicoquímicas de la
membrana. A mayor proporción de colesterol y AG satu-
rados (AGS) y menor proporción de AG insaturados
(AGI), mayor rigidez y menores permeabilidad, plasti-
cidad y fluidez presentarán las membranas. La fluidez
de las membranas es fundamental para su función, pro-
piedad especialmente crítica en las células cerebrales.
Ello se debe, en parte, a su elevada actividad depen-
diente de neurotransmisores que actúan uniéndose a
los receptores de membrana, pues su unión se verá más
26
dificultada cuanto más rígida sea ésta. Por otra parte,
la fluidez de las membranas determina su capacidad
de excitabilidad y transmisión nerviosa15.
Está firmemente establecido el papel de los AG de
la dieta en el colesterol plasmático y la arteriosclero-
sis, asociada no sólo al riesgo de demencia vascular,
sino también de EA. Los AGS (carnes y lácteos) son
muy aterogénicos, incrementando el colesterol ligado
a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminuyen-
do el ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL)
plasmáticas. Cabe destacar el carácter especialmente
aterogénico de los AG trans (alimentos procesados),
obtenidos tras un proceso de hidrogenación parcial de
AGPI. Los AGPI (aceites de semillas), y especialmente
los AG monoinsaturados (AGMI) (aceite de oliva), pre-
vienen de la formación de placas de ateroma a través
de su efecto sobre el metabolismo de las lipoproteínas
plasmáticas, la agregación plaquetaria y la presión arte-
rial15.
Estudios experimentales en animales han demostra-
do que una dieta hipercolesterolemiante incrementa
el depósito de proteína betaamiloide, mientras que una
dieta rica en AGI mejora la memoria y el aprendizaje.
Estudios de cohortes prospectivos muestran que la
hipercolesterolemia en edades medias de la vida se aso-
cia a un aumento del riesgo de EA en edades más avan-
zadas y algunos estudios prospectivos han mostrado un
efecto protector de las estatinas en el riesgo de EA6,7.
Se han publicado 5 estudios epidemiológicos de cohor-
tes prospectivos sobre la ingesta de colesterol y de lípi-
dos según su grado de saturación, DC y EA (tabla 1).
Los tres estudios más importantes (CHAP Study,
Rotterdam Study y el estudio de New York) muestran
que una ingesta elevada de AGS y AG trans incrementa
el riesgo de DC y demencia en ancianos, mientras que
una ingesta elevada de AGPI y AGMI protege. No obs-
tante, el Rotterdam Study, aunque muestra una rela-
ción directa entre lípidos totales, saturados y coleste-
rol a los 2 años de seguimiento, no la observa a más
largo plazo. Por otra parte, el estudio de New York sugie-
re que podría existir un efecto de modificación del gen
APOE-epsilon4 en la relación entre ingesta de lípidos
y riesgo de demencia. Cabe destacar que la proteína
producto del APOE-epsilon4 constituye el principal
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
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Lípidos y pescado
Autor Exposición Enfermedad n Seguimiento RR (IC) multivariante/resultados
(años)
Devore, 2009 Ingesta de pescado Demencia 5.395 9,6 Pescado: 0,9 (0,7-1,2); AG ω-3
(Rotterdam Study) y AG ω-3 NS
Barberger-Gateau, Ingesta de pescado, Demencia y EA 8.085 4 Pescado: 0,6 (0,4-0,99) EA; 0,6
2007 AG ω-3 y ω-6 (0,4-0,9) D sólo en APOE-ε4 (–)
(Three-City Study) AG ω-3: 0,5 (0,2-1,1); AG
ω-6/ω-3 alto: 2,1 (1,3-3,5)
Van Gelder, 2007 Ingesta de pescado DC 210 5 Pescado y EPA + DHA protectores
(The Zutphen Study) y EPA + DHA (tendencia lineal p = 0,01)
Schaefer, 2006 DHA pl. Demencia 899 9,1 0,53 (0,29-0,97)
(Framingham Study)
Laitinen, 2006 Ingesta de AG a Demencia 1.449 21 AGS: 2,4 (1,1-5,5); AGPI: 0,4
partir de lácteos (0,2-0,9) para cuartil 2 frente a 1,
