1.

ACUAPORINAS Y PATOLOGÍAS HUMANAS:

LAS ACUAPORINAS son proteínas integrales localizadas en la membrana de todos los organismos
vivos. Transportan hasta 3 mil millones de moléculas de H2O por segundo (Filtran 10cm2 en 7
segundos), también pueden movilizar urea, glicerol y dióxido de carbono (Requiere de la unión de
puentes de hidrógeno).

 Sirve para mantener el balance osmótico e hídrico

 No permite el paso de aniones o cationes grandes de esta manera evita la pérdida del
gradiente electroquímico de la membrana.

Son una familia de 13 miembros:

Acuaporinas clásicas: manejan selectivamente el agua, entre ellas se pueden mencionar:
AQP1
AQP2 Riñon
AQP4 Cerebro
AQP5  glándulas: salivales, lagrimales y sudoríparas.
AQP8 Hígado y páncreas

Acuagliceroporinas: además de manejar agua, transportan glicerol, pequeñas moléculas, como la

UREA, Dióxido de carbono, algunas de las acuaporinas que pertenecen a este sub grupo están
AQP3
AQP7 testículos
AQP9 leucocitos
AQP10

Se encuentran en la membrana:
AQP0las fibras del cristalino.
AQP6 se encuentran en el epitelio renal, pero su función no está completamente definida.

Estructura:

 Estas proteínas integrales están conformadas por 250-300 aminoácidos en dos mitades
muy similares entre sí.
 Presentan sus extremos Aminos y Carboxilo terminales en el medio intracelular.

 Constan de 6 segmentos transmembranas de estructura alfa hélice, unidos por cinco lazos
conectores. En el lazo B intracelular y el lazo E extracelular presentan los tripletes NPA
(asparagina-prolina-alanina) los cuales se organizan hacia la membrana y se aproximan
para formar un poro, el cual se forma por el contacto entre las prolinas mediante fuerzas
de Van Der Waals.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

En la región más estrecha del poro convergen las dos asparaginas dejando un canal de unos 3
angstrom de diámetro, que ensancha abriéndose hacia ambos lados de la membrana.

Este plegamiento particular se le denomina reloj de arena.

El resto de las paredes que forman las superficies del canal acuoso corresponden a los segmentos
transmembrana 1, 2, 4 y 5.

Los segmentos 3 y 6 constituyen las hélices más periféricas del canal; quedan hacia los lípidos de la
membrana.

Las DOS ASPARAGINAS DEL TRIPLETE NPA, contienen los residuos polares que producen la
reorientación transitoria del dipolo de la molécula de agua, por lo que el H2O entra en el poro
dispone sus oxígenos hacia abajo, pero al interactuar con las dos asparaginas giran y continúan su
paso con el oxígeno mirando hacia arriba.

Su comunicación puede estar regulada por:

 Cambios de PH.

Ejemplo: AQP6 en el túbulo colector renal

A través de un cambio conformacional debido a un PH inferior a 5.5 permite la entrada de agua y
cloro.
Otros ejemplos: AQP 0 y 3

 Fosforilación:

Ejemplo: la acuaporina 2 presentes en el túbulo renal

1. Se une la vasopresina (ADH) a los receptores específicos de la membrana provocando un

aumento de AMPc intracelular.
2. Se activa la proteína Quinasa A que fosforila a la AQP2, lo que causa la translocación de las
vesículas de contienen las AQP2
3. Las AQP2 se fusionan con la cara apical de la célula renal

Algunas acuaporinas cuentan con secuencias conservadas para la fosforilación por proteínas
quinasa A (que participan en los mecanismos de la AQP2, AQP5, AQP9) o por proteínas quinasa C
(que participan en la fosforilación de AQP4, AQP5, AQP7)

Otras por fosforilación directa del canal.

Acuaporina 2

Presente exclusivamente en las membranas

de los túbulos distales y colectores renales
en el riñón. Permite la filtración de la sangre
y la formación de la orina.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

Este ultrafiltrado transita por una serie de túbulos (colector) para formar la orina. Primero se
tiene que filtrar la sangre entre la mácula densa y células yuxtaglomerulares hasta formar la
“orina”, sin embargo, esta debe modificarse a través de la eliminación de aminoácidos, glucosa,
sales, urea, etc. Cuando sale del túbulo colector, recién sale la orina.

La mácula densa: Células del riñón que están continuamente vigilando el contenido de volumen
de agua y sodio en el ultrafiltrado, que luego será la orina. Cuando este tiene bajo sodio y mucho
volumen de agua, quiere decir que en la sangre hay poca agua y alto nivel sodio. El riñón activa un
proceso hormonal donde las células yuxtaglomerulares secretan la hormona renina que actúa
sobre el angiotensinógeno que está en la sangre, generando hormona angiotensina 1. Ésta va al
pulmón donde se transforma en angiotensina 2 e induce la salida de ADH, descargándose en la
sangre.

