Los péptidos endógenos de defensa del huésped (HDP) se encuentran entre los mediadores inmunes

más antiguos, constituyendo una primera línea de defensa contra patógenos invasores en el
continuo evolutivo. En general, los HDP son pequeños (<10 kDa), polipéptidos catiónicos y
anfipáticos, a menudo ampliamente clasificados según la estructura. En eucariotas,
majorHDPclasses incluyen péptidos estabilizados con disulfuro (p. ej., defensinas) y péptidos \ alpha
- helicoidales o extendidos (p. ej., catelicidinas). ProkaryoteHDPs generalmente se conocen como
bacteriocinas, colicinas o lantibióticos, muchos de los cuales se someten a una extensa
postraduccional modificaciones. Un objetivo para HDP procariotas y eucariotas es la pared celular
bacteriana, una estructura estructural esencial característica conservada entre amplias clases de
bacterias. Un bloque de construcción primario de la pared celular es el peptidoglicano, un complejo
macromolecular que surge a través de una serie de reacciones que incluyen la translocación de la
membrana, extracelular anclaje y reticulación de cadena lateral. Cada uno de estos pasos representa
un objetivo potencial para la inhibición de HDP, liderando a resultados bacteriostáticos o
bactericidas. Por lo tanto, comprender las relaciones entre los HDP y los objetivos de pared celular
puede arrojar luz sobre nuevos agentes antimicrobianos peptídicos y estrategias para enfrentar el
desalentador desafío de los antibióticos resistencia.

Palabras clave: péptidos de defensa del hospedador; péptidos; defensinas; Resistencia antibiótica

Introducción

Históricamente, los péptidos de defensa del huésped (HDP) han demostrado que inactiva células
procariotas dirigidos a una cantidad de elementos físicos o metabólicos esenciales procesos en
membrana extracelular, plasma, y / o sitios intracelulares. En general, los HDP pueden organizarse
en tres categorías básicas con respecto al objetivo:

(1) los péptidos activos en la membrana plasmática están pensados para actuar en un proceso de
varias etapas donde electrostáticamente se unen a una superficie de membrana, agregado para
formar superestructuras, y romper la membrana integridad; (2) actúa un segundo grupo de péptidos
objetivos intracelulares para inhibir la transcripción, la traducción u otros procesos; y (3) pared
celular activa péptidos objetivo precursores, mecanismos y / o esenciales intermedios en
peptidoglicano, lipopolisacárido (LPS) u otras vías biosintéticas interfiriendo con la síntesis funcional
de la pared celular y la consiguiente replicación bacteriana. Curiosamente, la mayoría de las células
Los HDP de pared activados caracterizados hasta la fecha han sido aislado de fuentes procariotas,
aunque cierto los procariotas son conocidos por dirigirse a la membrana plasmática y / o sitios
intracelulares. Por el contrario, la mayoría de HDP de fuentes eucarióticas han tradicionalmente se
cree que actúa a través de mecanismos que sistemas metabólicos y de membrana bacteriana
objetivo, y procesos mitocondriales afines en eucariotas patógenos. En esta revisión, péptidos
prototípicos dirigidos la pared celular bacteriana se considera con una énfasis ondata de estudios
recientes y comparativos ilustrando objetivos y mecanismos informados a fecha.

Estructura básica y función de microbiana paredes celulares Las paredes celulares microbianas son
componentes estructurales esenciales que sirven para dar forma a la célula misma y mediar en los
imperativos funcionales, como el reproductivo división, localización extracelular de adhesinas,
invasiones, u otros factores de virulencia, y prevenir lisis celular debido a la alta presión osmótica
interna. los la pared celular sirve además como un andamio estructural para ancla muchos
componentes de membrana. En bacterias, la pared celular diferencia a Gram positiva y Gram
negativa organismos. En bacterias Gram-positivas, el la pared celular comprende múltiples capas de
peptiogylcan intercalado con ácido teicoico y ácido lipoteicoico. InGram negativos, una membrana
plasmática externa que contiene lipopolysaccharide encierra una capa más delgada de
peptidoglucano unido a la valva exterior de la membrana citoplasmática. En hongos, la pared celular
comprende una red compleja de glucanos, quitina y otros biopolímeros.