y derivados sólo en APOE-ε4
Morris, 2006 Ingesta de Cu y AG DC 3.718 5,5 ↑ AGS y AG totales, ↑ Cu:
(CHAP Study) ↑ riesgo DC
Sofrizzi, 2006 Ingesta de AGPI DCL 278/ 2,6 0,6 (0,3-1,1)
(Italian Longitudinal 186
Study on Aging)
Solfrizzi, 2006 Ingesta de AGMI y DC 278/ 8,5 ↑ ingesta AGMI y AGPI => ↓ DC
(Italian Longitudinal AGPI 186/95
Study on Aging)
Raffaitin, 2006 Ingesta de pescado Demencia 8.085 4 0,6 (0,4-0,9), sólo en APOE-ε4 (–)
Morris, 2005 Ingesta de pescado DC 3.718 6 Protector (13% para
(CHAP Study) 2 raciones/sem respecto < 1/sem)
Morris, 2004 Ingesta de lípidos DC 2.560 6 AGS ↑ riesgo, AGMI y AGPI
(CHAP Study) protectores
Heude, 2003 AG eritrocitario DC 246 4 AGI ω-6: 1,59 (1,04-2,44); ω-3:
(EVA Study) 0,59 (0,38-0,93)
Morris, 2003 Ingesta de lípidos EA 815 3,9 AGS: 2,2 (1,1-4,7); AGT: 2,5
(CHAP Study) (1,0-6,2), AGPI ω-6: 0,3 (0,1-0,8);
AGMI: 0,8 (0,4-1,8)
para quintil 5 respecto de 1;
grasa vegetal protectora; grasa
total, animal y CT: NS
Morris, 2003 Ingesta de pescado EA 815 3,9 Pescado ≥ 1/sem: 0,4 (0,2-0,9);
(CHAP Study) y AG ω-3 AG ω-3 total: 0,4 (0,1-0,9); DHA:
0,3 (0,1-0,9); EPA: 0,9 (0,4-2,3)
Luchsinger, 2002 Ingesta E y lípidos EA 980 4 Energía: 2,27 (1,11-4,68)*
(WHICAP Study) Lípidos: 2,31(1,09-4,89)*
(*) en APOE-ε4
Barberger-Gateau, Ingesta de pescado Demencia y EA 1.416 7 Pescado > 1/sem: 0,7 (0,5-1,0)
2002 para demencia y EA
Tabla 1. Evidencia epidemiológica de los estudios de cohortes prospectivos sobre el efecto de nutrientes en el deterioro cognitivo,
demencia y enfermedad de Alzheimer.
Continúa

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Lípidos y pescado
Autor Exposición Enfermedad n Seguimiento RR (IC) multivariante/resultados
(años)
Engelhart, 2002 Ingesta de AG Demencia 5.395 6 AG totales: 0,9 (0,8-1,1); AGS:
(Rotterdam Study) 0,9 (0,8-1,0); AG trans: 0,9
(0,8-1,1); CT: 0,9 (0.8-1,1); AGMI:
1,0 (0,8-1,1); AGPI: 1,0 (0,8-1,4);
AGPI ω-3: 1,1 (0,9-1,2); AGPI ω-6:
1,0 (0,8-1,4)
Kalmijn, 1997 Ingesta de pescado DC 476 3 Pescado: 0,4 (0,3-2,3); ω3: NS
(Rotterdam Study) y ÁG ω-3
Kalmijn, 1997 Ingesta de lípidos Demencia 5.386 2,1 AG totales: 2,4 (1,1-5,2), AGS:
(Rotterdam Study) 1,9 (0,9-4,0); CT: 1,7 (0,9-3,2);
pescado > 1/sem: 0,4 (0,2-0,9)
Vitaminas relacionadas con la homocisteína
Luchsinger, 2007 Ingesta de folato, EA 965 6,1 Folato: 0,5 (0,3-0,9); vit. B6 y
vit. B6 y B12 B12: NS
Morris, 2006 Ingesta de folato, EA 1.041 3,9 NS
(CHAP Study) vit. B6 y B12
Kado, 2005 Folato, vit. B6 y B12, DC 499 7 ↓ Folato: 1,6 (1,0-2,3)
Hci pl.
Morris, 2005 Ingesta de folato DC 3.718 6 Folato S, B12 S en edad avanzada
(CHAP Study) y vit. B12
Corrada, 2005 Ingesta de vit. E, C, EA 579 9,3 Folato: 0,1 (0,2-0,8);
(Baltimore Study) B6, B12, vit. E: 0,56 (0,3-1,06); vit. B6:
carotenoides, folato 0,4 (0,2-0,8); resto NS
Mooijaart, 2005 Hci, folato, vit. B12 pl. DC 599 4 NS
Tucker, 2005 Hci, folato, vit. B12 DC 321 3 Folato, vit. B6 y B12 pl. e ingesta
(Veterans Study) y B6 pl. e ingesta de protectores S; Hci Factor de
de B12 riesgo S
Ravaglia, 2005 Hci, folato, vit. B12 pl. EA 816 4 Hci: 2,08 (1,3-3,3) D; 2,1(1,2-3,8)
EA; ↓ folato: 1,87 (1,2-2,9) D;
1,98 (1,1-3,4) EA; vit. B12: NS
Luchsinger, 2004 Hci pl. EA 909 1,5 1,4 (0,8-2,4)
Teunissen, 2003 Hci, folato y DC 144 6 NS
vit. B12 pl.
Seshadri, 2002 Hci pl. Demencia 1.092 8 D: 1,4 (1,1-1,9); EA: 1,8 (1,3-2,5)
Wang, 2001 Folato y vit. B12 pl. EA 370 3 ↓ Folato y/o vit. B12: 2,1 (1,2-3,5)
Nutrientes antioxidantes
Akbaraly, 2007 Selenio pl. DC 1.389 9 Relación inversa S
Hu, 2006 β-caroteno pl. DC 455 7 0,11 (0,02-0,57) en APOE-ε4 (+);
0,89 NS en APOE-ε4 (–)
Maxwell, 2005 Supl. vit. E + C DC 894 5 0,51 (0,29-0,90)
y/o multivit.
