Infecciones del tracto urinario: Estrategias de manejo

actuales y emergentes
Amelia E. Barber,1 J. Paul Norton,1 Adam M. Spivak,2 and Matthew A. Mulvey1
1Departamento de Patología, División de Microbiología e Inmunología y 2Departamento de Medicina, División de
Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, Salt Lake City

La cistitis aguda es una de las infecciones bacterianas más comúnmente encontradas y es

responsable de una morbilidad sustancial y altos costos médicos en los Estados Unidos y en todo
el mundo. Aunque generalmente se considera que es autolimitada y se trata fácilmente con
antibióticos, las infecciones del tracto urinario (ITU) a menudo se resuelven de forma
incompleta mediante terapia con antibióticos y con frecuencia recurren. Esto se debe en parte a
la capacidad de las bacterias uropatógenas para invadir, replicar y persistir dentro de las células
epiteliales del huésped. La complejidad biológica de estas infecciones, combinada con un
aumento dramático en los patógenos resistentes a los antibióticos, pone en relieve la necesidad
de terapias alternativas. En esta revisión, examinamos las estrategias de manejo actuales para
las infecciones urinarias, así como los tratamientos emergentes, que incluyen nuevos
compuestos que bloquean las interacciones bacterianas con el urotelio y las vacunas enfocadas
a prevenir infecciones tanto agudas como recurrentes.

Palabras clave: ECUP; resistencia antibiótica; vacuna; cistitis; ITU recurrente.

Una infección del tracto urinario (ITU) se define
como la infiltración microbiana del tracto
urinario, por lo demás estéril, y es una de las
infecciones bacterianas más comunes en todo el
mundo. Las ITU incluyen infecciones de la uretra
(uretritis), vejiga (cistitis), uréteres (ureteritis) y
riñón (pielonefritis). Hay una ocurrencia anual
estimada de más de 8 millones de ITU en los
Estados Unidos, muchos de los cuales resultan en
una visita al médico [1]. A casi todos los pacientes
con ITU se les prescribe un régimen de
antibióticos, con aproximadamente un 1% de
pacientes que requieren hospitalización. El costo
anual del tratamiento de las ITU en los Estados
Recibido el 14 de enero de 2013; aceptado el 13 de abril de 2013;
Publicado electrónicamente el 3 de mayo de 2013.
Correspondencia: Matthew A. Mulvey, PhD, Facultad de Medicina
de la Universidad de Utah, 15 N Medical Dr E, # 2100, Salt Lake City, UT
84112 (mulvey@path.utah.edu).
Clinical Infeccious Diseases 2013; 57 (5): 719-24
© The Author 2013. Publicado por Oxford University Press en nombre
de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Todos los
derechos reservados. Para obtener permisos, envíe un correo
electrónico a: journals.permissions@oup.com.
DOI: 10.1093 / cid / cit284
Unidos se estima en $2,14 mil millones [2], un
valor compuesto por la frecuencia de las
infecciones recurrentes. En esta revisión,
analizamos la epidemiología de las ITU agudas y
recurrentes, detallamos las estrategias de manejo
actuales y exploramos las terapias emergentes.
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ITU
Las infecciones urinarias son las infecciones
bacterianas más frecuentes en el entorno
ambulatorio: 1 de cada 3 mujeres desarrollará una
ITU que requiera de tratamiento antibiótico a los
24 años, y el 50% experimentará al menos 1 ITU
durante su vida [1]. La incidencia de cistitis es
significativamente mayor en mujeres que en
hombres, probablemente como resultado de
diferencias anatómicas. Específicamente, la uretra
femenina más corta puede facilitar el tránsito
bacteriano desde la abertura uretral hasta la
vejiga. La colonización del introito vaginal por
patógenos gastrointestinales también puede
aumentar la probabilidad de infiltración del tracto
urinario [3, 4]. Otros factores, como la obstrucción
del tracto urinario, la micción incompleta y la

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anatomía estructural aberrante, también
predisponen a las personas a infecciones
urinarias. Factores de riesgo adicionales incluyen
antecedentes de ITU, coito vaginal en las últimas 2
semanas, uso de anticonceptivos con
espermicidas, niveles bajos de estrógenos
vaginales [1, 5] y antecedentes genéticos
individuales (ampliamente revisado en [6]). Si
bien una serie de comorbilidades aumentan la
susceptibilidad a las ITU, la mayoría de las ITU se
producen en mujeres que, por lo demás, son sanas.
