INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE

BIOTECNOLOGÍA

ACADEMIA DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

MANUAL DE PRÁCTICAS DE LABORATORIO

DISEÑO Y ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

ELABORADO POR:

María Esther Bautista Ramírez

Verónica Chávez Infante

Yolanda Gómez y Gómez

1
 ÍNDICE GENERAL

PÁG

PRACTICA 1. Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación 3

PRÁCTICA 2. Solubilidad y factores que la modifican 6

PRÁCTICA 3. Análisis farmacéutico de tabletas de paracetamol 9

PRÁCTICA 4. Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión 12

PRÁCTICA 5. Estabilidad acelerada de medicamentos 14

PRÁCTICA 6. Valoración de los productos de descomposición de fármacos 18

2
 PRACTICA No.1

Caracterización física y química de los ingredientes de preformulación

Objetivo General

Determinar las propiedades físicas y químicas del principio activo

Objetivos Específicos

 Observar la morfología del fármaco y cuál es su importancia en los estudios de preformulación

 Identificar el pH en el cual es soluble el principio activo y por qué es importante esta
característica.
 Realizar el ensayo de identificación del principio activo
 Determinar el coeficiente de partición del fármaco para determinar la naturaleza de la
molécula.

Introducción

Los medicamentos son sistemas de administración de fármacos. Así pues, son medios para
administrar los fármacos de una forma segura, eficaz, reproducible y conveniente. Cada tipo de
forma farmacéutica requiere un estudio cuidadoso de las propiedades físicas y químicas de las
sustancias farmacológicas con el fin de lograr que el producto sea estable y eficaz, entre estas
propiedades se encuentran el tamaño de partícula, solubilidad, disolución, coeficiente de
partición, constante de ionización, propiedades cristalinas, estabilidad y propiedades
organolépticas. La preformulación puede describirse como una fase del proceso de desarrollo del
medicamento en la que se caracterizan las propiedades físicas, químicas y mecánicas que permitan
diseñar las formas farmacéuticas que le confieran mayor estabilidad, seguridad y eficacia. En esta
etapa es prioritario tener disponibilidad de los datos en una fase temprana del diseño del
medicamento, con el fin de adoptar las medidas necesarias para definir las propiedades
fisicoquímicas y la manera como éstas podrían afectar el desarrollo potencial de una posible forma
farmacéutica. Las actividades involucradas en esta etapa son:

Evaluación de la Compatibilidad: Evalúan la compatibilidad del fármaco con los auxiliares de

formulación (como excipientes) y entre las formas farmacéuticas de los medicamentos.
Evaluación de la estabilidad: Mediante los estudios primarios se permite evaluar la estabilidad de
los medicamentos a través de los tipos y mecanismos de descomposición (hidrólisis, solvólisis,
oxidación, reducción, racemización, epimeración, entre otros).
Métodos de procesamiento: Determinan los efectos de los métodos de procesamiento sobre las
propiedades físicas y químicas del fármaco.
Estudios de degradación: Tienen en cuenta los estudios forzados de degradación en diferentes
formas de presentación del medicamento.

3
En la tabla 1 se muestra una lista de la información recomendada que se necesita para la
preformulación

Tabla1. Caracterización de un fármaco mediante la preformulación

Prueba Método/función/caracterización
Espectroscopia Ensayo simple con UV
Solubilidad Solubilidad de fases, pureza
Acuosa Solubilidad intrínseca, efectos del pH
Pka Control de solubilidad, formación de sales
Sales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidad
Disolventes Vehículos, extracción
Coeficiente de partición Lipofilia, actividad de la estructura
Disolución Biofarmacia
Punto de fusión Polimorfismo, hidratos,solvatos
Desarrollo del ensayo UV, HPLC
Estabilidad (en solución y estado sólido) Térmica, hidrólisis, oxidación, fotólisis, iones
metálicos, pH
Microscopia Morfología, tamaño de partícula
Flujo del polvo
Densidad
Angulo de reposo
Propiedades de compresión Formación de comprimidos y cápsulas
Compatibilidad con el excipiente Elección del excipiente

Metodología

1. El profesor asignará los fármacos de estudio

2. Desarrollo del ensayo de identidad. Investigar en la farmacopea según el principio activo.
3. Realizar las pruebas de solubilidad en agua destilada y a diferentes pH, pesando 10 mg del
fármaco en 1 ml de solución a los diferentes pH (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).
4. Realizar un espectro UV, disolviendo 1 mg del fármaco en 10 ml de agua al pH en el cual se
solubilice el fármaco.
5. Determinar el coeficiente de partición del fármaco pesando 10 mg y mezclando 5 ml de
agua y 5 ml de octanol, separar las fases, filtrar, diluir y determinar la concentración en
cada fase del fármaco utilizando una curva tipo.

