Síndrome de Wiskott-Aldrich

Autor:
Dr. Hans D Ochs
Section Editor:
Jennifer M Puck, MD
Deputy Editor:
Elizabeth Romano, MD, MS
Divulgaciones del contribuyente
Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y
nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión de literatura actualizada hasta: julio de 2019. | Última actualización de este tema: 24
de julio de 2018.

INTRODUCCIÓN El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS, MIM #

301000) es un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el

gen que codifica la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp). Las
características originalmente descritas de WAS incluyen susceptibilidad a
infecciones (posteriormente asociadas con deficiencia inmune adaptativa e
innata), microtrombocitopenia y eccema [ 1,2 ]. Sin embargo, existe un amplio
espectro de severidad de la enfermedad debido a mutaciones del gen WAS ,
que van desde el fenotipo severo (forma clásica) de WAS asociado con
infecciones bacterianas y virales, autoinmunidad eccema severa y /
o malignidad a una forma más leve caracterizada por trombocitopenia y
infecciones y eccema menos graves o a veces ausentes, llamadas
trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT), a neutropenia ligada al
cromosoma X (XLN).

Este tema revisa la epidemiología, la patogénesis, las manifestaciones clínicas,

el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de WAS, XLT y XLN.

EPIDEMIOLOGY WAS es un síndrome raro con una incidencia

estimada de aproximadamente 1: 100,000 nacimientos vivos [ 3 ]. Como un

trastorno ligado al cromosoma X, se observa casi exclusivamente en
hombres. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con mutaciones
del gen WAS tienen el fenotipo WAS, y la otra mitad tiene el fenotipo de
trombocitopenia ligada al X (XLT) ( figura 1 y figura 2 ). Las mutaciones del
gen WAS que causan neutropenia ligada al cromosoma X (XLN) son muy
raras, con <12 pacientes en cuatro familias informados hasta la
fecha. (Ver 'Fenotipos clínicos' a continuación).

PATOGENIA La proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp) es

un miembro de una familia distinta de proteínas que vinculan las vías de

señalización a la reorganización del citoesqueleto de actina activando la
polimerización de actina mediada por la proteína relacionada con la actina (Arp)
-2/3 . La familia de proteínas WASp se caracteriza por un dominio C-terminal
que contiene un motivo común de unión a monómero de actina, un dominio de
homología de verprolina, una región ácida central que es capaz de unirse y
activar el complejo Arp-2/3 , y un N- dominio terminal que contiene el dominio
de homología de pleckstrina / habilitado VASP homología 1 (PH /
EVH1) dominio y la región de unión a la proteína de interacción WASP (WIP)
( figura 1 ) [ 4].

WASp se expresa exclusivamente en el citoplasma de las células

hematopoyéticas y juega un papel crucial en la remodelación del citoesqueleto
de actina [ 5 ]. Su ausencia afecta la formación de la sinapsis inmunológica, el
sitio de interacción entre las células T y las células presentadoras de antígenos,
como las células dendríticas [ 6 ], que depende de la generación de las
llamadas balsas lipídicas, que proporcionan una plataforma para reclutar
moléculas cruciales para asegurar la estabilidad de la sinapsis inmunológica
[ 7] Por lo tanto, la función de las células T es defectuosa debido a una
reorganización anormal del citoesqueleto, lo que lleva a una migración y
adhesión deterioradas y a una interacción insuficiente con otras células debido
a la formación anormal de sinapsis. La homeostasis de las células B está
perturbada debido a las anormalidades en la función de las células T, lo que
resulta en el agotamiento selectivo de las células B maduras en circulación,
precursores de la zona marginal esplénica y células de la zona marginal B
[ 8,9 ]. El fenómeno de la disminución del número de linfocitos con el tiempo
posiblemente se deba a la muerte celular acelerada [ 10 ].

Los números de células asesinas naturales circulantes (NK) son normales o

aumentadas, pero la citotoxicidad de las células NK deficientes en WASp se ve
afectada como resultado de la formación defectuosa de la sinapsis inmune en
la superficie celular, un proceso que requiere WASp [ 11,12 ]. La interleucina 2
(IL-2) puede, al menos en parte, restaurar la citotoxicidad en las células NK
[ 12 ] al inducir la expresión de una proteína funcionalmente relacionada, la
familia WASp homóloga de verprolina 2 (WAVE2) [ 13 ]. Se cree que las células
T asesinas naturales invariables (iNKT) desempeñan un papel importante en la
protección contra la autoinmunidad y en la inmunovigilancia del cáncer. Estas
células iNKT están completamente ausentes en pacientes con WAS y
reducidas en pacientes con trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT)
[ 14] En ratones, se requiere WASp para el desarrollo y la salida de células
iNKT tímicas en etapa tardía [ 15 ].

Los humanos y los ratones con deficiencia de WASp tienen células T

reguladoras (Treg) que no pueden suprimir las células efectoras in vitro y que
son incapaces de controlar la autoinmunidad en varios modelos de ratones
[ 16-19 ]. Si bien WASp no parece ser necesario para la generación tímica de
células Treg naturales, parece jugar un papel crucial en la homeostasis
periférica de estas células [ 17 ]. El efecto supresor de Tregs sobre las células
T efectoras requiere un contacto directo de célula a célula. El fracaso de Tregs
deficientes en WASp para formar sinapsis con células T efectoras puede
explicar su función disminuida.

