ANSIOLÍTICOS

JUAN CARLOS PAREDES MARÍN

RESIDENCIA EN PSIQUIATRÍA
SEPTIEMBRE 15 DE 2017
DEL INGLÉS ANXIOLYTIC, ACUÑADO EN 1965 A PARTIR
DEL LATÍN ANXIUS ("PREOCUPADO") Y EL GRIEGO
ANTIGUO ΛΥΤΙΚΌΣ (LYTIKÓS, "RELAJANTE")

DESTINADO A HACER QUE UNA INTENSA

INQUIETUD DE ALGÚN TIPO PUEDA CALMARSE
O DESAPARECER
HISTORIA

• Años 40 y 50: barbitúricos (toxicidad), hasta aparición de Meprobamato (1955).

• Años 60: Benzodiacepinas (los más vendidos en el mundo entre 1965 y 1975).

• Años 70 y 80: ADT e IMAO efectivos en trastornos de pánico. Clomipramina útil en

TOC. Dejó de ser aislado el manejo de depresión y ansiedad.

• Años 70: Propiedades adictivas, problemas de automedicación y RAM de BZD.

• Años 90: ISRS (boom del Prozac): primera línea para TOC, trastorno de pánico,
fobia social y TEP. Aparecen otros AD: Nefazodona, Mirtazapina, Venlafaxina. Las
BZD pasan a ser la segunda línea.

• Años 00: “Todo sirve para todo”.

ANSIOLÍTICOS

• GABA (Barbitúricos, Meprobamato y BZD)

• Azapironas (Agonistas 5HT1A)

• Antidepresivos (ISRS, ADT, ISRSN)

• Agentes Noradrenérgicos (β-bloqueadores, Agonistas

α-2, AD)

• Antihistamínicos y terapias naturales

GABA: BARBITÚRICOS

Primer barbitúrico usado en

Poco usados en la actualidad
terapéutica: barbital (principios S. XX).
Actividad ansiolítica escasa. Acción
sedante Depresión no selectiva del SNC

Dependencia y abstinencia. Perfil de

seguridad bajo Gran poder adictivo

Hoy usados como antiepilépticos y

anestésicos generales. Uso recreativo: euforia y relajación

Productos sintéticos derivados del Fueron muy populares como drogas de

ácido barbitúrico (Bayer, 1863). abuso.
GABA: BARBITÚRICOS

Corto plazo Largo plazo

Cansancio crónico
Alivio de tensión y ansiedad
Falta de coordinación general
Somnolencia
Alteraciones visuales
Mareo
Mareo
Disartria
Alteración de reflejos
Incoordinación motora
Disfunción sexual
Alteración de la memoria
Irregularidades menstruales
Inestabilidad emocional
Desórdenes respiratorios

Abstinencia: alucinaciones, trastornos de alimentación, desorientación,

vómito, trastorno del sueño.
GABA: BARBITÚRICOS

En altas dosis, estimulan

Se unen a sitio específico receptores GABA A
en canales iónicos directamente en ausencia
sensibles a GABA de GABA

Bloquean receptores de
Glutamato
Permiten entrada de Cl- a
membrana celular
(hiperpolarizan membrana
postsináptica) Inhiben despolarización
neuronal al potenciar
GABA
GABA: MEPROBAMATO

Es un propanodiol, similar a
Efecto ansiolítico e hipnótico
barbitúricos

Retirado del mercado (sustituído por Último uso: sindrome de abstinencia

BZD) alcohólica
Propiedades musculorrelajantes
débiles y anticonvulsivas Produce Farmacodependencia

Se introdujo como tratamiento para la Induce el metabolismo de otros

ansiedad en 1955 fármacos
Propiedades intermedias entre Puede provocar depresión
Barbitúricos y BZD respiratoria, coma y muerte
GABA: BENZODIACEPINAS

• Anillo benzodiazepínico (anillo de

benceno + anillo de diazepina de 7
miembros heterocíclicos).

