CENTRO DE INVESTIGACIONES

Y ESTUDIOS SUPERIORES DE

ESTOMATOLOGÍA Y SALUD.

Materia: Farmacologia.

Tema: Trimetoprima/ Sulfametoxazol.

28/04/17.
INTRODUCCIÓN.

Los antibióticos son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos

como (bacterias, hongos, actinomicetos) los cuales suprimen la proliferación de otros
gérmenes y al final pueden destruirlos.

Los antibióticos muestran diferencias notables en sus propiedades físicas, químicas y

farmacológicas y en los espectros antibacterianos y mecanismo de acción. Los
conocimientos moleculares de la réplica bacteriana, de hongos y virus han facilitado en
grado sumo la obtención racional de compuestos que interfieren en los ciclos vitales de
microorganismos.

Al emplear antibióticos para tratar una infección los resultados terapéuticos satisfactorios
dependerán de varios factores, en los cuales está el que alcance una concentración del
antibiótico en el sitio de infección que baste para inhibir la proliferación bacteriana, una
dosis suficiente utilizada debe ser eficiente para producir el efecto necesario en los
microorganismos, sin llegar a una toxicidad. Sin embargo si la concentración aplicada
para inhibir o destruir al microorganismo es mayor puede lograrse de manera innocua, así
se considera que el microorganismo es resistente al antibiótico.

La resistencia a los antimicrobianos dependerá de:1) el fármaco no llegue a su objetivo; 2)

el medicamento sea inactivado, 3) Se altere el objetivo. Algunas bacterias producen
enzimas que están en la superficie celular o dentro de la célula y que inactivan a la
sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden la penetración del
medicamento. Esto ocurre a que los antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana
exterior de los microorganismos por medio de conductos o canales acuosos compuestos
por proteínas (porinas), algunas no poseen sistemas de transporte que se necesitan para
la penetración del fármaco dentro de la bacteria. Una vez llegado el fármaco al sitio
“predeterminado” debe ejercer un efecto nocivo para el germen patógeno.

Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado

funcional de los mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de
la inmunidad son importantes, factores como inadecuación de tipo, calidad y cantidad de
las inmunoglobulinas, alteración del sistema inmunitario de tipo celular o algún defecto
cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar de
utilizar compuestos por más adecuados y útiles que sean.
TRIMETOPRIMA/SULFAMETOXAZOL

Las sulfonamidas fueron los primeros quimioterapicos eficaces que se utilizaron por vía
sistémica para evitar y curar infecciones bacterianas en los seres humanos. No fue hasta
a mediados del dedenio de 1970 que la combinación de trimetoprim y de sulfametoxazol,
que hizo que se utilizaran más las sulfonamidas en el tratamiento de infecciones
microbianas especificas.

Es un antibiótico-antimicrobiano con acción bactericida, del grupo de las

diaminopirimidinas. Actúa inhibiendo la síntesis de tetrahidrofolato (forma activa del ácido
fólico), inhibe el crecimiento bacteriano al interferir en la síntesis de ácidos nucleicos.
Formulación exclusivamente oral. Presenta un espectro antibacteriano moderadamente
amplio, actuando sobre cocos Gram positivos y cocos y bacilos Gram negativos
aeróbicos, en especial sobre enterobacterias, Es inactivo frente a Neisseria,
Mycobacterium, Nocardia, Chlamydia y Pneumocystis, así como sobre bacterias
anaeróbicas estrictas. Farmacocinética: se elimina mayoritariamente (60-80%) de forma
inalterada por la orina.

Así la trimetoprima pertenece a un grupo de agentes quimioterapéuticos conocidos

como inhibidores de la dihidrofolato reductasa. Suele presentarse en combinación con
el sulfametoxazol, combinación que recibe el nombre de cotrimoxazol y que, en
infecciones por organismos susceptibles, es una presentación superior a
la sulfonamida sola.