DETERMINACION DE SALICILATOS

Preparar una solución del estándar de ácido acetilsalicilico para obtener concentraciones de 30,
20, 10, 5 y 2.5 g/ml. Disolver el estándar agregando NaOH 0.1 N. Determinar la absorbancia a 298
nm

DETERMINACIÓN DE SULFADIAZINA

4
Elaborar una curva tipo de sulfadiazina con las siguientes concentraciones: 10, 5, 2.5, 1.0, 0.5,
0.25 g/ml. Disolver el fármaco con un poco de NaOH. Leer a 265 nm, utilizando como blanco el
disolvente de la curva.

6. Analizar microscópicamente la morfología y el tamaño de partícula del fármaco.

Cuestionario.

1. Investigar qué es polimorfismo y cuantos tipos existen

2. Investigar las condiciones de tensión que se utilizan para valorar la estabilidad en la
preformulación del fármaco sólido y en solución acuosa.
3. Cómo se evalúa la compatibilidad del fármaco con los excipientes

Bibliografía: Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas ,
Churchill Livingtone, 2007.2ª Ed. ,ISBN.8481717289.

5
 Practica No. 2

Solubilidad y factores que la modifican

Objetivo general
 Que el alumno evalué la importancia de las condiciones en que se lleva a cabo la solubilidad de
un fármaco

Objetivos específicos.
 Se evaluarán las condiciones de pH, temperatura y concentración de un polímero y la
importancia de estos parámetros para que se lleve a cabo su liberación del mismo.
 Se analizará la ventaja de un polímero como transportador y la influencia de la concentración
de este, en la liberación de un fármaco en diferentes condiciones de temperatura y pH.

Introducción

Los parámetros de solubilidad se han utilizado para la selección de disolventes de polímeros,

resinas y plastificantes y se han relacionado con la solubilidad de los fármacos, la adhesión de
cubiertas y comprimidos e interrelación fármaco excipiente. Los polímeros se emplean en farmacia
como viscosantes, en cubiertas y como vectores de medicamentos
La entrega controlada de farmacos se produce cuando un polímero, ya sean naturales o sintéticos,
es juiciosa la combinación con un medicamento o agente activo de tal manera que el agente activo
se libere del material de una forma prediseñada. En la mayoría de los sistemas de liberación
controlada, el fármaco, se introduce en el interior de lo que se denomina transportador, siendo
éste normalmente un material polímero. La velocidad de liberación de la sustancia deseada está
prácticamente controlada por las propiedades del polímero, aunque por otra parte, existen otros
factores, tales como el pH del medio en el que se va a realizar la liberación. Teniendo en cuenta
estos factores, es posible conseguir sistemas de liberación que actúen lentamente y de forma
continua durante largos periodos de tiempo. La utilización de estos materiales supone un gran
avance en la administración de fármacos, debido a que si se tienen en cuenta los sistemas
conocidos hasta ahora, los perfiles de actuación son muy diferentes. Con la mayoría de los
sistemas convencionales para la administración de un fármaco, el nivel de dicha sustancia en el
organismo, alcanza un valor máximo y después cae hasta un mínimo, siendo necesaria la
aplicación de una nueva dosis. Además, si el máximo o el mínimo de concentración del fármaco en
el medio se sitúan por encima del nivel de toxicidad o por debajo del nivel mínimo efectivo, se
pueden producir de forma alternante períodos de toxicidad y de ineficacia. Esta situación es
particularmente problemática si ambos niveles (toxicidad y efectividad) están muy próximos. En
este punto, los sistemas poliméricos presentan la ventaja de que son capaces de mantener la
concentración de fármaco entre esos dos niveles a partir de una única dosis, así como de liberarla
de una forma continua en un tiempo determinado. Para que la sustancia que se va a liberar
alcance el lugar de liberación deseado, en primer lugar, se tiene que producir la difusión de la