• Las sustituciones en R7 generan

cambios en espectro, potencia y
farmacocinética (distribución,
duración del efecto).
GABA: BENZODIACEPINAS

• Primera BZD: Clordiazepóxido (Metaminodiazepóxido)

• Leo Sternbach (1908-2005)

• Sintetizada en 1955, comercializada en 1957 (Librium)

• Pruebas en animales: hipnótico, ansiolítico y relajante muscular

• Luego se comercializó Diazepam (Valium), versión simplificada de

Clordiazepóxido

• 1977: en USA se fabricaron 800 toneladas de BZD

GABA: BENZODIACEPINAS

Criterios de selección:

• Potencia

• Rapidez de acción

• Duración de la acción (velocidad de eliminación)

• Presencia o ausencia de metabolitos activos

Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e, 2016 > Hipnóticos y sedantes
GABA: BENZODIACEPINAS
Vida media Fármaco Ventajas Desventajas

Diazepam Lenta aparición de Presencia de metabolitos activos

Prolongada
Clordiazepóxido síntomas luego de Acumulación en dosis múltiples
(>24h)
Clonazepam suspenderla Inicio de acción prolongado

Lorazepam
Intermedia Niveles terapéuticos
Flunitrazepam Importante latencia de acción
(12-24h) más rápidos
Bromazepam

Oxazepam
Útiles en trastornos de
Corta (6-12h) Temazepam No disponible pra uso IV
ansiedad
Alprazolam

Ultracorta Triazolam Escasa acumulación en

Variabilidad interindividual
(<6h) Midazolam dosis múltiple
GABA: BENZODIACEPINAS

Vida media larga Vida media corta

Una sola dosis Varias dosis al día

Menores variaciones plasmáticas Mayores variaciones plasmáticas

Evita el fenómeno de ansiedad de Ansiedad e insomnio de rebote

rebote (síndrome de retirada)
Riesgo de acumulación y mayor No se acumulan en sangre, menor
sedación diurna (ancianos) somnolencia diurna

Los antiácidos pueden alterar la absorción, las BZD

deben ser administradas lejos de su uso
GABA: BENZODIACEPINAS

Potenciadores
Alcohol
Inhibidores
Antipelilépticos
Antiácidos
Opioides
Barbitúricos
Hipnóticos / sedantes
Cafeína
Antidepresivos
Teofilina
Anestésicos
AB (Rifampicina)
ACO
Fenitoína
Omeprazol
AB (Eritromicina)

Las BZD alteran el efecto de digoxina (aumento), fenitoína (aumento

o disminución) y levodopa (disminución)
BZD: EFECTOS TERAPÉUTICOS

ANSIOLÍTICO

•Alivio de estados de tensión, agitación, inquietud y estrés. RAM: indiferencia,

aplanamiento afectivo, retraimiento.

•Anestesia emotiva: incapacidad de sentir placer o dolor. Común en uso

prolongado.

•Mayor riesgo de recaída luego de descontinuación.

•Duración del tratamiento <12 semanas.

•Retirada gradual. Útil en manejo de manía antes de inicio de efecto de

moduladores (Clonazepam).
BZD: EFECTOS TERAPÉUTICOS
HIPNÓTICO / SEDANTE

Insomnio - Premedicación anestésica.

Posibilidad de sedación diurna.

Hipnótico ideal: rápido inicio, acción sostenida

y sin efecto residual en la mañana.

Generan sensación de sueño profundo y

reparador.

Disminuyen latencia del sueño y número de

despertares.

Lorazepam, midazolam, diazepam.

BZD: EFECTOS TERAPÉUTICOS

MIORRELAJANTE ANTICONVULSIVANTE

Alivio de espasticidad o tensión Agente de refuerzo asociado a

muscular antiepiléptico
RAM: astenia, ataxia, alteración de la Clobazam, clonazepam,
marcha, depresión respiratoria diazepam
Diazepam
BZD: EFECTOS TERAPÉUTICOS

SÍNDROME DE ABSTINENCIA

AMNÉSICO
Alcoholismo
Seguros, si el paciente ha dejado de beber.
Útil en anestesia
Diazepam (larga acción)
Midazolam
Lorazepam (intermedia)

También es un efecto
Alcoholismo no complicado: clordiazepóxido
adverso
¡¡ Ancianos !!
Síntomas severos o metabolismo lento
(ancianos, cirrosis): oxazepam
BZD: EFECTOS TERAPÉUTICOS

NIÑOS

Sólo en casos extremos de ansiedad.