La pared celular procariótica y su estructura sintética maquinaria comprende objetivos para clases
específicas de agentes antimicrobianos, incluido el clínicamente\ beta - lactámicos importantes (por
ejemplo, penicilinas, carbapenemos, monobactamas) y glucopéptidos (p. vancomicina, daptomicina
y teichoplaninas). En particular, uno de los objetivos más comunes componentes de la pared celular
es el lípido II, que es un elemento esencial de peptiodoglycan que está altamente conservado entre
amplias clases de bacterias. El lípido II comprende una membrana unida portador de bactoprenol
(C55-P) vinculado a través de pirofosfato al disacárido N-acetil-muramilpentapéptido- N-acetil-
glucosamina (MurNAcppGlcNAc) precursor (Fig. 1). La síntesis de lípidos II se inicia en el lado
citoplásmico del plasma membrana en la que translocas MraY y MurG catalizar la adición de
azúcares activados por UDP (Ácido UDP-N-acetilmurámico y UDP-N-acetilo) glucosamina) al
portador de bactoprenol para producir los intermedios de lípido I y lípido II,
respectivamente.Después la adición de UDP-N-acetil glucosamina, la el complejo ligado a la
membrana del lípido II se transloca al lado extracitoplasólico de la membrana donde está expuesto
al medio extracelular. Enredo de lípido III (undecaprenolpirofosfato-Nacetilo- glucosamina) y lípido
IV (undecaprenolpirofosfato- N-acetil-glucosamina-N-acetilmanosamina) precursores son
integrales a la biosíntesis de ácido teicoico de pared y lipoteicoico acid.1 Los pasos finales en la
síntesis de peptidoglucano implicar la polimerización del pentapéptido puente de enlaces cruzados
por glicosiltransferasas y transpeptidasas (también conocida como proteínas de unión a la
penicilina) en la faceta extracelular de la membrana. Excelentes revisiones de este proceso pueden
ser encontrado en otro lugar.2,3

Dentro del campo de los mecanismos de acción HDP hay varios criterios por los cuales los péptidos
son típicamente clasificados en relación con objetivos putativos. Evidencia para apoyar el modo
permeabilizing de la membrana de acción incluiría la despolarización de la membrana, pérdida de
componentes citoplasmáticos (p. ej., iones [K +], adenosine nucleotide triphosphate (ATP) u otro
metabolitos) y lisis rápida. En comparación, célula los compuestos dirigidos a la pared típicamente
no causan despolarización extensa o pérdida de componentes citoplásmicos y a menudo toman
hasta un ciclo celular para causar muerte celular microbiana (por ejemplo, al interrumpir síntesis
macromolecular necesaria para la replicación). Una medida de diagnóstico particular de la célula
compuestos de pared activa es una acumulación medida de precursores de peptidoglicano.
Evidencia de varios estudios con frecuencia apoya uno u otro de estos mecanismos, excepto en los
casos en que el péptido se inactiva células que usan estos dos procesos.

Péptidos procarióticos dirigidos a células procariotas muros Una de las primeras defensas evolutivas
documentadas mecanismos desarrollados por organismos unicelulares fue la generación de
metabolitos antimicrobianos o macromoléculas como un medio de supervivencia o ganar una
ventaja competitiva frente a otros microbios. El espectro de estos compuestos es vasto, e incluye
tanto químicamente sintetizado y sustancias antimicrobianas codificadas genéticamente. De los
HDP sintetizados ribosómicamente, muchos experimentan procesamiento postraduccional
significativo para producir compuestos químicamente complejos que a menudo contienen
aminoácidos modificados. Aunque Gram-negativo las bacterias producen con frecuencia HDP
relativamente grandes (a menudo> 50 residuos, descritos en detalle en otra parte4,5),

Los organismos Gram-positivos generalmente producen una amplia gama de péptidos más
pequeños (20-40 aminoácidos) que comparten muchas características químicas

(por ejemplo, anfipaticidad, cationicidad) con HDP de eucariotas. Además, muchos de estos HDP se
sintetizan como precursores, con secuencias pro-péptidas aniónicas eso puede servir para atenuar
estos microbicidas agentes hasta que estén compartimentados o desplegado.6

Uno de los grupos de Antimicrobiano grampositivo y sintetizado ribosómicamente péptidos son las
bacteriocinas clase I conocidas como lantibióticos. Después de la transcripción, estos péptidos
someterse a un extenso procesamiento postraduccional para