6
misma desde la superficie de su transportador hasta el medio que lo rodea y a partir de ahí,
mediante un marcador alcanzará el lugar sobre el que deberá ejercer su efecto. El
comportamiento de liberación de agentes bioactivos es el resultado del fenómeno de difusión en
el polímero y de restricciones de transferencia de masa en la interface polímero/líquido.
Independientemente del sistema de liberación, el coeficiente de difusión del agente bioactivo a
través del polímero depende de los parámetros estructurales y morfológicos del mismo así como
de la concentración de soluto en él. Una de las tareas más laboriosas en el campo de la tecnología
de la liberación controlada, reside en el desarrollo de formulaciones polímeros (tipo matriz)
capaces de liberar fármacos a velocidad constante durante un tiempo determinado. Una
aproximación es la utilización de polímeros hidrófilos que presenten la capacidad de hincharse en
un medio acuoso, sin disolverse, y de liberar el fármaco disuelto o disperso en ellos,
proporcionando una velocidad prácticamente constante.

Materiales

 Sulfadiazina
 Acido acetilsalicílico
 Soporte: ácido algínico
 Vasos de precipitados
 Pipetas pasteur o jeringas
 Parrillas
 Agitadores magnéticos
 Baño maría

Metodología

1. Preparar 500ml de solución de CaCl2 0.3M

2. Preparar 500ml de solución salina a pH 7.
3. Preparar 50ml de solución de ácido algínico a concentraciones de 0.5, 1, 1.5 y 2%, primero
hidratar en frío y posteriormente solubilizarlo a 40°C con agitación. Mantenerlo en agitación y
en baño maría a esa temperatura.
4. Suspender el fármaco en una 10ml de agua (0.2 g) y adicionarlo al soporte que se encuentra
en baño maría, mezclar hasta homogenizar.
5. Con ayuda de pipetas Pasteur o jeringas tomar la solución anterior y dejarla caer poco a poco
(en forma de gotas) en la solución endurecedora (CaCl2) con el fin de formar pequeñas
esférulas.
6. Al terminar, filtrar las esférulas con ayuda de gasa, enjuagarlas con solución salina y
almacenarlas en refrigeración en un frasco que tenga solución salina.

PRUEBAS

1. Realizar previamente una curva de concentración del fármaco.

7
 2. Contar las esférulas, separarlas por tamaño (lo más uniforme posible) y dividir el total de
esférulas en 4 partes.
3. Adicionar en dos vasos de precipitados 50ml de buffer a pH 3 y 50ml de buffer a pH 7
respectivamente.
4. Colocar en dos vasos más, 50ml de agua a 25 y 35°C respectivamente (mantener las
temperaturas).
5. Adicionar las esférulas a cada vaso y mantener una agitación constante, tomar 2ml de
muestra cada 5min hasta acompletar 30min.
6. Leer en el espectro

Cuestionario
1. ¿Defina solubilidad?
2. ¿qué factores influyen en la solubilidad?
3. Diga la diferencia entre solubilidad y disolución

Referencias

Heller J, Pangburn SH y Penhale DWH, "uso de polímeros en Bioerodible autorregulado sistemas

de entrega de drogas", en la liberación controlada de tecnología, aplicaciones farmacéuticas, Lee
PI, y la buena WR (eds.), Washington, DC, ACS Symposium Series, pp 172-187, 1987

Saéz et al. , “Revista Iberoamericana de Polímeros”, Volumen 5(1), Marzo de 2004. Hidrogeles y
Fármacos, pp 586

8
 Práctica No.3

Análisis farmacéutico de tabletas de paracetamol

Objetivo:
 El alumno conocerá los parámetros de comprobación de la calidad de la Forma Farmacéutica:
tabletas o comprimidos.

Introducción

Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por compresión
mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios activos, con la adición,
en la mayoría de los casos, de diversos excipientes.

Los parámetros de comprobación de la calidad de las tabletas son los siguientes:

1. Apariencia
 Color (no uniforme o moteado)
 Olor (desagradable: indicativo de alteración química en alguno de sus componentes) y Sabor
 Textura superficial

2. Caracteres Geométricos
 Forma y marcas
 Dimensiones (diámetro, corona , borde)

3. Caracteres Mecánicos
 Resistencia a la fractura (Dureza)
 Resistencia mecánica (Friabilidad)

4. Caracteres Químicos
 Identidad del principio activo
 Ensayo de principio activo (Valoración)
 Compuestos de degradación
 Contenido en agua (Humedad)

