J Periodontol • agosto de 2008 (Suppl.

El papel de las citoquinas inflamatorias in fl en la

Diabetes y sus Complicaciones
George L. King * †

La prevalencia de la diabetes en todo el mundo está aumentando rápidamente en asociación con el aumento de la obesidad.

Las complicaciones son un gran temor de los pacientes con diabetes. Las complicaciones de la diabetes afectan a muchos tejidos y

órganos, causando la retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares periféricas,

accidente cerebrovascular, y patologías periodontales. anormalidades inmunológicas están asociados con la diabetes tipo 1 y tipo 2

y complicaciones diabéticas. anomalías de las células T se cree que son themajor causa de la enfermedad autoinmune en la

diabetes tipo 1, lo que lleva a la destrucción de los islotes pancreáticos. En la diabetes tipo 2, la inflamación y la activación de

re
monocitos son postulado que es importante para mejorar la resistencia a la insulina y pueden contribuir a la pérdida de la función

secretora de insulina por las células de los islotes. Hay muchos factores que pueden mejorar la resistencia a la insulina, incluyendo CERN. Su incidencia está
la genética, el sedentarismo, la obesidad y otras condiciones, como la inflamación crónica o infección. Los aumentos en la aumentando rápidamente
IABETES es un con- ycrecimiento
se prevé que
inflamación, tales como la activación de los monocitos y el aumento de los niveles de en ammatorymarkers fl, por ejemplo, proteína aumente aún más, en paralelo con las
C reactiva, inhibidor del activador del plasminógeno-1, y otras citoquinas, se reportaron en los estados resistentes a la insulina sin tendencias observadas para la obesidad. 1-3 El
diabetes. Un posible mecanismo es que los niveles ofmetabolites anormales, tales como lípidos, ácidos grasos, y diversas aumento de la prevalencia de la diabetes
citoquinas a partir de tejido adiposo, activan los monocitos y aumentar la secreción de citoquinas inflamatorias en, la mejora de representa una carga signi fi cativo para la
resistencia a la insulina. Según este modelo, la obesidad activa monocitos y mejora la resistencia a la insulina, aumentando el salud humana debido a sus numerosos ya
riesgo para la diabetes tipo 2. Las anomalías en immunitymight innata también participan en el desarrollo de las complicaciones menudo graves complicaciones. Estos
diabéticas. En general, hiperglucemia es el principal iniciador de la retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía, y participa en el incluyen la nefropatía, retinopatía, neuropatía,
desarrollo de enfermedades cardiovasculares diabéticos. Aunque el papel exacto de la inflamación en el desarrollo de enfermedad cardiovascular, y la periodontitis. 4
enfermedades microvasculares diabéticos todavía no está claro, es probable que la inflamación inducida por la diabetes y la

resistencia a la insulina puede acelerar la aterosclerosis en pacientes con diabetes. Además, se demostró que las condiciones con

una en base inflamatoria, tales como la obesidad y la diabetes tipo 2, pueden contribuir a la enfermedad periodontal, lo que sugiere La diabetes también tiene un costo económico, ya
que las anormalidades periodontales pueden ser parcialmente influida por cambios inflamatorios. Se requiere investigación adicional con el total de los costes médicos directos e
para confirmar el papel de la inflamación y la aparición de la diabetes, las enfermedades microvasculares y patologías indirectos> $ 132 mil millones en los Estados

periodontales. y participa en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares diabéticas. Aunque el papel exacto de la inflamación
Unidos solamente. 5

