Transducción de Señales

(06/09/2007)

Vamos a analizar los siguientes temas:

I) Componentes de la Señal
II) Tipos de Señalización
III) Características del proceso
IV) Tipos de receptores y rutas de señalización

COMPONENTES DE LA SEÑAL

En una transducción
de señal, vamos a
tener siempre una
célula que esta
señalizando y esta
célula va a secretar
una molécula que va
a ser que va a llevar la señal, que va a ser de diferente naturaleza, y va
a tener que tener obligatoriamente una célula blanco donde esta
molécula va a tener que ir a ejercer su acción, y esta molécula de
señalización ejercerá su acción sobre un receptor específico.

Pero vamos a
tener también en
algunos casos, van a
haber células que
están señalizando,
secretando
moléculas que van a
quedar pegadas en
la membrana celular y la célula blanco va a tener su receptor y por lo
tanto para poder recibir esta señal va a tener que existir una interacción
de adhesión celular de tal manera que esta molécula señal pueda
ejercer su función sobre el receptor específico de la célula blanco.
Entonces tenemos señales secretadas por la célula que esta señalizando
que van directamente a la célula blanco y por otra parte tenemos
moléculas unidas a las membranas que son las que van a señalizar.
Aquí hay algunos ejemplos de algunas señales a las cuales la célula
responde:
• Antígenos
• Glicoproteínas o los oligosacáridos que están en la superficie
celular
• Componentes de la matriz
• Factores de crecimiento

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 • Hormonas
• Luz
• Tacto mecánico
• Neurotransmisores
• Olores
• Feromonas
• sabores
Una gran variedad de señales que la célula pueda recibir, entonces
tiene que existir algún mecanismo para que la célula pueda transformar
esta señal externa en una conducta adecuada a esa señal.

TIPOS DE SEÑALIZACIÓN

De acuerdo a los distintos tipos celulares vamos a tener distintos

tipos de señalización, vamos a dividirlo en dos grandes grupos:
1) tipos celulares diferentes
2) tipos celulares idénticos
Esto es general, pueden haber excepciones, pero en general
podemos decir, que los tipos celulares que son diferentes vamos a tener
estos tipos de señalización conocidos como:
• Señalización dependiente de contacto o directa
• Sináptica
• Endocrina
• Paracrina
Y los tipos celulares idénticos pueden tener señalización:
• Autocrina
• Vía Gap Junction

Vamos a verlas rápidamente una por una.

• Directa o dependiente de
contacto. Es el clásico
ejemplo de una célula,
que en este caso, esta
secretando una señal
que queda ligada a la
membrana y en la célula
que señaliza y esta
molécula es reconocida
por la célula blanco que tiene un receptor específico para esa
molécula.

• Sináptica. La señal que

produce una célula, en
este caso, una neurona

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que produce un neurotransmisor, va a llevar esta señal a una
célula blanco que es la siguiente neurona o bien una unión
neuromuscular.

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 • Endocrina. en la cual una célula secreta
una señal que va pasar al sistema
circulatorio y va a ir a actuar a una célula
blanco que esta bastante lejos del lugar
donde se produjo la molécula señal.

• Paracrina. La célula que esta

señalizando va a producir una
sustancia que va a actuar en una
célula que esta cerca de ella en un
receptor específico también.

• Autocrina. La molécula señal es

producida por la misma célula
sobre la cual va a ir a actuar esta
molécula señal convirtiéndose en
célula señalizante y blanco al
mismo tiempo.

• Vía gap juction. Es una

señalización especial, donde hay
conexión entre una célula y otra
del tipo eléctrico y metabólico a
través del paso de sustancias de
un lugar a otro.

CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO

Dentro de las características del proceso de

transducción de señal, tenemos varias que lo hacen
ser especial, algunas son:
Especificidad del mecanismo. Esta dada
principalmente porque el receptor va a recibir una

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molécula señal que solo se va a ajustar a la estructura tridimensional al
receptor, es decir, que el receptor es específico para una señal
determinada, no para cualquiera. La molécula señal tiene una afinidad
por el receptor que esta dada por una interacción de llave-cerradura o
encaje inducido como en el caso de las enzimas, en la cual la señal es
reconocida por el receptor en una interacción
especifica. No cualquier señal va a ser reconocida
por este receptor.
Adaptación. Después tenemos que una vez que
se ha producido la llegada de la señal y es
reconocida por el receptor específico y se produce
una respuesta, esta respuesta no puede estar
produciéndose eternamente, de tal manera que
hay un mecanismo por los cuales el receptor sufre
un proceso de adaptación, que le permite al
receptor o se degrada o es removido desde la membrana para que ya no
siga recibiendo una señal.