La trimetoprima en combinación con sulfametoxazol constituyo un progreso importante en

la obtención de los antimicrobianos eficaces y represento la aplicación práctica de una
consideración teórica, es decir, si dos fármacos actúan en fases seriadas en la vía de una
reacción enzimática obligada en bacterias, el resultado de la combinación seria la
sinergia. En muchos países esta combinación se le conoce como cotrimoxazol, y junto a
la combinación con sulfametoxazol (Bactrim, Septra), el trimetoprim solo también se
distribuye en presentaciones (Trimpex, Proloprim).

CLASIFICACIÓN ATC:

Grupo Anatómico: J - Antiinfecciosos de uso sistémico.

Grupo Terapéutico: antibacterianos de uso sistémico.
SG Químico/Terapéutico: trimetoprim y derivados (antiinfecciosos sistemicos).

DOSIS DIARIA DEFINIDA:

400,00 MG Vía: oral

INDICACIONES:

Profilaxis y tratamiento de infecciones genitourinarias y urinarias.

POSOLOGÍA:

Vía oral adultos: 100-200 mg./12 h, durante 10 días. Niños: 3-4 mg./kg/12 h.

Administrar preferentemente con el estómago vacío, a fin de mejorar la absorción

digestiva.

Alternativas terapéuticas incluidas en la Guía:

 COTRIMOXAZOL (SULFAMETOXAZOL+TRIMETOPRIM): ASOCIACIONES DE

SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM (ANTIINFEC.SISTEM.)

PROPIEDADES QUIMICAS:

Fue obtenido por síntesis, tratándose de una pirimidina.

En nuestro medio no se encuentra sola sino en combinación con SMX.
Es una diaminopirimidina, su formula estructural es: C14H18N4O3.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO:

Es semejante al del sulfametoxazol, este tiene no potencia de 20 a 100 veces mayor que
el segundo. Casi todos los microorganismos gramnegativos y grampositivos son sensibles
al trimetoprima, pero puede surgir resistencia si se utiliza de forma independiente.

FARMACODINAMIA:

La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol es

consecuencia de su acción en dos fases de la vía enzimática en la síntesis del acido
tetrahidrofólico. La sulfonamida inhibe la incorporación de PABA en el acido fólico y el
trimetoprim evita la reducción del dihidrofolato.

La toxicidad selectiva contra los microorganismos se logra de dos maneras.

La trimetoprima inhibe a la enzima dihidrofolato reductasa. En numerosos
microorganismos la efectividad de esta enzima es unas 50.000 veces mayor que la
correspondiente a la enzima presente en las células de mamíferos, lo cual explica el
amplio margen terapéutico de la trimetoprima. La dihidrofolato reductasa participa en la
conversión del ácido dihidrofólico a su forma funcional, el ácido tetrahidrofólico. Su
inhibición agota las reservas de folato, un cofactor esencial en la biosíntesis de purinas y,
en último lugar, del ADN bacteriano, por lo que su inhibición impide la división del
microorganismo. Junto con las sulfamidas, la trimetoprima produce un bloqueo secuencial
de la cadena metabólica, de modo que ambos medicamentos son sinérgicos cuando
actúan en conjunto.

Es así como decimos que es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa

bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un
bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción
sinérgica.

Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas `del acido para

aminobenzoico (PABA) y, por tal razón impiden que la bacteria utilice de manera normal el
PABA en la síntesis de acido fólico, las sulfonamidas son inhibidores de la
dehidropteroato sintetasa, la enzima microbiana que incorpora PABA en el acido
dihidropteroico, precursor inmediato del acido fólico.
Por esa razón, la administración simultánea de una sulfonamida y de trimetoprim induce
bloqueos seriados en la vía por la que los microorganismos sintetizan tetrahidrofolato a
partir de moléculas precursoras. Se ha corroborado la hipótesis de que la combinación
mencionada posee efectos antimicrobianos sinérgicos in vitro e in vivo.