Las células de linaje mieloide deficientes en WASp exhiben fagocitosis y

quimiotaxis deterioradas [ 20,21 ]. Además, los monocitos, macrófagos y
células dendríticas de pacientes con deficiencia de WASp y ratones
demuestran un ensamblaje casi completamente anulado de podosomas
(estructuras ricas en actina en la superficie externa de las células) [ 22,23 ]; la
formación de lamellipodia (extensiones que contienen láminas, que contienen
actina) y filopodia (proyectos de cabello [microspikes] que se extienden más
allá del borde delantero de lamellipodia) en el borde migratorio de los
macrófagos y las células dendríticas es defectuosa; y la quimiotaxis de
quimioatrayentes específicos se ve afectada [ 22,24,25 ]. La migración
defectuosa y la localización de varios linajes celulares pueden ser un
mecanismo patogénico significativo en WAS.

La trombocitopenia se ha explicado por el aumento del aclaramiento, la

trombocitopoyesis ineficaz [ 21 ], la reducción de la supervivencia de las
plaquetas debido a anomalías intrínsecas de las plaquetas y / o eventos
inmunomediados [ 26,27 ].

Los mecanismos para la alta incidencia de autoinmunidad en WAS incluyen la

función inadecuada de las células Treg [ 16-18 ], la pérdida intrínseca de
tolerancia de las células B mediante la selección positiva de células B de
transición autorreactivas [ 28 ], la expansión de las células B autorreactivas
[ 29 ] y producción de autoanticuerpos [ 30 ], alteración de la apoptosis
mediada por Fas de linfocitos autorreactivos [ 31 ], y fagocitosis defectuosa de
células apoptóticas que produce inflamación crónica [ 32 ].

Mientras que las mutaciones de "pérdida de función" en el gen WAS causan

XLT o WAS, mutaciones erróneas únicas de "ganancia de función" en el
dominio de unión a la proteína 42 de control de división celular de la guanosina
trifosfato hidrolasa (GTPasa) de homólogo (Cdc42) WASp deteriora la
conformación autoinhibitoria de la molécula y conduce a una mayor
polimerización de actina, lo que resulta en neutropenia
congénita. (Ver 'Fenotipos clínicos' a continuación).

GENÉTICA Las mutaciones del gen WAS en el cromosoma X ( figura

1 y figura 2 ) son responsables no solo del WAS clásico, sino también de la

trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) y, en raras ocasiones, de la
neutropenia ligada al cromosoma X congénita (XLN) [ 33-36 ]. Las mutaciones
homocigotas del gen WIPF1 en el cromosoma 2, que codifica la proteína que
interactúa con la proteína WAS (WASp), una proteína citoplasmática necesaria
para estabilizar WASp, también pueden causar un fenotipo WAS [ 37 ].

WAS / XLT / XLN tienen mutaciones comunes en el gen WAS , ubicado en el

brazo corto del cromosoma X ( figura 1 ). El gen WAS consta de 12 exones que
abarcan aproximadamente 9 kb de ADN genómico [ 33 ] y codifica una proteína
de 502 aminoácidos, designada WASp. Muchas mutaciones diferentes
del gen WAS pueden causar WAS, aunque se han identificado varios puntos
calientes mutacionales ( figura 1 ). Ciertos tipos de mutaciones en lugares
particulares tienen más probabilidades de causar XLT que el WAS clásico, y las
mutaciones en el dominio de unión al homólogo de la proteína 42 de control de
división celular (dominio de unión a GTPasa, GBD) dan como resultado XLN
( figura 2 ).

El análisis de los miembros afectados de 270 familias WAS no relacionadas de

tres grandes centros de referencia (Estados Unidos, Italia, Japón) reveló un
total de 158 mutaciones genéticas WAS únicas [ 38,39 ]. Los más comunes
fueron las mutaciones sin sentido, seguidas por las mutaciones en el sitio de
empalme, las deleciones cortas y las mutaciones sin sentido. Inserciones,
mutaciones complejas y deleciones grandes fueron menos frecuentes. La
mayoría de las deleciones e inserciones involucraron menos de 10 nucleótidos,
lo que resultó en un cambio de marco y una terminación temprana de la
transcripción. Las sustituciones de aminoácidos se encuentran típicamente en
los exones 1 a 4.

Las mutaciones en el sitio de empalme ocurren predominantemente en la mitad

aguas abajo del gen WAS (intrones 6 a 11) ( figura 1 y figura 2 ). Las
mutaciones que afectan los sitios de empalme variantes pueden dar como
resultado múltiples productos de empalme, que a menudo incluyen cantidades
normales de ADNc del gen WAS (p. Ej., C.559 + 5G> A).

Se han identificado seis puntos críticos mutacionales, definidos como que

ocurren en> 2.5 por ciento de la población WAS / XLT. Tres de estos puntos
críticos representan mutaciones puntuales (T45M; R86C / H / L / S; R211X)
dentro de las regiones de codificación, mientras que los otros tres implican
sitios de empalme (c.559 + 5G> A; c.777 + 1G> N; c .777 + 1 a 6 del GTGA)
[ 40 ]. Estas seis mutaciones de puntos críticos representaron el 25,6 por ciento
de toda la cohorte [ 38 , 39 ].

Las reversiones somáticas espontáneas de las mutaciones causales restauran

la expresión de WASp en una fracción de los linfocitos en hasta el 10 por ciento
de los pacientes con WAS. Las reversiones somáticas y el mosaicismo
observados en pacientes con WAS clásico generalmente afectan las células
asesinas naturales (NK) y los subconjuntos de células T diferenciadas, con
mayor frecuencia las células T CD8 + , pero no parecen influir en el fenotipo
clínico [ 41-43 ]. Por lo tanto, el beneficio clínico observado en asociación con
la reversión y expansión de linfocitos revertidos es mínimo en el mejor de los
casos [ 44,45 ].