5. Caracteres Posológicos
 Variación de peso
 Uniformidad de contenido

6. Caracteres de Biodisponibilidad o Indicadores Biofarmacéuticos

 Tiempo de desintegración
9
 Disolución
Metodología
Realizar las siguientes pruebas de control de calidad para las tabletas:

1. Apariencia (20 tabs): Color, Olor, Textura superficial

2. Peso promedio: Se pesan 20 tabletas y se calcula el peso medio. La variación respecto del
valor medio en el peso de no más de 2 tabletas no puede sobrepasar en un porcentaje mayor
que el que se indica en la siguiente tabla y ninguna tableta debe de diferir en más del doble de
ese porcentaje

3. Tomar un comprimido (pesado) y someter al perfil de disolución como se indica:

I. Aparato 1: 50 rpm
II. Medio: solución reguladora de acetato 0,05 M, preparada mezclando 2,99 g de acetato de
sodio trihidrato y 1,66 ml de ácido acético glacial con agua para obtener 1 litro de una
solución de pH 4,50 ± 0,05.
III. Tomar muestra (3 ml) cada minuto los primeros 5 min y después cada 5 min hasta los 30
min.
IV. Filtrar y determinar la cantidad de paracetamol a 248 nm, realizando diluciones si es
necesario utilizando la curva tipo de la práctica 1.
V. Graficar el % liberado contra el tiempo
VI. Determinar el modelo de disolución al que se ajustan los datos obtenidos
VII. Utilizar la siguiente curva para calcular las concentraciones del fármaco
g/ml de Absorbancia 248 nm
paracetamol
2.5 0.158

5.0 0.256

10 0.458

20 0.914

Tolerancia - No menos de 80 % (Q) de la cantidad declarada de C9H8O4 se debe disolver en 30

minutos.

10
 5

% fármaco disuelto
4

3
2
1
tiempo

Perfil de disolución aparente típico de un fármaco contenido en una forma farmacéutica sólida. 1.
Tiempo para la humectación inicial de la forma de disificación.2. Desintegración de la forma en
gránulos grandes.3. Desagregación en gránulos pequeños.4. Disolución mayoritaria del fármaco. 5.
Máximo disuelto.

Cuestionario

¿Qué determina la calidad de los comprimidos para caracterizarlos como terapéuticamente útiles?
Enlista cuales son los parámetros de comprobación de la calidad de las tabletas:
Enlista las pruebas que pide la farmacopea para el análisis de tabletas de paracetamol, menciona
los límites de calidad para cada prueba y el método por el cual deben realizarse:
En los métodos generales de análisis (MGA) de la FEUM investiga lo que es una prueba de
disolución:
¿Qué tipo de medios o soluciones son las que se emplean típicamente para la prueba de
disolución según FEUM?
Efectúa la descripción de los aparatos 1 y 2 de la prueba de disolución:
¿Cuál es el significado de Q en una prueba de disolución?
Realiza los diagramas de flujo para la prueba de identidad y otro para la prueba de disolución:

Bibliografía

J.Helman, Farmacotecnia Tomo VI ed. CECSA

Blog www.uv.mx/personal/izcamacho
FEUM 9a. Ed.

11
 Práctica No. 4

Optimización de una formulación farmacéutica en forma de suspensión

Una suspensión es un sistema disperso heterogéneo constituido por partículas de un sólido

insoluble (fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0.1 micra, dispersadas en un líquido
(medio dispersante). En general la formulación de una suspensión es la siguiente: principio activo,
humectante, viscosante, agente floculante, medio dispersante además de otros como son
correctores de sabor, aromas, antioxidantes, conservadores, redispersantes, reguladores de pH. La
formulación de una suspensión requiere el conocimiento de las propiedades de la fase dispersa y
el medio dispersante. Los materiales para la formulación de una suspensión deben ser
cuidadosamente seleccionados dependiendo de la vía de administración y los posibles efectos
adversos. Es importante conocer las propiedades del material a suspender, las partículas deben
tener baja tensión superficial y se deben humedecer fácilmente, se pueden añadir surfactantes
para favorecer estas propiedades, el tamaño de partícula influye en la absorción, distribución y
biodisponibilidad del fármaco, la viscosidad del medio de dispersión puede ser alta ya que
favorecen una baja sedimentación. Las suspensiones son una importante forma de administración
de fármacos incluyendo la oral, tópica, parenteral e incluso oftálmica. Es importante recordar
cuando se desarrolla una formulación que todos los componentes tienen un efecto en la
estabilidad física y química de la suspensión, en la tabla 1 se muestran los excipientes más
utilizados para elaborar una suspensión.