La ADH o arginina vasopresina actuara en las células del túbulo colector para inducir la
reabsorción de agua desde el ultrafiltrado para devolverla a la sangre. Con esto la orina se
concentra y sale en menor volumen.
ADH tiene su receptor en las células del túbulo colector. Este receptor enciende una vía de
conducción de señales que involucra proteína G, adenilato cíclico y la proteína quinasa A que van a
fosforila vesículas citoplasmáticas que contienen a las acuaporinas 2. Estas se movilizan y se
insertan en la membrana plasmática. Una vez en la membrana la AQP2 se abre y comienza a
permitir la entrada de agua desde el ultrafiltrado a la célula, luego el agua vuelve y regresa a la
sangre mediante la AQP3, que permite el movimiento de agua que ha ingresado a la célula por
otra acuaporina. Así, bajan los volúmenes de orina y se devuelve agua aumentando la presión
sanguínea y volumen de sangre.

https://www.youtube.com/
watch?v=P0G6_3XkcAc

Una mutaciones en el gen AQP2 (localizado en el cromosoma 12) que codifica para acuaporina-2,
provocara una concentración anómala en la orina que no responde al tratamiento con hormona
antidiurética. Las AQP2 podrían no funcionar al nivel del túbulo colector y, por ende, el mecanismo
de ADH se hace insensible y desarrollaría enfermedades como la diabetes insípida nefrogénica,
generando un mayor volumen de orina (poliuria) y una mayor ingesta de agua o líquidos
(polidipsia).

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

DIABETES INSÍPIDA:
Es una enfermedad caracterizada por eliminar volúmenes elevados de orina muy diluida con poca
cantidad de solutos gran pérdida de agua.
Esta puede estar provocada por dos razones: la insuficiencia de la neurohipófisis para secretar
arginina vasopresina (AVP o la incapacidad del riñón para responder a la AVP (diabetes insípida Commented [RPV1]: Función: conservación del agua corporal
por la reabsorción del agua en el túbulo colector de la nefrona.
nefrogénica, mutaciones en los genes AVPR2 o AQP2)

Causas Primaria:

 90% Herencia recesiva ligado al cromosoma Xmutación inactivante del receptor de AVP.
 10% herencia autosómica recesiva  acción de la AQP
 <1% Autosómica dominante

Secundaria:
Inflamación de los túbulos del riñón o kaliopénica provocada por desnutrición infantil.

Diagnóstico:

 Prueba de concentración urinaria, que consiste en estimular la máxima capacidad de

concentración renal en respuesta a la restricción hídrica.
 Prueba de privación hídrica: pérdida del 3% de la masa corporal.
 Una prueba de respuesta a AVP para diferenciar una diabetes insípida nefrogénica de una
neurogénica.

Tratamiento:

 Diabetes insípida neurogénica: consistirá simplemente de inyecciones de AVP o

vasopresina.
 Diabetes nefrogénica: tratamiento con hidroclorotiazida y amilorida (0.3 mg/kg/día), un
diurético ahorrador de potasio. Además de una dieta baja en sal.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

 2. LA ENFERMEDAD DE WILSON O DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR

Es un trastorno autosómico recesivo causado por la mutaciones en el gen ATP7B localizado en el

cromosoma 13 provocando la sustitución del aminoácido histidina por glutamato en la posición
1069 del gen. Esto produce anormalidad en el metabolismo del cobre, que se evidencia en su
afectación neurológica progresiva y fatal, lesión hepática crónica y anillos de Kayser-Fleischer en la
córnea. La mutación afecta al gen que codifica la ATPasa transportadora de cobre ligada a la
membrana de los hepatocitos provocando acumulación de cobre en el hígado. También puede
darse en el cerebro, riñón o cornea. El gen mutado codifica a un trasportador de metales de tipo
P adenosine trifosfato (ATPase).

Metabolismo normal del cobre:

 El cobre es un oligoelemento esencial

ejemplo como cofactor para varias enzimas.
 Determina la expresión de genes.
 Participa en el transporte de electrones.
 En la síntesis de colágeno
 En la formación de la melanina

Se puede encontrar en pescado, marisco, viseras de carne, leguminosas, etc.

El cobre se asocia a proteínas plasmáticas como la albumina para ser transportada al hígado donde
se incorpora a hepatocitos por función de las cuproenzimas (CTR1) y por ATOX1 en el
plasmacelular que se lo pasa a ATP7B para que lo lleve hasta el aparato de Golgi para ser
incorporado a la ceruloplasmina o por metalotioneinas para su almacenamiento.

