UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
mismo patógeno. No será necesario pasar de nuevo por
INMUNOLOGÍA
ÓRGANOS INMUNOLÓGICOS
 Primarios: medula ósea (producción) y timo
(maduración LT).
 Secundarios: Tejido linfoide y bazo. Se encargan de la
activación y maduración.
INMUNIDAD
 Innata: complemento, barreras, etc. Primeras 24 horas.
 Adaptativa: LT y LB principalmente. Posterior a las
primeras 24 horas. Genera memoria.
CARACTERÍSTICAS CELULARES
 Diapédesis: atravesar endotelio para ingresar a los
tejidos.
 Quimiotaxis: dirigirse hacia agentes dañinos.
 Desplazamiento: cambian su forma para moverse en
cualquier tipo de tejido.
 Fagocitosis: ingerir agentes. Solo valido en
macrófagos y polimorfonucleares.
CARACTERÍSTICAS DE LA INMUNOLOGÍA
ALTAMENTE ESPECIFICA: reconoce agentes externos con
patrón único (DAMS: partículas de origen eucarionte,
PAMS: partículas de origen patógeno, el principal es el
lipopolisacárido de las bacterias gram (-)). La partícula se
une al receptor de reconocimiento de patógenos
(receptor tipo toll = TLR) del leucocito. Hay muchos tipos
de TLR para cada patógeno y este es quien determina la
especificidad.
DIVERSIDAD: cuando se activa el sistema inmune, los LB
se transformarán en células plasmáticas, la cual produce
una gran cantidad de anticuerpos para atacar distintos
sectores del mismo antígeno.
TOLERANCIA: capacidad de que no nos auto ataquemos.
Cuando los leucocitos salen de la médula y reconocen
antígenos propios, se induce apoptosis de ese leucocito.
MEMORIA INMUNOLÓGICA: LT CD4+ y LB quedan
guardados para una posible futura infección por el
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la innata ya que estará guardada la adaptativa. Hay casos
como el virus de la influenza, el cual va mutando año a
año y por lo tanto la memoria inmunológica no sirve al
año siguiente, por ello también hay que volver a
vacunarse cada año.
ESPECIALIZACIÓN DE LA RESPUESTA: atacar partículas
externas (Anticuerpos) y también células internas
dañadas o invadidas por el patógeno (LTCD8+, mediante
perforinas y granzimas -> genera poro en célula dañada).
RECONOCIMIENTO
Todas las células presentan el CMH1, mediante el cual se
pueden presentar antígenos, pero no se sabe si son
buenos o malos. La Célula presentadora de antígenos
tiene CMH2 mediante el cual presenta antígenos que son
malos. Los Linfocitos T naive (virgenes, que nunca han
sido activados) mediante su receptor de linfocito T (RLT)
reconoce el antígeno presentado por el CMH2. A la vez
reconoce mediante su CTLA-4 al receptor de la célula
presentadora de antígenos CD80/86. Si el antígeno es
dañino, se induce la maduración del LT naive mediante la
unión CMH2-RLT y a la vez mediante la unión CTLA-4-
CD80/86 se induce la muerte de la célula presentadora
de antígenos.
DIFERENCIACIÓN LTCD4+
CD28 está presente en los LT y permite diferenciarlos de
los LB. Todos los linfocitos T naive que salen de la medula
son CD4+. Dependiendo de las citocinas del ambiente el
LTCD4+ se puede diferenciar hacia:
 TH1: en medio con IL-12 (clásica de infección
bacteriana). TH1 se encarga de la presentación de
antígenos e inmunidad celular (reconoce antígenos
de las células dendríticas presentes mayoritariamente
en bazo y pulmón) y se transforman en LTCD8+).
 TH2: en medio con IL-4 (se produce cuando hay
helmintos, protozoos, parásitos, alérgenos). TH2
comienza a secretar una serie de IL que induce la
inmunidad humoral (activa LB naive, se generan
muchos anticuerpos por recombinación genética por
splicing alternativo y el que sea útil se selecciona y
prolifera el LB que lo produjo, pasando a ser una
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN FARMACOLOGÍA 2019
célula plasmática) y los cuadros alérgenos. Dentro de
las IL que produce el TH2 está la IL-4, entonces se auto
potencia. La forma de detener esto es mediante la
liberación de ácidos eicosapentaenoico (EPA) y
docosahexaenoico (DHA) presente en las células que
van muriendo. El ácido araquidónico induce la
liberación de citocinas, sin embargo, después de un
tiempo comienza a predominar el EPA y el DHA en el
medio, los cuales no inducen la liberación de citocinas
y así se detiene la inflamación y comienza a decaer.
(EPA y DHA son derivados de omega 3). EPA y DHA
inhiben la respuesta estando en las células
inflamatorias, no en el medio.
 TH17: en medio con IL-6 (inflamación). TH17 se
relaciona con proliferación celular (tumores) o
inflamación de origen desconocido. Induce la
LINFOCITOS T CD4 (COLABORADORES O TH-
activación de macrófagos, neutrófilos y PMN.
HELPER) (SON CD8-):
*Triada de inflamación: TNFa, IL-6 y IL-1B
Regulan o mantienen la comunicación entre el sistema.
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA) Estos reconocen péptidos presentados en su superficie
por los macrófagos o por otras células que capturan
Macrófagos: CPA más comunes (monocito es el que
antígenos. Cuando las células T CD4 son activadas por la
circula, macrófago es cuando ya está en el tejido). La
unión a estos fragmentos antigénicos liberan gran
familia más grande es la que vive en el hígado, y se
cantidad de linfocinas que estimulan la acción de otros
denominan células de Kupffer (corresponden al 80% de
linfocitos en concreto:
todos los macrófagos del organismo).

