Trechos da publicação “Disfunção do córtex pré-frontal em

dependência / vícios: achados em neuroimagem e

implicações clínicas”
National Review of Neuroscience, 2011

Por Rita Z. Goldstein do Brookhaven National Laboratory, EUA e Nora D. Volkow do National Institute on Alcohol
Abuse and Alcoholism, EUA.

A dependência em drogas engloba um ciclo recidivante de intoxicação, compulsão, abstinência e desejo que
resulta em uso excessivo de drogas a despeito das consequências adversas (Figura 1). Drogas que são
abusadas por humanos aumentam a dopamina no circuito de recompensas e acredita-se que isso esteja por
trás dos seus efeitos recompensadores. Portanto, a maioria dos estudos clínicos sobre dependência tem se
concentrado nas áreas de dopamina mesencefálica (área tegmental ventral e substância negra) e nas
estruturas dos núcleos da base a que se projetam (estriado ventral, onde o núcleo accumbens está localizado
e estriado dorsal). que são conhecidas por estarem envolvidas na recompensa, condicionamento e formação
de hábitos1–3. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos trouxeram à luz mais recentemente e começaram a
esclarecer o papel do córtex pré-frontal (CPF) na dependência4. Vários processos são atribuídos ao CPF que
são fundamentais para a função neuropsicológica saudável - englobando emoção, cognição e
comportamento - e que ajudam a explicar por que a ruptura do CPF no vício pode afetar negativamente uma
ampla gama de comportamentos.

Figura 1
Manifestações comportamentais da síndrome de iRISA na dependência de drogas
Esta figura mostra os principais sintomas clínicos da dependência de drogas - intoxicação, compulsão, abstinência e
desejo - como manifestações comportamentais da síndrome de inibição da resposta prejudicada e atribuição de
saliência (iRISA, Impaired Response Inhibition and Salience Attribution, em Inglês). A automedicação pode levar à
intoxicação, dependendo do medicamento, quantidade, taxa de uso e variáveis individuais. Os episódios de compulsão
desenvolvem-se com algumas drogas, como o crack, e o uso de drogas torna-se compulsivo - muito mais da droga é
consumida e por períodos mais longos do que o pretendido - indicando um autocontrole reduzido. Outras drogas (por
1

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 exemplo, nicotina e heroína) estão associadas a um uso de drogas mais regimentado. Após a descontinuação do uso
excessivo ou repetido de drogas, desenvolvem-se sintomas de abstinência, incluindo falta de motivação, anedonia,
emoção negativa e aumento de reatividade ao estresse. O desejo excessivo... pode então abrir o caminho para o uso
adicional de drogas, mesmo quando o indivíduo viciado está tentando se abster das mesmas.

Figura 3
Um modelo de envolvimento do CPF no vício iRISA

Um modelo de como as interações entre as sub-regiões do córtex pré-frontal (CPF) podem regular as mudanças
cognitivas, emocionais e comportamentais no vício. O modelo mostra como as mudanças na atividade das sub-regiões
do CPF em indivíduos dependentes se relacionam com os principais sintomas clínicos da dependência - intoxicação e
compulsão, abstinência e ânsia - em comparação com a atividade da CPF em indivíduos ou estados saudáveis não
dependentes. O modelo se concentra particularmente no controle inibitório e na regulação emocional. Os ovais azuis
representam sub-regiões dorsais do CPF (incluindo o CPF dorsolateral (DLPFC em Inglês), o córtex cingulado
anterior dorsal (dACC em Inglês) e o giro frontal inferior; ver TABELA 1) que estão envolvidos no controle de ordem
superior (processos "frios"). Os ovais vermelhos representam sub-regiões ventrais de CPF (o córtex orbitofrontal
medial (CFOm em Inglês), o CPF ventromedial e o ACC rostroventral) que estão envolvidos em processos mais
automáticos e relacionados à emoção (processos "quentes").