(Si le impide realizar actividades diarias normales).

Tratamientos cortos: lorazepam.

Alprazolam: mayor índice de agitación paradójica.

Primera elección: ISRS.

BZD: EFECTOS SECUNDARIOS
AMNESIA ANTERÓGRADA

Afecta adquisición de nueva información

NEUROLÓGICOS

Ancianos, aumenta riesgo de caídas

Depresión SNC
(afecta memoria espacial)
Somnolencia, cansancio,
hipotonía, ataxia, nistagmo,
Empeora si se consume alcohol
disartria, apatía, obnubilación,
desorientación, delirium,
Común con BZD de vida media corta
estupor, cefalea, mareo,
(triazolam, midazolam)
rigidez, euforia, incoordinación

Debe dormir 7-8 horas para disminuir

efecto amnésico
BZD: EFECTOS SECUNDARIOS
PSIQUIÁTRICOS

Reacciones paradójicas (triazolam, RESPIRATORIOS

alprazolam)
Riesgo de depresión respiratoria
Excitación, ansiedad, insomnio,
pesadillas, alucinaciones en primera Interacción con alcohol
fase de ciclo de sueño
Precaución en ancianos y con uso de otros
Irritabilidad, agresividad, aumento de depresores del SNC
convulsiones en epilepsia
Menor riesgo: BZD de vida media corta y
Común en personas ansiosas, niños y sin metabolitos activos (lorazepam)
ancianos
BZD: EFECTOS SECUNDARIOS
ANCIANOS

Depresión SNC
Confusión, deambulación nocturna,
amnesia, ataxia, “resaca”,
“pseudodemencia”

Metabolismo menos eficiente

Mayor duración de efectos

Mayores efectos depresivos (menos células

cerebrales y menos capacidad cerebral de
reserva)
BZD: EFECTOS SECUNDARIOS

EMBARAZO

Atraviesan barrera placentaria. Feto y neonato: metabolismo lento.

Permanecen concentraciones hasta 2 semanas después del nacimiento.

Síndrome del “floppyinfant”: hipotonía, sedación, incapacidad para mamar.

Abstinencia: hiperexcitabilidad, llanto estridente, dificultades de alimentación.

Mayor riesgo de malformaciones con uso de diazepam y clordiazepóxido en primer

trimestre.

Abstinencia neonatal: relación con TADH, RM, Autismo (?).

BZD: EFECTOS SECUNDARIOS

TGI URINARIO
Sequedad en boca, estreñimiento, Disuria, retención urinaria, incontinencia,
náuseas, sabor metálico, vómito, disminución líbido, alteraciones
elevación transaminasas, colestasis menstruales

OTROS
Leucopenia, anemia hemolítica, aplasia
medular, anemia, púrpura, eosinofilia,
ginecomastia, galactorrea, diplopía, visión
borrosa, fiebre, rabdomiólisis
BZD: EFECTOS SECUNDARIOS

CONTRAINDICACIONES
PRECAUCIONES
Hipersensibilidad
Ancianos
Miastenia gravis
Asma, EPOC
Insuficiencia respiratoria grave
Alcoholismo, Farmacodependencia
Insuficiencia hepática grave
Embarazo, Lactancia
Síndrome apnea del sueño
Insuficiencia hepática
Coma, Shock
Insuficiencia renal
Intoxicación etílica
Necesidad de estar alerta
Menores de 2 años

Antídoto: FLUMAZENIL 0,2-0,3mg, luego 0,1mg cada minuto hasta 1-2mg. Para
mantener efecto antagonista administrar 0,1mg/h en infusión continua
 BZD: EFECTOS SECUNDARIOS

• Riesgo de dependencia alto.

• La tolerancia a los efectos hipnóticos surge rápidamente.

• En quienes los consumen durante el día, desaparece somnolencia

luego de algunas semanas.

• Pueden agravar estados de ansiedad si se consumen a largo plazo

(ataques de pánico y agorafobia).