Células dendríticas: su especialización en la piel se  Promueven la proliferación de linfocitos T CD8

denominan células de Langerhans.  También la de linfocitos B

Recordar que cualquier linfocito T cuenta con su receptor Todo esto causa un aumento en la inflamación, por lo
y CD28. El receptor reconoce al antígeno y el CD28 es el que cuando hay una inflamación primaria la persona
indicador que esa es su cepa (familia). En este caso tiene una pequeña inflamación, pero después de un día
maduró a linfocito T CD8+ citotóxico. esta se exacerba por las células T CD4 helper.

LINFOCITO T CD8+ CITOTÓXICO: LINFOCITOS T MEMORIA:

Se fijan sobre la superficie celular y liberan proteínas que,
directa o indirectamente, destruyen a la célula infectada.
Pueden segregar:
 Citotoxinas (perforina) que degradan la membrana
celular destruyendo a la célula.
 Citocinas que impiden la replicación de los virus.
 Linfocinas que activan los otros elementos del
sistema inmunitario, como los macrófagos (ej:
interferón gamma para activar los macrófagos)
Hay que recordar que luego que se presenta el antígeno,
estos saldrán de manera clonal y una pequeña porción
de los clonales se va a guardar, por si volviese a ocurrir
otra infección (no es 100% efectivo, pero sirve). Estos son
los linfocitos T memoria, linfocitos T activados que
permanecen en el tejido linfático como células de
memoria y que continúan dividiéndose durante años.
Estos se guardan por si el agente patógeno vuelve a
infectar al organismo, así estas células proliferan
rápidamente y lo destruyen antes de que pueda
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
establecerse y ocasionar la enfermedad
correspondiente. Por ejemplo, los niños que tienen más
infecciones continuas, pero a medida que vamos
creciendo vamos juntando memoria y cada vez tenemos
menos infecciones.
INMUNIDAD HUMORAL
LINFOCITOS B
Son los productores de los anticuerpos. Deben ser
activados por los T helper para que maduren de virgen a
productor de anticuerpos, es decir, gammaglobulinas. El
linfocito T activa al B, este reconoce al antígeno
potencialmente dañino y empieza a dividirse
rápidamente. En cada una de las divisiones cambia el
material genético para producir un nuevo tipo de
linfocito B que pueda reconocer un nuevo antígeno
externo, o sea, cada división incluye un nuevo sistema de
anticuerpos. Una vez que se diferencian y encuentran
cual es el daño, o donde se puede atacar al daño (el
anticuerpo correcto), por un lado, van a producir una
gran cantidad de anticuerpos y se transformarán en
células plasmáticas, pero por otro lado guardarán un
clon de célula de memoria.
CÉLULAS DE MEMORIA
Se consideran como linfocitos B inmaduros que
permanecen en la circulación y continúan originando
pequeñas cantidades de anticuerpos mucho tiempo
después de haberse superado la infección. Estos
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linfocitos, además, en un momento dado, pueden
dividirse rápidamente y producir también nuevas células
plasmáticas.
ANTICUERPOS
El anticuerpo se compone de dos cadenas pesadas, dos
cadenas livianas (ligeras) y estan unidos por puentes
disulfuro, es decir, tendrán una región constante,
idéntica para toda la familia (la misma para IgM, IgG, IgB)
y una región variable que es hipervariable (es
dependiente del antígeno), única para el antígeno. Los
anticuerpos reconocen secuencias de aminoácidos, y la
secuencia ideal es una de aproximadamente 8
aminoácidos (ideal).
TIPOS DE ANTICUERPOS
IgM: Es el que aparece casi siempre primero en la sangre
en una reacción inmune (ej: infección). Corresponde al 5-
10% de los anticuerpos presentes en sangre (linfocitos y
suero) y su función es activar el complemento, aglutinar
antígenos y facilitar la fagocitosis, mediante macrófagos
y neutrófilos.
IgG
Es el anticuerpo más abundante en la sangre,
corresponde aprox. a un 80% de todos los anticuerpos
que tenemos en circulación, y su función en primera
instancia es activar la respuesta inmunológica de
memoria y en segunda proteger cierto tipo de barreras,
y en particular, al feto, que no tiene sistema inmune
funcionando, por lo que recibe todos los antígenos
maternos que le sirven de protección (es decir, atraviesa
la placenta). También se traspasa por la leche, donde
toda la memoria que la madre tiene se la entrega al
recién nacido mientras haya lactancia absoluta, por eso
se promueve que la lactancia sea hasta que ocurra la
maduración final del hígado. Indican si la infección es
antigua. Facilita la fagocitosis.
La IgG es nuestra Ig de memoria, la más importante en
nuestro organismo. La más importante para la
entablación de la inmunidad del RN, se encarga de la
activación de macrófagos y neutrófilos, activa al
complemento para que se eliminen las células dañinas.
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
Atraviesa todas las barreras incluida la placentaria
(mayor preferencia). Eso es un valor agregado en
mujeres que tienen abortos continuos porque a veces