Tabla 1. Evidencia epidemiológica de los estudios de cohortes prospectivos sobre el efecto de nutrientes en el deterioro cognitivo,
demencia y enfermedad de Alzheimer. Continuación
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Nutrientes antioxidantes
Autor Exposición Enfermedad n Seguimiento RR (IC) multivariante/resultados
(años)
Morris, 2005 Ingesta de vit. E, EA DC 1.041 6 Vit. E: 0,74 (0,62-0,88);
(CHAP Study) α-tocoferol o EA; α-tocoferol: 0,56 (0,32-0,98)
tocoferoles 3.718 para EA; vit. E y α- y γ-tocoferol :
individuales DC ↓ DC
Zandi, 2004 Supl vit. E y C EA 3.227 3 Vit. E + C: 0,36 (0,09-0,99); vit. E
o C: NS
Laurin, 2004 Ingesta de β-carteno, Demencia 2.459 6 NS
flavonoides, vit. E y C
Luchsinger, 2003 Ingesta y/o supl. de EA 980 4 NS
carotenos, vit. C y E
Gray, 2003 Supl. de vit. A, C, DC 2.082 7 0,71 (0,49-1,01)
E, Se, Zn
Grodstein, 2003 Supl. de vit. E y C DC 1.496 15 S para uso y tiempo uso
Engelhart, 2003 Ingesta de vit. C, E, EA 5.395 6 Vit. C: 0,8 (0,7-0,99); vit. E: 0,8
(Rotterdam Study) β-caroteno y (0,7-1,0); β-caroteno: 0,5
flavonoides (0,3-0,9); flavonoides: 0,5
(0,3-0,9), para un ↑ de 1 DE en la
ingesta
Morris, 2002 Ingesta de vit. E, C EA 815 3,9 Vit. E: 0,3 (0,1-0,9), sólo
(CHAP Study) y β-caroteno APOE-ε4 (–); supl. vit. E, ingesta
vit. C y β-caroteno: NS
Alimentos y patrones dietéticos
Scarmeas, 2009 DM DCL 1.393 4,5 T2: 0,83 (0,62-1,12)
(WHICAP) T3: 0,72 (0,52-1,00)
Scarmeas, 2009 DM DCL a EA 482 4,3 T2: 0,55 (0,34-0,90)
(WHICAP) T3: 0,52 (0,30-0,91)
Féart, 2009 DM DC (test 1.410 4,1 β = –0,006 (–0,01 - –0,0003)
(Three-City Study) MMSE) para 1 punto del score de DM
Féart, 2009 DM Demencia 1.410 4,1 T2: 0,97 (0,58-1,63)
(Three-City Study) T3: 0,92 (0,51-1,68)
Féart, 2009 DM EA 1.410 4,1 T2: 0,80 (0,43-1,46)
(Three-City Study) T3: 0,70 (0,34-1,43)
Scarmeas, 2007 DM Mortalidad 192 4,4 T2: 0,65 (0,38-1,09)
(WHICAP) por EA T3: 0,27 (0,10-0,69)
Barberger-Gateau, Frutas y verduras Demencia y EA 8.085 4 0,7 (0,5-0,97)
2007
(Three-City Study)
Scarmeas, 2006 DM EA 2.258 4 T2: 0,85 (0,63-1,16)
(WHICAP) T3: 0,60 (0,42-0,87)
Wengreen, 2006 Ingesta de fruta, DC 3.632 7 S, ↑ en ingesta mixta y APOE ε4 (–)
vegetales y pescado
Raffaitin, 2006 Ingesta de fruta Demencia 8.085 4 Fruta y vegetales: 0,7 (0,5-0,9)
y vegetales

Tabla 1. Evidencia epidemiológica de los estudios de cohortes prospectivos sobre el efecto de nutrientes en el deterioro cognitivo,
demencia y enfermedad de Alzheimer. Continuación
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Alimentos y patrones dietéticos

Autor Exposición Enfermedad n Seguimiento RR (IC) multivariante/resultados
(años)
Morris, 2006 Ingesta de fruta DC 3.718 6 Vegetales: ↓ 38% quintil 5 frente
(CHAP Study) y vegetales a 1, p = 0,02; fruta: NS
Dai, 2006 (Kame Ingesta de zumos EA 1.589 6,3 0,24 (0,09-0,61), para ≥
Project Cohort) de fruta y verdura 3 zumos/sem respecto < 1/sem,
↑ en APOE-ε4 (–); ingesta de
vit. E, C o β-caroteno: NS
Tabla 1. Evidencia epidemiológica de los estudios de cohortes prospectivos sobre el efecto de nutrientes en el deterioro cognitivo,
demencia y enfermedad de Alzheimer. Continuación
AG: ácidos grasos; AGI: ácidos grasos insaturados; AGMI: ácidos grasos monoinsaturados; AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; AGS: ácidos grasos
saturados; AGT: ácidos grasos trans; CT: colesterol total; D: demencia; DC: deterioro cognitivo; DCL: deterioro cognitivo leve; DE: desviación están-
dar; DHA: ácido docosohexaenoico; DM: dieta mediterránea; E: energía total; EA: enfermedad de Alzheimer; EPA: ácido eicosopentaenoico; Hci:
homocisteína; IC: intervalo de confianza; NS: asociación no significativa (p ≥ 0,05); pl.: plasmático; RR: riesgo relativo; S: asociación estadísticamente
significativa (p < 0,05); sem: semana; supl.: suplementos; vit.: vitamina.