en el desarrollo de enfermedades microvasculares diabéticos todavía no está claro, es probable que la inflamación inducida por la Hay muchos factores que se sabe que
diabetes y la resistencia a la insulina puede acelerar la aterosclerosis en pacientes con diabetes. Además, se demostró que las contribuyen al desarrollo de la diabetes y sus
condiciones con una en base inflamatoria, tales como la obesidad y la diabetes tipo 2, pueden contribuir a la enfermedad complicaciones. Estos incluyen la genética, la
periodontal, lo que sugiere que las anormalidades periodontales pueden ser parcialmente influida por cambios inflamatorios. Se dieta, el sedentarismo, factores perinatales, la
requiere investigación adicional para confirmar el papel de la inflamación y la aparición de la diabetes, las enfermedades edad y la obesidad. 6 Sin embargo, una de
microvasculares y patologías periodontales. y participa en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares diabéticas. Aunque el base inflamatoria de la diabetes y sus
papel exacto de la inflamación en el desarrollo de enfermedades microvasculares diabéticos todavía no está claro, es probable que complicaciones ha ido ganando interés. En fl
la inflamación inducida por la diabetes y la resistencia a la insulina puede acelerar la aterosclerosis en pacientes con diabetes. procesos inflamatorios están asociados con la
Además, se demostró que las condiciones con una en base inflamatoria, tales como la obesidad y la diabetes tipo 2, pueden diabetes tipo 1 y tipo 2; Sin embargo, la
contribuir a la enfermedad periodontal, lo que sugiere que las anormalidades periodontales pueden ser parcialmente influida por etiología distinta de los dos typesof la diabetes
cambios inflamatorios. Se requiere investigación adicional para confirmar el papel de la inflamación y la aparición de la diabetes, las sugiere que los diferentes mecanismos
enfermedades microvasculares y patologías periodontales. Aunque el papel exacto de la inflamación en el desarrollo de causales están involucrados. La diabetes tipo 1
enfermedades microvasculares diabéticos todavía no está claro, es probable que la inflamación inducida por la diabetes y la se encuentra con frecuencia en la infancia o en
resistencia a la insulina puede acelerar la aterosclerosis en pacientes con diabetes. Además, se demostró que las condiciones con una en basela juventudtales
inflamatoria, y surge
como lade la destrucción
obesidad y la diabetes tipo 2, pueden contribuir a la
autoinmune de las células de los islotes
PALABRAS CLAVE
pancreáticos que conducen a la pérdida de la
Las complicaciones; diabetes; hiperglucemia; la inflamación; resistencia a la insulina; producción de insulina. 5
enfermedad periodontal.

* Sección de Biología Celular Vascular, Joslin Diabetes Center, Boston, MA. † Departamento de Medicina,
Escuela de Medicina de Harvard, Boston, MA. La diabetes tipo 2 es la forma más común y
ocurre principalmente en