ocurre que no hay tolerancias hacia ciertos antígenos de
la placenta, y como estos atraviesan la placenta
rápidamente pueden liberar parte del tejido que está en
crecimiento y puede inducir aborto
¿Si son proteínas no se degradan en el tracto digestivo? Si y no.
Si uno lo consume a nuestra edad se degrada y no, porque en
el recién nacido las mucosas del estómago tienen gran
cantidad de fenestraciones, es decir, se degrada cierta
cantidad, pero la otra pasa a circulación.
¿Se puede crear un anticuerpo anti-anticuerpos? Si.
Los puentes de disulfuro son quienes mantienen activo
al anticuerpo (lo mantiene todo junto). Si se administra
un fármaco con un ácido potente el puente se rompe, y
si se rompe no hay respuesta. Por otro lado, si la madre
le da lactancia al pequeño, le entrega IgG, pero si le da
cualquier otra sustancia que cambie el pH de la leche
(agüita de orégano, toronjil, perejil, etc) en el estómago
del bebé, se romperán los anticuerpos.
Los anticuerpos tienen una vida media muy corta, y
resisten entre 35 y 37°C. Y pudiesen bajar hasta 25° y
subir hasta 38°C aprox. Es decir, en una fiebre
exacerbada en el mismo niño pequeño también se
eliminarán los anticuerpos.
Hoy en día no ha sido posible replicar este tipo de
anticuerpos en los polvos de lactancia, entonces un
recién nacido que recibe lactancia externa tiene ese
déficit.
IgA
Es el que probablemente se produce menos en nuestro
organismo. Es el anticuerpo de mucosas, secretado
desde la sangre a la saliva, lagrimas, moco, leche y
mucosas en un 10 a 15% como máximo, que depende de
la edad y el grado de hidratación, y estos son pocos
porque a medida que los producimos también vamos
botando el líquido, por diferentes vías de excreción, y se
pierde. De hecho, la mucosidad cuando uno está
resfriado secreta un moco color amarillento verdoso,
que es muy abundante en neutrófilos, macrófagos, etc,
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pero además un componente importante es la IgA. Se
une a microbios en el tracto digestivo y respiratorio.
Inhibe a parásitos.
*Son todas nuestras secreciones, la leche también es
importante para la secreción en el caso del infante. Está en un
15%. Junto a la IgG son las encargadas de mantener la
inmunidad en el RN.
IgD
No se debería ver normalmente, porque es el anticuerpo
que tienen unido los linfocitos B naive cuando están
inmaduros, por lo que le permite reconocer cuando esta
funcional y debe realizar su función. Cuando madura se
sustituye por los IgM. Se puede ver qué tan maduro esta,
relacionándolo con cuánto IgD perdió. Si la persona tiene
un trastorno medular, entonces comienzan a salir IgD en
grandes concentraciones; y si el IgD no está listo y
preparado para convertirse en un linfocito B maduro,
tendremos linfocitos B en altas concentraciones, pero
inútiles.
*Es un indicador de naive, de virginidad en el fondo. Son las
primeras que se sintetizan cuando salen de la medula y
deberían ser también las primeras que se pierden cuando se
activa el linfocito B, si no se pierden se está ante un trastorno
de tolerancia.
IgE
Está presente en menos del 1% (en la piel). Elimina
ectoparásitos y también células que están destruidas.
Reconocen todo tipo de sustancias que deberían ser
inocuas para nuestro organismo y distintos tipos de
químicos, por eso es sensible a agentes externos como
ácaros, tóxicos ambientales, etc. A medida que crecemos
vamos produciendo más de IgE. Esto es muy importante
porque cuando se está en un ambiente muy
contaminado aparece una especie de reacción alérgica
leve que se debe a que nuestro cuerpo se está
acostumbrado al agente extraño, y cuando vuelve a
aparecer se exacerba, como señal de que se tiene que
hacer algo y cuidarnos. Esto no es lo mismo a la reacción
que sufren las personas hipersensibles que antes
cualquier agente particular responden.
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
No todos reaccionan de la misma manera, por ejemplo: Alergia
a los gatos. La profe desde chica ha tenido gatos, y genera
respuesta ante el pelo y el acaro del animal, pero en su caso no
es exacerbado, a menos que tenga mucho contacto con el
animal (si genera la respuesta alérgica como para defender),
pero su fenotipo no es alergia. En cambio, otras personas con
fenotipo alérgico, con un pelo de gato que puede estar a harta
distancia generan una respuesta exacerbada.
*Clásicamente se tiene un 0,002% de IgE, pero siempre se
tienen índices mayores. Normalmente se asocia a procesos
alérgicos o de hipersensibilidad.
La cantidad de AC que se producen es la misma cantidad
de antígenos a los que ustedes se han visto expuestos.
De donde se obtiene esta variedad: de la reordenación y
la mutación de la región variable de estos genes, NO del
POLIMORFISMO.
IGM:
Es la clásica que está cuando ocurre cualquier daño en el
tejido y es la primera que aparece después que
desaparece la IgD. Es la encargada de la activación del
complemento (produce un poro en la célula y produce la