FENOTIPOS CLÍNICOS Las mutaciones en el gen WAS dan como

resultado fenotipos clínicos variables que se correlacionan con el tipo de

mutación y su efecto sobre la expresión de la proteína WAS (WASp)
[ 38,39 ]. Los pacientes afectados se clasifican en tres grupos principales: WAS
clásico, trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) y neutropenia ligada al
cromosoma X (XLN) ( tabla 1 ).

Si bien existe una considerable correlación fenotipo / genotipo , hay

excepciones, lo que dificulta en casos individuales predecir con precisión el
curso clínico basándose únicamente en el tipo de mutaciones
del gen WAS . La correlación fenotipo / genotipomás consistente se observa
cuando los pacientes se dividen en dos categorías: WASp + para pacientes
cuya proteína mutada no funcional se expresa, aunque a menudo en
cantidades reducidas y de tamaño normal, y WASp - para pacientes cuya
proteína mutada está ausente o truncado [ 38,39 ]. Los pacientes con
mutaciones que permiten la expresión de proteínas mutadas de tamaño normal
desarrollan el fenotipo XLT, con pocas excepciones ( figura 2) En contraste, los
pacientes con linfocitos que no expresan WASp o expresan solo WASp
truncado tienen más probabilidades de tener el fenotipo WAS clásico ( figura
1 ).

Un sistema de puntuación de la gravedad de la enfermedad WAS ( tabla 1 )

facilita la categorización clínica de los pacientes y puede ser útil para predecir
la gravedad de la enfermedad y el resultado del trasplante de células
hematopoyéticas (TCH) [ 46 ]. El fenotipo clínico de la enfermedad evoluciona
con el tiempo y a menudo es incompleto en niños menores de dos años. Por lo
tanto, los puntajes WAS no deben usarse para predecir la gravedad de la
enfermedad en la infancia.

Un puntaje de 1 o 2 define pacientes con XLT, un puntaje de 3 a 4 identifica a

pacientes con WAS clásico, y un puntaje de 5 está reservado para pacientes
con XLT o WAS que desarrollan autoinmunidad y / o tumores malignos. Una
puntuación modificada también asigna una puntuación de 5 a los pacientes con
trombocitopenia refractaria grave, ya que estos pacientes tienen un mayor
riesgo de hemorragia con morbilidad y mortalidad asociadas [ 47 ]. Sin
embargo, la progresión de la enfermedad puede ocurrir a una edad
posterior. Por lo tanto, algunos pacientes diagnosticados originalmente con XLT
(puntaje de 1 a 2) pueden desarrollar autoinmunidad o cáncer más adelante en
la vida (puntaje de 5) [ 48 ].

La puntuación WAS refleja la gravedad del fenotipo clínico sin tener en cuenta
el tipo de mutación o si se expresa WASp. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes con mutaciones sin sentido en el exón 1, 2 y 3
del gen WAS expresan WASp mutado, no funcional, a menudo en cantidades
disminuidas, y tienden a tener un fenotipo de enfermedad más leve ( figura
1 y figura 2 ) [ 38,39, 48 ]

Neutropenia ligada al cromosoma X (XLN) : el XLN es una de varias

entidades distintas que se presentan como neutropenia congénita grave. Los
pacientes con XLN presentan infecciones características de neutropenia, pero
también pueden desarrollar infecciones asociadas con disfunción linfocitaria
[ 35,49,50 ]. Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de
mielodisplasia. La neutropenia congénita grave se analiza con mayor detalle
por separado. (Ver "Neutropenia congénita", sección sobre 'Neutropenia
congénita severa' ).

Trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) : esta variante menos grave

de WAS se presenta como trombocitopenia congénita [ 34 ] que a veces es
intermitente (IXLT) [ 51-53 ]. El eccema, si está presente, es leve. Estos
pacientes generalmente tienen un curso de enfermedad benigna, en
comparación con el WAS clásico, y una buena supervivencia a largo plazo,
aunque todavía conllevan un mayor riesgo (menor que el del WAS) de eventos
graves como infecciones potencialmente mortales (especialmente después de
la esplenectomía), graves hemorragia, complicaciones autoinmunes y cáncer
[ 48 ]. XLT debe diferenciarse de la trombocitopenia inmune (PTI),
que notienen un mayor riesgo de tumores malignos. Cualquier hombre con
trombocitopenia y plaquetas pequeñas debe ser evaluado para la expresión de
WASp y las mutaciones del gen WAS . (Consulte 'Pronóstico' a continuación
y 'Diagnóstico' a continuación).

Síndrome de Wiskott-Aldrich clásico (grave) : el fenotipo descrito

originalmente por Wiskott se denomina a menudo WAS clásico [ 1 ]. Niños
afectados presentes en la primera infancia con una diátesis hemorrágica
debido a trombocitopenia; infecciones bacterianas, virales y fúngicas
recurrentes; y eccema extenso. La linfadenopatía está frecuentemente
presente, especialmente en aquellos pacientes con EAS con eccema crónico, y
la hepatoesplenomegalia es común. En contraste, el tejido adenoideo en las
radiografías laterales del cuello a menudo está ausente [ 54 ]. Los pacientes
con WAS clásico tienden a desarrollar trastornos autoinmunes y linfoma u otras
neoplasias malignas, que a menudo conducen a la muerte prematura
[ 55 ]. (Ver 'Pronóstico' a continuación).

Existen algunos informes de casos de mujeres con el fenotipo WAS debido a

una mutación WAS heterocigótica con inactivación del cromosoma X sesgada
[ 56-59 ] o una mutación sin sentido homocigótica en WIPF1 que codifica la
proteína que interactúa con WASp (WIP), una proteína que estabiliza WASp
[ 37 ].