transportador de colesterol en el cerebro. En definiti- observaciones, se consideró que los AG omega-3

va, aunque existe plausibilidad biológica y la evidencia
epidemiológica es muy sugestiva, se requieren más
estudios para determinar si la composición lipídica de
la dieta está asociada causalmente a la EA.
En numerosos estudios se ha demostrado que la com-
posición en AG de la dieta de las madres gestantes y
lactantes y la composición de fórmulas de leche artifi-
cial condicionan el desarrollo visual (retina) y neuro-
lógico del feto y del lactante, así como sus habilidades
cerebrales, incluida la inteligencia7. Aunque el ácido
docosohexaenoico (DHA C22:6) no es, estrictamente
hablando, un AG esencial, al poderse obtener a partir
del ácido esencial alfalinolénico (ALA), su síntesis
endógena es muy poco eficiente, pues sólo menos del
10% se transforma en ácido eicosopentaenoico (EPA:
C20:5) y, de éste, sólo una pequeña proporción aca-
ba transformándose en DHA16, cantidad insuficiente
para suplir las necesidades del organismo, especial-
mente en el cerebro en desarrollo. En estudios expe-
rimentales preclínicos se ha mostrado que: a) la defi-
ciencia en ALA y DHA produce cambios fisicoquímicos
y fisiológicos en las membranas, alterando sus propie-
dades de fluidez y permeabilidad, e induciendo alte-
raciones neurosensoriales y del comportamiento y b)
la administración de DHA en ratones protege la inte-
gridad de las neuronas, mejora su excitabilidad y trans-
misión nerviosa, aumenta los niveles de neurotrans-
misores y reduce el daño oxidativo6,7. En vista de estas
podrían estar implicados en el DC asociado a la edad,
así como en patologías neuropsiquiátricas. Estudios en
roedores evidenciaron que la administración de AG
omega-3 puede inhibir la formación de placas beta-
amiloide, de su proteína precursora y de proteínas tau,
así como proteger de la pérdida de dendritas4,6,7,17. No
sólo la investigación básica, sino también la epide-
miológica de tipo observacional, apoyan el papel de los
AG omega-3 en la EA, pues los estudios de cohortes
prospectivos sobre ingesta y niveles plasmáticos de AG
omega-3 y EA han sido consistentes en mostrar un efec-
to protector (tabla 1).
El depósito anómalo de proteínas betaamiloide y tau
en el cerebro de los pacientes con EA se asocia a una
inflamación crónica que daña irreversiblemente las
neuronas. La dieta, según su composición en lípidos,
puede mostrar efectos pro o antiinflamatorios. Así, los
AG omega-3 reducen la síntesis de citocinas proin-
flamatorias, protrombóticas y vasoconstrictoras. De
hecho, las últimas líneas de investigación se centran
en fármacos que inhiben la producción de prostaglan-
dina E2 para frenar la inflamación crónica, aunque la
forma más eficiente de inhibirla sería una adecuada
ingesta de AG omega-318.
Tan importante es la ingesta absoluta de AG omega-3
como su aporte equilibrado en relación con el de AG
omega-6. Ello se debe a que los AG omega-6 y ome-
ga-3 compiten entre sí los por las mismas enzimas de-

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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer
saturasas y elongasas. Si la cantidad de ácido linoleico
(AG omega-6) presente en la dieta es elevada y des-
equilibrada respecto de la cantidad de AG omega-3, se
afecta el grado por el cual el ALA es convertido en EPA
y DHA in vivo, de modo que el exceso relativo de áci-
do linoleico puede disminuir la disponibilidad de EPA
y DHA, favoreciendo la síntesis de eicosanoides proin-
flamatorios. Dado el bajo nivel de conversión de ALA
a EPA, y de éste a DHA, se considera que la relación
AG omega-6/omega-3 no debería exceder de 4-6/1, y
son deseables valores de incluso 2-3/1. La relación AG
omega-6/omega-3 ha aumentado drásticamente desde
un punto de vista histórico. En el Paleolítico era de 1/1,
y a partir de la Revolución Industrial —con el auge de
la industria de los aceites vegetales y del uso de cerea-
les para la alimentación de animales domésticos—, se
incrementó drásticamente, llegó a ser, en Estados
Unidos, en 1985, de 12,4/1.