Etapas en el metabolismo de folato bloqueadas

por sulfonamidas y metoprim, NADP, fosfato
de dinucleotido de nicotinamida y
adenina: NADPH forma reducida de NADP.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA:

In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos

gramnegativos. P. aeruginosa, Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema
pallidum, Mycoplasma spp. y la mayoría de anaerobios son resistentes.
La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus,
S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp,
N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides.
Aunque in vitro S.aureus meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible a
cotrimoxazol, el resultado clínico es variable. Es poco activo contra Enterococcus spp. y
Campylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.

MECANISMOS DE RESISTENCIA:
El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha
ido en aumento y puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la
capacidad de fijación o sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa.

La resistencia adquirida a una sulfonamida casi nunca incluye resistencia cruzada o

compuestos quimioterapéuticos de otras clases. La resistencia quizá sea consecuencia de
alteración de la constitución enzimática de una bacteria tal modificación se caracteriza
por: 1) alteración en la enzima que utiliza PABA, la dihidropteroato sintetasa 2) capacidad
mayor de destruir o inactivar al fármaco 3) una vía metabólica alternativa para la síntesis
de un metabolito esencial 4) mayor producción de un metabolito esencial o de un
antagonista del compuesto.

FARMACOCINETICA:

Los perfiles farmacocineticos del sufametoxazol y del trimetoprim están concertados para
alcanzar una porción constante de 20:1 en sus concentraciones en sangre y tejido, en
sangre la porción suele ser de 20:1 y en tejido es menor. Después de ingerir una dosis del
preparado el trimetoprim se absorbe con mayor rapidez que el sulfametoxazol. La
administración concomitante de ambos se torna lenta la absorción del sulfametoxazol. Por
lo común en un término de dos horas se alcanzan cifras máximas de trimetoprim en
sangre, mientras que en sulfametoxazol se produce unas cuatro horas después
de una sola dosis. Las vidas medias de trimetoprim y de sulfametoxazon son de 11 y 10 h.

El trimetoprim se distribuye y concentra rápidamente en tejidos y en promedio, 40% de él

queda ligado a proteínas plasmáticas en presencia de sulfametoxazol. Esto corresponde
aun valor de casi nueve veces mayor que el de sulfametoxazol. Mientras que el promedio
de sulfametoxazoles del 65% y está ligado a proteínas plasmáticas. Aproximadamente el
60% del trimetoprim administrado y 25 a 20% del sulfametoxazol se excretan en la orina
en un término de 24h. Las velocidades de excreción y las concentraciones de ambos
compuestos en orina disminuyen de manera significativa en personas con uremia.

Se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgánicos, incluso líquido prostático.

Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón. También en secreciones
vaginales, próstata, esputo y saliva. En menos proporción se elimina por la bilis. El resto
se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, también por vía renal.

Las sulfonamidas sintetizadas especialmente para ejercer efectos locales en el intestino,

este fármaco se absorbe en las vías gastrointestinales. Se sabe que se absorbe de 70 a
100% de la dosis oral y se detecta en la orina en un término de 30 min luego de ser
consumido. El intestino delgado es el órgano principal de absorción, pero parte del
medicamento se absorbe en el estomago.

Todas las sulfonamidas se ligan en grado de proteínas plasmáticas y en particular a la

albumina. Estas se van a difundir por todos los tejidos corporales, las sulfonamidas se
difunden fácilmente en líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular, etc, donde puede
alcanzar concentraciones de 50 a 80%.
Las sulfonamidas presentan alteraciones metabólicas in vivo, en particular en hígado.
Estas se eliminan del organismo en forma sin cambios, y en forma de productos
metabólicos, la fracción de mayor magnitud se da por orina y el periodo de
semieliminación de estas depende de la función renal.