Excipientes Excipientes Excipientes

Ácido acético etanol propilenglicol

(glacial)
Acetona Acido fumárico propilparabeno

Aerosil 200 Glicerol Simeticona

Aspartame Ácido clorhídrico Acetato de sodio

Bentonita hidroxipropilcelulosa Cloruro de sodio

Acido benzoico Kaolin Citrato de sodio

Alcohol lecitina Gluconato de sodio

bencílico

Hidróxido de maltodextrina Hipoclorito de

calcio sodio

Carragenina metiparabeno Dióxido de titanio

12
Metodología:
Elaborar las siguientes formulaciones:
Composicion (%p/v) A B C D E
Sulfadiazina 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
Benzoato de sodio 0.04 0.04 0.04 0.04
Celulosa (Avicel) 0.15 0.15 0.12 0.15
Ac. Citrico 0.2 0.2
Carboximetilcelulosa 0.04
Fosfato Sodicodibasico 0.28 0.28
glicerina 1 mL 1 mL 1 mL 1 mL
Sol. de sorbitol al 70 % 7 mL 7 mL 7 mL
H2O cbp 20 mL 20 mL 20 mL 20 mL 20 mL

Pesar los componentes de cada formula y añadir en el siguiente orden:

1. A 10 mL de agua añadir el conservador previamente pulverizado y mezclar hasta dispersión
homogénea.
2. Añadir lentamente el Avicel y mezclar hasta dispersar.
3. Añadir lentamente la CMC y mezclar hasta una completa disolución.
4. Añadir la solución de sorbitol al 70%, la glicerina y mezclar.
5. Determinar pH.
6. Disolver el fosfato sódico y el ácido cítrico previamente pulverizados en 2 mL de agua, añadirlo
a la formulación y mezclar.
7. Suspender la sulfadiazina hasta conseguir homogeneidad.
8. Determinar pH
Una vez terminadas las formulaciones, determinar:
a) Velocidad de sedimentación
b) Concentración de sulfadiazina
c) Densidad relativa
d) pH
e) Características físicas

Cuestionario

1. ¿En qué casos se utiliza la forma farmacéutica en suspensión?

2. ¿Cuáles son los componentes de una suspensión? Dé ejemplos de ellos
3. ¿Qué es un sistema floculado y un sistema defloculado?
4. ¿Cómo se determina la viscosidad en una suspensión?

Bibliografía:

Michael E. Aulton., Farmacia: La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas , Churchill
Livingtone, 2007.2ª Ed. ISBN.8481717289.
13
 Práctica No. 5

Estabilidad acelerada de medicamentos

Objetivo
 Proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas,
microbiológicas y biológicas del medicamento, varían con el tiempo bajo la influencia de
factores tales como: temperatura, humedad y luz.

Introducción

Estabilidad es la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material

para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas,
fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. La estabilidad de las
sustancias farmacéuticas, en las formas de dosificación, es muy importante desde el punto de vista
industrial y legal sanitario, tienen como fin el comprobar la capacidad de los medicamentos para
almacenarse por tiempos relativamente largos, determinando tiempos o fechas límite para uso
conveniente, también sirven para el reconocimiento entre diferentes fórmulas o procesos de
fabricación, de las condiciones óptimas de preparación. Generalmente se considera que un
medicamento ha caducado o que no es adecuado para su consumo cuando una determinada
fracción de la cantidad original de las moléculas ha desaparecido, es decir que su concentración no
ha disminuido por debajo del 90% del valor declarado en el marbete, durante y hasta el fin de su
fecha de caducidad.

Las pruebas de estabilidad acelerada son estudios designados para aumentar la degradación
química o el cambio físico en un fármaco o forma farmacéutica, usando condiciones de
almacenamiento exageradas. Tienen como fin el visualizar los posibles efectos químicos a largo
plazo y los efectos de tiempos de exposición cortos a condiciones climáticas extremas. La norma
oficial mexicana NOM-073-SSA1-2005, estabilidad de medicamentos establece los requisitos de los
estudios de estabilidad que deben efectuarse a los medicamentos nacionales o importados que se
comercialicen en México, esta norma es de observancia obligatoria en los establecimientos para la
producción de medicamentos para uso humano (título decimosegundo, capítulo VII, artículo 257,
fracción I de la ley general de salud), la vigilancia y el cumplimiento de la presente norma
corresponde a la secretaría de salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación de la
misma.