La causa bacteriana más común de ITU no
complicada adquirida en la comunidad es
Escherichia coli uropatógena (ECUP), que
representa más del 80% de las infecciones [1].
Estas bacterias habitan en el tracto intestinal
inferior de los vertebrados de sangre caliente,
donde llevan una existencia aparentemente
inocua hasta que tienen acceso a un nicho, como el
tracto urinario, donde pueden causar
enfermedades. Otros patógenos comúnmente
asociados con infecciones urinarias no
complicadas incluyen Staphylococcus
saprophyticus, especies de Klebsiella, Proteus
mirabilis y Enterococcus faecalis [7].
Uno de los problemas más siniestros en el
horizonte para las infecciones bacterianas, sin ser
las ITU la excepción, es el aumento de los
organismos resistentes a los antibióticos. Un
ejemplo especialmente preocupante es la mayor
incidencia de cepas con secuencia tipo 131
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(ST131) de ECUP en todo el mundo. Estas cepas a
menudo exhiben altos niveles de resistencia a
múltiples antibióticos y se han sometido a una
rápida dispersión intercontinental durante la
última década [8]. Las cepas ST131 son una causa
cada vez más frecuente de ITU adquiridas en la
comunidad, lo que estimula los esfuerzos para
identificar y tratar mejor a estos patógenos
resistentes [8, 9]. Los factores que impulsan la
propagación global de las cepas ST131 no se
comprenden completamente, pero
probablemente incluyan la adquisición de genes
de resistencia a los antibióticos, como los que
codifican β-lactamasas de espectro extendido
(BLEE) y la capacidad de utilizar eficazmente una
amplia gama de metabolitos [8, 10]. Estas
características pueden dar a las cepas ST131 una
ventaja competitiva en entornos del huésped, lo
que aumenta la probabilidad de su difusión dentro
y entre individuos.
ITU RECURRENTES Y DEPÓSITOS
BACTERIANOS INTRACELULARES
La carga de las ITU se ve agravada por su alta tasa
de recurrencia. La ITU recurrente (ITUr), definida
como 2 infecciones no complicadas en un período
de 6 meses o 3 infecciones en un año, causa una
tremenda cantidad de morbilidad y es frustrante
tanto para los pacientes como para los médicos
[1]. A pesar de la administración de antibióticos
que aparentemente despeja la infección
(determinada por cultivos de orina negativos), la
probabilidad de que un paciente desarrolle una
segunda ITU en 6 meses es del 25%, y la
probabilidad de recurrencia en un período de 12
meses aumenta al 46%. La visión histórica de la
patogénesis de la ITUr es que cada recurrencia
representa una inoculación independiente del
tracto urinario. Sin embargo, este modelo no
explica satisfactoriamente muchos (>50%, según
algunas estimaciones) episodios de ITUr en los
que las cepas bacterianas responsables de la
infección inicial y la recurrencia son
genéticamente idénticas [11]. Un mecanismo
alternativo para la recurrencia implica el
establecimiento de reservorios bacterianos
intracelulares protegidos dentro de la mucosa de
la vejiga (Figura 1).
ECUP puede invadir células epiteliales del
huésped, incluidas las células paraguas
superficiales diferenciadas que recubren la luz de
la vejiga, así como las subyacentes, las células
inmaduras intermedias y basales [12]. Dentro de
las células superficiales de la vejiga, la ECUP puede
entrar en el citosol del huésped y multiplicarse
rápidamente, formando un ensamblaje parecido a
un biofilm conocido como comunidad bacteriana
intracelular (CBI) [12, 13]. El desarrollo de CBI
puede mejorar la capacidad de ECUP para
establecerse dentro del tracto urinario,
acumulando un gran número de bacterias
mientras está aislado del flujo de orina y la
afluencia de células inflamatorias y moléculas
antibacterianas. Las CBI, sin embargo, no son de
larga duración y eventualmente se dispersarán o
se eliminarán junto con las células hospedadoras
infectadas [14]. De hecho, los restos de CBI que
contienen las células huésped pueden detectarse
en muestras de orina aisladas de mujeres que
buscan tratamiento para las ITU [3]. El eflujo de
salida de ECUP desde las CBI, así como la eventual
exfoliación de las células superficiales infectadas,
pueden potenciar la diseminación de ECUP tanto
dentro del tracto urinario como entre los
hospedadores.