Las ingestas dietéticas recomendadas (IDR) actual-
mente establecidas para los AG omega-3 son dispa-
res, especialmente en cuanto a recomendaciones espe-
cíficas para DHA y EPA 15. El Comité Técnico en
Lípidos Dietéticos del International Life Sciences
Institute (ILSI) concluyó en 2008 que existe cada vez
mayor evidencia acerca de los efectos beneficiosos del
EPA y DHA en el DC, aunque ésta no es suficiente
como para apoyar un nivel de ingesta distinto al reco-
mendado para conseguir una disminución del riesgo
de enfermedad cardiovascular (250-500 mg/día). Las
fuentes alimentarias más ricas en AG omega-3 son las
algas, los pescados de aguas frías (atún, bonito, cazón
o tiburón, salmón) y los pescados azules en general,
con concentraciones de 1,0-5,5 g/100 g (pescado blan-
co y marisco: 0,3-0,7 g/100 g). Sólo los alimentos de
origen marino alimentados con fitoplacton son ricos
en EPA y DHA, siendo el pescado de piscifactoría más
pobre que el salvaje en AG omega-3. Los alimentos de
origen vegetal no contienen EPA ni DHA. La segunda
fuente alimentaria más importante de AG omega-3
son los frutos secos, el aceite de linaza y las semillas
de lino y calabaza, que contienen especialmente ALA.
Con el fin de cubrir las IDR de EPA y DHA, la mayo-
ría de organismos internacionales recomiendan con-
sumir pescado dos veces por semana o más. Una die-
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
ta que incluya 2-3 raciones semanales de pescado gra-
so aporta aproximadamente 1,25 g de EPA + DHA
(unos 180 mg/día). En España, uno de los países con
mayor consumo de pescado del mundo, la disponibi-
lidad media (valor que sobreestima la ingesta real) de
pescado es de 86 g/persona/día según el Ministerio
de Agricultura, Pesca y Alimentación, y la disponibi-
lidad de AG omega-3 y de EPA + DHA es de 952 y
438,5 mg/persona/día. La dieta consumida en la mayo-
ría de los países occidentales aporta cantidades insu-
ficientes de AG omega-3, constituyendo la ingesta de
ALA alrededor de un 50% de las IDR. Con el fin
de alcanzar las recomendaciones de ingesta de EPA y
DHA y simultáneamente alcanzar la relación omega-
6/omega-3 recomendada, no sólo debería aumentar el
consumo de pescado, sino que también debería
disminuir el consumo de AG omega-6. La sustitución
de AGS y AG trans por AGMI (aceite de oliva) y AG
omega-3 (pescado azul) —fuentes principales de
AG en la dieta mediterránea tradicional— permitiría
mejorar la relación omega-6/omega-3, al tiempo que
proteger frente a la inflamación y disminuir el estrés
oxidativo15.
Vitaminas asociadas al metabolismo
de la homocisteína
La homocisteína es un aminoácido azufrado derivado
del metabolismo de la metionina, proteína de la dieta.
Las vitaminas B6, B12 y ácido fólico son cofactores
implicados en su metabolismo, así como en procesos
de metilación esenciales para la síntesis de ácidos
nucleicos y ácido desoxirribonucleico (ADN) y para la
función cerebral. El déficit de vitaminas B6, B12 y áci-
do fólico se asocia a concentraciones plasmáticas ele-
vadas de homocisteína. A su vez, la hiperhomocistei-
nemia (homocisteína plasmática > 15 μmol/l) puede
corregirse con una ingesta elevada de estas vitami-
nas. Las fuentes más importantes de ácido fólico son
las verduras de hoja verde, la vitamina B12 (cianoco-
balamina) se encuentra exclusivamente en alimentos
de origen animal, y la vitamina B6 (piridoxina) está
ampliamente distribuida en alimentos de origen ani-
mal, cereales integrales y germen de trigo8,9,15.
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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer

La homocisteína elevada es neurotóxica y puede ejer-
cer efectos directos sobre la función cognitiva. Por otra
parte, la homocisteína tiene propiedades aterogénicas
y protrombóticas y es un factor independiente de ries-
go cardiovascular. El déficit de vitaminas B12 y ácido
fólico pueden alterar los procesos de metilación y los
potenciales redox, promoviendo el flujo de calcio, la
acumulación de proteínas amiloides y tau, la apopto-
sis y muerte neuronal8,9,15.
La evidencia epidemiológica actual sobre el efecto de
la homocisteína y de las vitaminas asociadas a su metabo-
lismo sobre la EA es todavía limitada. Ocho de 11 estu-
dios de cohortes mostraron efectos protectores significa-
tivos para las vitaminas B6, B12 y/o ácido fólico, y 3 de 7
observaron efectos de riesgo para la homocisteína (tabla 2).
La mayor limitación de los estudios publicados, que expli-
carían en parte la inconsistencia de los resultados, es el
sesgo de confusión y la falta de poder estadístico.