doi: 10.1902 / jop.2008.080246

1527
En citoquinas inflamatorias en la Diabetes y sus Complicaciones
adultos, aunque la prevalencia en la población joven está comenzando a
aumentar en relación con la obesidad infantil. 5 La diabetes tipo 2 se
caracteriza por un aumento de la resistencia a la insulina en combinación
con la incapacidad de las células beta pancreáticas para secretar su fi
ciente insulina para compensar. 5
Se espera que las investigaciones sobre el papel de
ammatorymechanisms en fl en la diabetes y sus complicaciones a dar una
idea de los procesos que subyacen a la aparición y progresión de la
enfermedad. Tal mejor comprensión de la inflamatorio base para la diabetes
puede resultar valiosa para la introducción de nuevos enfoques para el
tratamiento, junto con las intervenciones no farmacológicas y
farmacológicas utilizadas actualmente.
La inflamación es el asociado con la progresión DE TIPO 1 DIABETES
Aunque existe cierta controversia en torno a la función precisa de en los
procesos inflamatorios en la diabetes tipo 1, hallazgos intrigantes han
surgido de los estudios de (CRP) los niveles de proteína C-reactiva,
ameasure de circular en biomarcadores inflamatorios. 7 Aunque las
concentraciones de PCR en individuos con la nueva aparición (a menos
días de diagnóstico) de la diabetes de tipo 1 fueron similares a los
observados en los controles sanos, los niveles en individuos con diabetes a
largo plazo fueron significativamente mayor ( P = 0,04). 7 Estos hallazgos
sugieren que el proceso in fl amatorio pueden desempeñar un papel más
importante en la progresión a largo plazo de la diabetes tipo 1 que en su
inicio. El factor más importante para apoyar la inflamación como importantes
en la diabetes tipo 1 se encuentra en la zona de complicaciones. Los
aumentos en inflamatorio y oxidativos marcadores de estrés también se
encuentran en conjunción con el desarrollo de complicaciones de la
diabetes, con aumentos en los niveles plasmáticos de PCR y en
concentraciones de soluble de células adhesionmolecule-1andnitrotyrosine
vascular en pacientes con enfermedad microvascular en comparación con
los que no. 8 Los aumentos en la liberación de monocitos de la interleucina
(IL) -1 segundo y también se informó de aniones superóxido en pacientes
con diabetes tipo 1, lo que sugiere las elevaciones en la actividad marcador
inflamatorio en microvascular y enfermedades cardiovasculares. 8
Procesos inflamatorios están asociados con DESARROLLO DE TIPO 2
DIABETES
La investigación se ha centrado más en el papel de los procesos
inflamatorios en el desarrollo y progresión de la diabetes tipo 2 que la
diabetes tipo 1 tipo. Los aumentos en los marcadores inflamatorios son
detectados en individuos aparentemente sanos que más tarde van a
desarrollar diabetes tipo 2, 9-11 lo que sugiere que la inflamación se produce
temprano durante el período de la intolerancia a la glucosa, antes del
diagnóstico de la diabetes tipo 2. En indios Pima adultos, una población
caracteriza por una alta prevalencia de la diabetes tipo 2, los individuos con
recuentos de células blancas de la sangre dentro de la tercil más alto fueron
más
1528
Volumen 79 • Número 8 (Suppl.)
propensos a desarrollar diabetes tipo 2 durante el período de 20 años estudiado en
comparación con aquellos en el tercil más bajo. 9
Del mismo modo, inaprospective, estudio de control de nestedcase 10
de mujeres aparentemente sanas de mediana edad en los Estados Unidos,
en los marcadores inflamatorios IL-6 y PCR dentro de los cuartiles más
altos fueron asociados con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2
durante un período de 4 años en comparación con aquellos en el cuartil
más bajo (no ajustado riesgo relativo [RR], 7,5; [95% intervalo de confianza
(CI): 3,7-15,4] para la IL-6 y 15,7 [IC del 95%: 6,5 a 37,9] para CRP; P < 0,001
para ambos). Estos hallazgos se reflejaron en el seguimiento de las
tendencias y determinantes en el estudio de las enfermedades
cardiovasculares de hombres sanos de mediana edad, en la que las
concentraciones de PCR en el cuartil más alto se asociaron con un mayor
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 durante el período de 7 años
estudiados ( RR no ajustado, [IC del 95%: 1,5 a 5.36] 2.84; P = 0,003 para la
tendencia). 11
Los procesos inflamatorios CONTRIBUYEN A LA RESISTENCIA A LA
INSULINA EN LA DIABETES TIPO 2
Resistencia a la insulina comienza antes de la aparición de la diabetes tipo
2, momento en el que la tolerancia alterada a la glucosa se produce como
resultado de la descomposición de las células beta y la insulina relativa
deficiencia. Varios factores están relacionados con el desarrollo de
resistencia a la insulina en individuos con intolerancia a la glucosa y la
diabetes tipo 2, incluyendo la genética y influencias ambientales, la
obesidad y otras condiciones asociadas con inflamación crónica o infección.
La posibilidad de que la obesidad, y la activación de tejido adiposo en
particular, pueden mejorar la liberación de los factores inflamatorios que
subyacen en el desarrollo de resistencia a la insulina ha generado un
intenso interés en el campo de la diabetes por un número de razones. En
primer lugar, una proporción signi fi cativa de las personas con diabetes tipo
2 tienen sobrepeso o son obesos, 2,12 En segundo lugar, el aumento de la
liberación de los adipocitos derivedmetabolites, tales como lípidos, ácidos
grasos, y varias de las citocinas inflamatorias, en personas obesas se ha
relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina. 13 En tercer lugar,
inflamación crónica está asociada con la obesidad, resistencia a la insulina,
y la diabetes tipo 2, todas las cuales son características de la agrupación de
patologías metabólicas conocidas como '' síndrome metabólico ''. 14 Cabe
destacar, sin embargo, que a pesar del interés en la obesidad como un
factor de predisposición a resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, se
han propuesto otros mecanismos igualmente importantes para la pérdida de
sensibilidad a la insulina. Un estudio 15 de joven, descendencia magra de los
pacientes con diabetes tipo 2 demostró mediciones del índice de masa
corporal similares y las concentraciones plasmáticas de los marcadores
inflamatorios factor de necrosis tumoral-alfa (TNF- una), IL-6, y la
adiponectina en individuos resistentes a la insulina y sensibles a la insulina.