Manifestaciones clínicas específicas

Sangrado : la trombocitopenia está presente al nacer, y casi el 90 por ciento

de los pacientes tienen manifestaciones de trombocitopenia en el momento del
diagnóstico. Los pacientes afectados pueden presentarse en los primeros días
de vida con petequias y / o sangrado prolongado del muñón umbilical o
después de la circuncisión. Otras manifestaciones pueden incluir púrpura,
hematemesis, melena, epistaxis, hematuria y síntomas potencialmente
mortales como sangrado oral, gastrointestinal e intracraneal. Un subgrupo de
lactantes de ≤ 2 años de edad puede presentar "trombocitopenia refractaria
grave", posiblemente debido a autoanticuerpos antiplaquetarios, una
complicación que se asocia con un pronóstico desfavorable
[ 47 ]. (Ver "Acercamiento al niño con síntomas de sangrado" ).

Inmunodeficiencia : la gravedad de la inmunodeficiencia en pacientes con

WAS depende en gran medida de la mutación y su efecto sobre la expresión de
proteínas [ 38,39 ]. Los pacientes con fenotipo WAS grave pueden tener
infecciones recurrentes en la primera infancia, pero, en la mayoría de los
pacientes con WAS, la frecuencia de las infecciones aumenta con la edad.

Los pacientes son particularmente susceptibles a organismos

como Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis y Haemophilus
influenzae . Las manifestaciones incluyen otitis media, sinusitis, neumonía,
meningitis, sepsis y colitis. La esplenectomía, que ocasionalmente se realiza
para disminuir el riesgo de sangrado, aumenta aún más el riesgo de
infecciones graves y sepsis [ 60 ].
Las infecciones oportunistas con Pneumocystis jirovecii , Molluscum
contagiosum , así como la infección sistémica por varicela y citomegalovirus,
también son comunes. Las infecciones por hongos son relativamente raras (10
por ciento) y consisten principalmente en infección mucocutánea debida
a Candida albicans [ 55 ].

Eccema : el eccema de diversa gravedad, a menudo con superinfección, se

desarrolla en aproximadamente la mitad de los pacientes con WAS durante el
primer año de vida y se asemeja a la dermatitis atópica clásica ( imagen 1 )
[ 46,61 ]. (Ver "Dermatitis atópica (eccema): patogénesis, manifestaciones
clínicas y diagnóstico" .)

Manifestaciones autoinmunes - Las enfermedades autoinmunes se han

reportado en el 26 a 70 por ciento de los pacientes fue de [ 55,62,63 ], e
incluyen la anemia hemolítica, neutropenia, vasculitis que implica los vasos
pequeños y grandes, enfermedad inflamatoria intestinal, y enfermedades
renales. Se ha observado un amplio espectro de autoanticuerpos tanto en WAS
clásico como en XLT [ 30 ], lo que respalda la hipótesis de que la tolerancia
alterada de las células B conduce a una selección positiva de células B de
transición autorreactivas [ 28 ].

Neoplasias malignas : las neoplasias malignas pueden ocurrir durante la

infancia, pero se observan con mayor frecuencia en varones adolescentes y
adultos jóvenes con el fenotipo WAS clásico [ 55 ]. El linfoma de células B (a
menudo positivo para el virus de Epstein-Barr) y la leucemia son comunes en el
WAS clásico, pero ocurren, aunque con menos frecuencia, en XLT [ 48 ].

Descubrimientos de laboratorio

Inmunología : los hallazgos inmunológicos anormales en pacientes con WAS

incluyen [ 21,55 ]:

●Disminución del número y la función de las células T

●Isotipos anormales de inmunoglobulina (Ig), notablemente bajos a
normales de IgG e IgM y altos de IgA e IgE
●Respuestas de anticuerpos defectuosos a algunos antígenos de vacunas.
●Números de células asesinas naturales (NK) normales a aumentadas,
pero citotoxicidad reducida [ 11,12 ]
●Disminución de la función de las células reguladoras T (Treg) [ 16,17 ]
●Quimiotaxis deteriorada de las células fagocíticas [ 21 ]

El recuento absoluto de linfocitos suele ser normal durante la infancia, pero el

número de células T y B disminuye más adelante en la vida de los pacientes
con WAS clásico [ 21 ]. La disminución de la proliferación de linfocitos en
respuesta a mitógenos ocurre en aproximadamente el 50 por ciento de los
pacientes. Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad de tipo tardío son
anormales en el 90 por ciento de las personas afectadas [ 55 ]. La proliferación
in vitro de células T a antígenos específicos también se reduce.

Morfológicamente, los linfocitos WAS están relativamente desprovistos de

proyecciones de microvellosidades ( imagen 2 ) [ 64 ]. Tras la activación in vitro
con un anticuerpo anti-CD3, los linfocitos del paciente proliferan pobremente y
no se someten a reordenamientos normales del citoesqueleto, produciendo en
su lugar proyecciones filopodiales muy largas [ 65 ]. Esta reducción de la
proliferación de linfocitos a anticuerpos anti-CD3 también se ha observado en
pacientes con XLN.

Se han descrito variaciones en los niveles de Ig, que incluyen niveles normales
de IgG en suero, niveles disminuidos de IgM y niveles elevados de IgA e IgE
[ 66,67 ]. Hallazgos constantes en pacientes con WAS son títulos bajos de
isohemaglutinina, disminución de las respuestas de anticuerpos a los antígenos
de polisacárido (p. Ej., Vacuna de polisacárido neumocócico no conjugado ) y
el bacteriófago de neoantígeno dependiente de T ΦX174, respuestas de
anticuerpos normales al toxoide diftérico y tetánico, y catabolismo rápido de
IgG [ 21,68 ]

El número y la actividad fagocítica de los neutrófilos son normales. Sin

embargo, las respuestas quimiotácticas son defectuosas [ 21 ].