En los estudios de estabilidad acelerada para registro de un medicamento o modificaciones a las

condiciones de registro, se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la
formulación y el material de envase sometido a registro, de acuerdo al siguiente cuadro:

14
 A. Medicamentos con fármacos nuevos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa+- 5% 30,60,90 y 180 días

para formas farmacéuticas sólidas

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas 30,60,90 y 180 días

farmacéuticas líquidas y semisólidas

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para todas Inicial, 90 y 180 días

las formas farmacéuticas

B. Medicamentos con fármacos conocidos

Condiciones de almacenamiento Análisis

40ºC+/-2oC con 75% de humedad relativa+- 5% 30,60 y 90

para formas farmacéuticas sólidas

40ºC+/-2oC a humedad ambiente para formas 30,60 y 90

farmacéuticas líquidas y semisólidas

30ºC+/-2oC a humedad ambiente para todas Inicial y 90 días

las formas farmacéuticas

Tabletas y grageas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda.

Cápsulas y obleas: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas del contenido de la cápsula u oblea, desintegración y/o disolución, humedad
cuando proceda.

Emulsiones: Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características

organolépticas, viscosidad, y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoración
de los mismos, limites microbianos, esterilidad, y prueba de irritabilidad ocular o en piel, en el

15
análisis inicial y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo con el tapón para determinar si
existe alguna interacción entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.

Soluciones y Suspensiones: Los parámetros a evaluar son la concentración del fármaco,

características organolépticas, pH, límites microbianos, y cuando proceda resuspendabilidad (en
suspensiones), pérdida de peso (envase de plástico), prueba de eficacia de conservadores y/o
valoración de los mismos, esterilidad, materia particulada y pruebas de irritabilidad ocular o en
piel, que se deben llevar a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe
alguna interacción que afecte la estabilidad del producto.

Polvos y liofilizados: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características
organolépticas, humedad; y cuando proceda prueba de eficacia y/o valoración de los mismos,
esterilidad, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Si el producto es para
reconstituir, se debe prepara de acuerdo a las instrucciones indicadas en la etiqueta y los
parámetros a examinar durante el periodo de conservación recomendado son: concentración del
fármaco, característica organoléptica y pH.

Aerosoles y nebulizadores: Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, dosis
entregadas (mg/acción de válvula), características organolépticas, tamaño de partícula
(suspensiones). S e deben considerar las especificaciones para limites microbianos o la cuenta
total de microorganismos aerobios, cocos gran positivos y estafilococos coagulasa positiva, cuando
proceda.

Cremas, geles, pastas y ungüentos (pomadas): Los parámetros a evaluar son: concentración del
fármaco, características organolépticas, homogeneidad, penetrabilidad y/o viscosidad; y cuando
proceda: pH, prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, tamaño de
partícula de irritabilidad ocular o en piel, límites microbianos; estas pruebas se deben llevar a cabo
en análisis inicial y final.

Un cambio significativo en estudios de estabilidad acelerada se define como:

1. Pérdida de potencia del 5% del valor inicial de valoración del lote

2. Todo producto de degradación que exceda su límite
3. Fuera de límites de pH
4. Disolución fuera de límites
5. Fuera de especificaciones de apariencia y propiedades físicas

Si ocurre un cambio significativo a 40oC/75% de Humedad relativa (HR), entonces debe realizarse
un estudio incluyendo los datos de 6 meses de un estudio de 1 año a 30oC y 60% de HR.

Metodología

Realizar la siguiente metodología para las tabletas de tiempo inicial, 1, 2 y 3 meses de estabilidad

1. Pesar 10 tabletas de ácido acetilsalicílico por separado, calcular el peso promedio y

triturarlas.
2. Pesar una cantidad equivalente a 50 mg de ácido acetilsalicílico.
16
 3. Pasar a un matraz volumétrico de 50 ml.
4. Agregar 20 ml de agua y 10 ml de NaOH 1N, agitar y llevar al aforo con agua.
5. Mezclar y filtrar.
6. Tomar una alícuota de 5 ml y llevarla a un matraz aforado de 100 ml posteriormente llevar
al aforo con NaOH 0.1N, mezclar.
7. Leer a 298 nm y calcular la concentración de AAS con la curva tipo de salicilatos.

