Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina “José María Vargas”
Cátedra de Inmunología

Inmunología Parasitaria
Tema 16-B

Edwin Escobar
edscobar@gmail.com
 Inmunología Parasitaria

• Los anticuerpos en la inmunidad antiparasitaria.

• Los linfocitos en la inmunidad antiparasitaria.
• Otras células accesorias.
• Mecanismos de evasión de los parásitos.
Los Parásitos
Una Población Heterogénea
 Parásitos
Diversidad Biológica
Protozoos Helmintos
• Plasmodium • Tremátodos (Duelas)
• P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. • Schistosoma mansoni, S. japonicum,
malariae S. haematobium
• Leishmania • Céstodos (Tenias)
• L. tropica, L. donovani, L. brasiliensis • Taenia solium
• Trypanosoma • Nemátodos (Nematelmintos)
• T. rhodesiense, T. gambiense, T. cruzi • Trichuris trichura
• Amebas • Áscaris lumbricoides
• Entamoeba histolytica • Trichinella spiralis
• Giardia • Ancylostoma duodenale, Necator
americanus
• Giardia lamblia • Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,
• Toxoplasma Dipetalomema perstans
• Toxoplasma gondii • Oncocerca volvulus
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Parásitos
Diferentes Tamaños
Macroscópicos Microscópicos
6-12 mm Multicelulares Amastigotes de Unicelulares
Leishmania sp.
10-60 µM

Adults of
S. mansoni 1-5 µM

Trophozoites of E. histolytica
with ingested erythrocytes
1/5 the diameter of
Erythrocyte
Gusano adulto de Taenia saginata (≈4 mts)
155 µM
20-35 cm

45-75 µM
A. lumbricoides
Huevo no Fertilizado
S. Mansoni
Adults female of A. lumbricoides
Ring-form trophozoites of Huevo
P. falciparum https://www.cdc.gov/dpdx
 Parásitos
Diferentes Vías de Entrada
Vía Oral
Insectos Vectores
• Tenias
• Plasmodium • Ascaris
• Leishmania • Oxiuros
• Tripanosoma • Toxoplasma
• Filarias • Giardia
• Amebas
Vía Transplacentaria
• Toxoplasma gondii
Larvas de S. stercoralis
ingresan a través de la piel

• Esquistosomas Piel
(invasión activa)
• Uncinarias
• Strongyloides stercoralis
https://www.pinterest.com/pin/51158145749604522/ Cercaria de
http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html http://img.medscape.com/pi/meds/ckb/57/37457.jpg
http://www.labotienda.com/es/productos-laboratorio/cercaria-de-schistosoma-m-e-/ S.mansoni Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Parásitos
Diferentes Lugares de Infección
• Plasmodium spp.
Sistema Nervioso Central Sangre • Trypanosoma spp.
• Toxoplasma gondii
• Entamoeba histolytica • Nemátodos (larvas)
• Plasmodium falciparum
Pulmones • Esquistosomas (larvas)
• Trypanosoma spp.
Hígado Intestino • Entamoeba histolytica
• Entamoeba histolytica • Ascaris lumbricoides
• Leishmania spp. • Giardia lamblia
• Plasmodium spp. • Taenias spp.
• Schistosoma mansoni (vena porta) • Trichuris trichiura
• Uncinarias
Vejiga Urinaria
• Schistosoma haematobium (adulto) Vasos Linfáticos • Filarias

• Trichinella spiralis Músculo Piel

• Taenia spp. (cisticerco) • Leishmania spp.
• Toxoplasma gondii • Schistosoma spp. (esquistosómulo)
• Trypanosoma cruzi (corazón) • Onchocerca volvulus Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
http://pluspng.com/png-69383.html
 Parásitos
Ciclos de Vida Complejos

Plasmodium spp.

Toxoplasma gondii
https://www.cdc.gov/dpdx
Respuesta Inmunitaria a Parásitos
Aspectos Generales
 Patrones Moleculares Asociados a Parásitos
PRRs PAMPs
• Tc52 (T. cruzi)
TLR2 (con TLR1/TLR6) • Liso-fosfatidilserina (Liso-PS) (S. mansoni)
• Puentes GPI (varios protozoos)
TLR3, TLR7, TLR9 (chaperona UNC93B1) • ARN, ADN (T. gondii, L. major)
TLR3 • ARN bicatenario (Schistosoma spp.)
• Hemozoína (pigmento palúdico)
TLR9 • ADN (protozoarios)
• Lipofosfoglucano (LPG) (Leishmania spp.)
CR1/CR3 • NIF (Necator americanus)
• PfEMP1 (Plasmodium falciparum)
MMR (Receptor de Manosa del Macrófago) • Lewis X (T. cruzi, Schistosoma spp.)
DC-SIGN • Omega-1 (T. cruzi, Schistosoma spp.)
• LPG (Leishmania spp.)
Proteína C Reactiva • Fosfolípidos y Fosfoazúcares
MBL (Lectina Fijadora de Manosa) • Azúcares ricos en Manosa (protozoos y helmintos)
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Infecciones Parasitarias
Papel del Linfocito T
Trypanosoma cruzi Plasmodium yoelii Nippostrongylus brasiliensis