En la enfermedad se sobrepasa la capacidad almacenamiento de las metalotioneínas en el

hepatocito, liberándose cobre a la sangre que termina por acumularse en el cerebro, los ojos y los
riñones. Hay casos en que ocurre una falla liberación masiva falla hepática.

El diagnóstico : se basa en la combinación del cuadro clínico con diversas pruebas bioquímicas,
pues ninguna de ellas, aisladamente, es diagnóstica.

 Identificación de mutaciones en la ATP7B para el diagnóstico preclínico de la enfermedad

 Presencia de anillos de KayserFleischer.
 Antecedentes familiares

Grupo de incidencia:

 menores de 30 años
 Los hombres tienden a presentar falla neurológica mientras que las mujeres falla
hepática.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

  En especial comunidades con incesto.

TRATAMIENTO: basado en la utilización de quelantes del cobre, para movilizarlo de los sitios
donde se acumula y promover su excreción, así como de zinc para bloquear su absorción
intestinal. El trasplante hepático es el tratamiento de elección en los pacientes con hepatopatía
fulminante, así como en los que llegan a la cirrosis descompensada.

3. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

EL COLESTEROL es un componente esencial de las membranas celulares, es usado por los

hepatocitos y enterocitos para la producción de lipoproteínas, además la bilis y el ácido biliar lo
contienen. Este último es usado para sintetizar corticoesteroides en las células gonadales y
adrenales. Commented [RPV2]: Todas las células nucleadas tiene la
capacidad de producir colesterol.
Las células obtienen colesterol a partir de receptores especializados como el LDL puede utilizarlo
para hidrolizar el éster de colesterilo por la colesterol éster hidrolasa neutra o por colesterol de
novo.

El metabolismo del colesterol se lleva a cabo principalmente en el hígado (el 70% de todo el
cuerpo) especialmente en los hepatocitos. El hepatocito recibe el colesterol en forma de LDL
(Lipoproteína de baja densidad) que tiene una alta cantidad de colesterol y una cantidad mínima,
probablemente nula, de triglicéridos, a diferencia del VLDL (que también es metabolizado por el
hepatocito para obtener triglicéridos y formar el IDL, que es puesto a un proceso metabólico
adicional para obtener todos los triglicéridos).
Primero, la LDL, que consiste de CE junto a una apoenzima B se une a estas fositas o pits de
clatrina que están revestidas del LDLR (Receptor de LDL), acá se internalizan mediante
invaginación y se genera una vesícula revestida, que luego de extraídas de la clatrina se recicla
alrededor de 150 veces. El contenido de la LDL se va al lisosoma y se separa en aminoácidos, de la
parte proteica, y en colesterol, que se usará para diferentes usos dentro de la célula y para
almacenar CE. El colesterol se separa del lisosoma gracias a las proteínas NPC1 y NPC2.

LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR es una enfermedad genética caracterizada por niveles altos

de colesterol (hipercolesterolemia) en la sangre, específicamente, altos niveles de lipoproteína de
baja densidad (en inglés, low-density lipoprotein, LDL).

Estas personas poseen mutaciones en el gen LDLR que codifica para el receptor de la lipoproteína
de baja densidad, encargado de reconocer al colesterol de baja densidad y removerlo del flujo
sanguíneo, o bien, en el gen que codifica para la apolipoproteína B (ApoB), causando el mal
funcionamiento de esta proteína encargada también de movilizar al colesterol cuando éste se une
al receptor de la lipoproteína de baja densidad.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

 4. ESTRÉS DE RETICULO Y ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

EL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO (RE) es el Organelo en donde se sintetizan todas las proteínas

transmembrana y la mayoría de las proteínas secretadas. Cuando se altera la homeostasis del
Retículo Endoplásmico se produce una acumulación de proteínas mal plegadas en su lumen, las
cuales son detectadas por el sistema de control de calidad asegura que las proteínas estén
correctamente plegadas para que sean funcionales, para lo cual se activan una serie de
mecanismo 

 Las Chaperonas Calreticulina y calnexina (lectinas), mantienen el plegamiento.

 La PDI rompe los puentes disulfuro para que la proteína se vuelva a plegar.
 Y por un última opción la ubiquitinación para llevar a la proteína a la vía de degradación.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA): Enfermedad producto del estrés del retículo.

•Esclerosis: endurecimiento

• Lateral: zona lateral de la medula espinal

•Amiotrofia: carente de alimentación muscular.

Es un mal funcionamiento de las neuronas motoras, las cuales se desplazan por la zona lateral de
la medula espinal provocando atrofia de los músculos y un endurecimiento de la zona atrofiada.