Cuestionario

1. ¿Qué es estabilidad química y cómo se mide?

2. ¿Cómo se predice cuánto durará un producto farmacéutico para llegar a 90% de su
principio activo (t 90%)?
3. ¿Qué parámetros se determinan a supositorios y óvulos para evaluar su estabilidad?
4. ¿Cómo se determina la estabilidad a largo plazo?
5. ¿Cómo se lleva a cabo la selección de lotes para realizar los estudios de estabilidad?

Bibliografía

1. Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed.

2002, México.
2. NOM-073-SSA1-2005

17
 Práctica No. 6

Valoración de los productos de descomposición de fármacos.

Los medicamentos están constituidos de moléculas orgánicas llamados fármacos que son los que
interactúan con el organismo vivo para producir el efecto terapéutico. La descomposición de un
medicamento se da por reacciones con agentes inertes del medio ambiente, como el agua, el
oxígeno o la luz. Por lo regular las condiciones de reacción son las ambientales, además de que la
duración de éstas se dan en el término de meses o años. Los tipos de degradación más
importantes de los productos farmacéuticos son la hidrólisis, la oxidación y la fotólisis. En los
análisis de estabilidad se deben de analizar tanto los fármacos intactos así como los productos de
degradación, de ser posible seguir el transcurso de una reacción midiendo los productos de la
misma. En estudios de fórmulas nuevas es difícil diferenciar o discriminar si hay degradación o no
cuando la degradación es incipiente, una medida precisa de los productos de degradación requiere
de su caracterización como en el caso de tetraciclina la cual da productos de degradación
nefrotóxicos como la 4-epianhidrodrotetraciclina. Es importante hacer notar que los fármacos
pueden sufrir diferentes tipos de degradación que nos llevaran a diferentes productos de
reacción. Cuando se quiere identificar una reacción de degradación desde el principio, no se
requiere únicamente que el método sea específico, sino que también sea suficientemente sensible
para identificar cualquier variación con respecto a la concentración final. La transformación
química de los fármacos produce sustancias menos activas y menos tóxicas en la mayoría de los
casos, lo que conduce a un efecto terapéutico ineficiente o incluso nulo. Aunque también podrían
ocurrir transformaciones en las que la toxicidad se vea incrementada o en las que la potencia
farmacológica sea exacerbada. Un caso muy conocido de incremento en la toxicidad debido a
transformaciones químicas es la del fármaco diyododietilenetano o Stalinon, introducido en
Francia en 1953, donde la transformación de este producto en triyodoetilenetano y sobre todo en
monoyodoetilenetano provocó la muerte a 101 personas. La potencia terapéutica de los fármacos
podría desaparecer cuando estos sufren reacciones de degradación como la hidrólisis o la
oxidación como la penicilina, adrenalina y atropina. En otros casos por ejemplo la rifampicina
genera productos de degradación que no son tóxicos y que conservan la misma potencia que la
rifampicina. Los productos de degradación deben identificarse y limitar su concentración hasta
donde sea posible, asegurando particularmente que estos no contribuyan a un incremento en la
toxicidad del preparado farmacéutico. Para el desarrollo del método analítico que distinga entre
las diferentes moléculas generadas como productos de degradación es importante medir una
propiedad del fármaco que cambie cuando un grupo funcional sufra una reacción. La
electroforesis capilar es una técnica apropiada para la separación de mezclas muy complejas como
son los extractos de plantas medicinales que se puede utilizar para determinar los productos de
degradación de los fármacos. Este método tiene como característica una enorme eficiencia,
además de que utiliza menor cantidad de solventes comparada con el HPLC y los tiempos de
detección de las moléculas son muy cortos.

La ranitidina es un antagonista de los receptores H2, la cual es ampliamente prescrita para el

tratamiento de úlceras pépticas, reflujo gastroesofágico y dispepsia. El fármaco se puede
administrar como tabletas, jarabes o inyecciones y se conocen un gran número de sustancias
relacionadas con la degradación de esta sustancia y que pueden ser determinadas utilizando la
electroforesis capilar (tabla 1).
18
Objetivo

 Determinar los productos de descomposición de la ranitidina por electroforesis capilar

Compuesto Estructura

1
(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3
O
C

CHNO2 Ranitidina

2
(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH CH2NO2
O
C

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida

3
(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3
O O
C

CHNO2

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-
etendiamina

4
(H3C)2NH2C CH2SCH2CH2NH NHCH3
O
C

CHNO2

N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina
N-oxido

19
5

O2N C CH2

(H3C)2NH2C CSHCH2CH2NHCNHCH3
O
2

Aducto formaldehido

Metodología

1. Preparar un buffer de citratos pesando 5.52 g de citrato trisódico y 21.09 g de ácido

cítrico, ajustar el pH a 2.6, aforando a 100 ml.