As funções neuropsicológicas relacionadas à droga (por exemplo, saliência de incentivo, vontade de tomar droga, viés
de atenção e busca de drogas) que são reguladas por essas sub-regiões são representadas por tons mais escuros, e
funções não relacionadas a drogas (por exemplo, esforço sustentado) são representadas por tons mais claros.

a | No estado saudável, predominam funções cognitivas, emoções e comportamentos não relacionados à droga
(mostrados pelos grandes ovais de cor clara) e respostas automáticas (emoções e tendências de ação que podem levar
ao consumo de drogas) são suprimidas pela entrada do CPF dorsal (mostrado pela seta grossa). Assim, se uma pessoa

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 em estado saudável é exposta a drogas, o comportamento excessivo ou inadequado de tomada de drogas é evitado ou
interrompido ("Pare!").

b | Durante a ânsia e a abstinência, as funções cognitivas, as emoções e os comportamentos relacionados às drogas

começam a eclipsar as funções não relacionadas à droga, criando um conflito em relação ao consumo de drogas
("Pare?"). A diminuição da atenção e / ou valor são atribuídos a estímulos não relacionados à droga (mostrados por
ovais mais claras menores), e essa redução está associada à redução do autocontrole e à anedonia, reatividade ao
estresse e ansiedade. Há também um aumento (mostrado pelos ovais escuros maiores) na cognição com base em
drogas e desejo induzido por estímulo e desejo de drogas.

c | Durante a intoxicação e compulsão, as funções cognitivas relacionadas à não-droga de alta ordem (mostradas pela
pequeno oval azul claro) são suprimidas pelo aumento de insumos (mostrado pela seta espessa) das regiões que
regulam as funções "quentes" relacionadas à droga (oval vermelho escuro grande). Ou seja, há diminuição de insumos
de áreas de controle cognitivo de ordem superior (mostradas pela fina seta tracejada), e as regiões "quentes" passam a
dominar o input cognitivo de ordem superior. Assim, a atenção restringe-se a enfocar as dicas relacionadas às drogas
sobre todos os outros reforçadores, sendo que a impulsividade aumenta e também emoções básicas - como medo, raiva
ou amor - são liberadas, dependendo do contexto e das predisposições individuais. O resultado é que comportamentos
automáticos, impulsionados por estímulos, como consumo compulsivo de drogas, agressão e promiscuidade,
predominam ("Vá!"). Este modelo não leva em conta o desafio de localizar as funções do CPF ou a evidência de que
alguns indivíduos dependentes usam drogas para se automedicarem na tentativa de normalizar as funções do CPF
[embora a parte (a) possa representar uma aproximação das funções CPF normalizadas nesses indivíduos].

Controle Inibitório no Vício

A toxicodependência é marcada por perturbações cognitivas leves, mas generalizadas que podem acelerar o
seu curso, ameaçar a abstinência sustentada ou aumentar o atrito do tratamento. O CPF é essencial para
muitos desses processos cognitivos, incluindo atenção, memória de trabalho, tomada de decisão e desconto
de atrasos, todos comprometidos em indivíduos dependentes. Outra importante função cognitiva do CPF é o
autocontrole, e aqui nos concentramos no papel do CPF nesse processo na dependência. O autocontrole
refere-se, entre outras operacionalizações, à capacidade de uma pessoa para reorientar ou descontinuar um
comportamento, particularmente quando esse comportamento pode não ser ótimo ou vantajoso, ou é
percebido como algo incorreto a ser feito. Isto é pertinente para o vício, pois, apesar de algumas percepções
quanto às consequências devastadoras das drogas, os indivíduos que são dependentes mostram uma
capacidade prejudicada de inibir o consumo excessivo das mesmas. O controle inibitório prejudicado, que é
uma operação-chave no autocontrole, provavelmente também contribuirá para o engajamento em atividades
criminosas com a finalidade de se obter a referida droga e fundamentar a regulação prejudicada das emoções
negativas, como sugerido acima. Essas deficiências também podem predispor os indivíduos ao vício.
Consistente com relatos anteriores, o autocontrole das crianças durante a primeira década de vida prediz
dependência de substâncias em sua terceira década de vida.