muerte de la célula que recibió el complejo).
Cuando hay una infección primaria se tiene IgM, se
produce la inmunidad humoral y se activa entonces la
IgG, luego comienza la producción en gran cantidad de
AC de memoria con el tiempo y además la expansión
clonal y la producción de células de memoria.
Otra cosa que es importante saber es que el Antígeno es
el agente externo en el fondo, y el anticuerpo es el que
reconoce el antígeno. El antígeno tiene algo que se llama
el epítopo que es la zona de reconocimiento. No es que
todo el antígeno se reconozca, son secuencias bien
específicas que tienen características de aminoácidos. El
anticuerpo por su parte tiene el paratopos, es decir, la
zona variable que es la que se va a unir. Cuando se unen
100% se va a decir que se tiene una respuesta
inmunológica positiva, así que se va hacia un control de
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la inflamación o del daño. Eso nos va a dar la
especificidad y afinidad de la respuesta inflamatoria. Si
la fuerza es débil entonces se van a soltar, por lo tanto,
significa que no era apropiado ese Ac para ese Ag.
También es necesario evaluar la complementariedad del
epítopo con el paratopo.
ANOMALIAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Se van a dividir en las tolerancias y autoinmunidad. La
Tolerancia es el reconocimiento de lo propio. Un exceso
de tolerancia hará que el organismo sea incapaz de
defenderse, ya que confundirá sustancias extrañas como
propias, ocasionando inmunodeficiencia. La falta de
tolerancia, es decir, la incapacidad de reconocer algunas
moléculas propias como tales y considerarlas extrañas se
denomina autoinmunidad.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
 MIASTENIA GRAVIS: Hay destrucción de la unión
neuromuscular. Esto ocurre porque hay Ac contra el
receptor de Ach, por lo tanto, se bloquea la señal
nerviosa, no se tiene actividad muscular -> parálisis.
 ENFERMEDAD DE GRAVES O TIROTOXICOSIS: se
tienen anticuerpos contra el receptor de la hormona
TSH en la tiroides. Al pegarse el Ac al receptor de la
TSH, pareciera ser que la TSH se reactiva, la tiroides lo
reconoce como que necesita producir mucho T3 y
mucho T4. Eso produce hipertiroidismo. La
tirotoxicosis si no es tratada a tiempo puede producir
muerte.
 ARTRITIS REUMATOÍDEA: Aumento del exudado de
macrófagos y linfocitos en la zona de las
articulaciones. Se produce un AC denominado factor
reumatoideo que es especifico de estas
articulaciones, y se dice que es del tipo IgM. Genera
el aumento de la respuesta inflamatoria en las
articulaciones, lo que va a llevar a una inflamación
crónica -> daño en este sistema -> deterioro e
inmovilidad.
 ESCLEROSIS MÚLTIPLE: Es la pérdida de mielina o la
producción de AC contra la mielina. Si no hay mielina
se vuelve más lenta la traducción de señales y, por lo
tanto, el movimiento. Va a generar deterioro a nivel
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
periférico y central (más central) que va a llevar
finalmente a la muerte de la célula
 LUPUS ERITEMATOSO: Producción de anticuerpos
contra el DNA de las Histonas. Las histonas son
proteínas encargadas de mantener el enrollamiento
del DNA en nuestro organismo y en el lupus el
organismo ataca a estas histonas. Es lento y
progresivo. Finalmente va a terminar por eliminar a
las células de la piel, articulaciones, riñones, cerebro,
etc. Enfermedad grave.
 VITILIGO: Es cuando existe destrucción de los
melanocitos por la vía celular y va a producir
despigmentación.
 PSORIASIS: El sistema inmunitario reconoce de
manera extraña sustancias que debería reconocer
como inocuas, pero en este caso las reconoce como
algo potencialmente peligroso, por lo que se activa y
se exacerba la respuesta.
La respuesta inmunológica es algo necesario para
nosotros, ya que se requiere porque es uno de los
factores más importantes en el control del cáncer,
control de las enfermedades autoinmunes y de
trasplantes (además de todos los tratamientos
farmacológicos). Cuando hay un trasplante el sistema
inmunológico tiende a rechazar al injerto puesto que se
reconoce como algo ajeno y nuestro cuerpo solo tolera
lo propio. En el caso de gemelos idénticos, estos no
tendrán la misma historia evolutiva, por lo que sus
memorias inmunológicas harán que sus sistemas
inmunes actúen de manera diferente.
P: En un trasplante de hígado considerando que no se
empieza a inmunosuprimir de inmediato, o sea, se hizo
el trasplante y la terapia no es efectiva, ¿puede darse que
pase la sangre por el hígado, las células de Kupffer
detecten algún antígeno y generen alguna enfermedad
autoinmune?
R.- Si, de hecho, producen necrosis autoinmune.
Empiezan a comerse todo lo que encuentran al lado
porque lo reconocen como que no es propio y
literalmente matan el nuevo trasplante de hígado. Este
es el ejemplo clásico de inflamación, pero, por ejemplo,
¿Por qué no se pueden trasplantar hígados de personas
enfermas con hepatitis B? Porque cuando se trasplanta