2. Utilizar un capilar de 27 cm, inyectar 1 seg, a un voltaje de 6 kV y detectar a 230 nm.

3. Preparar la muestra triturando un comprimido de ranitidina y disolviéndolo en el buffer de

corrida filtrando previamente.

4. Comparar los picos con el electroferograma estándar (fig. 1) y determinar los productos de
degradación detectados.

5. Preparación del estándar: Pesar con exactitud 30 mg de clorhidrato de ranitidina y

transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y llevar a
volumen con la solución amortiguadora. La concentración de esta solución es
aproximadamente de 0.6 mg/mL de clorhidrato de ranitidina. Transferir una alícuota de 5
mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 10 mL, disolver y llevar a volumen
con la solución amortiguadora. Filtrar la solución a través de una membrana de nylon de
0.45 m y colocar en un vial para su análisis.

6. Preparación de la muestra: Pesar individualmente 10 tabletas y transferir a un mortero,

triturar hasta obtener un polvo fino.

7. Preparación del control: Transferir una alícuota de 5 mL de la solución stock de la muestra

a un matraz volumétrico de 25 mL; disolver y llevar a volumen con la solución
amortiguadora. Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar
en un vial para su análisis.

8. Preparación de solución stock de la muestra: Pesar con exactitud el equivalente a 150 mg

de clorhidrato de ranitidina y transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100
mL, posteriormente adicionar al matraz aproximadamente 50 mL de la solución
amortiguadora utilizada en el método analítico y colocar en sonicación por 15 minutos.
Llevar el matraz a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución a través de
una membrana de nylon de 0.45 m.

9. Preparación de la muestra para degradación por calor: Transferir una alícuota de 5 mL de

la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL; y colocar en un horno a
20
 40 °C durante una semana. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora.
Filtrar la solución mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para
su análisis.

10. Preparación de la muestra para degradación por luz: Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, colocar el matraz en un
lugar donde se encuentre expuesto a la luz solar y dejar en reposo durante 1 semana.
Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una
membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

11. Preparación de la muestra para degradación por pH: Transferir una alícuota de 5 mL de la
solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL adicionar 2 mL de HCL al
0.1 N, calentar el matraz en baño maría a 60°C durante 1 hora, posteriormente adicionar 2
mL de NaOH. Disolver y llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución
mediante una membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

12. Preparación de la muestra para degradación por oxidación: Transferir una alícuota de 5
mL de la solución stock de la muestra a un matraz volumétrico de 25 mL, adicionar 5 mL de
una solución peróxido de hidrogeno al 3%, colocar en sonicación por 5 minutos, disolver y
llevar a volumen con la solución amortiguadora. Filtrar la solución mediante una
membrana de nylon de 0,45 m y colocar en un vial para su análisis.

Fig. Electroferograma de los productos de descomposición de la ranitidina.

1. Ranitidina

2. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-2-nitroacetamida

3. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]sulfinil]etil]-N´-metil-2-2nitro1.1-
etendiamina

4. N-[2-[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]tio]etil]-N´-metil-2-nitro-2,2-etendiamina N-oxido

5. Aducto formaldehido

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Cuestionario

1. ¿Qué otros métodos existen para determinar los productos de degradación?

2. ¿Qué es lo que produce los productos de degradación en los productos farmacéuticos?
3. Defina fecha de caducidad
4. ¿Hasta qué tiempo se puede garantizar la estabilidad de los medicamentos?
5. Investigue cuales son los productos de degradación de la aspirina y cómo se determinan.

Bibliografía

1. Villafuerte RL, Estabilidad de medicamentos. Instituto Politécnico Nacional. 1ª ed. 2002,

México.

2. Kelly MA, Altria KD, Grace C, Clark BJ, Optimization, validation and application of a capillary
electrophoresis method for the determination of ranitidine hydrochloride and related
substances, Journal of chromatography A, 798(1998)297-306.

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