Micronutrientes antioxidantes
Existe evidencia creciente a partir de estudios de labo-
ratorio y en animales que sugiere que la acumulación
de radicales libres produce daño oxidativo que puede
influir en el deterioro cognitivo y la demencia7,9. Varios
marcadores de oxidación, incluida la peroxidación de
lípidos, proteínas y ADN, se han mostrado elevados en
el cerebro con EA y su acumulación parece un episo-

Estudio Intervención Resultado n Seguimiento RR (IC) multivariante/resultados

Vitaminas relacionadas con la homocisteína
Durga, 2007 800 μg de ácido fólico Función cognitiva 818 3 años Mejoría S en velocidad
procesamiento y sensimotora
Eussen, 2006 1.000 μg de vit. B12 Función cognitiva 195 24 sem NS
± 400 μg de ácido
fólico
McMahon, 500 μg de vit. B12 + Función cognitiva 276 2 años ↓ Hci en grupo de intervención
2006 1.000 μg de ácido fólico NS
+ 10 mg de vit. B6
Clarke, 2003 81 mg de AAS; 1.000 μg Función cognitiva 149 12 sem ↓ Hci en grupo de intervención
de vit. B12 + 2.000 μg de vit. B12 NS
ácido fólico; 500 mg
de vit. E + 200 mg de
vit. C
Bryan, 2002 15 μg de vit. B12 o Función cognitiva 211 35 días Mejoría S memoria
750 μg de ácido fólico
o 75 mg de vit. B6
Fioravanti, Ácido fólico Función cognitiva 30 60 días Mejoría S en memoria
1997 y atención, especialmente si
↑ déficit inicial de ácido fólico
Vitaminas antioxidantes
Kang, 2006 600 UI de vit. E a días Función cognitiva 6.377 4 años 0,92 (0,77-1,10)
alternos
Petersen, 2005 2.000 UI de vit. E EA 769 3 años 1,02 (0,74-1,41)
Sano, 1997 2.000 UI α-tocoferol Demencia 341 2 años Retraso S para tiempo de muerte,
institucionalización y demencia
Tabla 2. Evidencia epidemiológica de los ensayos clínicos aleatorizados sobre el efecto de vitaminas en el deterioro cognitivo, demen-
cia y enfermedad de Alzheimer.
AAS: ácido acetilsalicílico; EA: enfermedad de Alzheimer; Hci: homocisteína; IC: intervalo de confianza; NS: asociación no significativa (p ≥ 0,05);
RR: riesgo relativo; S: asociación estadísticamente significativa (p < 0,05); vit.: vitamina.

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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer
dio precoz en el cerebro con DCL. Por otra parte, estu-
dios in vitro muestran que los nutrientes antioxidantes
—vitaminas E y C, carotenoides, polifenoles y factores
coenzimáticos de la superóxido dismutasa y glutatión
peroxidasa (Zn, Se, Mn)— pueden disminuir el daño
neuronal, inhibiendo la formación de especies reacti-
vas de oxígeno, la peroxidación lipídica, la apoptosis, la
oxidación proteica, el daño a las membranas celulares
y al ADN y la acumulación de proteína betaamiloi-
de4. La vitamina E —encargada de la defensa oxidati-
va a nivel de la membrana— parece ser el micronu-
triente más implicado. Su suplementación en roedores
ha mostrado efectos positivos en el aprendizaje y memo-
ria, y un menor daño oxidativo, inflamación y muerte
neuronal6. Estudios en animales con amiloidosis EA-
like muestran que la intervención temprana mediante
la administración de vitamina E puede reducir signi-
ficativamente el depósito de proteína betaamiloide6. La
evidencia aportada por los estudios epidemiológicos de
cohortes prospectivos es limitada pero consistente, y
muestra efectos protectores significativos para la inges-
ta o niveles plasmáticos elevados de antioxidantes, espe-
cialmente vitamina E. Los estudios sugieren un efec-
to modulador del gen APOE-epsilon4 (tabla 2).
Dieta mediterránea
Estudios de cohortes prospectivos sugieren que una
ingesta elevada de vegetales y frutas —principales fuen-
tes de antioxidantes de la dieta— y un consumo mode-
rado de vino reducen el riesgo de demencia6 (tabla 2).
El estudio de alimentos o nutrientes individuales res-
pecto del estudio de patrones dietéticos tiene el incon-
veniente de ignorar la interacción existente entre
ellos y la multidimensionalidad de la dieta en su efec-
to sobre la salud y la enfermedad. Existe evidencia cla-
ra sobre el efecto protector de la dieta mediterránea
sobre las enfermedades cardiovasculares, por lo que
un efecto beneficioso sobre la demencia vascular o el
componente vascular de la EA es esperable.
El patrón de dieta mediterránea incluye la mayoría
de componentes nutricionales potencialmente bene-
ficiosos para prevenir o frenar el deterioro cognitivo,
la demencia y otras patologías mentales: ingesta ele-
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
vada de verduras, frutas, cereales y legumbres; inges-
ta elevada de AGI (especialmente AGMI proceden-
tes del aceite de oliva) y baja de AGS, resultado de
una moderada ingesta de pescado y frutos secos, baja-
moderada de lácteos y carnes blancas y baja de car-
nes rojas y derivados, así como una ingesta modera-
da y regular de vino.