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el hígado nuevo que viene con hepatitis b, como ahora
está irrigado en un mundo bello, precioso, es como un
caldo de cultivo, entonces ahora las hepatitis B se
comienzan a dividir rápidamente y contaminan todo el
organismo, lo mismo con el VIH y con el Citomegalovirus,
o sea, todo se reactiva.
P: ¿Puede una persona VIH+ recibir un órgano de otra
persona VIH+? No se sabe si se ha hecho alguna vez, pero
se imagina que no hay ninguna restricción, pero tendría
que ser el mismo paratopo y que el tipo de infección con
VIH fuera el mismo subtipo. Además, el paciente VIH
tendría que resistir la operación.
Otro caso de trasplante ocurre en el alcoholismo
crónico. Acá el riesgo de pérdida del hígado es muy
grande por lo que se evita realizar trasplante ya que son
pocos los hígados disponibles y se prefiere dejar para
personas en las que se esté 100% seguros que va a
responder bien y que no tendrá una respuesta
inmunológica importante. En orden de prioridad siempre
van primero los niños ante los adultos y de estos niños,
siempre van primero los que no presentan alguna
afectación especial y de los que tienen afectaciones, los
que corran peligro de vida.
INMUNOSUPRESIÓN
La inmunosupresión corresponde al tratamiento
farmacológico que tiene como finalidad disminuir la
exacerbación inmunológica y disminuir la respuesta
inmunológica. Esta se va a utilizar primeramente en los
trasplantes y en las enfermedades autoinmunes, donde
la que posee mayor tratamiento a utilizar es en la Artritis
Reumatoide, Esclerosis y en la mayoría de las
enfermedades reumatológicas. También se utilizan en el
contexto del cáncer.
Los tratamientos de inmunosupresión se dividen en
Específicos (fármacos y sueros inmunológicos) e
Inespecíficos (todos los tratamientos radiactivos y el uso
de corticoesteroides).
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
Los corticoesteroides son el eje central de la
inmunosupresión modulando la transcripción de una
amplia variedad de genes. Estos tienen dos roles, uno
antinflamatorio y el otro inmunosupresor. Para saber
cuándo ejerce cada rol se debe tener en cuenta la
potencia del medicamento, la dosis y el tiempo del
tratamiento.
Los tratamientos específicos van a actuar mediante
diferentes vías del ciclo de respuesta de los linfocitos
mayoritariamente, ya que también pueden ser otras
células.
Particularmente el caso de las Ciclosporinas y el
Tacrolimus van a actuar a nivel del linfocito
(mayoritariamente T) y van a inhibir a la Calcineurina, la
que está relacionada con la liberación de Calcio desde el
retículo endoplásmico hacia el citoplasma, provocando
por consiguiente la inhibición de segundos mensajeros,
siendo una de las inhibiciones importantes las de los
factores de transcripción NFAT (encargado de activar la
producción de Interleuquinas en el DNA, particularmente
IL-2) y NF-KB (encargado de producir Interleuquinas a
partir del núcleo celular, particularmente las de la triada
de inflamación, TNKα, IL-6, IL-1β). Por ende, tanto la
FARMACOLOGÍA 2019
Ciclosporina como el Tacrolimus son inhibidores de la
producción de Interleuquinas, particularmente de los
linfocitos T.
Por otro lado, pensando en el mismo tipo de
farmacología, se va a tener otro grupo de fármacos como
la Azatioprina, el Micofelato de Mofetilo o la
Rapamicina que van a modificar el ciclo celular de las
células T, B y los macrófagos, por lo tanto, estos no van a
poder hacer expansión clonal.
En inmunosupresión hay que tener claro que todos los
medicamentos son Citotóxicos ya que inducen la muerte
celular. Todos se metabolizan por el hígado (lipofílicos) y
todos compiten por las CYP, por lo que se debe tener
mucho cuidado por cómo se mezclan con otros
metabolitos.
DROGAS ALQUILANTES
Entrecruzan fibras de ADN inhibiendo la formación del
templado.
CICLOFOSFAMIDAS Y CLORAMBUCIL
Son dos medicamentos que tienen la misma función:
actúan inhibiendo las células en reposo y las células en
división que estén relacionadas directamente con el
sistema inmunitario (particularmente Linfocito T y B).
Indirectamente van a suprimir la acción del macrófago
al inhibir al linfocito T. No se deben mezclar con los
corticoides, ya que compiten por las CYP y genera que el
corticoide aumente su metabolismo y tenga menor
potencia, perdiendo eficacia. Estos medicamentos son
utilizados en la prevención de rechazos de trasplantes
(particularmente de médula ósea) antes de la operación,
en las granulomatosis, las artritis reumatoide, lupus,
nefropatías y síndromes nefróticos. El problema de
utilizar estos medicamentos es que como son
extremadamente citotóxicos contra linfocitos B y T, se va
a producir supresión de la médula ósea, además de
trastornos a nivel renal y en los conductos colectores de
la orina.
ANÁLOGOS DE PURINAS
Efectivos sólo en poblaciones celulares en división rápida
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN FARMACOLOGÍA 2019