Sumário e Conclusões
Em geral, estudos de neuroimagem revelaram um padrão emergente de disfunção de CPF generalizada em
indivíduos dependentes de drogas que está associado a mais resultados negativos - mais uso de drogas, pior
desempenho da tarefa relacionada ao CPF e maior probabilidade de recaída. Em indivíduos dependentes de
drogas, a ampla ativação do CPF ao consumir cocaína ou outras drogas e com a apresentação de sinais
relacionados à droga é substituída pela hipoatividade generalizada do PFC durante a exposição a desafios
emocionais e cognitivos de ordem superior e / ou durante a abstinência prolongada. As funções do PFC mais
pertinentes à dependência incluem autocontrole (ou seja, regulação emocional e controle inibitório) para
encerrar ações que não são vantajosas para o indivíduo, manutenção da excitação motivacional necessária
para se engajar em objetivos comportamentos e autoconsciência. Embora a atividade entre as regiões do

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 CPF seja altamente integrada e flexível, de modo que qualquer região esteja envolvida em múltiplas
funções, o CPF dorsal (incluindo o dACC, DLPFC e giro frontal inferior) tem sido predominantemente
implicado em funções de controle top-down e metacognitivas, o CPF ventromedial (incluindo ACC
subgenual e mOFC) na regulação emocional (incluindo condicionamento e designação de saliência de
incentivo a drogas e estímulos relacionados a drogas) e o CPF ventrolateral e OFC lateral em tendências de
resposta automática e impulsividade. A disfunção dessas regiões do CPF pode contribuir para o
desenvolvimento do desejo compulsivo, do uso compulsivo e da "negação" da doença e da necessidade de
tratamento - sintomas característicos da dependência de drogas. Essa disfunção do CPF pode, em alguns
casos, preceder o uso de drogas e conferir vulnerabilidade para o desenvolvimento de transtornos por uso de
substâncias. Independentemente da direção da causalidade, os resultados dos estudos de neuroimagem
revisados aqui sugerem a possibilidade de que biomarcadores específicos possam ser direcionados para fins
de intervenção.

Densidade pré-frontal reduzida nos vícios

Estudos de imagem estrutural mostraram redução da densidade ou espessura da matéria cinzenta do CPF nas
populações de dependência (até 20% de perda). Por exemplo, os decréscimos do CPF da substância
cinzenta, especificamente no CPF dorsolateral (DLPFC), foram documentados em indivíduos que são
dependentes de álcool. Esses decréscimos estão associados ao uso prolongado de álcool durante a vida e pior
função executiva, e persistem de 6 a 9 meses até 6 anos ou mais de abstinência1. Apesar de alguns
resultados conflitantes, a maioria dos estudos em indivíduos que são viciados em cocaína, metanfetamina,
heroína (mesmo quando em terapia de reposição com metadona) e nicotina relatam reduções semelhantes de
matéria cinzenta de PFC - que são mais evidentes no DLPFC, ACC e córtex orbitofrontal (COF) - que estão
associados com maior duração ou maior gravidade do uso de drogas. A persistência dessas mudanças
estruturais além do fim do uso de drogas e da abstinência a longo prazo sugere uma influência de fatores
pré-mórbidos ou estáveis que podem predispor os indivíduos ao uso e dependência de drogas durante o
desenvolvimento... Se isso predispõe ao vício ou é uma consequência do vício, esse menor volume de
matéria cinzenta do CPF, particularmente no COF medial, está associado à tomada de decisão desvantajosa,
o que poderia levar a consequências catastróficas na vida de indivíduos dependentes.

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