Esto sugiere que la obesidad y sistémico
J Periodontol • agosto de 2008 (Suppl.)
in fl factores inflamatorios no juegan un papel significativo en el desarrollo
de la resistencia a la insulina en esta población; la pérdida de la sensibilidad
a la insulina se atribuyó a una desregulación del metabolismo del ácido
graso intramiocelulares. Otros estudios 5,16 demostrado un alto riesgo para
la diabetes tipo 2 sujetos inAsian, a pesar de bajas concentraciones de CRP
y otra en ammatorymarkers fl en comparación con otros grupos étnicos.
Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que los mecanismos
además de la obesidad y sistémica en la inflamación están involucrados en
la predisposición de los individuos a la resistencia a la insulina y diabetes
tipo 2.
En el modelo relacionada con la obesidad para el desarrollo de
resistencia a la insulina, adipocitos, una vez activado, liberan niveles
anormales de moléculas bioactivas, tales como lípidos, ácidos grasos,
proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), y varias de las citocinas
inflamatorias, por ejemplo, CRP, activador de plasminógeno inhibidor-1, y
TNF a. 13 La liberación de estas citoquinas y otros mediadores resulta en el
reclutamiento local de los monocitos dentro de los tejidos adiposos. Con la
diferenciación de los monocitos en macrófagos viene un aumento de la
liberación de los factores de inflamatorias y quimiocinas localmente dentro
del tejido adiposo y de forma sistémica, de tal manera que la respuesta
inflamatoria se propaga a diversos tejidos. 13
Uno de los primeros estudios 17 vincular la liberación de sustancias
inflamatorias en los tejidos adiposos de resistencia a la insulina en la
diabetes tipo 2 modelos de roedores que participan de la obesidad y la
diabetes. En estos modelos de ratón y de rata, la expresión de TNF una mRNA
y la proteína se indujo localmente dentro del tejido adiposo, así como
sistémicamente en el plasma. Mediante la inhibición de TNF- una expresión
en uno de los modelos de roedores (fa / fa) usando un TNF recombinante una
receptor-inmunoglobulina proteína quimérica G, sensibilidad a la insulina
mejorada, lo que sugiere un papel directo para TNF- una en el desarrollo de
la resistencia a la insulina. 17 Tales aumentos en la sensibilidad a la insulina
con el uso de un específico TNF una inhibidor no han sido replicados en
ensayos clínicos humanos, 18 aunque pueden ser necesarios estudios más
amplios y grandes períodos de prueba para confirmar los hallazgos. 14
Un mecanismo se ha propuesto que une la expresión de TNF- una y otra
de mediadores inflamatorios en el desarrollo de la resistencia a la insulina
en la obesidad y la diabetes tipo 2. 13 En este modelo, en citoquinas
inflamatoria y / o lipopolisacárido bacteriano estimular I-kappa-B (I k B)
quinasa b ( IKK segundo), y posiblemente IKK una,
para inducir la activación del factor nuclear-kappa B (NF k B) (Fig. 1). Otros
agentes en la no inflamatoria de células / citoquinas mediada también
contribuyen a NF- k B activación, incluyendo ácidos grasos libres, la
obesidad, hiperglucemia, C activadores de la proteína quinasa (PKC), y
oxidantes. Después de la activación, NF k B se transloca al núcleo, lo que
resulta en la transcripción posterior de los genes que promueve el desarrollo
de resistencia a la insulina. 13 La inducción de la
Rey
diana genes por NF- k B conduce a la expresión aumentada de los
marcadores inflamatorios y mediadores asociados con resistencia a la
insulina y se asocia con la producción de otros factores, incluyendo
receptores, en mediadores inflamatoria, quimiocinas y factores de
transcripción; entre otras funciones, éstos estimulan ofmonocytes de
contratación y su diferenciación en macrófagos (Fig. 1). 13
Inhibición de la IKK segundo/ NF k B CAMINO MEJORA
relacionada con la obesidad sensibilidad a la insulina
Varias líneas de evidencia apoyan el papel crítico de la IKK segundo/ NF k vía
B en el desarrollo de resistencia a la insulina, incluyendo un estudio en un
modelo animal 19
y un ensayo clínico en humanos. 20 La deleción heterocigota de IKK segundo en un
modelo de ratón obeso alimentados con una dieta alta en grasas más de 23
semanas después del nacimiento confirieron protección contra el desarrollo de
resistencia a la insulina, tal como se mide por las concentraciones de insulina y
glucosa en ayunas inferior en comparación con IKK normal / homocigotos segundo
controles. 19 Además, en un estudio clínico 20 de los adultos jóvenes, obesos,
no diabéticos, el tratamiento con salsalato, un salicilato no acetilada y
disruptor conocida de la IKK segundo/ NF k vía B, la mejora de sensibilidad a
la insulina en comparación toplacebocontrol. tratamiento Salsalate también
mejoró en ammatorymarkers fl en estos pacientes, lo que resulta en una
reducción de los ácidos grasos libres ( P < 0,05) y los aumentos en los
niveles de la adiponectina anti-inflamatoria de citoquinas ( P < 0,01) y las
concentraciones de CRP circulantes ( P < 0,05). 20
ASOCIACIÓN entre los procesos y complicaciones de la diabetes
INFLAMATORIOS
resistencia a la insulina y la insulina deficiencia da lugar a un estado
hiperglucémico que es un factor de riesgo importante para el desarrollo de
las complicaciones diabéticas. Por ejemplo, el trastorno pulmonar primaria
es poco frecuente en la diabetes, aunque el árbol pulmonar está muy
vascularizado y expuestos a todos los factores sistemáticos de la diabetes.
La hiperglucemia se considera el elemento clave para las complicaciones
microvasculares, incluyendo retinopatía, neuropatía y nefropatía. También
es uno de varios de los principales factores de riesgo asociados con la
enfermedad cardiovascular junto con resistencia a la insulina o de fi ciencia,
acidemia graso libre, hipertensión, hiperlipidemia, y la inflamación. La
periodontitis es comúnmente associatedwith diabetes, como se demuestra
por un aumento de 2,9 veces en el riesgo en individuos con glucemia mal
controlada; 21
Sin embargo, los principales factores de riesgo que contribuyen a su desarrollo
son desconocidos.
se demostró hiperglucemia para actuar de forma perjudicial a través de
una serie de vías, incluyendo la vía de la reducción de aldosa reductasa,
avanzado producto final de glicación
1529
En citoquinas inflamatorias en la Diabetes y sus Complicaciones Volumen 79 • Número 8 (Suppl.)