Se da esta enfermedad en la neurona porque esta tienen un complejo macromolecular de

retículos (los corpúsculos o cuerpos de Nissl) en la que genera una producción de proteínas más
avanzadas que el resto del cuerpo. Lo que se traduce en un gasto mayor de energía proveniente
de las mitocondrias. Esto debido a una mutación que provoca la mala plegación de las proteínas
(la superoxido- dis). El cuerpo celular se intoxica por el exceso de súper oxido producido y no
metabolizado. El retículo celular se estresa por la precipitación de las proteínas mal plegadas. Se
activan las cazpasas y provoca la muerte de la neurona.

Existen dos tipos de neuronas afectadas, las neuronas motoras superiores (cerebro) y las neuronas
motoras inferiores (medula espinal).

Es una enfermedad lenta y solo comienza a notarse en el organismo cuando provoca un cambio a
nivel muscular: las neuronas atrofiadas, dejan de enviar mensajes a los músculos y estos a su vez
comienzan a generar fasciculaciones y posteriormente atrofiarse. Finalmente el cerebro pierde el
control sobre los músculos voluntarios (la musculatura esquelética) por lo cual las personas van a
tener discapacidad para comer, hablar, moverse incluso respirar, ya que esta es considerada una
función

Se presenta:

 tanto voluntaria como involuntaria.

 Entre los 55 y 75 años, preferentemente en hombres de raza blanca o no hispanos.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

Existen dos formas de contraer la enfermedad:

 90% esporádica. Ejemplo: exposición continúa al plomo. Hereditaria

 10% debido a una mutaciones en el gen que codifica la superóxido dismutasa 1 (SOD1).

Síntomas:

 Primarios: Calamares en pies y manos debilitamiento muscular y torpeza manual.

 Secundarios
1. Fasciculaciones en el hombro, brazo, pierna, etc.
2. Calambres musculares. Espasticidad
3. Lenguaje enredado
4. Dificultad para respirar

Complicaciones:

Problemas respiratorios causa de muerte (después de 3-5-10 años de los primeros síntomas)

Diagnóstico:

No existe diagnóstico preciso. Se confirma con los síntomas e historia familiar y electromiografía
de las fibras musculares (detección de falla comunicativa neurona- fibra).

Examen de cerebro y medula.

Tratamiento:

 terapia física
 RILUZOL: en algunos pacientes se retrasa el fallo respiratorio. Actúa como inhibidor del
glutamato, (neurotransmisor). Se relajar un poco la actividad neuronal y evita una mayor
atrofia de la que ya se generó.

Se han generado estudios para poder encontrar otra vía para frenar esta enfermedad pero hasta
ahora no hay nada concreto.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

 5. AUTISMO Y DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA: Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD) o
trastornos del espectro autista (TEA), son disfunciones del neurodesarrollo, que se inician antes de
los 3 años, que se caracterizan por un grupo heterogéneo de procesos:

 alteración de la interacción social

 alteración de patrones de lenguaje verbal y no verbal
 repertorio restringido de actividades e intereses.

Tipos de TEA: Se incluyen cinco síndromes neuropsiquiátricos:

1. Síndrome autista
2. Síndrome de Rett: es un trastorno que sólo afecta a las niñas
3. Síndrome de Asperger
4. Trastorno desintegrativo de la niñez (síndrome de Heller)
5. Trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra

Según su causa:
1. Autismo idiopático: no es posible detectar una etiología específica, esto ocurre en la
mayoría de los casos.
2. Autismo secundario o sindrómico: es posible determinar un nexo causal entre una
enfermedad y autismo.

UNA DE LAS ETIOLOGÍAS ASOCIADAS AL AUTISMO ES LA DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL.

Función de la mitocondria está regulada por el ADNmt (mitocondrial) ubicado en su matriz que
posee 16569 pares de bases y codifica 22 ARN de transferencia, 2 tipos de ARN ribosomicos y 13
proteínas (subunidades) de la Cadena Respiratoria Mitocondrial, y además por el ADN nuclear.
Hablamos de disfunción mitocondrial para referirnos a deficiencias en el funcionamiento de las
mitocondrias.

CAUSAS:

 incluyen mutaciones en el ADNn (DM secundaria) o ADNmt (eventos primarios): En el caso

del ADNmt, que se hereda sólo de la madre se han encontrado un número cercano a 150
mutaciones, mientras que las mutaciones del ADNn son menos comunes.
 alteración de la homeostasis del calcio
 defectos en el ciclo de Krebs o defectos en la fosforilación oxidativa (eventos secundarios).
 estrés oxidativo y aumento de ROS (Especies reactivas de Oxigeno) *

Una evidencia clara del mal funcionamiento mitocondrial es la regresión, esta ocurre cuando un
niño que parece desarrollarse normalmente, comienza a perder el habla y las habilidades sociales,
generalmente entre las edades de 15 y 30 meses, y posteriormente se le diagnostica autismo.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

6. ENFERMEDADES ASOCIADAS AL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA

COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA: Convierte la molécula piruvato, que se forma por la

descomposición de los hidratos de carbono, en acetil- Coa. Esta conversión es esencial para iniciar
los procesos de obtención de energía. En este proceso participan las enzimas E1, E2 Y E3.