Histopatología : comúnmente se observan hallazgos anormales en el tejido

linforreticular:

●La mayoría de los pacientes tienen diversos grados de depleción de la

zona de células T en los ganglios linfáticos y el bazo, así como un número
reducido de folículos y una formación folicular anormal desprovista de zona
marginal, y centros germinales regresivos o "quemados" [ 69-71 ].
● Lasanormalidades observadas en el timo varían desde un timo de tamaño
pequeño con arquitectura normal y diferenciación corticomedular [ 72 ] a
un timo completamente atrófico [ 73 ].

Trombocitopenia y anomalías plaquetarias : la trombocitopenia asociada

con un pequeño volumen de plaquetas es un hallazgo constante en pacientes
con mutaciones del gen WAS , excepto en aquellos que presentan un fenotipo
XLN debido a mutaciones sin sentido dentro del dominio de unión a Cdc42
[ 35 ]. Los recuentos de plaquetas generalmente son de 20,000 a 50,000 /
mm 3 pero pueden caer por debajo de 10,000 / mm 3 . El volumen medio de
plaquetas es de 3,8 a 5,0 femtolitro (fL) en comparación con 7,1 a 10,5 fL en
sujetos normales [ 21 ]. Se ha informado un tamaño plaquetario normal o
macrotrombocitopenia en casos raros de WAS [ 74,75] Los pacientes con un
fenotipo WAS debido a la deficiencia de WIP tienen trombocitopenia con
volumen plaquetario normal [ 37,76 ].

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de WAS o trombocitopenia ligada al

cromosoma X (XLT) debe considerarse en cualquier paciente masculino que

presente petequias, hematomas y trombocitopenia congénita o de inicio
temprano asociada con un tamaño plaquetario pequeño ( tabla 2 ). Para
confirmar el diagnóstico, se requiere una mutación perjudicial en
el gen WAS (que no sean mutaciones que causen neutropenia ligada al
cromosoma X [XLN]). La presencia de eccema leve o grave respalda el
diagnóstico. Las infecciones y las anomalías inmunológicas pueden estar
ausentes, ser leves o graves. Las enfermedades autoinmunes y los tumores
malignos se desarrollan con mayor frecuencia en pacientes con WAS clásico
que en aquellos con XLT.

La detección de presencia / ausencia de proteína WAS (WASp) se puede

realizar en linfocitos mediante citometría de flujo utilizando un anticuerpo anti-
WASp [ 77 ]. Sin embargo, esta prueba puede perder pacientes con WAS
(incluido el WAS clásico) que tienen expresión de WASp mutado, no funcional
o hipofuncional. El análisis de secuencia del gen WAS con la identificación de
una mutación perjudicial es esencial para confirmar el diagnóstico. Una
combinación de estos dos métodos puede ayudar a estimar la gravedad de la
enfermedad y el resultado a largo plazo [ 38,39,48 ]. (Ver "Citometría de flujo
para el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias", sección sobre 'Síndrome
de Wiskott-Aldrich' ).

Debe sospecharse deficiencia de la proteína de interacción con WASp (WIP)

en pacientes con características de WAS en los que WASp está ausente pero
los niveles de secuencia de WAS y ARN mensajero (ARNm) son normales. El
diagnóstico de deficiencia de WIP se confirma mediante la secuenciación
de WIPF1 [ 37,76 ].

El diagnóstico de XLN debe considerarse en cualquier paciente masculino que

presente neutropenia congénita grave [ 35,49,50]. Los bebés varones con esta
forma de neutropenia congénita grave tienen mutaciones sin sentido en el
dominio de unión al homólogo de la proteína 42 de control de división celular
(Cdc42) (exón 7 a 8). (Ver "Neutropenia congénita", sección sobre 'Neutropenia
congénita severa' ).

Síndrome de Wiskott-Aldrich / trombocitopenia ligada al cromosoma X en

mujeres : se han identificado algunas pacientes femeninas sintomáticas que
son heterocigotas para las mutaciones del gen WAS . Presentaron un fenotipo
WAS clásico [ 56,57 ] o un fenotipo XLT [ 58,59,78-80 ]. En todos los casos, se
descubrió que las mujeres sintomáticas tenían una inactivación notablemente
sesgada del cromosoma X a favor del cromosoma X con la mutación del
gen WAS . El fenotipo WAS en una mujer también puede ser causado por la
deficiencia de WIP [ 37,76 ].

Detección de portadores y diagnóstico prenatal : las hembras portadoras

pueden identificarse con certeza mediante análisis de mutaciones si se conoce
la mutación del gen WAS . El diagnóstico prenatal de un feto masculino en
riesgo de WAS o XLT se puede realizar mediante análisis de ADN con
muestreo de vellosidades coriónicas o amniocitos cultivados como fuente de
ADN genómico [ 81 ].