EFECTOS EN MICROORGANISMOS

Las sulfonamidas poseen muy diversas actividades antimicrobianas contra bacterias

grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, dado el constante aumento del número de
cepas resistentes en los últimos años, la utilidad de los antimicrobianos se ha reducido.
Es decir que solo ejercen un efecto bacteriostático, y los mecanismos de defensa celular y
humoral, que son esenciales para erradicar finalmente la infección.

EFECTOS ADVERSOS:

No hay datos de que la administración de trimetoprima-sulfametoxazol a las dosis

recomendadas induzca deficiencia de folato en personas normales. No obstante, es
relativamente pequeño el margen entre la toxicidad para las bacterias y la
correspondiente a seres humanos cuando las células del paciente muestran deficiencia de
folato. En tales casos, la combinación de ambos puede causar o desencadenar
megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. En un uso diario, la combinación causara
poca tocixidad. En promedio 75% de los efectos adversos se manifiesta en piel; estos son
característicos generados por sulfomidas, sin embargo se ha señalado que trimetoprim-
sulfametoxazol causa incluso tres veces más reacciones dermatológicas que el
sulfisoxazol. La dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis
epidérmica toxica son frecuentes y afectan más bien a personas de edad avanzadas. La
nausea y el vomito son las reacciones gastrointestinales más habituales y la diarrea es
infrecuente. La glositis y estomatitis son relativamente comunes. Las reacciones del
sistema nervioso central consisten en cefalea, depresión, y alucinaciones que se sabe son
producidas por sulfonamidas.

Sulfonamidas

Los efectos adversos después de administrar sulfonamidas son variados e innumerables y

su incidencia global es de 5% aproximadamente, algunas formas de toxicidad
posiblemente dependan de diferencias de cada persona en el metabolismo de estos
compuestos.

CONTRAINDICACIONES:

 Embarazo y lactancia.
 Discrasias sanguíneas, en especial anemia megaloblástica.
 Porfiria.
 Deberá emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática,
o con deficiencias de ácido fólico (desnutrición o alcoholismo), o con deficiencias
congénitas de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
  En caso de insuficiencia renal, las dosis deben ser reducidas

No deberá administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las

sulfamidas o a trimetoprim.

La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en las siguientes situaciones clínicas:

deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD) disfunción hepática porfiria y
disfunción renal.

APLICACIONES TERAPEUTICAS:

Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará
especialmente referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.

 Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el

alto nivel de resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se
aconseja para el uso empírico, sino después de conocido que el germen es
sensible. El éxito en el tratamiento se relaciona a la alta concentración de la droga
en orina y tejido renal, la erradicación de los gérmenes del reservorio vaginal y la
reducción de la adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones.
 Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérmenes sensibles.
 Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles.
 Lo mismo para sinusitis y otitis agudas
 Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA
 También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora
 Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio.
En cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo
que se seleccionan las fluorquinolonas para tratamiento empírico.
 Es una alternativa para la diarrea del viajero
 Puede estar indicado en casos seleccionados de meningitis
 Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro medio).
 Infecciones por vías respiratorias.
 Infecciones del tubo digestivo.
 Infección por Pneumocystis carinii.
 Profilaxia en enfermos neutropénicos.

La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a

pirimetamina constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria
cloroquinoresistente. Puede ser una alternativa para tratar infecciones intestinales.

No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o

infecciones por enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos
blandos ocasionadas por estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y
eficaces.
INTERFERENCIAS CON PRUEBAS DE LABORATORIO:

La trimetoprima, puede interferir en la determinación de metotrexato sérico por el método

de la fijación proteica competitiva, pero no hay interacción aplicando el método de
determinación de metotrexato por radioinmunoensayo. Puede también alterar los
resultados de la prueba de Jaffé (determinación de creatinina, alcalinizada con ácido
pícrico), elevando los valores aproximadamente en un 10%.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se recomienda visitar periódicamente al médico para comprobar el progreso