En lugar de formar una CBI, ECUP puede entrar
en un estado de latencia dentro de las células
epiteliales del huésped después del transporte
hacia los compartimientos unidos a la membrana
que se enredan dentro de los filamentos de actina
del huésped [12]. La naturaleza inactiva y la
localización intracelular de estas bacterias los
hace resistentes a la mayoría de los antibióticos e
inaccesibles por los neutrófilos infiltrantes y otras
defensas del huésped [13, 14]. Los modelos
experimentales indican que estos depósitos
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intracelulares de ECUP inactivos pueden persistir
durante largos períodos en ausencia de síntomas
clínicos manifiestos, incluso con el uso de
tratamientos con antibióticos que esterilizan
eficazmente la orina [14]. Las señales ambientales,
como la reorganización de los filamentos de actina
que ocurre cuando las células de la vejiga se
someten a una diferenciación terminal, pueden
desencadenar el crecimiento recurrente de la
ECUP, lo que impulsa el desarrollo y la dispersión
de CBIs y el reinicio de los síntomas clínicos. De
acuerdo con este modelo, las ITUr pueden, en
muchos casos, definirse con mayor precisión como
infecciones recrudescentes. Estos problemas
destacan la necesidad de estrategias terapéuticas
que tengan como objetivo eficaz tanto las etapas
activas como las latentes de las ITU.
MANEJO ACTUAL DE LAS ITUs
El diagnóstico inicial de cistitis aguda no
complicada generalmente se basa en la historia
clínica del paciente, teniendo en cuenta los
problemas de salud individuales y familiares
anteriores, la actividad sexual y los síntomas
actuales. Los indicadores comunes de cistitis
aguda incluyen urgencia y frecuencia urinaria,
dolor al miccionar (disuria), malestar abdominal
inferior y orina turbia u oscura. El diagnóstico de
pacientes que presentan estos síntomas clásicos
puede confirmarse mediante un análisis de orina
que muestra la presencia de glóbulos rojos, altos
niveles de nitritos y esterasa leucocitaria en la
orina.
Aunque el historial médico y los análisis de
orina son suficientes para el diagnóstico de la
mayoría de ITU no complicadas, el estándar de oro
para el diagnóstico de cistitis aguda incluye un
cultivo bacteriológico de orina con identificación
del agente causal y las pruebas de susceptibilidad
antimicrobiana. Usando el chorro medio de la
primera orina de la mañana, la confirmación
clínica de una ITU no complicada se define
clásicamente como ≥105 unidades formadoras de
colonias (UFC)/ml de orina. Sin embargo, esta
definición se ha modificado recientemente
basándose en observaciones de que muchos
uropatógenos son capaces de provocar patología
clínica en el tracto urinario incluso con bajos
niveles de bacteriuria [1]. En consecuencia, tan
poco como 103 UFC/mL de orina, en presencia de
síntomas de ITU manifiesta, ahora se consideran
suficientes para el diagnóstico de cistitis aguda
[15]. Los tratamientos actuales recomendados
para la cistitis aguda no complicada se describen
en la Tabla 1 [1, 16].
Tratamiento de ITUr
Para las mujeres que sufren ITU, la profilaxis con
antibióticos en dosis bajas, como nitrofurantoína
(100 mg por día), cefalexina (250 mg por día) o
trimetoprim-sulfametoxazol (40 mg/200 mg por
día) pueden proporcionar alivio sintomático y
protección contra infecciones posteriores [17].