contribuir a la disfunción celular y los daños asociados

con las complicaciones micro y macrovasculares.

Las acciones de en inflamatoria y las vías oxidantes

a nivel local de los tejidos son clave para entender su
contribución a la patogénesis de complicaciones
diabéticas. 23 La evidencia sugiere que los aumentos en
systemicmarkers de la inflamación, tales como la PCR
y la IL-6, se asocian con complicaciones tales como la
nefropatía diabética 24 en la diabetes tipo 2. Sin
embargo, sistémica en los factores inflamatorios se
asocian únicamente débilmente con el desarrollo de la
retinopatía diabética, 25,26 y la relación es incierta en
otras complicaciones, tales como la enfermedad
periodontal. Tales estudios subrayan la importanceof
investigar, vías y mediadores aguas abajo locales para
Figura 1.
la resolución de los procesos de patologías vasculares
Activadores de IKK / NF k B vía inhibir la señalización de la insulina. IKK = I k B quinasa; IRS = sustrato del receptor de insulina.
subyacentes en la diabetes. 23

Los mecanismos locales para las

complicaciones diabéticas
La hiperglucemia induce la expresión de la vía PKC. 23 Esto
se traduce en el desarrollo de complicaciones a través
de la expresión génica alterada y / o función de la
proteína, lo que contribuye a la disfunción celular y
daños. 23

Una vía bien descrito para el desarrollo de

complicaciones vasculares diabéticas implica la
activación de la vía de -PKC diacilglicerol (DAG). 23,27 Los
aumentos en los niveles de DAG y la actividad PKC se
encuentran en una amplia variedad de tejidos y células
cultivadas aisladas de animales diabéticos y personas
expuestas a altos niveles de glucosa. 27 Varios
procesos pueden subyacer el aumento de la formación
de DAG, incluyendo la inducción de oxidantes, tales
como H 2 O 2, y la acumulación en AGEs (Fig. 3A). La
Figura 2.
estimulación de la síntesis de DAG activa la PKC
Las principales vías iniciadas por la hiperglucemia que contribuyen a complicaciones de la diabetes. Reproducido con
permiso del Blackwell Publishing. 22