Amplificación. Cuando se produce

una señal, y esta señal, por ejemplo,
esta dada por la activación de una
enzima especifica dentro de la
célula, una enzima, que vamos a
llamar 1, esta enzima 1 va a activar
en un próximo paso a varias enzimas
2, y esta enzima 2, va a activar a su
vez a varias enzimas 3, y cada una
por si misma va a ir amplificando de
una paso a otro la señal. Se produce
específicamente en las cascadas de transducción.

Integración. Otra propiedad es que existe

integración de señales, por ejemplo, tenemos un
receptor 1 y un receptor 2 que reconocen una
señal 1 y una señal 2 que son distintas por la
especificidad; vamos a suponer que este receptor
1 con su señal 1 tiene la misión de aumentar la
concentración del metabolito X o aumentando el
potencial de la membrana (Vm); y en el otro caso,
esta señal hace exactamente lo contrario, va a
disminuir la concentración de este mismo metabolito y disminuir el
potencial de la membrana, entonces son señales contradictorias. ¿Qué
hace la célula? Hace una integración, y por lo tanto produce una
respuesta neta de un Δ[X] o un ΔVm , es un intermedio, para producir la
respuesta.

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Combinatorial. Otra propiedad importante
es que también se caracteriza por ser
combinatorial, es decir, que varias moléculas
señalizantes, por ejemplo, A, B y C; van a
provocar una respuesta específica en una
célula blanco como por ejemplo, sobrevivir.
Pero suponiendo que se agregaran a esta
señal A, B y C en otro tipo celular, la señal D
y E, la respuesta no va a ser la misma por
esta célula blanco, sino que ahora se va a
dividir. Si se agregan otros factores como por
ejemplo A, B, C, F y G, ahora la respuesta va
a ser diferenciación. Si no hay señalización se
produce apoptósis, pero el fenómeno de apoptósis esta señalizado por el
factor de necrosis tumoral, principalmente, y seguramente otras
moléculas que han aparecido.

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 TIPOS DE RECEPTORES Y RUTAS DE SEÑALIZACIÓN

En los componentes de la señal, vimos que habían receptores,

vimos ejemplos de moléculas que señalizan. Vamos a ver dentro de los
tipos de receptores, que vamos a tener dos grandes tipos:
I) Receptores de superficie celular
II) Receptores intracelulares
Cada uno tiene subtipos, dentro de los receptores de superficie vamos a
analizar:
1) ligados a canal iónico
2) ligados a proteína G
3) ligados a enzimas
Y dentro de los receptores intracelulares:
1) nucleares
2) citoplásmicos

Componentes moleculares de una ruta:

Siempre tiene
que estar presente
una molécula señal;
siempre tiene que
haber una proteína
que reciba esta
señal, que sea
específico, pero un
poquito mas abajo
al interior de la
célula van a haber
varias proteínas
que se van a llamar
Proteínas de
señalización
intracelular que van
a estar en el
citoplasma, que
van a recibir
diversos nombres.
Y un poco mas
abajo donde va a
seguir la
transducción, van a
estar las proteínas
sobre las cuales se va a ejercer la función de la señal y que van a ser las
proteínas blanco, y estas pueden ser enzimas, es decir, componentes de
rutas metabólicas, puede ser proteína regulatoria génica, por ejemplo un
factor de transcripción, o puede ser una proteína del citoesqueleto,

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dependiendo del tipo de proteína blanco va a ser la distinta respuesta
que vamos a obtener. Si actúa sobre una enzima, probablemente vamos
a alterar el metabolismo, si actuamos sobre un factor de trascripción,
vamos a alterar la expresión de un gen, si actuamos sobre una proteína
del citoesqueleto vamos a alterar la respuesta de movimiento celular o
de forma.

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 I) Receptores de Superficie Celular

1) Ligados a canal iónico

Acá se muestra un receptor ligado a canal iónico cerrado, y luego

lo vemos en una situación en la célula un ligando ha permitido que el
receptor cambie de conformación y ahora este en un estado abierto y
permita el paso de iones. Es un canal. El ejemplo clásico es la
transmisión de un impulso nervioso de una neurona a otra. Veamos que
nosotros tenemos la transmisión de un impulso a través de la apertura
de los canales de sodio gatillados por voltaje donde entra sodio y cuando
estamos llegando casi al final de la ruta, cuando estamos llegando a la
parte del botón, empiezan a abrirse los canales de calcio gatillados por
voltaje y entra calcio. La entrada de calcio gatilla la liberación de
acetilcolina, esta entra a la hendidura sináptica y se va a ir a unir al
receptor de Ach que esta cerrado, entonces la unión de este ligando va
a provocar la abertura de este canal en el receptor de Ach y va a
permitir la entrada de iones, sodio y calcio, en este caso, para seguir con
la transmisión del impulso hacia la otra neurona.