• El desarrollo de la tolerancia es uno de los motivos que generan

adicción.
 BZD: DEPENDENCIA

DOSIS TERAPEUTICAS
Tratamiento de meses o años

Necesita BZD para actividades cotidianas

DOSIS ELEVADAS
Con el tiempo se requieren dosis mayores
BZD de acción corta: síntomas de
ansiedad entre dosis o deseo de tomar
Pueden combinar el uso con alcohol
dosis siguiente

Pacientes muy ansiosos, deprimidos,

dificultades de personalidad

Historia de consumo excesivo de alcohol

BZD: DEPENDENCIA

Retirada: de forma gradual.

Fenómeno de rebote: síntomas iguales o más intensos de inicio

rápido.

Fenómeno de recidiva: síntomas iguales a los originales pero de

inicio gradual y curso persistente.
BZD: DEPENDENCIA

Fenómeno de abstinencia: síntomas nuevos de intensidad y

evolución variables (2-4 semanas).

Reducción 25% de dosis /semana. Cambiar BZD de vida media

corta por una de vida media larga.

Abstinencia: carbamazepina, pregabalina, gabapentín.

BZD: MECANISMO DE ACCIÓN
 SISTEMA SEROTONINÉRGICO
• Exceso de actividad en sistemas serotoninérgicos
cerebrales: responsable de síntomas ansiosos,
mientras que una deficiencia de serotonina
explicaría el espectro depresivo.

• En la práctica, aumentar niveles de Serotonina en

cerebro es beneficioso para la ansiedad.

• Serotonina: inerva amígdala y corteza prefrontal,

cuerpo estriado y tálamo. Regula miedo y
preocupación.

• ISRS, ISRSN.
SISTEMA SEROTONINÉRGICO

• A fi n i d a d p o r r e c e p t o r 5 H T 1 A
(buspirona, gepirona, ipsapirona).

• Buspirona (azapirona): agonista parcial

de receptores 5HT1A.

• Efecto ansiolítico se desarrolla en

semanas.

• Actua en autorreceptores
somatodendríticos presinápticos
(ansiólisis) y en receptores
postsinápticos (náuseas, mareos).
 SISTEMA SEROTONINÉRGICO
• Antagonista de autorreceptores (se adaptan y
aumentan en número) .

• Buspirona actúa como agonista parcial/

antagonista normalizando exceso y deficiencia
de 5HT en diferentes regiones cerebrales.

• Ventajas: no interactúa con alcohol, BZD, no

dependencia o abstinencia. Desventaja:
retardo en inicio de acción.

• Usos: ansiedad crónica, abuso de sustancias,

ancianos, potenciador en tratamiento de
depresión resistente.
SISTEMA NORADRENÉRGICO

• Estimulación del Locus Coeruleus genera activación

simpática y síntomas somáticos de ansiedad.

• Actividad noradrénergica excesiva: reduce eficiencia de corteza

prefrontal y circuito córtico subcortical, puede causar
preocupación.

• Síntomas de ansiedad: estimulación de receptores

postsinápticos α1 y β1 adrenérgicos de la amígdala o de
corteza prefrontal: propranolol.
SISTEMA NORADRENÉRGICO

• Agonista de autorreceptores α2 presinápticos (regulan

liberación de NA). Disminuye liberación de NA: clonidina
(síntomas físicos).

• IRN: reboxetina, venlafaxina: efecto sobre síntomas de miedo

y preocupación.

• Los síntomas pueden empeorar inicialmente (porque los

receptores postsinápticos aún no se han adaptado).
OTROS AGENTES

• Hidroxicina: difenilpiperacina. Usado como antihistamínico,

antiemético, ansiolítico, débil efecto analgésico. No recomendable
como primera línea.

• Fitoterapia: faltan estudios. Se cree popularmente que tienen pocos

efectos adversos. No son inocuos.

Tilo (hipnótico) - Pasiflora (sedante), Valeriana (hipnótico, sedante, ansiolítico) -

Elisa (hipnótico) - Espino Blanco (ansiolítico) - Kava (ansiolítico sedante) - Azahar
(hipnótico, sedante) - Lavanda (ansiolítico)