LA DEFICIENCIA DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA también denominada Acidosis

láctica, es una alteración genética caracterizada por la acumulación de ácido láctico en el
organismo y una variedad de problemas neurológicos relacionados con el envejecimiento.

Esta deficiencia es debido a mutaciones en los genes:

 PDHA1 (más frecuente): que codifica para la subunidad alfa E1 y cuyo locus está
en el brazo corto del cromosoma X. Se han identificado decenas de mutaciones
diferentes de PDH1, que se han dividido en dos grupos:

1. Mutaciones que añaden o eliminan nucleótidos en el gen PDH1

2. Mutaciones que cambian aminoácidos en la proteína alfa E1, o que dan
lugar a una señal de parada precoz durante la síntesis de la proteína.

Se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X

Otras mutaciones menos frecuentes han sido halladas en unos pocos individuos:

 GEN PDHB: que codifica para la subunidad beta E1, y que se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 3, son una causa muy poco frecuente de deficiencia de CPD.
Las mutaciones en este gen dan lugar a la síntesis de una proteína beta E1
anormal, que no es capaz de interactuar correctamente con la subunidad alfa E1
para formar la enzima E1.
 PDHX, situado en el brazo corto del cromosoma 11 y que codifica para la proteína
de unión a E3
 Gen PDP1, situado en el brazo largo del cromosoma 8 que codifica para la CPD
fosfatasa 1. Esta no tiene tanto que ver con el complejo, pero si con su sistema de
regulación, pues se sabe que las quinasas de CPD lo inactivan tras la fosforilación,
por lo que para reactivar el complejo es necesario de las fosfatasas.
 DLAT, ubicado en el brazo largo del cromosoma11, que codifica para la enzima E2.
Se heredan con un patrón autosómico recesivo.

Enfermedades relacionadas a la deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa:

 INTOLERANCIA A LA GLUCOSA: El aumento de Acetil-Coa, aumenta la actividad de las

isoformas de PDK, particularmente en tejidos sensibles a la insulina, inhibiendo al CPD y
contribuyendo al declive de la sensibilidad periférica a la insulina.
 ALZHEIMER: El daño sucede a nivel de E1, en específico de las PDK, disminuyendo la
energía y generando vías metabólicas anaeróbicas, lo cual aumenta la acidez celular por la
generación de lactato.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

7. METODOLOGÍAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DISQUINESIA CILIAR PRIMARIA

LA DISQUINESIA CILIAR PRIMARIA (DCP) es un trastorno congénito de los cilios que se manifiesta
por defectos en su ultraestructura y que desencadena alteraciones en la función de batido ciliar.

Es una enfermedad hereditaria con un patrón autosómico recesivo, de una baja incidencia.

CILIOS: Un total de 250 proteínas forman el clásico axonema ciliar con el típico patrón “9+2”,
donde nueve pares de microtúbulos periféricos rodean a un par central. Estos se mueven gracias a
la actividad de ATPasa de los brazos de díneina genera la fuerza requerida para el batido ciliar.

Esta puede verse afecta debido a mutaciones:

 En el gen DNAH5 localizado en cromosoma 5p15.2 (codifica la cadena pesada de Dinéina)

 En el gen DNAI1 localizado en 9p13.3 (codifica la cadena intermedia).
 En el gen DNAH11 del cromosoma 7 (determina que un individuo presente situs inversus)

Esto produce una alteración en el movimiento de los cilios ya sea por ausencia o anormalidad en el
batido en cada cilio o falta de batido unidireccional de los cilios en su conjunto o por la ausencia
de los brazos de díneina.

Por otra parte, es conocido que hasta 10% de cilios con ausencia de los brazos de díneina pueden
tener estas alteraciones como consecuencia de infecciones o causas inflamatorias de la mucosa, lo
que forma parte del grupo de disquinesia ciliar secundaria.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

8. ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN DE LAS LAMINOPATIAS

Grupo de trastornos degenerativos raros. Ejemplo: Progeria /distrofia muscular/ miocardia

dilatada/ lipodistrofia

LAS LAMINOPATÍAS suelen se causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica a proteínas
nucleares (Filamentos):

a. Lamina A y C: punto isoeléctrico casi neutro. Estas están codificadas en el mismo exón, el
exón 10.
b. Lamina B (Tipo B1 y B2/3) Tiene un punto isoeléctrico ácido.