AZATIOPRINA (AZA) activarse y poder ejercer su función. Inhibe a la Inosina

monofosfato provocando que no se produzcan las
Inhiben la producción de ácidos nucleicos. Lo que hace
guanosinas (nucleósido G), inhibiendo la proliferación
este medicamento es activar al glutatión de la fase 3 del
celular a partir del DNA de todas las células que tienen
metabolismo para evitar la síntesis de los derivados de
alta tasa de división. Cuando hay una inflamación las
las tioguaninas, o sea, no produce las G de las bases
células que tienen una mayor tasa de división son los
nucleicas. Esto genera que se bloquee la síntesis de todos
linfocitos T y B, por lo que el target de este medicamento
los nucleótidos y, por lo tanto, se disminuye la actividad
va a ser las células inmunológicas. Va a generar junto con
de la mayoría de las células, pero principalmente
la disminución de T y B, la disminución de IL-2, IL-3, IL-4,
disminuye la acción de las células que tienen una mayor
IL-5 y IL-6, indirectamente la producción de monocitos y
producción de proteínas en ciertos momentos, y de las
macrófagos por lo que no se pueden producir
células más importantes en el cuerpo cuando hay
anticuerpos de manera adecuada. Este es un
inflamación: Linfocitos T, B, Macrófagos, neutrófilos y
medicamento ideal para producir una disminución de los
células endociticas. Cuando está exacerbada la
anticuerpos, especialmente cuando hay enfermedades
inflamación está produciendo todo el rato estas células
que son autoinmunes. Se van a utilizar en trasplantes y
por lo que con el medicamento se inhibe esta
en todo lo que tenga que ver con enfermedades
producción.
autoinmunes, por ejemplo, arteriopatias, poliarteritis,
Este medicamento es un agente ahorrador de corticoides psoriasis, miastenias, etc. Los efectos adversos de la
porque también compite con estos por las CYP, pero hace supresión son trastornos gastrointestinales y la
que los corticoides queden deambulando más tiempo, sobreinfección.
aumentando el tiempo de uso del corticoides. Se puede
disminuir la concentración del corticoides al administrar
este medicamento porque se tendrá una vida media más
larga, por lo que puede utilizarse como atenuante.

Se va a utilizar en la prevención del rechazo, como

antineoplásico, trastornos dérmicos graves y artritis. Los
efectos adversos pueden ser pancreatitis y en el uso
crónico -> hepatitis, junto con efectos dermatológicos
como la alopecia (ejemplo clásico de los pacientes
tratados con quimioterapéuticos) y puede inducir a la
producción de infecciones como las verrugas y el herpes.

CICLOSPORINA

La Ciclosporina es uno de los más utilizados en clínica.

MICOFENOLATO DE MOFETIL
Micofenolato de Mofetilo es una pro-droga, o sea, debe
pasar por el hígado (metabolismo de fase 1) para
Inhiben la expansión clonal. Inhiben la calcineurina,
inhibiendo los factores de transcripción, por lo que no se
producen interleuquinas ni los factores quimiotácticos,
provocando que las células, a pesar que reciban toda la
señal dañina, no sea capaz de traducirla en algo malo
para el organismo. Si no recibe la señal de que hay algo
malo, no clona y si no clona, disminuye la patología. Se
puede utilizar en la nefritis, artritis reumatoide después
de haber utilizado metotrexato, en el tratamiento de