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Varios síndromes que se

presentan con eccema, inmunoglobulina E (IgE) sérica elevada y

susceptibilidad a infecciones pueden parecerse a
la trombocitopenia ligada a WAS / X (XLT), que incluyen:
●Síndrome de Omenn debido a mutaciones hipomórficas en genes
asociados con inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (p. Ej., Genes
 activadores de recombinasa 1 y 2 [ RAG1 / 2 ] , adenosina desaminasa
[ ADA ] , receptor de interleucina 7 [ IL7R ] , Artemis , interleucina 2
receptor gamma [IL-2R-gamma] ; componente de ARN de
endoribonucleasa de procesamiento de ARN mitocondrial
[ RMRP ]) (ver "TB-NK + SCID: manifestaciones clínicas, diagnóstico y
tratamiento", sección sobre "fenotipo del síndrome de Omenn" )
●Desregulación inmune, poliendocrinopatía, ligada al cromosoma X (IPEX)
debido a mutaciones en la caja P3 ( FOXP3 ) [ 82] (ver "IPEX:
desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al
cromosoma X" )
●Síndrome de Netherton debido a mutaciones del inhibidor de la serina
peptidasa, Kazal tipo 5 ( SPINK5 ) [ 83 ] (ver "Descripción general y
clasificación de las ictiosis hereditarias", sección sobre "Síndrome de
Netherton" )
●Síndrome de hiper IgE debido a transductor de señal heterocigoto y
activador de mutaciones de transcripción 3 ( STAT3 ) [ 84 ] (ver "Síndrome
de hiperinmunoglobulina E autosómica dominante" )
●Dedicador de la deficiencia de citocinesis 8 ( DOCK8 ) [ 85 ]
(ver "Inmunodeficiencias combinadas", sección sobre "Dedicador de la
deficiencia de citocinesis 8" )
●Dermatitis atópica (ver "Dermatitis atópica (eccema): patogénesis,
manifestaciones clínicas y diagnóstico" )

Ninguno de estos síndromes definidos molecularmente presenta

trombocitopenia (excepto algunos pacientes con IPEX con trombocitopenia
inmune [PTI]) o plaquetas pequeñas.

La PTI es un diagnóstico erróneo frecuente de pacientes con XLT [ 86 ]. El

hecho de que las plaquetas WAS / XLT son consistentemente, con pocas
excepciones [ 74,75 ], las plaquetas pequeñas y las ITP son grandes, es útil
para diferenciar estas dos condiciones. El conteo automatizado de plaquetas,
desafortunadamente, no recoge plaquetas muy pequeñas, y la diferencia de
tamaño de plaquetas determinada por Colter Counter es menos impresionante
que cuando se realizan conteos manuales con frotis de sangre.

La neutropenia asociada con las mutaciones del gen WAS (neutropenia ligada
al cromosoma X [XLN]) es congénita y debe diferenciarse de la neutropenia
cíclica debido a mutaciones expresadas en elastasa y neutrófilos ( ELANE ,
también conocido como ELA2) ; severa neutropenia congénita debido a-1 X
HCLS1 proteína asociada ( HAX1 mutación) (enfermedad de
Kostmann), elane mutaciones, mutaciones G6PC3, o VPSO5
mutaciones; Síndrome WHIM (Verrugas, Hipogammaglobulinemia, Infecciones,
Mielocatexis) debido a mutaciones en el gen del receptor 4 de la quimiocina
con motivo CXC ( CXCR4 ); Síndrome de Hermansky-Pudlak debido a
mutaciones en AP3B1 [ 87]; o mutaciones en el receptor del factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF) [ 88 ]. (Ver "Neutropenia
cíclica" y "Neutropenia congénita" e "Inmunodeficiencias combinadas", sección
sobre "Verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y síndrome de
mieloatexia" y "Trastornos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria" .)
 TRATAMIENTO El tratamiento de WAS y trombocitopenia ligada a X

(XLT) se discute a continuación. El tratamiento de la neutropenia ligada al

cromosoma X (XLN) se analiza en detalle por separado. (Ver "Neutropenia
congénita", sección sobre 'Neutropenia congénita severa' ).

Tratamiento convencional y atención de apoyo : el tratamiento

convencional y la atención de apoyo incluyen:
●Antibióticos profilácticos, como el trimetoprim sulfametoxazol, para
prevenir la neumonía por P. jirovecii en lactantes y niños menores de tres o
cuatro años con el WAS clásico.
●Aciclovir profiláctico en pacientes con infecciones recurrentes por el virus
del herpes simple (VHS).
●Transfusiones de plaquetas para tratar episodios hemorrágicos mayores,
como hemorragia aguda del sistema nervioso central o hemorragia
gastrointestinal, en pacientes con WAS o XLT o para prevenir la pérdida
excesiva de sangre durante la cirugía (no se recomiendan transfusiones de
plaquetas como profilaxis de rutina o para hemorragias menores)
●Irradiación de productos sanguíneos y pruebas de citomegalovirus (WAS
y XLT)

Intravenosa terapia inmunoglobulina - intravenosa inmunoglobulina terapia

(IVIG) se indica en WAS / XLT pacientes con deficiencia significativa de
anticuerpos. La dosis suele ser más alta que la utilizada para otras
inmunodeficiencias primarias debido a una mayor tasa catabólica observada en
pacientes con SAF (por ejemplo, 400 a 600 mg / kg cada tres semanas)
[ 68 ]. La inmunoglobulina también se puede administrar por vía
subcutánea. Sin embargo, esta vía de administración debe usarse con
precaución en esta población de pacientes debido a la tendencia a la
hemorragia. (Ver "Terapia de inmunoglobulina en inmunodeficiencia primaria" .)

Las dosis bajas de IL-2 terapia - interleucina-dosis baja (IL) 2 terapia,

explorados en un ensayo de fase-I realizado en una cohorte de pacientes con
ERA y XLT, logra un modesto aumento en el recuento de plaquetas y una
tendencia hacia una mayor T, B, y el número de células asesinas naturales
(NK) y mayores porcentajes reguladores de células T (Treg) [ 89 ].

Eltrombopag , un agonista del receptor de trombopoyetina oral aprobado para

el tratamiento de la trombocitopenia inmune (PTI), puede ser útil para prevenir
el sangrado en pacientes con WAS que esperan un trasplante de células
hematopoyéticas (TCH) [ 90 ], pero es menos efectivo para elevar la plaqueta
contar en estos pacientes que en pacientes con PTI [ 91 ].

