SÍNDROME DE NARP: Mutación puntual en proteína ATP sintetasa

del mtADN
Azcárate Villa, Martin Esteban (1925207),
Dávila Arce, Manuela (1922152),
Hernández Giraldo, María Del Mar (1926399).

01 de Agosto, 2019.

El síndrome de NARP o también conocido como Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentosa es una
afección que ataca principalmente al sistema nervioso. Generalmente, se comienza a observar en
personas de edad temprana, quienes experimentan los síntomas característicos tanto de la
“neuropatía sensorial” (entumecimiento, hormigueo y dolor en las extremidades inferiores y
superiores) como de la “ataxia” (problemas al mantener el equilibrio y en la coordinación) y de la
“retinitis pigmentosa” (pérdida de la visión). 1 En un estudio realizado por el Instituto de Neurología
de London, se descubrió que este síndrome es causado por una mutación puntual en el nucleótido
8993 del genoma del ADN mitocondrial, el cual codifica la subunidad 6 de la enzima ATP sintetasa
(ATPasa-6) que se encuentra en el complejo V (ATP sintasa) del sistema de la fosforilación
oxidativa.2 El complejo ATP sintasa o factor de acoplamiento, es una enzima transmembranal que
cataliza la síntesis de ATP a partir de ADP, un grupo fosfato y la energía suministrada por un flujo
de protones (H+). Durante la respiración celular, la síntesis de ATP se denomina fosforilación
oxidativa y el flujo de protones tiene lugar entre el espacio intermembranoso y la
matriz mitocondrial.

La enzima ATPasa-6 es codificada por los nucleótidos 8527-9207 del genoma mitocondrial y
conforma la subunidad F0 de la ATP sintasa, la cual está ubicada en la membrana interna de la
mitocondria, más precisamente en la cadena transportadora de electrones. Su función principal
es permitir el paso de protones H + desde el espacio intermembranoso hacia la matriz (subunidad
F0) y sintetizar ATP (subunidad F1). Por ello, una mutación no sinónima en cualquiera de las
subunidades de la enzima implica el mal funcionamiento de este proceso (fosforilación oxidativa),
ya sea bloqueando el paso de protones, lo que afectaría el gradiente electroquímico, o no
sintetizando ATP, ocasionando así un deterioro energético en la célula. 3 En este caso, una mutación
no sinónima en la ATPasa-6 (responsable del síndrome de NARP) implica un mal funcionamiento
del canal de protones H+ hiperpolarizando el potencial de la mitocondria debido al paso
restringido del regreso de los protones a la matriz mitocondrial4 causando acumulación de estos en
el espacio intermembranoso y un aumento ácido en el pH.
En el estudio realizado por el Instituto de Neurología de London, se descubrió que la mutación
causante del síndrome es producida en el nucleótido 8993 del gen codificante en una región
conservada evolutivamente, en el cual se reemplaza una Timina por una Guanina (T8993G);
ocurriendo así una mutación no sinónima en la ATPasa-6: en la posición 156 de la proteína se
reemplaza el aminoácido Leucina por una Arginina (L156R) 2 distorsionando la hélice 4 de la
subunidad de tal manera que disminuye la velocidad de rotación en la interfase 6/c10-12 y el
transporte de protones.5
En las mutaciones mtDNA, es difícil distinguir una correlación simple entre el genotipo y el
fenotipo. La expresión clínica de una mutación del mtDNA no sólo está influenciada por
la patogenecidad de la propia mutación, también está sujeta por la cantidad relativa de la mutación y
del tipo natural del mtDNA (carga mutante heteroplásmica), la variación en la cantidad de la carga
de la mutación entre los diferentes tejidos, y los requisitos de energía de cerebro y otros tejidos,
pueden variar con la edad y las disposiciones requeridas por interacciones con el ambiente y
el individuo. De igual forma se ha encontrado una fuerte relación. Se evidencian casos tanto de
mutaciones hereditarias, como casos de novo, en los que la proteína no presentaba mutaciones
parentales. Una de las razones de por las que se presenta tal diferencia en manifestaciones, es la
amplia diversidad genética que posee el ADNmt.6

Se describieron dos síndromes clínicos en asociación con la mutación 8993 mtDNA. La

primera, encefalomiopatía necrotizante subaguda o síndrome de Leigh, es una enfermedad grave,
con pacientes que muestran retraso en el desarrollo, ataxia, regresión psicomotora, convulsiones,
neuropatía periférica y atrofia óptica. El inicio es generalmente durante la infancia con progresión a
la muerte en meses o años. Se descubrió que la mutación 8993 era una causa común del síndrome
de Leigh y la mayoría de los pacientes tenían más del 90% de ADNmt mutante. La segunda es el
síndrome tratado con anterioridad; NARP, fue reportada por primera vez por Holt et al en
1990, generalmente es más leve que el síndrome de Leigh 7 y transportan alrededor del 80% del
ADNmt mutante.8

CONCLUSIÓN
Las mutaciones puntuales no sinónimas en el ADNmt, como lo es el síndrome de NARP,
demuestran lo impredecible de las alteraciones génicas y cómo pequeños cambios pueden
tener grandes implicaciones en el funcionamiento de todo un organismo. Por tal razón
las SNP´s no sinónimas presentan afectaciones y expresiones tan amplias, que hacen del
estudio y tratamiento de las enfermedades mutagénicas una labor minuciosa.

REFERENCIAS

1. Genetics Home References. Estados Unidos: Biblioteca Nacional de Estados Unidos; 2006
[acceso 30 de julio de 2019]. Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa. Disponible
en: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/neuropathy-ataxia-and-retinitis-pigmentosa#statistics.

2. Holt I, Harding A, Petty R, Morgan-Hughes J. A New mitochondrial disease associated with

mitochondrial DNA heteroplasmy, Am. J. Hum. Genet. PubMed, 1990, vol. 46 (pg. 428-433)
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD.
MIM Number: 516060. 26 de julio de 2019. ATP synthetase 6; MT ATP6.
https://www.omim.org/entry/516060?search=atp%20sintetasa%206&highlight=6%20atp
%20sintetasa

4. Garcia, J. J., Ogilvie, I., Robinson, B. H. & Capaldi, R. A. (2000) Structure, functioning,
and assembly of the ATP synthase in cells from patients with the T8993G mitochondrial DNA muta
tion. Comparison with the enzyme in Rho(0) cells completely lacking mtdna, J Biol Chem. 275,
11075-81.

5. Flores. O, Velasquez I, Rendón E, Oria J. Vida y obra del dímero y el monómero de la F1-F0-
ATP sintasa mitocondrial y sus sucursales en la membrana plasmática. En: Mensaje
Bioquímico. Vol XXX. Flores, O (Editor). México, D.F. 2006. 147-167.

6. http://www.atar.org.ar/index.php/2012-03-16-04-02-49/desordenes-con-ataxia/leigh-y-narp

7. Tatuch Y, Christodoulou J, Feigenbaum A,et al. Heteroplasmic mtDNA mutation (T→G) at 8993
can cause Leigh disease when the percentage of abnormal mtDNA is high. Am
J Hum Genet 1992;50:852–8.
8. Makela-Bengs P, Suomalainen A, Majander A, et
al. Correlation between the clinical symptoms and the proportion of mitochondrial DNA carrying th
e 8993 point mutation in the NARP syndrome. Pediatr Res 1995;37:634–9.