Estas tienen como función:

 Formar una malla interna que separe la membrana interna de la cromatina

 Mantener la forma de la envoltura nuclear.
 Permitir la diferencia celular
 Servir de punto de anclaje al núcleo del citoesqueleto.
 Regular la distribución de los poros nucleares.

Ambas láminas se pueden diferenciar dependiendo de su estructura primaria y expresión especifica

del tejido.

Las láminas del tipo B se diferencian de las de tipo A porque estas tienen forma ubicua
(Omnipresente en todas las células) y las de tipo A esta en células diferenciadas a excepción de
algunas neuronas. No se encuentran en células pluripotenciales.

Una sub-diferencia entre las láminas de tipo B es en la expresión de distintos genes (LMNB1 y
LMNB2) una leucodistrofia autosómica- dominante del adulto debido a la mutación en el gen
LMNB1 que codifica la lámina B1 y cuya sobreexpresión pudiera estar implicada en el desarrollo de
la enfermedad.

 Splicing: Formación del ARNm a partir del ADN (maduración)

 Intrones: ARNm inmaduro presente en el pre ARNm es atacado por enzimas para su
degradación al no contener información relevante para la síntesis de proteínas.
 Exones: Los segmentos funcionales se unen.
 Splicing Alternativo: Genera distintas proteínas a partir ARNm distinto  distintas
de los cortes de los exones proteínas

Maduración de la lámina A

Prelamina A

1. Farnnesilación: Unión de un grupo farnesilo al grupo Tiol de la cisteína. Ocurre en el

citoplasma por farnesiltransferasa citosolica. Esto la envía al núcleo.
2. El grupo de tres aminoácidos terminales se corta dejando al final la cisteína farnestilada.
Ocurre en el retículo endoplasmatico por Face-1 en humanos y ZMPSTE 24 en ratones.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

 3. Metilación de la cisteína farsestilada acompañada de isoprenilcisteína. Ocurre en el
Retículo endoplasmático
4. Proteólisis por Face 1 que corta la prelámina A (RSY-LLG) en dos segmentos.
 Los últimos 15 aminoácidos de la pre lamina que son degradados incluido la
cisteína farnestilada y metilada.
 La lamina A madura.
5. Cambios post-traduccionales que convierten a la molécula en más hidrófuga
(impermeable) para su fijación en la envoltura nuclear por medio de proteínas de unión.

El proceso de la lámina C es idéntico solo que en el codón 566 se corta, carece de exón 10-11-12 y
posee 5 residuos de aminoácidos básicos en su término.

Clasificación de las Laminopatías:

 Sistémicas: Presenta envejecimiento prematuro

 Localizadas: hay alteraciones en el musculares, cardiacas esquelético, en el SNC y SN
periférico El tejido óseo y la piel
 Mixta: resistencia a la insulina y envejecimiento.

SÍNDROME DE PROGERIA O DE HUTCHINSON-GILFORD:

Es una enfermedad genética rara, caracterizada por un envejecimiento prematuro que comienza
tempranamente en la infancia. Las características fenotípicas de este síndrome son causadas por
alteraciones en el gen LMNA de una proteína de la lámina A farnesilada llamada progerina,
componente fibrilar principal que mantiene la estructura del núcleo y participa en la organización
de la cromatina. En la proteína normal este grupo farnesilo es removido, pero en la progeria no
ocurre este paso, causando alteraciones en la morfología y funcionalidad nuclear.

Síntomas:

 Retraso en el crecimiento
 Esclerodermia: Problemas con el tejido mesenquimal. Endurecimiento y estiramiento de la
piel, las extremidades y el tronco. Ejemplo Nariz puntiaguda.Perdida del cabello.

Problemas más a largo plazo:

 Arrugas en la piel
 Perdida de la vista
 Problemas cardiovasculares
 Venas notables
 Insuficiencia renal
 Ateroesclerosis: Estrechamiento de los vasos sanguíneos.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

TRATAMIENTO

Fármacos: Se han probado con distintos enfoques: corregir la función proteica / corregir el splicing
del ARN/ Corregir mutaciones en el Gen LMNA/ Estrategias de remplazo celular / tratamientos
para revertir el fenotipo.