Para las mujeres cuyas ITU son coincidentes con la
actividad sexual, un antibiótico profiláctico
postcoital puede ser eficaz para prevenir
infecciones [18]. Los antibióticos autoiniciados
también son útiles para mujeres con infecciones
recurrentes frecuentes. Después de diagnosticarse
a sí mismas en función de los síntomas y/o una tira
reactiva de orina, pueden iniciar un régimen de 3
días sin necesidad de visitar a un médico [18].
Es probable que la prevalencia cada vez mayor
de uropatógenos resistentes a los antibióticos
limite la eficacia de nuestro arsenal de antibióticos
actual. Por ejemplo, las personas que sufren
infecciones urinarias graves recurrentes o
crónicas debido a las cepas ST131 que producen
BLEE pueden beneficiarse en gran medida de los
carbapenémicos como el ertapenem [9], pero
estos antibióticos se consideran una de nuestras
últimas líneas de defensa y, por lo tanto, deben
usarse con precaución. La aparición continua de
cepas resistentes a antibióticos, junto con la alta
frecuencia de ITUr, pone de relieve la necesidad de
una mejor comprensión de estas infecciones y el
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
TERAPIAS EMERGENTES
Como se señaló anteriormente, se cree que
muchas ITUr surgen de la capacidad de las
bacterias para unirse e invadir la mucosa de la
vejiga, donde pueden formar reservorios
intracelulares protegidos de antibióticos y
defensas del huésped. Como tal, muchos
tratamientos emergentes para infecciones de
transmisión sexual están dirigidos a bloquear la
adhesión de bacterias al urotelio y, de ese modo,
evitar el establecimiento de reservorios
problemáticos. Los pili (o fimbrias) de tipo 1, que
son estructuras filamentosas multiproteicas
adhesivas codificadas por prácticamente todos los
aislados de ECUP, son generalmente
indispensables para la colonización del tracto
urinario [11]. La proteína adhesina FimH, que se
localiza en la punta distal de cada pili tipo 1, se une
a los residuos de manosa en los receptores de
glucoproteína del huésped y permite que ECUP se
adhiera e invada a las células de la vejiga del
huésped [19]. Los pili de tipo 1 también
promueven la formación de biopelículas y el
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desarrollo de CBI [20]. Debido a que los pili tipo 1
son factores de colonización importantes, se ha
prestado considerable atención al potencial
terapéutico de inhibir el ensamblaje o la función
de estos organelos adhesivos.
Pilicidas y Manocidas
El ensamblaje de los pili tipo 1 se produce a través
de la ruta organismo chaperón, confiando en la
chaperona periplásmica FimC para la
estabilización, plegado, transporte y ensamblaje
de las subunidades pilis [21]. Las pequeñas
moléculas sintéticas conocidas como pilicidas, que
están diseñadas para dirigirse a las chaperonas
periplásmicas y, en consecuencia, interfiriendo
con el ensamblaje de pilis, proporcionan un
enfoque atractivo para bloquear la adhesión
bacteriana y la posterior formación del reservorio.
In vitro, los pilicidas inhiben eficazmente la
biogénesis de pilis, reduciendo la adherencia de
ECUP a las células epiteliales de la vejiga, así como
la formación de biopelículas dependientes de pilis
tipo 1 [22, 23]. No se ha informado la eficacia de
los pilicidas en modelos de infección animal.
Los investigadores también apuntaron
específicamente a la adhesina FimH mediante el
uso de análogos de receptores solubles, o
manocidas, que actúan como antiadhesivos. Estas
moléculas se unen a FimH y evitan que interactúe
con los receptores del huésped [24].
Recientemente, se han desarrollado derivados
manocidas disponibles por vía oral que muestran
una gran promesa como terapéuticos [25, 26]. En
un modelo de ITU murina, estos agentes trabajan
profilácticamente, previniendo la invasión
bacteriana en el tejido de la vejiga [26]. También
se pueden usar para tratar las infecciones
establecidas y asociadas con catéter, actuando
sinérgicamente con los tratamientos estándar con
antibióticos para reducir los títulos de ECUP en el
tracto urinario de ratones infectados [27].
