UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

CARRERA DE QUIMICA Y FARMACIA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

I PARCIAL

EXPOSICIÓN GRUPAL

Tema:

Estabilidad en los fármacos

DOCENTE
Dr. Alexandra López Barrera

INTEGRANTES:

 KENTON QUINTEROS
 SEBASTIAN CAMPAÑA
 ANDRES VITERI
 LISBETH ALMEIDA

CURSO:
7MO SEMESTRE

GRUPO

G-3
 Introducción

Entre los criterios básicos que hay que tener en cuenta para definir la calidad de
los medicamentos, la estabilidad es objeto actualmente de una particular
atención. Como consecuencia de ello, cuando se desarrolla una forma de
dosificación, es necesario llevar a cabo una evaluación en profundidad de sus
características de estabilidad para asegurarse de que no plantea problemas al
respecto o, en caso de que así sea, poder acudir a recursos tecnológicos
capaces de dotarla de un período de validez suficientemente prolongado a fin de
que resulte útil desde un punto de vista práctico. Entre los diferentes aspectos
relativos a la estabilidad, algunos son especialmente relevantes en el ámbito de
la tecnología farmacéutica. El término “estabilidad farmacéutica” incluye los de
mayor trascendencia en relación con los medicamentos y las formas de
dosificación

n este capítulo, que se inicia con una revisión de los aspectos cinéticos que
constituyen la base de los estudios de estabilidad, se presentan los mecanismos
implicados en la degradación de los medicamentos y se discuten los factores
que condicionan la velocidad con que ésta tiene lugar. Se comentan también los
orígenes de las alteraciones de carácter físico y biofarmacéutico que
experimentan las formas de dosificación. Todo ello se toma como base para
abordar el planteamiento de estudios de estabilidad en las distintas fases del
desarrollo de formas de dosificación. Finalmente, se presentan y discuten las
directrices que en relación con los estudios de estabilidad han elaborado los
diferentes organismos internacionales que se ocupan del tema.
Objetivo

Estabilidad

se define como la propiedad de un medicamento contenido en un envase de

determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso
las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas
entre los límites especificados

es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de mantener por

determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones
de calidad existentes.

FECHA DE CADUCIDAD

periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene un mínimo del 90%

de p.a. sin que se aprecien modificaciones físicas ni desarrollo microbiano.

Estabilidad de medicamentos en disolución

Aspectos cinéticos

En el estudio de los procesos de degradación de fármacos en disolución, se

recurre con frecuencia al empleo de la cinética química.

En una primera aproximación al conocimiento de la estabilidad de un principio

activo determinado, los estudios de degradación se realizan en disolución diluida
para que el sistema sea más reproducible y se aproxime a las condiciones de un
sistema ideal.
  molecularidad

Es el número de moléculas que intervienen en la formación del producto. Se

describe la ecuación equilibrada (estequiometricos) que describe la reacción

Por ejemplo

N2o3---------2NO2+1/202

 Orden

Es el número de términos de concentración de los que depende la velocidad. En

un proceso unimolecular, una molécula reaccionara si posee una energía
suficientemente elevada

 Reacciones de orden cero

Se trata de reacciones en las que la velocidad es independiente de la

concentración de los reactivos. En ellas, el factor limitante es diferente a la
concentración y puede ser, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos o la
absorción de luz en ciertas reacciones fotoquímicas.

 Semivida de degradación

Este parámetro se define como el tiempo requerido para que la concentración de

reactivo se reduzca a la mitad del valor original, es decir: C = Cg/ 2.

 Período de validez.

se define como el tiempo necesario para que se degrade el 10 % del principio

activo contenido en una forma de dosificación. Este porcentaje representa un
límite de degradación razonable y es útil en el establecimiento de la caducidad
del medicamento.

 Reacciones de segundo orden

Si la velocidad de reacción depende de la concentración de dos especies

reaccionantes, la reacción es de segundo orden. La velocidad de cambio en la
concentración de productos y reactivos puede ser proporcional a la primera
potencia de dos reactivos o a la segunda potencia de la concentración de un
reactivo único
  Reacciones de primer orden

La velocidad depende de un término de concentración. las reacciones del

primero orden son con diferencia, los procesos más importantes en la ciencia
farmacéutica, los procesos más importantes en la ciencia farmacéutico muchos
de los procesos de descomposicion de fármacos almacenados y el paso de los
fármacos de un comportamiento del organismo a otro ejemplo la luz intestinal de
la sangre, sigue una cinética de primer orden

 Determinación del orden de reacción

El método más directo consiste en determinar la cantidad de fármaco degradado

a distintos tiempos y sustituir los datos obtenidos en la forma integrada de las
correspondientes ecuaciones de orden cero, uno o dos.