Paradójicamente, hasta la fecha sólo dos estudios
prospectivos han evaluado el efecto de la adherencia a
la dieta mediterránea en el riesgo de demencia y de EA
(tabla 2), ambos utilizando el mismo método de cla-
sificación o score. El estudio realizado en la cohorte
americana WHICAP mostró que una mayor adheren-
cia a la dieta mediterránea se asociaba con una reduc-
ción del riesgo de DCL19, EA20 y mortalidad en pacien-
tes con EA14, independientemente de otros factores
de riesgo, y que la relación era dosis-respuesta signi-
ficativa. La magnitud del efecto era grande: los indivi-
duos situados en el tercil alto del score respecto del bajo
presentaban una protección del 28, 40 y 73% para el
riesgo de DCL, EA y mortalidad por EA, respectiva-
mente. Además, se observó que la progresión de dete-
rioro cognitivo leve a EA era un 48% inferior en los
sujetos con mayor adherencia al patrón de dieta medi-
terránea19. El Three-City Study mostró que una mayor
adherencia al patrón de dieta mediterránea se asocia-
ba a una mejor función cognitiva, especialmente en
sujetos que permanecieron libres de demencia a lo lar-
go del tiempo, y sugirió que el efecto beneficioso se
produciría sólo varios años antes del diagnóstico clíni-
co de la enfermedad21. No obstante, en esta cohorte
no se encontró asociación entre la adherencia al patrón
de dieta mediterránea y el riesgo de demencia o de EA.
Diferencias metodológicas podrían explicar la incon-
sistencia de los resultados entre ambos estudios22. Cabe
destacar que, en ambos estudios, la asociación entre
el patrón de dieta mediterránea y el deterioro cogniti-
vo y EA no estaba mediada, al menos en gran parte,
por los factores clásicos de riesgo cardiovascular. Otros
mecanismos estarían así implicados, como podrían ser
factores antioxidantes y antiinflamatorios presentes en
la dieta mediterránea22.
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García Closas R. Nutrición y enfermedad de Alzheimer
Una observación interesante es el posible vínculo exis-
tente entre los AG omega-3 y la dieta mediterránea con
la depresión y la EA. Una reciente revisión sugiere
que la depresión en edades avanzadas, el DCL y la
demencia podrían representar un continuum clínico, y
que los síntomas depresivos podrían ser una manifesta-
ción temprana más que un factor de riesgo de EA, con
lo cual la condición neuropatológica subyacente sería
común a dichas patologías23. De hecho, existe plausibi-
lidad biológica y evidencia epidemiológica que sugiere
que los AG omega-3 —junto con otros aspectos carac-
terísticos de la dieta mediterránea— protegen contra la
depresión24, y un reciente metaanálisis de ensayos clí-
nicos mostró que la suplementación con AG omega-3
es eficaz en la reducción de síntomas depresivos25.
Suplementos nutricionales
Hasta el momento se han realizado escasos ensayos clí-
nicos aleatorizados con suplementos nutricionales para
el abordaje del deterioro cognitivo o la EA. Los ensa-
yos con vitaminas E, B12, B6 y ácido fólico no han mos-
trado claros efectos beneficiosos a nivel cognitivo. De
los 6 ensayos sobre suplementación con ácido folico
y/o vitamina B12 y/o B6, la mitad mostró mejorías sig-
nificativas en la función cognitiva (tabla 2). La vita-
mina E en forma de suplementos sólo mostró un efec-
to protector en uno de tres estudios. Cabe destacar que
los suplementos suelen contener alfatocoferol y no otras
isoformas presentes en la dieta, sobre todo gammato-
coferol (frutos secos, cereales integrales, germen de
trigo y aceites vegetales); no obstante, la ingesta com-
binada de las isoformas existentes reduce más el estrés
oxidativo y la inflamación que el alfatocoferol sólo9.
Cabe señalar que los alimentos aportan fitoquímicos
en combinaciones y proporciones idóneas, que interac-
cionan de modo complejo entre sí y que no equivalen
al aporte de los mismos por separado y en cantidades
no equiibradas en forma de suplementos. Al respecto,
es interesante destacar el Souvenir Study, por ser el
primer ensayo clínico sobre la eficacia de un suple-
mento multinutriente —basado en precursores fosfá-
tidos y cofactores— en pacientes con EA26, y cuyo
aporte mostró una mejoría significativa en la memoria.
34
En cuanto a la suplementación con AG omega-3, se
han completado 8 ensayos clínicos27, de los cuales
6 han sido publicados. Tres de ellos presentaron un
tamaño muestral muy pequeño (n < 25). El primer
ensayo basado en una muestra grande (n = 204)
—el OmegaAD Study— mostró que la suplementa-
ción con 1.700 mg de DHA y 600 mg de EPA duran-
te 6 meses en pacientes con EA leve-moderada no pro-
dujo diferencias entre grupo de intervención y placebo,
aunque en un subgrupo con DCL se observó un des-
censo significativo de la tasa de deterioro cognitivo27.