1. Lonafarnib + otros
a. Lonafarnib: es un inhibidor de las farnesil-transferasa (FTI) no permite que se una
el grupo farnesilo a la progerina
b. Prevastatina: Inhibe la enzima encargada de la metilación bloqueando así la
síntesis de la molécula de farnesilo
c. El ácido zoledrónico bloquea la farnestilacion.
2. Rapamicina (Inmunorepresor): Por medio del uso de macrófagos (autofagia) revierte el
fenotipo celular al reducir algunos tipo de fenotipos y daños del ADN
3. Morfolinos: (oligonucleótidos sin sentido que contienen la secuencia complementaria del
exón 11) revierten el fenotipo celular al evitar el corte de ARNm mutado y la trascripción
de la progerina.
4. Células madres inducidas: Creación de plataforma de estudio farmacológica.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

9. SÍNDROME DE MARFAN

EL SÍNDROME DE MARFÁ N es un trastorno genético autosómico dominante que afecta las fibras
elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en
mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, y el
pulmón.

LA FIBRA ELÁ STICA tiene como función la distensión y retracción, forma parte de la matriz
extracelular de los tejidos y está compuesta por elastina y una red de microfibrillas que sirve de
armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas. Esta red de
microfibrillas de la matriz extracelular está formada principalmente por fibrilina1, la cual está
codificada por el gen FBN1 en el cromosoma 15q21 y cuyo defecto/mutación produce:

 Destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales

 Crecimiento óseo exagerado (al no poder controlar el crecimiento la fibra elastina)
 Activación anormal y excesiva del factor de crecimiento transformante B (TGF-B)
 Complicaciones cardiovasculares por debilitación del tejido conjuntivo que cubre a la
Aorta

Las mutaciones de FBN1 son la base del síndrome de Marfan, mientras que las mutaciones del gen
FBN2 (fibrilina 2) son menos frecuentes y originan la aracnodactilia contractural congénita, un
trastorno autosómico dominante caracterizado por malformaciones esqueléticas.

Recopilación de seminarios grupo 3 realizada por Rogelio y Majo

10. PÉNFIGO VULGAR

EL PÉNFIGO VULGAR (PV) es un trastorno autoinmunitario de la piel. Consiste en la formación de

ampollas y úlceras (erosiones) en la piel y las membranas mucosas.

CAUSAS: El sistema inmune produce anticuerpos que rompen los enlaces entre las células
cutáneas. Lo que lleva a la formación de ampollas por un proceso denominado ACANTOLISIS.

LOS DESMOSOMAS son complejos proteicos que unen una célula a otra y a los cuales se une el
citoesqueleto de queratina de cada célula para mantener la unión y la morfología celular.

Los filamentos de queratina se unen a las plaquinas que están justo debajo de la membrana
plasmática y se unen a las proteínas de transmembrana, las desmogleína. Estas desmogleínas más
las desmocolinas (Cadherinas) se unirán al extremo de la célula adyacente uniendo las dos células.

En el pénfigo Vulgar se produce el daño de la desmogleína 1 y 3 producto del sistema autoinmune.

Esto ocasiona la pérdida de conexión entre los queratinocitos de la epidermis (ACANTOLISIS) a
nivel de la capa Suprabasal/intraepidérmica lo que conlleva a la formación de hendiduras y
vesículas.

¿Por qué ocurre el ataque por parte del sistema autoinmune? (lo pregunto la profe)

No se sabe exactamente

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PRÁCTICO 5: CITOESQUELETO
¿Cómo teñimos el Citoesqueleto?

Con inmunofluorescencia
Funciones:
Tipos de proteínas:
 Estructura y soporte
 Transporte intracelular  Reguladoras: MAPS Y TAU
 Contractibilidad y Movilidad  Motoras: Quinesina y
 Organización espacial Dineina
 Formación de prolongaciones en la célula  Ligadoras: Colágeno
 Procesos Mitóticos

FILAMENTOS INTERMEDIOS

1. Subunidad en el polímero: Tetrámeros diferentes (se agrupan formando protofilamentos,

13 de estos crean un FI)
2. Polaridad: NO
3. Actividad enzimática: NO
4. Proteínas motoras: Plaquinas
5. Distribución: En todo el citoplasma y al interior del núcleo. También se encuentran en los
desmosomas.
6. Caracteristicas: Mide 10 nm
7. Función: Forma la red estructural

CLASIFICACIÓN

 Laminofilamentos V: Forman la lámina nuclear, participan en la organización y

desorganización nuclear.
Progeria o enf Hutchinson-Gilford: mutación
lamina A. Envejecimiento prematuro de las células.

 Filamentos de queratina o Tonofilamentos I y II: Contiene PLECTINA: La cual se encargar

de unir los distintos elementos del citoesqueleto. Su alteración es una forma grave de
Epidermólisis ampollar, ya que se encarga de unir los FI a la queratina.