experimentado con el tratamiento a largo plazo o con el tratamiento a dosis elevadas.
Pueden requerirse recuentos sanguíneos totales antes del tratamiento y mensualmente
para detectar discrasias sanguíneas en pacientes con tratamiento prolongado. Pueden
requerirse análisis de orina antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo para
detectar cristaluria y/o formación de cálculos urinarios en pacientes con tratamiento a
largo plazo o con dosis elevadas. Consultar con el médico si no se notara mejoría en unos
días. Precaución si se precisa cirugía con anestesia general. Usar los cepillos, seda y
palillos dentales con precaución; retrasar el trabajo odontológico hasta que los recuentos
sanguíneos vuelvan a los valores normales; consultar con el médico o dentista en relación
con la higiene oral adecuada. Es posible que se produzcan reacciones de fotosensibilidad.

PARA QUE SE UTILIZA EL TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL

a) Gérmenes responsables de infecciones del tracto urinario que son generalmente

susceptibles:

– Escherichia coli
– Klebsiella pneumonia
– Proteus mirabilis
– Enterobacter sp.
– Morganella morgani

b) Gérmenes responsables de infecciones de las vías respiratorias que son típicamente

susceptibles:

– Streptococcus pneumoniae
– Haemophilus influenzae
– Moraxella catarrhalis
– Pneumocystis jirovecii → Hongo.

c) Gérmenes responsables de infecciones del tracto gastrointestinal que son típicamente

susceptibles:

– E. coli enterotoxênica
 – Shigella sp.
– Salmonella sp.
– Vibrio cholerae
– Cyclospora cayetanensis → Protozoario
– Isospora belli → Protozoario
– Yersinia

DISCUSION

Las investigaciones realizadas en la I.G. Farbenindustrie originaron, en 1932. La patente

del PRONTOSIL y de otros colorantes azo que contienen un grupo sulfonamida, fue hasta
en 1933 que Foerster publicó el primer estudio clínico; administró PRONTOSIL a un
lactante de 10 meses de edad con septicemia estafi locócica y logró una curación
impresionante. En otras regiones se prestó muy poca importancia a estos adelantos en la
antibioticoterapia hasta que Colebrook y Kenny, así como Buttle et al., publicaron
resultados clínicos favorables con el uso de PRONTOSIL y su metabolito activo,
sulfanilamida, en la fiebre puerperal y las meningocócicas. Estas dos publicaciones
incitaron a la profesión médica a internarse en el nuevo campo de la antibioticoterapia y
muy pronto abundaron los artículos clínicos y experimentales.

Durante muchos años, las sulfonamidas se utilizaron con buenos resultados para combatir
infecciones meningocócicas, pero en la actualidad la mayor parte de las cepas de
Neisseria meningitidis de los grupos serológicos B y C, aisladas en Estados Unidos, y las
del grupo A, identificadas en otros países, son resistentes. Prevalece una situación similar
con respecto a Shigella. Las cepas de E. coli aisladas de personas con infecciones de
vías urinarias (adquiridas en la comunidad) suelen ser resistentes a las sulfonamidas, de
manera que ya no constituyen los fármacos más indicados contra dichas infecciones.

CONCLUSIÓN:

Este fármaco es un antibiótico de “amplio espectro” ya que es bueno en combatir

infecciones de vías urinarias así como de vías respiratorias y del tracto digestivo. Es
eficaz y seguro, es así como el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es ampliamente
prescrito para varias indicaciones. Por su virtud de bloqueo secuencial de la síntesis de
ácido fólico microbiana, la combinación antimicrobiana tiene una excelente actividad
inhibidora in vitro contra, patógenos del tracto urinario, así como muchas cepas que
infectan nosocomiales. Esta combinación funciona mediante la eliminación de las
bacterias que causan infecciones, pero este medicamento no funciona para resfríos, gripe
o infecciones virales.

Si el aumento de la resistencia bacteriana y la preocupación por los efectos adversos

graves ocasionales sobre el fármaco se hacen mayores se sugerirá que la utilidad de
TMP-SMX puede quedar disminuido en el futuro.

Bibliografia:

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