Tanto los manocidas como los pilicidas tienen
un potencial estimulante como futuras terapias
para el tratamiento de la cistitis no complicada y
la ITUr, y ambos tipos de reactivos pueden ayudar
evitando la marea creciente de organismos
resistentes a los antibióticos. Sin embargo, una
preocupación potencial con la administración
sistémica de manocidas o pilicidas es los posibles
efectos adversos en las cepas comensales de E. coli
y otros miembros de la microbiota intestinal,
muchos de los cuales también expresan pili tipo 1
[28]. El pensamiento actual de muchos en el
campo es que el uso de pilicidas y manocidas
probablemente sea menos perjudicial que los
actuales protocolos de tratamiento con
antibióticos, pero esta suposición requiere
investigación adicional.
Vacunología
Una estrategia alternativa para la prevención de
infecciones urinarias recurrentes y crónicas es el
desarrollo de vacunas sistémicas o mucosas.
Durante los últimos 20 años, se han explorado
varios enfoques de vacunación, incluido el uso de
bacterias enteras destruidas por calor, extractos
de células bacterianas y factores de virulencia
purificados asociados a ECUP como antígenos. La
vacunación de mujeres usando un supositorio
vaginal que contiene 10 cepas de bacterias
uropatógenas destruidas por calor mostró una
gran promesa en los últimos años [29, 30]. Esta
formulación de vacuna multivalente, conocida
como Solco Urovac, incluyó 6 cepas de E. coli más
1 cepa de P. mirabilis, Morganella morganii,
Klebsiella pneumoniae y E. faecalis cada una.
Urovac pasó los ensayos clínicos de fase 2 y se
demostró que reduce la incidencia de ITU causada
por E. coli en mujeres sexualmente activas entre
20 y 50 años con historias de ITUr [29]. Aunque
algunos pacientes individuales en el estudio
mostraron aumentos en los niveles de anticuerpos
anti E. coli, no se detectaron diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos de
control vacunados y placebo, lo que posiblemente
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explica la falta de ensayos de seguimiento de fase
3.
Los factores bacterianos específicos que se han
seleccionado como candidatos a vacunas para ITU
incluyen las adhesinas FimH asociadas a pili tipo 1
y los sistemas de adquisición de hierro asociados
a ECUP. Al igual que los pilicidas y los manocidas,
los anticuerpos dirigidos contra FimH pueden
interferir con la funcionalidad de los pili tipo 1,
alterando la capacidad de ECUP para colonizar el
tracto urinario. La vacunación con FimH
purificado junto con su chaperona periplásmica
FimC ofreció protección contra ECUP cuando se
administró de forma sistémica en modelos de
cistitis tanto murinos como de primates [31-33].
Una vacuna similar que contiene una versión
truncada de FimH protegió a ratones de cistitis
inducida experimentalmente cuando se
administró mediante inoculación intramuscular o
intranasal (mucosa), utilizando oligonucleótidos
CpG como adyuvantes [34].
La mayoría de las bacterias requieren hierro
para sobrevivir, y aunque hay abundante hierro en
el cuerpo humano, este es secuestrado y
generalmente no es accesible a las bacterias. En
consecuencia, la ECUP y muchas otras bacterias
patógenas dependen de moléculas y receptores
quelantes de hierro que les permiten recoger el
hierro esencial del huésped [35]. El uso de
proteínas del receptor de hierro bacteriano
purificadas para la vacunación contra ECUP ha
tenido resultados mixtos. De los 7 receptores de
hierro asociados a ECUP probados como vacunas
en ratones, 2 (IreA y LutA) proporcionaron una
protección significativa contra la cistitis inducida
experimentalmente [36]. La vacunación con otro
receptor de hierro, Hma, protegió contra infección
renal, pero no contra cistitis. Para este análisis, los
receptores de hierro purificados se administraron
intranasalmente después de ser conjugados con la
toxina del cólera para aumentar la antigenicidad.
En total, estos estudios destacan tanto a FimH
como a los receptores de hierro como candidatos
de vacunas potencialmente valiosos que merecen
una mayor investigación. Sin embargo, al igual que
con los manocidas y los pilicidas, el uso de
receptores purificados de hierro, FimH u otros
factores asociados a ECUP como vacunas puede
tener efectos inadvertidos en los miembros de la
microbiota endógena que deberían considerarse.