El mejor ajuste obtenido se corresponderá con el orden de reacción. La

representación gráfica de las distintas ecuaciones también indicará el orden de
reacción.

 Procesos reversibles

Para algunos fármacos, la reacción de degradación es un proceso reversible, en

cuyo caso el tratamiento cinético es diferente. El clorhidrato de tetraciclina es un
antibiótico que, en disolución acuosa y a un pH comprendido entre 2 y 6 , sufre
un proceso de epimerización que origina la 4-epitetraciclina, compuesto de
actividad antibiótica menor que la tetraciclina.

Estabilidad de los fármacos

Concepto de estabilidad:
Esta se define como la capacidad que tiene un medicamento para mantener en
el tiempo las propiedades y características propias, dentro de márgenes de
calidad establecidos, este período de tiempo debe de contemplar desde su
fabricación, y abarcar el tiempo de almacenamiento y vida útil, refiriéndose a
conservar las propiedades físicas, químicas, microbiológicas y
biofarmacéuticas que definen a los medicamentos. (Fernandez, 2017)
Tipos de Estabilidad:
 Química. - Cada ingrediente activo conserva su integridad química y la
potencia declarada en la etiqueta, dentro de los límites especificados.
  Física. - Se conservan las propiedades físicas originales, entre ellas,
aspecto, palatabilidad, uniformidad, disolución y capacidad de
suspensión.

 Microbiológica. - Se conserva la esterilidad o resistencia a la

proliferación microbiana según los requisitos especificados. Los agentes
antimicrobianos que están presentes conservan la eficacia dentro de los
límites especificados.

 Terapéutica. - No se altera el efecto terapéutico

 Toxicológica. - No se produce ningún aumento significativo de la

toxicidad

Factores que afectan a la estabilidad de los fármacos

Los principales aspectos que pueden llegar a modificar la estabilidad de los
fármacos se clasifican en 3 puntos importantes:
 Factores relacionados con la composición y formulación
 Factores ambientales durante los procesos de fabricación y
almacenamiento
 Tiempo transcurrido desde su elaboración hasta la administración

Factores relacionados con la composición y formulación:

Uno de los principales aspectos que pueden afectar a los fármacos se deben
tener en cuenta desde el comienzo de la producción, ya que en la composición
y formulación que se vaya a realizar, se pueden presentar

 Incompatibilidad potencial entre los principios activos y los excipientes

  Proceso de elaboración
 Forma de dosificación
 Propiedades del disolvente y pH
 Tamaño de partícula
 Tipo de envase
 Grado de contaminación
 Pureza

Condiciones Ambientales en el proceso de fabricación:

 Humedad. - Este factor puede provenir directamente
del proceso de fabricación, materias primas o
directamente puede ser una alteración por el medio
ambiente. Esto puede provocar un tipo de alteración
de formas sólidas, acción hidrolizante, oxidación y
crecimiento microbiano.

 Temperatura. - Este factor puede acelerar los

procesos degradativos y afectar a las características
físico-químicas del medicamento.

 Oxígeno. - Se pueden presentar reacciones como la oxidación de

radicales libres, catalizadas por la luz, metales pesados y calor.

 Luz. - Reacciones de fotolisis λ= 200 – 400, puede catalizar otras

reacciones como la oxidación y esta se puede evitar almacenando al
abrigo de la luz y en envases opacos de vidrio coloreado (topacio o
ámbar).
Medio de disolución