Roedores Normales

Roedores
Sin Linfocitos T
(timectomizados e irradiados
o desnudos)

Ratones
Con reemplazo de
Linfocitos T
(timectomizados e irradiados
o desnudos, reconstituidos con
linfocitos T inmunes)
Protozoos Helmintos
Infecciones en Roedores Privados de Linfocitos T https://clinicalgate.com/immunity-to-protozoa-and-worms/
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Leishmania major
Respuesta Inmunitaria

Transmisión de L. major

C57BL/6 BALB/c

IFN-γ IL-4
Th1 Th2
Protección / Enfermedad
Resolución Progresiva
http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html https://pixabay.com/es/del-rat%C3%B3n-roedor-rata-negro-lindo-296396/ https://www.clker.com/clipart-mouse-balbc-.html Microbes Infect 2004; 6(12):1102-9 Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Leishmaniasis Cutánea – Espectro de la enfermedad

http://www.who.int/leishmaniasis/ http://www.who.int/leishmaniasis
mucocutaneous_leishmaniasis/en/ /cutaneous_leishmaniasis/en/

Leishmaniasis Leishmaniasis
Leishmaniasis
Cutánea Cutánea
Muco-Cutánea
(autolimitada) Difusa

Anticuerpos
DTH
https://emedicine.medscape.com/article/
220298-clinical

Respuesta TH1 Carga Parasitaria

Citotoxicidad IL-10

Enfermedad Enfermedad
Severa Enfermedad Moderada Severa
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
 Toxoplasma gondii
Respuesta Inmunitaria
Diferentes células y
mediadores involucrados

T. gondii

Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170

 Schistosoma mansoni
Respuesta Inmunitaria
Componente Humoral IL-4
Inflamación
IgE
Mastocito IL-5

Célula Plasmática
Plaquetas Plaquetas Linfocito Th2
Neutrófilo
Eosinófilo
Plaquetas
Th2
Parásito Adulto Plaquetas
Componente Celular
Macrófago Th1
Linfocito Th1
Mastocito
Quimiotaxis

Vaso Sanguíneo
Modificado de: Inmunología de Kuby-6ta. Ed
Respuesta Inmunitaria a
Helmintos
Schistosoma spp.
 Esquistosomiasis

i Estadío Infectivo

d Estadío Diagnóstico

600 millones Expuestos

200 millones Infectados
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
 Schistosoma mansoni
Diferentes retos al Sistema Inmunitario

Parásitos
Adultos
Huevos

Cercaria

Esquistosómulo
Huevos en Hígado
Parásitos Adultos en Pulmón
http://www.parasite-diagnosis.ch/schistointestessentials https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
 Schistosoma mansoni
Dinámica de la respuesta inmunitaria

Esquistosómulo Huevos
Th2
Cercaria Parásito
Adulto

Th1
0

Semanas Después de la Infección Aguda Crónica

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

 Huevos de Schistosoma mansoni
Formación de Granulomas
Mediados por respuesta Th2

Papel Protector
• Evita hepatotoxicidad

Inmunopatología asociada
• Fibrosis en hígado, intestino y vejiga
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
• Hipertensión portal
• Ascitis
• Anastomosis Porto-sistémica
• Hemorragias
• Cáncer de vejiga
• Esquistosomiasis genital
Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511
 Activación Alternativa del
Macrófago

IFN-γ / IL-12 M1
Macrófago iNOS
Óxido Arginina → NO
iNOS
Nítrico
Pro-inflamatorio
L-arginina
Arginasa
Colágeno
Fibrosis
Arginasa
Arginina → Ornitina → Prolina

IL-13 M2
Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511
Huevos de Schistosoma mansoni
Inducción de respuesta Th2

Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511

Respuesta Inmunitaria a
Protozoos
Leishmania spp.
 Leishmaniasis

i Infective Stage
0,9 – 1,6 millones Casos/año d Diagnostic Stage
20.000 - 40.000 Muertes/año
PLoS One 2012;7(5):e35671 https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html
 Leishmania spp.
Diferentes formas parasitarias
Amastigotes de L. tropica
Amastigotes en el citoplasma de un Macrófago

Formas parasitarias (1-5 µM)

no flageladas, presentes en
macrófagos y tejidos del
hospedador

Promastigotes de Leishmania sp.