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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
rechazo (cuando otros medicamentos no sirvieron, este
es el siguiente que se puede utilizar). Es importante en
las psoriasis y en dermatitis agravadas, especialmente
del recién nacido. El medicamento a altas dosis es nefro
y neurotóxico, además de tener problemas a nivel de la
médula ósea en la producción de agentes linfocitarios.
TACROLIMUS
El Tacrolimus inhibe la producción de Interleuquinas y
además va a ser un inhibidor potente de TNFα. Se puede
utilizar en los trasplantes y en todas las inmuno-
exacerbaciones, pero este medicamento es muy
importante en el área dermatológica. Se ha probado que
el Tacrolimus es CD4 específico, por lo tanto, cuando hay
exacerbaciones dermatológicas tiende a ser especifico
de la cantidad de CD4 que hay en la zona de la piel, no es
necesario que sea sistémico. Es útil en dermatitis atópica,
principalmente en la de los recién nacidos y niños
pequeños. Los efectos secundarios de este medicamento
son nefrotoxicidad, neurotoxicidad, aumento de la
presión arterial, diabetogénico, insomnio y nauseas en el
recién nacido. Diabetogénico
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SIROLIMUS (RAPAMICINA)
Inhibe el ciclo celular (expansión clonal) vía factor mTOR,
que es el encargado de producir la expansión y la
división celular. La rapamicina en estricto rigor es un
antibiótico de un agente encontrado en Isla de Pascua
por un chileno. Es utilizado en las dermatitis y es muy
importante en la modificación de la respuesta de los
cánceres, particularmente en las leucemias.
P: ¿Cómo se genera diabetes? Como es un inhibidor
metabólico genera que haya una menor sensibilidad de
la insulina. Con el tiempo y la cronicidad se genera DM 2.
METOTREXATO
Utilizado mucho en el sistema público para los trastornos
inmunológicos. Es un inhibidor de la Dihidrofolato-
reductasa, lo que provoca que sea incapaz de producir
purinas (para generar la expansión clonal de los linfocitos
B se necesita que el DNA tenga alta concentración de
purinas), por lo que no pueden producirse los AC
necesarios generándose una disminución de las IL
(principalmente IL-1 y TNFα) y los receptores
(principalmente de IL-1). Disminuye el eje de la fiebre y
la inflamación, además inhibe la vía del ácido
araquidónico, aunque no se sabe el mecanismo.
La dihidrofolato-reductasa bacteriana (diferente
estructuralmente a la inhibida por Metotrexato), es
inhibida por el trimetoprim. Los humanos no necesitan
producir su propio folato porque se obtiene de la dieta,
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN FARMACOLOGÍA 2019
pero en caso de una exacerbación proteica se necesita
tener altas concentraciones de folato, por lo que se
comienzan a producir de manera endógena, por esto es
que sólo sirve para células que están en alta tasa de
división. Cuando se está enfermo durante mucho tiempo
lo ideal es mejorar la nutrición, particularmente en el
área de las vitaminas, porque esto da más dihidrofolato
y, por consiguiente, mayor cantidad de purinas y Para el tratamiento de la Espondilitis Anquilosante con
regeneración de tejidos. Todo este mecanismo es Infliximab (anticuerpo anti TNFα). La dosis recomendada
inhibido por el Metotrexato, lo que provoca que haya es de 5mg/kg administrados en perfusión intravenosa
nula posibilidad de regenerar tejidos y, por lo tanto, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión. A
debería matar a todas las que se encuentren en división las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión y
y a las que son productoras de proteínas. posteriormente cada 8 semanas. Para esta patología el
precio anual por paciente es de $ 9.672.432 para el
El metotrexato se utiliza prácticamente en todo, pero
gobierno. Como no todo el mundo tiene acceso a la
está autorizado para el tratamiento del cáncer, la
forma del gobierno la gente tiene que tener la posibilidad
psoriasis agravada, en todas las micosis, las arteritis,
de pagarlo vía farmacia, donde una inyección vale
profilaxis de la mayoría de las enfermedades de
$2.300.000. Una inyección en el mejor de los casos dura
pacientes inmunodeprimidos, etc. También es muy
21 días y se inyecta en el sitio donde está la afectación.
importante en ginecología, porque inhibe el cáncer
Este tratamiento es cuando se encuentra en estados
cervicouterino, de endometrio, cáncer de mamas,
avanzados ya que inicialmente la artritis y espondilitis se
proliferación de estos canceres, además elimina a la
trata con corticoides, metotrexato y después
MOLA hidatiforme y actúa eliminando tejidos y
ciclofosfamida, clorambucil, etc. Cuando ninguno de
provocando abortos en procesos de gestación que son
estos funcionó recién se justifica este tratamiento tan
inviables (erróneos). No se puede utilizar en el embarazo
caro. Su administración se justifica cuando la vida del
ni en la lactancia porque inhibe el crecimiento de los
paciente está en riesgo y los demás fármacos no son
ácidos nucleicos en el niño en desarrollo y produce
efectivos.
hipoplasia en la medula ósea. Sus efectos secundarios
son potentes, es el que mayor cantidad de nauseas El tratamiento con mejor sobrevida a un año en
produce dentro de esta familia de medicamentos, pacientes trasplantados de riñón de donante cadavérico
produce sobreinfecciones importantes y es hepatotóxica es la combinación de azatioprina y ciclofosfamida (No
a dosis crónicas. usar sólo corticoides).