El tratamiento inmunosupresor - El tratamiento inmunosupresor puede ser

necesaria para manifestaciones autoinmunes. Las citopenias autoinmunes a
menudo responden a un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno CD20
específico de células B ( rituximab ), que es relativamente seguro para aquellos
pacientes que ya están siendo tratados con IGIV.
Esplenectomía : se ha recomendado la esplenectomía electiva en pacientes
seleccionados con WAS / XLT para revertir la trombocitopenia y detener la
tendencia al sangrado al aumentar el número de plaquetas circulantes [ 60 ]. La
esplenectomía aumenta notablemente el riesgo de septicemia [ 48 ] y no se
recomienda de forma rutinaria, especialmente para aquellos pacientes que
podrían someterse a HCT. Los pacientes con WAS / XLT que se someten a
esplenectomía requieren profilaxis antibiótica de por vida.

Trasplante de células hematopoyéticas - HCT es el único tratamiento

curativo disponible, con excelentes resultados para los pacientes con antígeno
humano de leucocitos (HLA) de la familia -matched o donantes no relacionados
(URDS) o parcialmente coincidentes donantes de sangre de cordón [ 92-
100 ]. Los resultados han sido menos satisfactorios para otros tipos de
donantes, aunque un estudio retrospectivo informa una mejor supervivencia
para los receptores de trasplantes de donantes relacionados con los que
no coinciden [ 97,98 ]. El HCT haploidéntico que usa el receptor alfa beta de
células T (TCR-alfa-beta) y el agotamiento de CD19 puede lograr un injerto
sostenido y una recuperación inmune temprana y tiene un bajo riesgo de
enfermedad de injerto contra huésped [ 101,102 ]. (Ver "Trasplante de células
hematopoyéticas para inmunodeficiencias primarias no SCID" ).

El acondicionamiento de intensidad reducida, aunque asociado con una

reducción de los eventos adversos y crónicos, no se recomienda en pacientes
con WAS, porque este enfoque puede provocar el rechazo del injerto o
conducir a un quimerismo mixto que a menudo se asocia con una mayor
incidencia de manifestaciones autoinmunes [ 95]. ] El quimerismo mixto que
afecta el compartimento mieloide puede provocar trombocitopenia
persistente. Por lo tanto, el HCT alogénico de un hermano HLA
genotípicamente idéntico, una URD con alelo 9/10 o 10/10 , o una sangre de
cordón de 4 a 6/6 es el estándar de atención para cualquier paciente con WAS
que tenga una enfermedad clínicamente significativa (puntaje 3 a 5) o que tiene
ausencia de expresión de la proteína WAS (WASp).

La decisión de realizar HCT en un paciente con XLT es menos urgente porque

estos pacientes tienen un resultado a largo plazo más favorable con solo
tratamiento de apoyo [ 48 ]. Sin embargo, HCT es una opción de tratamiento
razonable si hay disponible un hermano idéntico a HLA. Los resultados de 24
pacientes con XLT identificados en todo el mundo que se han sometido a HCT
son similares a los de los pacientes con WAS clásico [ 99 ]. De las cuatro
muertes posteriores al trasplante informadas, dos se atribuyeron a la sepsis
relacionada con la esplenectomía previa al trasplante.

La terapia génica - La terapia génica es una alternativa, potencialmente

terapia curativa bajo investigación por WAS. Se introduce una copia del
gen WAS normal en las células madre hematopoyéticas CD34 + aisladas de un
paciente con WAS. Estas células manipuladas se reinfunden en el mismo
paciente después del acondicionamiento con dosis submieloablativas
de busulfán . El seguimiento a largo plazo es necesario para determinar si esta
terapia experimental es segura y dará como resultado una cura a largo plazo,
como es el caso de HCT. (Ver "Terapia génica para la inmunodeficiencia
primaria" ).
El primer ensayo de terapia génica basado en retrovirus involucró a dos
pacientes y dio como resultado una expresión sostenida de WASp en células
madre hematopoyéticas, linfocitos, células mieloides y plaquetas y corrección
funcional de células y monocitos T, B y NK [ 103] La condición de ambos
pacientes mejoró notablemente, con resolución de diátesis hemorrágica
(aunque las plaquetas permanecieron algo bajas), eccema, autoinmunidad y
predisposición a infección severa. Ocho pacientes WAS adicionales se
sometieron posteriormente a terapia génica basada en retrovirus en el mismo
sitio (Hannover, Alemania). Un paciente con células tratadas con genes
insuficientes no pudo responder y se sometió a un HCT exitoso. Siete de los
nueve pacientes restantes corregidos con éxito desarrollaron leucemia (cuatro
pacientes afectados con leucemia linfoblástica aguda de células T [T-ALL], dos
con T-ALL y leucemia mieloide aguda secundaria [AML], y uno con AML
primaria). Los clones dominantes revelaron la integración del vector en los loci
LM02, MDS1 y MN1 [ 104 ].