Un medio de disolución ayuda a asegurar la calidad continua del

producto y su optimización después de un cambio en manufactura,
formulación, sitio de manufactura y escalamiento del proceso.
Asegura la calidad de lote a lote del producto farmacéutico ayuda a
optimizar el producto.
Composición del medio de disolución
Para mejorar la solubilidad del medio de disolución, se deben tener en
cuenta factores como:
 Un pH (1-8) El uso de surfactantes, disminuye el ángulo de contacto,
pero afectan la hidrodinamia en el vaso.
 Anicónico o catiónico
 Sólidos o líquidos.
 Surfactantes biológicos: Sales biliares, ácido taurocólico, taurocolatos de
sodio o potasio.
  Desventajas, aumentan las burbujas en la superficie del sólido
dependiendo de la cantidad.
Cosolvencia: Aumentan la polaridad y ayudan al proceso de solubilización, se
adicionan en la formulación (polietilenglicol, manitol, sorbitol.
Dextrinas o ciclo dextrinas: Compactadas, en el medio se abren y crean una
cavidad que atrae a las partículas no disueltas y ayudan a la disolución, la
reproducibilidad de lote a lote no es muy buena.
Disolventes orgánicos: No están permitidos (etanol). No debe rebasar el 10%
en relación al volumen total.
Punto azeotrópico: Si se aumenta demasiado la cantidad de disolvente
orgánico la solubilidad disminuye (ortega, 2011)

ESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN DISOLUCIÓN

Estabilidad: es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de
mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las
especificaciones de calidad existentes.
Tipos de inestabilidad
Química: degradación del principio activo, pérdida de eficacia terapéutica,
productos de degradación tóxicos, riesgos para el paciente; oxígeno y otros
gases atmosféricos; luz y otras radiaciones
Física: alteración de propiedades mecánicas y aspecto de las formas de
dosificación, el transporte, el envase comercial
Biofarmacéutica: cambios en la biodisponibilidad
Biológica: desarrollo microbiano

Inestabilidad química de medicamentos en disolución

Aspectos cinéticos
Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en disolución
Causas de la alteración de los medicamentos
1. Incompatibilidad entre componentes de la formulación y preformulación
2. Condiciones ambientales: desarrollo microbiano, humedad, temperatura,
oxígeno, luz

Incompatibilidades
Es cuando interaccionan dos materias primas en una fórmula y ocasiona
alteración de las características farmacotécnicas y la cantidad de principio activo
(actividad terapéutica).
  Incompatibilidad física: las que evidencia un cambio en el estado físico del
medicamento.
 Incompatibilidad química: consiste en la alteración de las moléculas por
hidrólisis, oxidación, reducción, racemización, fotólisis y reacciones
bioquímicas
 Incompatibilidad de sustancias de carácter ácido con sustancias de
carácter alcalino. Ej: estearato de magnesio con ácido acetilsalicílico
 Influencia del Ph: el ph del medio puede afectar la estabilidad de un
fármaco en solución. La velocidad de reacción puede ser función de la
acidez del medio. Para controlar estos procesos se emplean soluciones
tamponadas en el pH de máxima estabilidad del fármaco, el cual debe
estudiarse durante los estudios preliminares de estabilidad.

INFLUENCIA DE LA FUERZA IÓNICA

 Cuando un fármaco se hidroliza en medio acuoso, la reacción puede ser
catalizada por las especies iónicas presentes.
 Se ha podido apreciar que existe un efecto directo de la concentración
salina sobre la velocidad de las soluciones degradativas.
 El estudio de este efecto es de interés, dado que en las soluciones
farmacéuticas siempre hay presencia de electrolitos

Estabilidad de fármaco en fase sólida

Los principales factores ambientales que afectan la estabilidad de los
comprimidos son la temperatura, la humedad y la luz. Por lo tanto los estudios
que ICH considera oportuno llevarse a cabo para hallar la estabilidad de los
comprimidos son:
a) Estudios acelerados. Son estudios diseñados para aumentar la velocidad de
degradación química o producir cambios físicos de un principio activo o producto
farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento exageradas
como parte de los estudios de estabilidad formales. Este tipo de estudio nos
permite predecir el periodo de validez del medicamento, en un periodo corto de
tiempo.
b) Estudios a largo plazo. Serie de pruebas concebidas para obtener
información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, a fin de definir su
tiempo de conservación y su periodo de utilización en determinadas condiciones
de envase y almacenamiento. El objetivo de estos estudios es establecer el
tiempo de caducidad de la formulación, esto es, el periodo durante el cual
mantiene las especificaciones establecidas, considerando las estimaciones
realizadas en los estudios acelerados.
c) Estudios de fotoestabilidad
Los estudios de estabilidad tienen los siguientes objetivos:
 seleccionar el sistema de acondicionamiento primario y secundario.
 determinar el periodo de validez.
  establecer las condiciones óptimas de almacenamiento y transporte.
 verificar que a lo largo del tiempo no se han producido cambios que
puedan perjudicar la estabilidad del producto