SUEROS ANTILINFOCÍTICOS V1/2: ciclofosfamina 7,5-8 hrs (administrar 3 veces al

Los sueros son un conjunto líquido estéril de anticuerpos
anti una proteína. Actualmente se venden en Chile los
anticuerpos Anti receptor del linfocito T, anticuerpos anti
receptor de CD3, Anticuerpos anti receptor de IL-2 y
Anticuerpos anti CD4+ y CD8+.
Los que más se utilizan en Chile son el Infliximab,
etanercept y anakinra. Se usan en el servicio público y en
el privado, pero tienen que tener justificación clínica por
el alto costo de su uso.
día), metotrexato y tacrolimus es de 12 hrs (2 veces al
día) y la ciclosporina es de 25-30 hrs (administrar 1 al día).
Tacrolimus y metotrexato se usan en trasplante
hepático, pero ambos son hepatotóxicos: se asume que
el órgano nuevo es 100% funcional y que puede soportar
el daño. *El 30% de la población chilena entre 20 y 30
años tiene hígado graso; se pretende usar donante
cadavérico pediátrico para asegurar la indemnidad del
órgano.

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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN
INMUNOESTIMULANTES
Exacerban el sistema inmune (↑enzimas
citoplasmáticas, anticuerpos, citoquinas y linfoquinas).
BACTERIAS Y PRODUCTOS BACTERIANOS
Liofilizado de BCG: altamente inmunogénico, aumenta la
respuesta inmune y deja al organismo preparado para
defenderse de nuevos agentes. Muy usado en pediatría.
También se usa en el tratamiento de cánceres (ej.:
vejiga).
Desventaja: induce sensibilidad a tuberculina, no se
puede vacunar a pacientes que estén en tratamiento. Un
poco de fiebre y sudoración tras su administración.
FRACCIONES DE PARED CELULAR
Dimicolato de trealosa y muramil dipéptido, aumentan
la producción de anticuerpos. Activan los macrófagos.
También usado en pediatría.
BRONCHO-VAXOM O “VACUNA ORAL”
Es un liofilizado estéril de todos los antígenos de los
agentes más comunes en infecciones respiratorias altas
e infantiles: H. Influenzae, S. Pneumoniae, K.
Pneumoniae, K. Ozaenae, S. Aureus, S. Pyogenes, S.
Viridans y M. Catarrhalis.
Dos formas: cápsula o polvo para leche.
Tras la primera administración se genera una respuesta,
IgA (se sensibiliza). Una semana después se vuelve a
administrar y se genera una repuesta IgM y luego IgG.
Luego se administra la tercera semana, cuando la IgM
está en su peak. Se repite por tres meses, exacerbando
la memoria. Se recomienda que se dé por 2 años
seguidos antes del invierno y luego repetir a los 10 años.
Uso: pacientes pediátricos con muchas infecciones en
invierno. En adultos el ajuste de dosis sigue en estudio.
Desventaja: no está en el servicio público, $40.000/dosis
mensual. Produce dolor y malestar; la fiebre es rara.
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RIBOMUNYL
Similar al anterior, pero no tiene todos los antígenos,
sólo la fracción ribosómica de K. pneumoniae, S.
pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae.
Mismo mecanismo, pero se genera una respuesta
inmunitaria y de defensa que cubre no sólo tracto
respiratorio sino además gastrointestinal.
Desventaja: nueva, no se conoce su eficacia.
$150.000/dosis.
INTERFERONES
Inyectable. “Hace pensar” al organismo que hay una
infección. Produce una inmunoestimulación severa muy
eficaz. Se reserva para patologías que requieren mejorar
la respuesta inmunológica como en la infección por VHB
y VIH. No es una vacuna, no trata directamente el virus.
Útil en el tratamiento de cáncer por activación de Th17.
No se aísla de un animal, se produce en cepas de
levadura transformadas (producto de recombinación
genética).
Tx: 3-4 dosis, no más hasta que el paciente vuelva a estar
inmunodeprimido. El más importante: interferón β.
Desventaja: efectos adversos intensos (dolor, fiebre y
malestar). Muy caro ($600k), no está en la canasta VIH.
INMUNIZACIONES
PASIVAS
Se inyectan inmunoglobulinas, citoquinas o linfoquinas
de origen animal (o de levaduras).
Uso: urgencias (suero contra Loxosceles, rabia,
escorpión, difteria, tétanos; no ambulatorio) o
profiláctico.
Desventaja: muy caro, se usa sólo cuando corre riesgo la
vida del paciente (ISP guarda frascos de emergencia).
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UNIDAD II CLASE 6 INMUNOLOGÍA E INMUNOMODULACIÓN FARMACOLOGÍA 2019

ACTIVAS (VACUNAS)
 Viva atenuada
 Inactivada o muerta
 Toxoides
 Subunidades conjugadas: incluye DNA
recombinante (como la de la hepatitis B).

Promueve la producción de IgG en el tiempo. Algunas

necesitan una sola dosis para producir respuesta
(poliomielitis o sarampión). Otras requieren que se active
primero IgM y luego IgG (hepatitis B e influenza).

Importante respetar los plazos: p. ej. hepatitis B hay un

margen de entre 7 y 90 días en que se puede administrar
la siguiente dosis, ya que durante este tiempo se
mantiene la carga de IgM. Pasado este período, es como
si se inyectara por primera vez.

La carga de IgG se determina a través de serología. Si da

negativo a IgG, se debería volver a administrar la vacuna.

La profe dijo que el calendario de vacunación lo tenemos

que saber:

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