Promastigotes
Formas parasitarias (10-12 µM),
flageladas, presentes en el
intestino de mosquitos de los
géneros Phletomus y Lutzomyia Amastigotes of Leishmania sp. https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
 Leishmaniasis – Espectro de la enfermedad

http://www.who.int/leishmaniasis/ http://www.who.int/leishmaniasis
mucocutaneous_leishmaniasis/en/ /cutaneous_leishmaniasis/en/

Leishmaniasis Leishmaniasis
Leishmaniasis
Cutánea Cutánea
Muco-Cutánea
(autolimitada) Difusa

Anticuerpos
DTH
https://emedicine.medscape.com/article/
220298-clinical

Respuesta TH1 Carga Parasitaria

Citotoxicidad IL-10

Enfermedad Enfermedad
Severa Enfermedad Moderada Severa
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
 Leishmaniasis Cutánea
Neutrófilos: un doble papel

A
C
Control
Los PMN pueden mediar la muerte
de promastigotes en forma directa
B (A. NETosis) e indirecta (B. Activación
de ROS en Macrófagos, C. Atracción
de CD)
D
Persistencia
Los PMN apoptóticos suprimen la
NET: Neutrophil Extracelluar Traps activación de CD y Macrófagos (D)
NETosis: Muerte de Promastigotes mediada por NETs que resulta en crecimiento del
ROS: Reactive Oxigen Species parásito e ineficiente activación de
CD: Células Dendríticas células Th1 y linfocitos T CD8+
PMN: Neutrófilos Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
 Leishmaniasis Cutánea

Papel de Monocitos / Macrófagos

Control de la Infección (Mo/Mφ)

• Atracción dependiente de CCR2
• Destrucción eficiente de parásitos (ROS)
• Se diferencian en Células Dendríticas que
migran a ganglio e inducen respuesta Th1
• Las células Th1 migran a la piel y
potencian estallido oxidativo y
producción de NO (óxido nítrico)

Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592

 Leishmaniasis Cutánea
Linfocitos T CD8+: un doble papel

Protección
El INF-γ producido por Linfocitos T CD8+
(y también por NK) en ganglio, favorece
la diferenciación de células Th1 y
suprimen la respuesta Th2
Inmunopatogénesis
Los linfocitos T CD8+ en piel median la
destrucción de los monocitos y
macrófagos que controlan al parásito y
favorecen un ambiente pro-inflamatorio
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
 Leishmaniasis Cutánea
IL-1β y TNF-α: un doble papel

Protección
El estallido respiratorio de
fagocitos media la formación de
especies reactivas del oxígeno
(ROS) que matan al parásito y
activan la producción de IL-1β,
vía Inflamasoma:
Inmunopatogénesis
La IL-1β y el TNF-α pueden
• La IL-1β favorece la diferenciación
favorecer un efecto pro-
de Th1 al promover la producción
de IL-12 inflamatorio, con daño asociado
• La IL-1β induce la producción de del tejido, al promover la
NO (óxido nítrico) al activar producción de citoquinas y
macrófagos e inducir Th1 quimioquinas, la expresión de
• La IL-1β induce la producción de moléculas de adhesión celular y el
TNF-α, que tiene efecto protector reclutamiento de células
al reforzar la acción del IFN-γ y
sanguíneas.
activar la producción de iNOS
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
Respuesta Inmunitaria a
Protozoos
Plasmodium spp.
Índice de Inmunidad Poblacional para Plasmodium falciparum
En áreas de transmisión endémica

100

80 Malaria Severa

Malaria Sintomática “Benigna”