Factores que afectan la estabilidad en fase solida

Según el texto oficial de la Real Farmacopea Española, los comprimidos se
definen como “preparaciones sólidas que contienen una dosis unitaria de uno o
más principios activos. Se obtienen por compresión de volúmenes uniformes de
partículas o por otra técnica de fabricación adecuada, tal como la extrusión, el
moldeo o la criodesecación (liofilización). Los comprimidos se destinan a la
administración por vía oral.
Se pueden distinguir varios tipos de comprimidos para uso oral:

 Comprimidos no recubiertos
 Recubiertos
 Efervescentes
 Solubles
 Dispersables
 Bucodispersables
 Gastrorresistentes, de liberación modificada, para utilizar en la cavidad
bucal o liofilizados orales.
Como forma farmacéutica los comprimidos presentan una serie de ventajas
que han hecho que sean las más comercializadas:

 Gran versatilidad en cuanto a formas y tamaños.

 Elevada exactitud de dosificación, teniendo incluso la posibilidad de
hacer comprimidos fracturables.
 Facilidad de manejo y administración por parte del enfermo.
 Facilidad de envasado y almacenamiento.
Se entiende por estabilidad la capacidad de un producto farmacéutico para
conservar sus propiedades químicas, físicas y microbiológicas dentro de límites
especificados, a lo largo de su tiempo de conservación. (Tacini, 2015)
Las causas más importantes de inestabilidad de los medicamentos son:

 incompatibilidades: entre el principio activo y los excipientes, con el

material de acondicionamiento o en el método de elaboración
 Temperatura
 Humedad
 Luz y otras radiaciones
 Oxígeno y otros gases
 Desarrollo microbiano: en el caso de las formas farmacéuticas solidas
existen unos límites de microorganismos establecidos por la Real
Farmacopea Española.
Estabilidad física y biofarmaceutica
FÍSICA: Alteración de propiedades mecánicas y aspecto de las formas de
dosificación.
BIOFARMACÉUTICA: En esta se incluyen los cambios en la biodisponibilidad
que podrían sufrir un medicamento.

Planificación del estudio de estabilidad

Se considera primero la pre formulación, que se centra en puntos como
El principio activo:
 Características físicas y químicas.
 Estudios de stress y acelerados de estabilidad.
 Estudios a largo plazo a tiempo real y a distintas condiciones
ambientales.
Estudios de compatibilidad:
 Estudios acelerados
 Métodos analíticos específicos

Condiciones degradativas:
 Se realiza con el objeto de conocer cuáles son las condiciones que
mayor afectación producen en un fármaco.

 Estabilidad acelerada y disponibilidad invitro de las mesclas anteriores

Estudios de compatibilidad entre P.A y excipientes

Fase 1:
 Mezcla del p.a con cada uno de los excipientes normalmente utilizados.
 Estabilidad acelerada y disponibilidad invittro de las mesclas anteriores.

Fase 2:
 Obtener una formulación orientativa
 Estabilidad acelerada y disponibilidad invitro de la formulación
Programación de los estudios de estabilidad
1.- Pre formulación y compatibilidad con excipientes
2.- Formulación previa: FASE I: Tolerancia, farmacocinética. Con personas
voluntarias sanas, son estudios de formulación preclínica.
3.- Formulación clínica: FASE II: Eficacia terapéutica, dosis, efectos
secundarios. Deseable que la formulación sea definitiva.
4.- Formulación definitiva: FASE III: Tolerancia, pauta de formulación,
interacciones. FASE IV: El producto ya está en el mercado y se procede a la
farmacovigilancia.
5.- Cambio de formulación: Si existe problemas en el escalonado. Cambio de
excipientes.
Bibliografía
Fernandez, M. C. (18 de Octubre de 2017). Aspecto basicos en la estabilidad fisicoquimicas de
los medicamentos. Obtenido de SEFH:
https://www.sefh.es/eventos/62congreso/ponencias/ManuelCamean_Taller_Aspecto
s_Basicos_en_la_Estabilidad_Fisico-Quimica_de_los_Medicamentos.pdf

ortega, I. f. (2011). Estudios de disolucion . Estudios de disolucion , 50.

Tacini, A. (2015). Evaluación de estabilidad. Madrid : Universidad Complutense .