Además, la ruta de administración de la vacuna y
los tipos de adyuvantes utilizados deben
optimizarse para lograr la máxima eficacia en
humanos. Si bien las personas propensas a
infecciones urinarias recurrentes o crónicas
pueden beneficiarse enormemente del desarrollo
de vacunas anti-ECUP, los costos y riesgos de esta
estrategia requieren una evaluación adicional.
A pesar de estos obstáculos, el éxito inicial en el
desarrollo de vacunas anti-ECUP ha estimulado la
búsqueda de antígenos de vacuna adicionales. Los
abordajes de los candidatos, en los que se
identifican factores de virulencia conocidos como
la flagelina, continúan generando resultados
prometedores [37], pero los métodos menos
sesgados, que no dependen necesariamente de
nuestra comprensión limitada de la patogénesis
de la ITU, pueden resultar más fructíferos. En este
sentido, los investigadores han desarrollado
abordajes, conocidos colectivamente como
vacunología inversa, para sondear el número cada
vez mayor de genomas bacterianos secuenciados
para patógenos específicos, antígenos localizados
en la superficie [38, 39]. Estas características en
un antígeno de vacuna deberían aumentar la
eficacia de las respuestas de los anticuerpos al
tiempo que limitan la reactividad cruzada con
bacterias no patógenas. Este enfoque del diseño de
la vacuna está encapsulado en un sistema basado
en una Web disponible públicamente conocida
como Vaxign (http://www.violinet.org/vaxign/).
Mediante el cribado de proteínas de la membrana
externa con secuencias de aminoácidos que se
conservan entre los aislamientos de ECUP, pero
ausentes en cepas de E. coli no patógenas, así como
de humanos y de ratones, Vaxign identificó 22
dianas de vacuna ECUP-específicas [40]. Varias de
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estas están funcionalmente indefinidas, y se sabe
que unas pocas se expresan en ECUP durante la
UTI, pero hasta la fecha no se ha demostrado que
ninguna proteja contra la cistitis. El refinamiento
de la vacunología inversa, junto con el perfil de
expresión génica, los análisis proteómicos y las
pantallas genéticas emergentes de alto
rendimiento, prometen mejorar en gran medida
nuestra capacidad para identificar objetivos de
vacuna útiles.
CONCLUSIONES
Aunque las ITU a menudo se consideran
infecciones manejadas fácilmente, siguen siendo
una gran carga para millones de personas y
nuestro sistema de salud. La creciente prevalencia
de resistencia a antibióticos entre los
uropatógenos presenta un gran desafío para el
manejo clínico de las ITU. Las infecciones
recurrentes, incluidas las causadas por patógenos
sensibles a antibióticos, son excepcionalmente
comunes y probablemente se deban en parte al
establecimiento de reservorios bacterianos
intracelulares recalcitrantes dentro de la mucosa
de la vejiga. La erradicación de estos reservorios
clínicamente relevantes requerirá una mejor
comprensión de los mecanismos moleculares
subyacentes que permiten su persistencia. El
desarrollo continuo de nuevos enfoques
antimicrobianos, como el uso de pilicidas y
manocidas junto con antibióticos, proporcionará
nuevas opciones de tratamiento, mientras que la
identificación de nuevos candidatos a vacunas y
protocolos de vacunación optimizados
promueven el alivio a las personas que sufren de
ITU recurrente o crónica.
Notas
Apoyo financiero. Este trabajo fue respaldado por los Institutos
Nacionales de Salud (NIH, subvenciones AI095647, AI090369, y
AI088086 al laboratorio Mulvey, NIH Microbial Pathogenesis
Training Grant T32 AI055434 a A. E. B .; y NIH Genetics Grant Grant
T32 GM007464 a J. P. N.).
Posibles conflictos de intereses. Todos los autores: No han
informado conflictos.
Todos los autores han presentado el formulario ICMJE para la
divulgación de posibles conflictos de intereses. Se han divulgado los
conflictos que los editores consideran relevantes para el contenido
del manuscrito.