2) Acoplados a proteína G

Acá tenemos el receptor con una forma, al interior de la célula

tenemos una proteína G y en otro sector una enzima o canal iónico. El
ligando se va a unir al receptor y esta unión va a provocar la activación

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de esta proteína G (del tipo intracelular), y ésta proteína G activada va a
ser capaz de unirse a esta enzima o canal iónico.
Las proteínas G
tienen una estructura
específica, hay una
proteína Gs (estimulatoria)
que está formada por 3
subunidades, una α, una β
y una γ; la Gs con GDP
unido está apagada y esta
no puede activar a otra
enzima, en este acaso la
adenilciclasa, en contacto
de la proteína Gs con un
complejo receptor-
hormona, va a producir el
desplazamiento del GDP unido y lo va a intercambiar por GTP, una vez
que lo intercambió, se activa la proteína G quedando unida a GTP con
sólo la subunidad α, y esta proteína G activada va a ser capaz de liberar
fosfato inorgánico y una vez que se libera el fosfato inorgánico se vuelve
a convertir el GTP en GDP quedando esta proteína inactiva, y se vuelve a
reasociar con las otras subunidades para volver a conformar la proteína
G inactiva. Solo esta activa cuando esta unida al GTP y tiene un ciclo de
regeneración. El ejemplo específico para receptor acoplado a proteína G
va a ser la ruta de señalización del AMP cíclico.

Ruta de señalización del cAMP:

Tenemos al receptor unido a la molécula señal en la membrana,
esta unión va a permitir que la proteína G que esta dentro de la célula se
active, esta proteína G activada va a ir a actuar sobre la adenilciclasa
que es una enzima que esta ligada a la membrana, una vez que la
adenilciclasa esta activa, esta enzima va a hacer que el ATP se
convierta en cAMP, cuando tengo elevadas concentraciones de cAMP,
éste se va a ir a unir a las subunidades regulatorias de una proteína que
se llama proteína quinasa A, y se activa esta proteína, ésta entra al
núcleo activada y va a ir a activar a un factor de trascripción específico
que se llama CREB, que esta inactivo, y lo que va a ser esta proteína
quinasa A fosforila a CREB, entonces este CREB fosforilado se puede unir
a una proteína activadora que necesita él como factor de trascripción y
se va a unir a un elemento en el promotor que se llama elemento de
respuesta a CREB y esto va a estimular la trascripción y la traducción de
un gen específico.
Entonces empezamos con una señal afuera que termina
modificando la conducta de la célula a través del cambio en la expresión
de un gen.

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 El ATP por acción de la adenilciclasa y liberación de un pirofosfato
el ATP se convierte en cAMP que es el segundo mensaje en la ruta que
acabamos de describir.
Este cAMP no permanece siempre como cAMP sino que existe
otras enzimas que se llaman fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos que
vuelven a convertir el cAMP en AMP, en este caso la cafeína y la teofilina
inhiben la acción de esta enzima.

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 En este esquema
estoy mostrando la
composición de la bicapa
lipídica, y la capa interna
se muestra la existencia
de algunas moléculas;
tenemos una estructura
que se denomina
fosfatidil inositol (PI),
esta formada por ácidos
grasos (glicerol) y por un
azúcar, ésta molécula es
tomado por una PI
quinasa, y se fosforila en
la posición 4, y se forma
fosfatidil inositol 4
fosfato (PIP), éste puede
ser formado por una PIP
quinasa y se va a fosforilar en la posición 5, y se va a transformar en
fosfatidil inositol 4,5 bisfosfato (PIP2).

El PIP2, va a ser
tomando por una
fosfolipasa C-β que lo va
a degradar y lo va a
transformar en
diacilglicerol (DAG),
porque va a dejar solo el
acido graso, y este DAG
va a ir a activar a una
proteína quinasa distinta
a la que vimos
anteriormente, ahora se
llama proteína quinasa
C; y por otra parte,
producto de esta
degradación de la
fosfolipasa se va a
producir el inositol 1,4,5
trifosfato o IP3 , se llama
así porque es el inositol
fosforilado en estas tres posiciones. Esta molécula va a tener la
propiedad de liberar calcio a partir del retículo endoplásmico.