Otro ensayo, que distribuyó aleatoriamente a 302 indi-
viduos en tres grupos: 1.800 mg/día de EPA + DHA,
400 mg/día de EPA + DHA y placebo, no mostró efec-
tos significativos en la función cognitiva (test del Mini-
Mental State Examination [MMSE]) a los 6 meses de
seguimiento, aunque se observó una mejoría en la aten-
ción en los dos grupos de intervención27. Finalmente,
en el Older People And n-3 Long-chain polyunsatu-
rated fatty acids (OPAL) Study, 867 sujetos sanos fue-
ron distribuidos aleatoriamente, doble ciego, a recibir
cápsulas con 500 mg de DHA y 200 mg de EPA o acei-
te de oliva durante 24 meses28. El hecho de que la
función cognitiva no se modificara en ninguno de los
dos grupos, las relativamente bajas dosis administra-
das, y el excesivamente corto período de seguimien-
to, podrían explicar la no detección de efectos bene-
ficiosos. Los dos ensayos clínicos multicéntricos
aleatorizados, doble ciego, más recientes presentaron
sus resultados preliminares en la 2009 International
Conference on Alzheimer’s Disease. El Memory
Impairment with DHA Study suplementó con DHA
(900 mg/día) durante 6 meses a sujetos sin deterioro
cognitivo, y el Alzheimer’s Disease Cooperative Study
suplementó con DHA (2 g/día) a pacientes con EA
leve-moderada27.
En resumen, los ensayos clínicos realizados hasta
la fecha sobre los efectos de los AG omega-3 no han
conseguido demostrar su eficacia en el tratamiento de
la EA. No obstante, sugieren un efecto beneficioso en
determinados subgrupos: a) en sujetos con cognición
normal o en estadios precoces del deterioro cognitivo,
como DCL o EA leve y b) en sujetos en estadios avan-
zados, según su estado respecto del polimorfismo de
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
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la APOE-epsilon4, que actuaría como factor modifi-
cador del efecto del DHA. Los resultados de estos estu-
dios han generado gran interés para seguir explorando
los potenciales efectos beneficiosos de la suplementa-
ción con AG omega-3 para frenar o prevenir el dete-
rioro cognitivo. Un aspecto que debería investigarse es
la relación AG omega-6/omega-3, pues una relación
demasiado alta podría anular el posible efecto positivo
del aporte de AG omega-3, independientemente de
la dosis absoluta de AG omega-3.
Entre los diversos ensayos clínicos en curso, cabe
destacar el Multidomain Alzheimer Preventive Trial
(MAPT) Study, que, basándose en el carácter multi-
factorial de la EA, ha sido diseñado con el fin de eva-
luar el potencial efecto sinérgico de varias interven-
ciones dietéticas y no dietéticas durante 3 años en 1.200
pacientes mayores de 70 años con deterioro cognitivo29.
Conclusiones
En la actualidad, aunque empieza a haber amplia con-
ciencia sobre la importancia de la nutrición en la pre-
vención y tratamiento de la enfemedades crónicas y
degenerativas, ésta todavía no se ha aplicado, en tér-
minos generales, en el ámbito clínico de la salud men-
tal. No obstante, la evidencia actual sugiere que un
estilo de vida sano —físico y mental—, así como la pro-
moción de hábitos dietéticos saludables y una mayor
adherencia al patrón tradicional de dieta mediterránea,
podrían constituir la mejor defensa frente a los cam-
bios del cerebro que envejece y prevenir el riesgo de
patologías neurodegenerativas como la EA. Del mismo
modo, un adecuado manejo nutricional podría ayudar
al tratamiento de esta enfermedad. No obstante, aun-
que la evidencia al respecto es muy prometedora, toda-
vía se requieren más estudios al respecto.
Por otra parte, la investigación básica y epidemioló-
gica sobre el papel específico de determinados nutrien-
tes en el funcionamiento cerebral y la prevención de
la EA, aunque es todavía limitada y controvertida, sugie-
re que el riesgo de EA está disminuido en individuos
con ingestas o niveles plasmáticos elevados de vitami-
nas antioxidantes como la C y E, de vitaminas del gru-
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2010;46:24-36
po B implicadas en el metabolismo de la homocisteí-
na, y especialmente, de AG omega-3.
Se requieren más investigaciones de tipo prospecti-
vo con un adecuado control de posibles sesgos y fac-
tores de confusión que afectan a la validez de muchos
de los estudios publicados hasta la fecha. Éstos sen-
tarían las bases para la realización de metaananálisis y
de ensayos clínicos controlados y aleatorizados bien
diseñados, de adecuada duración y de elevado poder
estadístico, que pudieran aportar datos concluyentes
sobre los que poder realizar, si cabe, recomendaciones
específicas. Además, dado que la evidencia actual sugie-
re que la intervención nutricional podría ser más efec-
tiva en fases preclínicas y en estadios precoces de la
enfermedad, futuros estudios deberían monitorizar
la dieta desde estas fases tempranas, o —con el fin de
hacerlos más eficientes— realizarse en grupos de alto
riesgo, como en pacientes con DCL.
Por último, en relación con los suplementos nutri-
cionales, la evidencia actual a partir de ensayos clínicos
controlados y aleatorizados no permite realizar todavía
recomendaciones específicas, dirigiéndose el enfoque
de nuevos ensayos a estudiar el efecto de suplementos
en estadios iniciales de la EA, evaluando diferentes
dosis, utilizando simultáneamente múltiples nutrien-
tes que puedan tener un efecto positivo en la función
cognitiva, y evaluando el efecto modificador del gen de
la APOE-epsilon4.
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