60
Infección Asintomática
40

20

0
0 10 20 30 40 50
Edad (años)
Nat Immunol 2008; 9(7):725-732
 Ciclo de vida del Plasmodium falciparum
y adquisición de inmunidad en áreas endémicas
Mecanismos Efectores
Inmunitarios
Anticuerpos y 6
6 Complemento
Mecanismo Efector Fases del ciclo Mecanismo Efector
Inmunitario en el mosquito Inmunitario
1 Ingestión de
5
(≈ 30 min) Anticuerpos
Anticuerpos gametocitos
1 por el Mecanismos Efectores
Esporozoítos 5 mosquito Inmunitarios
Ingresan a sangre periférica al ser 4
inoculados por el mosquito anófeles ++++ Anticuerpos
Linf T CD4+
++
Gametocitos Linf T γδ
Hepatocitos
Mecanismos Efectores
Fase de Diferenciación +/- Macrófagos
amplificación sexual del ROI - NO
Inmunitarios
en Hígado parásito
2 2 4
(2-9 días) Adhesión al endotelio
++++ Linf T CD8+ Formación de rosetas
(Linf T CD4+)
Esquizonte Producción local de citoquinas
++ Células NK
24-72
Células NKT horas/ciclo
Linf T γδ Síntomas (Ciclo Sanguíneo)
+/- Fiebre
Anticuerpos 3 Mecanismo Efector Malaria Cerebral
Inmunitario
Merozoítos 3 Distrés Respiratorio
Fase de replicación Anemia
asexual en eritrocitos
Anticuerpos Hipoglicemia Nat Immunol 2008; 9(7):725-732
Respuesta Inmunitaria a Parásitos
Mecanismos de Evasión
 Mecanismos de Evasión
Evasión del Sistema de Complemento
• Susceptibilidad
• Leishmania tropica: susceptible a la lisis por Complemento
• Provoca lesiones cutáneas localizadas y autolimitadas
• Leishmania donovani: 10 veces más resistente al Complemento
• Se disemina por las vísceras, enfermadad muchas veces mortal

• Desprendimiento de Cubierta Parasitaria

• L. major: Lipofosfoglucano (LPG) activa el complemento y el complejo se
desprende
• Moléculas similares a DAF (Factor Acelerador de la Degradación)
Proteína Reguladora de la cascada del Complemento
• T. cruzi
• Schistosoma spp.

Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Mecanismos de Evasión
Evasión de la Destrucción por Fagocitos
Fagosoma

T. cruzi
Tripomastigote

Leishmania spp.
• Endocitosis mediada por
CR1/CR3: evitar estallido Leishmania T. cruzi
Amastigote
respiratorio • Escapa del fagosoma hacia el
• Superóxido Dismutasa: Vacuolas citoplasma:
Parasitóforas • Evita acción del lisosoma
resistencia a ROS • Evita estallido respiratorio
• Gp63: resistencia a enzimas Leishmania T. gondii
Promastigote Taquizoíto
lisosómicas Fagolisosoma Lisosomas

T. gondii
• Vacuola Parasitófora:
• Evita fusión con lisosoma
• Evita estallido respiratorio Nat Immunol 2002; 3(11):1041-1047
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
 Mecanismos de Evasión
Variación Antigénica
Trypanosoma spp.
Cambios en la expresión de VSG
(Glucoproteína Variable de Superficie)

Cada nueva generación expresa una VSG distinta

Se evade la respuesta inmunitaria

Inmunología de Kuby-7ma Ed
 Múltiples Mecanismos de Evasión
Schistosoma spp.
Evade la Respuesta Inmunitaria
Disfraz Antigénico Depende de la Respuesta Inmunitaria
El parásito incorpora en su membrana
antígenos del hospedador: TNF-α
• Antígenos del grupo sanguíneo ABO Parásitos
Estimula la producción de huevos
• Moléculas del MHC Adultos El parásito depende de la respuesta
• Inmunoglobulinas inmunitaria para su desarrollo

Glutatión S-transferasa
Le permite resistir el estallido respiratorio Modula la Respuesta Inmunitaria
Proteasas Liso-fosfatidil Serina
Le permite escindir las moléculas de
A través de TLR2 de células dendríticas,
inmunoglobulina (IgE) que se unen a Ags
parasitarios, evitando la interacción con FcR de
induce la producción de IL-10 por linfocitos
fagocitos T, inhibiendo la respuesta inflamatoria

Tegumento Inmunosupresión
El tegumento de los esquistosomas ¿Inducción de Treg?
se engrosa durante el proceso de
maduración, lo que lo protege Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
 Toxoplasma gondii
Modulación de la Respuesta Inmunitaria
Activación de Macrófagos Fase Aguda Actividad Microbicida
Induce
TNF-α, NO
Producción

- Efecto Anti-inflamatorio - Efecto Anti-inflamatorio

- Disminuye Actividad Microbicida - Mantiene Actividad Microbicida

IL-10 Lipoxina A4
Fase Aguda Tardía Fase Crónica

Lipoxina A4

Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170

https://www.instagram.com/descob2016/
Seguimos caminando…