Ruta de señalización del fosfolípido inositol:

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 La molécula señal se une al receptor y se activa la proteína G,
pero ahora esta proteína G activada va a ir a actuar sobre la fosfolipasa
C-β, y ahí es cuando se activa esta enzima, y esta enzima va a ir a la
membrana y va a degradar a esta molécula fosfatidil inositol 4,5
bisfosfato, lo va a convertir en DAG y IP3 y vamos a ver entonces que el
DAG por una parte se une a la proteína quinasa C y el calcio liberado por
otro metabolito a partir del retículo también tiene sitio de unión en esta
proteína quinasa C, y ambos eventos activan esta proteína.

Ejemplos donde se usa esta ruta:

- Degradación de glicógeno, (señal: vasopresina,
blanco: hígado)
- Secreción de amilasa (señal: Ach, blanco: páncreas)
- Contracción muscular (señal: Ach, blanco: músculo)
- Agregación plaquetaria (señal: trombina, blanco:
plaquetas)

3) Ligado a enzima

El dominio citoplásmico del receptor es un dominio catalítico que

está normalmente inactivo y cuando se une el ligando, este dominio, se
transforma a un dominio catalítico activo. En relación a estos receptores
se distinguen 6 tipos:
a) Receptores Tyr quinasa
b) Receptores asociados con Tyr quinasa
c) Receptores Ser/Thr quinasa
d) Receptores tipo Tyr fosfatasa
e) Receptores guanilil ciclasas
f) Receptores asociados a His quinasa
Vamos a analizar los receptores Tyr quinasa, porque son
principalmente los receptores que después vamos a ver en la clase de

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 factores de crecimiento, los que utilizan varios tipos de factores de
crecimiento estos receptores.

a) Receptores Tyr quinasa

Se llaman así porque fosforilan tirosina, y la ruta acompañante a
este receptor es la ruta de señalización Ras-MAP quinasa.

Ruta de señalización Ras-MAP quinasa:

Una parte de la ruta es ligeramente distinta a las que hemos
estado mirando, cuando se une la molécula señal inmediatamente ésta
gatilla la fosforilación de un dominio citoplásmico que es un dominio que
tiene actividad enzimática, y ésta fosforilación desencadena que el
dominio citoplásmico se transforme en una actividad enzimática activa,
la fosforilación acá puede ocurrir en varios lugares del dominio
citoplásmico. Esta activación del dominio citoplásmico va a ser que se
unan a este sector otras proteínas como la Grb-2 (proteína adaptadora)
y a ésta a su vez se puede unir otra proteína denominada Ras GEF, éstas
dos proteínas son proteínas intracelulares, y la Ras GEF es un tipo de
proteína específica intercambiadora de nucleótidos GDP por GTP. Estas
moléculas una vez que se han unido al dominio activado enzimático son
capaces de producir el intercambio de GDP por GTP en otra proteína Ras
inactiva (proteína G) y la va a activar, esta activación va a ir al interior
de la célula a transmitir la señal a través de una ruta específica.
Tenemos a la proteína Ras activada, va a ir a actuar sobre una
proteína que se llama MAP-quinasa-quinasa-quinasa (Raf), ésta proteína
Raf va a ir a fosforilar a otra que se llama MAP-quinasa quinasa (MEK) y
ésta a su vez va a ir a fosforilar a la proteína MAP-quinasa (ERK). Se
llaman MAP porque son proteínas
activadas por mitógeno (factor
que produce mitosis). Y a su vez
esta ERK activada dependiendo a
lo que fosforile en lo que sigue
más debajo de la cascada va a
ser el cambio o respuesta celular
que vamos a obtener, ya sea un
cambio en la actividad de la
proteína o la expresión de un gen.

II) Receptores
Intracelulares

1) Receptor nuclear
(hormona esteroidal)
Esta molécula, la hormona
(molécula hidrofóbica), es
transportada por una proteína

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carrier a través de la sangre, una vez que llega esta hormona a través
de esta proteína transportadora a la membrana, ahí difunde fácilmente
por la membrana y entra al citoplasma celular, una que ve entra
también es capaz de pasar por la membrana nuclear y asociarse con su
receptor específico dentro del núcleo. Se muestra que se necesita la
dimerización del receptor para poder producir la respuesta, y se ven dos
receptores asociados a hormona que están unidos en la región
promotora del gen determinado para activar a la RNA polimerasa, una
vez activada la RNA polimerasa se produce la transducción y después la
traducción en una proteína específica y se altera específicamente la
función. Este es el mecanismo por el cual estas hormonas van a
translucir una señal al interior de la célula.

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