Posteriormente se iniciaron ensayos de terapia génica basados en lentivirales,

con informes tempranos que mostraron resultados alentadores. Los tres
pacientes con WAS que recibieron células madre hematopoyéticas autólogas
con corrección genética (usando un vector lentiviral bajo el promotor endógeno)
después del acondicionamiento mieloablativo de intensidad reducida mostraron
expresión de WASp en células y plaquetas mieloides y linfoides. Estaban
protegidos del sangrado, infecciones graves y eczema [ 105 ]. En un informe
más reciente, siete pacientes que se sometieron a esta forma de terapia génica
para WAS estaban vivos en una mediana de seguimiento de 27 meses
[ 106] Un paciente murió por una infección preexistente por el virus del herpes
que era resistente a los medicamentos. Todos los pacientes sobrevivientes
demostraron un beneficio clínico sostenido, con eccema resuelto y
susceptibilidad a infecciones y mejor autoinmunidad y manifestaciones de
trombocitopenia. No se observó evidencia de enfermedad linfoproliferativa en
los pacientes sobrevivientes de ninguno de los dos ensayos clínicos. Un
informe ilustra la seguridad y el éxito de este procedimiento en un paciente de
30 años con WAS con manifestaciones graves [ 107 ]. Después de la terapia
génica, el compartimento de células B se repobló, los subconjuntos de células
B se distribuyeron normalmente y los niveles de inmunoglobulina sérica se
normalizaron [ 108].] La terapia génica mediada por lentiviral restauró la
tolerancia de las células B en un grupo de pacientes con WAS evaluados antes
y después del procedimiento [ 109 ].

PROGNOSIS La esperanza de vida de los pacientes con WAS clásico

se reduce, con muerte prematura como resultado de infecciones, hemorragias,

enfermedades autoinmunes y tumores malignos. El sangrado es la principal
causa de muerte [ 55 ]. Los tumores malignos en pacientes con WAS clásico a
menudo son fatales. En un estudio, solo 1 de 21 pacientes que desarrollaron
una neoplasia maligna estaba vivo más de dos años después del diagnóstico
[ 55 ].
En contraste, la esperanza de vida de los pacientes con trombocitopenia ligada
al cromosoma X (XLT) es cercana a la de la población masculina normal en un
país desarrollado [ 48 ], a pesar de que la supervivencia libre de eventos se
reduce (mediana 10.2, rango 0.1 a 74 años) [ 48 ]

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD Los enlaces a la

sociedad y las pautas patrocinadas por el gobierno de países y regiones

seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Enlaces
de la guía de la sociedad: inmunodeficiencias primarias" ).

RESUMEN

● Elsíndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) se define como un trastorno

hereditario ligado al cromosoma X asociado con deficiencia inmune
adaptativa e innata, microtrombocitopenia, eccema y un mayor riesgo de
trastornos autoinmunes y malignidad. (Ver 'Introducción' más arriba).
● Laproteína WAS (WASp) es un miembro de una familia distinta de
proteínas que vinculan las vías de señalización con la reorganización del
citoesqueleto de actina. Las mutaciones de "pérdida de función"
del gen WAS son responsables no solo del WAS clásico, sino también de
la trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) ( figura 1 y figura 2 ). Más
raramente, las mutaciones de "ganancia de función" resultan en
neutropenia congénita ligada al cromosoma X (XLN). (Ver 'Genética'
másarriba).
●El fenotipo descrito originalmente por Wiskott a menudo se denomina
WAS clásico. Niños afectados presentes en la primera infancia con diátesis
hemorrágica debido a trombocitopenia; infecciones bacterianas, virales y
fúngicas recurrentes; y eccema extenso. Los pacientes con WAS clásico
tienden a desarrollar trastornos autoinmunes y linfoma u otras neoplasias
malignas, lo que lleva a la muerte prematura. (Ver 'Síndrome de Wiskott-
Aldrich clásico (grave)' más arriba).
●XLT es una variante menos severa de WAS que se presenta con
trombocitopenia congénita, a veces de forma intermitente, y eczema leve,
si lo hay. El curso de la enfermedad es generalmente benigno, aunque
estos pacientes aún conllevan un mayor riesgo de eventos graves como
infecciones potencialmente mortales (especialmente posplenectomía),
hemorragia grave, autoinmunidad y cáncer. (Ver 'Trombocitopenia ligada al
cromosoma X (XLT)' más arriba).
●Los pacientes con XLN (neutropenia congénita) presentan infecciones
características de la neutropenia, pero también pueden desarrollar
infecciones asociadas con la disfunción linfocitaria y tienen un mayor
riesgo de mielodisplasia. (Ver 'Neutropenia ligada al cromosoma X (XLN)'
más arriba).
●El diagnóstico de WAS / XLT debe considerarse en cualquier paciente
masculino que presente petequias, hematomas y trombocitopenia
congénita o de inicio temprano asociada con un tamaño de plaquetas
pequeño ( tabla 2 ). La detección de la expresión de WASp se realiza
mediante citometría de flujo usando un anticuerpo anti-WASp. Sin
embargo, esta prueba puede perder pacientes con expresión de WASp
mutado y no funcional. El análisis de secuencia del gen WAS es esencial
para confirmar el diagnóstico. (Ver 'Diagnóstico' más arriba).
● Eltratamiento convencional y la atención de apoyo incluyen el uso de
antimicrobianos profilácticos y transfusiones de plaquetas para detener las
hemorragias potencialmente mortales. Intravenosa inmunoglobulina terapia
(IVIG) está indicada en pacientes con deficiencia significativa de
anticuerpos. El tratamiento inmunosupresor puede ser necesario para las
manifestaciones autoinmunes. El trasplante de células hematopoyéticas
(HCT) es actualmente el único tratamiento curativo disponible, pero la
terapia génica está bajo investigación y está mostrando resultados
prometedores. (Ver 'Tratamiento' másarriba).
●La esperanza de vida de los pacientes con WAS clásico se reduce, con
muerte prematura como resultado de infecciones, hemorragias,
enfermedades autoinmunes y tumores malignos. En contraste, la
esperanza de vida de los pacientes con XLT es casi
normal. (Ver 'Pronóstico' más arriba)