Epidermólisis ampollar: alteración

de la queratina

 Filamentos de desmina I y II: En el citoplasma de todas las células musculare

 Filamentos Gliales: Se encuentran en los Astrocitos y células de Schwann (Células Gliales)
 Neurofilamentos: Principales elementos estructurales de las dendritas, axones y cuerpo
de las neuronas. Se tiñen con metales (plata y mercurio)

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MICROTÚBULOS

1. Subunidad en el polímero: Heterodímero de tubulina Alfa y Beta

2. Polaridad: SI
3. Actividad Enzimática: SI GTPasa
4. Proteínas motoras: Quinesina, Dineína
5. Proteínas asociadas: MAPS y TAU
6. Distribución: Nacen del Centro organizadores de microtúblos desde donde salen al
citoplasma.
7. Función: Participan en el movimiento de los cilios y flagelos, transporte, desplazamiento
de los cromosomas en la mitosis.

Conceptos importantes en el crecimiento de un microtúbulo

- EXTENSIÓN: Se agregan dímeros de Alfa y Beta tubulina. Proceso regulado por Calcio y las
MAPS.
- CATASTROFE: Desorganización de los dímeros de tubulina. Como consecuencia se hace
más dinámico y tiene más funciones.
- NUCLEACIÓN: El microtúbulo necesita un centro de nucleación para poder formarse. Este
es un anillo formado por la Gamma tubulina en los centrosomas y en los cuerpos basales
de los cilios.

TIPOS DE MICROTUBULOS

1. Centriolares: Son parte de los centriolos en una zona llamada centrosoma.

2. Citoplásmaticos: Sirven como autopista para el movimiento a través de proteínas motoras
como la díneina (mov del trans al Cis Golgi RETROGRADO) y la kinesina (mov del Cis al
Trans Golgi ANTEROGRADO)
3. Los que forman Cilios y Flagelos: Participa la Dineína en el batido ciliar.
Sindrome de Kartagener/Discinesia ciliar primaria: Los
cilios pierden su mov, produce SITUS INVERSUS

4. Mitóticos y Meióticos: En la movilización de cromosomas.

Participa 
 KINESINA 5: Interacciona con 2 filamentos antiparalelos y los separa
 KINESINA 4 Y 10: Se asocia a los brazos de los cromosomas y los separa
 KINESINA 14: Interacciona con MT interpolares y los acerca.
 DINEINA: conecta el + de los microtúbulos astrales con la actina cortical y los
acerca.

DROGAS QUE INTERVIENEN EN LA FORMACIÓN DE MICROTÚBULOS

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COLCHICINA: Desestabiliza los MT, Paraliza la mitosis en metafase (permite los cariogramas)
TAXÓN: Le otorga rigidez al MT
VINCRISTINA y VINLASTINA: Tratamiento Leucemia, Desorganiza los MT y detienen la tasa
mitótica

MICROFILAMENTOS

1. Subunidad en el polímero: Monómeros de Actina-ATP

2. Polaridad: SI
3. Actividad enzimática: Si ATPasa
4. Proteínas Motoras: Miosina
5. Grupo de proteínas asociadas: Troponinas
6. Distribución: Citoplasma cercano a la membrana (zona cortical)
7. Función: Da forma a la célula, participa en la contracción

ACTINA: Gen control de carga

Tipos: Alfa: Estructuras contráctiles

Beta: Para Bordes en expansión
Gamma: Fibras de estrés

Participa en la FORMACIÓN DE MICROVELLOSIDADES Y ESTEREOCILIOS: incrementan la

superficie de membrana plasmática y la absorción. No son móviles y contienen en su estructura
Villina.

Permiten el MOVIMIENTO INTRACELULAR:

mov que modifican la forma celular 

 LAMELIPODIOS: Formas ameboides con filamentos de actina desorganizados.

COMPLEJO ARP 2/3: Permite el quiebre de los filamentos, explica la formación de
lamelipodios y participa como elemento de nucleación en los filamentos de actina.
 FILOPODIOS: Filamentos de Actina en forma paralela.

 MOVIMIENTOS A MENOR ESCALA: Fagocitosis, Formación de Vesículas, Macropinocitosis.

 CONTRACCIÓN MUSCULAR: Los iones de calcio de unen a la troponina C provocando un

cambio conformacional que induce el desplazamiento de la tropomiosina. Esto deja libre
el sitio activo de la miosina para que esta se una luego de haber sido activada por ATP

 DIVISIÓN CELULAR/CITOCINESIS: Formación del anillo contráctil por miosina 2 y Actina

Alfa. Movimiento anterógrado

- Miosina 1: Movimiento del Citoesqueleto de

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Majo
- Miosina 2: Contracción de las Células de Actina.
- Miosina 5: Movimiento de Vesículas asociadas a
microfilamentos.
 y las que no modifican (Transporte, citosis)

MIOSINA:
Partes del Proteína motora que actúa con ATP
microscopio

Citocalasina B: Despolimeriza los

filamentos de Actina.

Cómo reconocer las partes de una célula

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