(AGE) vía, vía intermedia de oxígeno reactivo, y la vía PKC (Fig. 2). 22 Todos
los cuatro vías dan lugar a oxidante y en mediadores inflamatorios que dan
lugar a efectos perjudiciales, tanto sistémicamente como localmente en los
tejidos. La activación de thepathways conduce a una mayor producción de
gluco-oxidantes y edades, así como el aumento de reflujo a través de la vía
de reducción de aldosa reductasa y la activación de cascadas de
señalización por mediadores tales como PKC, la proteína quinasa activada
por mitógeno (MAPK), y NF k SEGUNDO. 22 Los efectos incluyen la
expresión de genes y / o función de la proteína alterada que
isoformas, con PKC segundo considera que desempeñan un papel central en
el desarrollo de complicaciones en los tejidos de la retina comola, los riñones,
el corazón y el sistema vascular. 23,27 La activación de PKC en la vasculatura
se ha asociado con procesos que incluyen aumentos en la síntesis de
proteína de la matriz sótano, la activación de leucocitos, activación de células
endoteliales y la proliferación, contracción de las células del músculo liso, la
permeabilidad endotelial, la activación de citoquinas, factor de crecimiento
transformante segundo
(TGF segundo), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), endotelina,
y la angiogénesis. 27-29

1530
J Periodontol • agosto de 2008 (Suppl.) Rey

Figura 3.
UNA) PKC segundo vía a complicaciones vasculares diabéticas. SEGUNDO) Selective resistencia local de la insulina en los tejidos cardiovasculares en combinación con la activación de PKC (especialmente el segundo
isoforma) y MAPK inhibe la vía anti-aterogénico al tiempo que mejora proatherogenesis. do y RE) La nefropatía diabética y el progreso retinopatía través de una serie de vías de hiperglucemia dependiente en el que
la activación de isoformas de PKC aumenta la activación y / o la producción de intermediarios, resultando en cambios patológicos. El papel preciso de las citoquinas inflamatorias en la progresión de la retinopatía que
queda por determinar. Ang = angiotensina; CAD = enfermedad de la arteria coronaria; CTGF = factor de crecimiento de tejido conjuntivo; CVD = enfermedad cardiovascular; ET-1 = endotelina-1; eNOS = la sintasa de
óxido nítrico endotelial; FFA = ácidos grasos libres; Grb-2 = factor de crecimiento de proteína 2 unida al receptor; HO-1 = hemo-oxigenasa-1; yo k B = I k B quinasa; INS / Ins = insulina; IRS = sustrato del receptor de
insulina; MCT = tiempo de circulación significa; PDGF = factor de crecimiento derivado de plaquetas; PDK 1 = quinasa fosfoinosítido dependiente 1; PI3 K P85 = expresión p85 fosfoinosítido 3 quinasa; PKB = proteína
quinasa B; PVD = enfermedad vascular periférica; FSR = la sangre de la retina flujo; SHC = dominio de homología src c-terminal adaptador homólogo.

Las complicaciones vasculares surgen de aumento de la actividad PKC
y MAPK en los tejidos cardiovasculares en la presencia de resistencia a la
insulina selectiva. 23,27 En condiciones fisiológicas normales, la insulina
interactúa con los receptores de insulina para estimular dos vías principales
en los tejidos cardiovasculares: un fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y la vía
que inhibe la aterogénesis y tiene efectos antiaterogénicos y una vía de
MAPK activadas que promueve el crecimiento celular y mejora la
aterogénesis (Fig . 3B). 23,27 En la presencia de resistencia a la insulina y la
diabetes, el aumento de la glucosa y los ácidos grasos libres conduce a una
mayor liberación de las citocinas inflamatorias y alteración en la regulación
de la PKC y la actividad de MAPK. 23,27 PKC inhibe la ruta de PI3K y los
resultados en la aterogénesis mejorada a través de procesos tales como
una reducción en la producción de óxido nítrico antiaterogénico y alteración
de la vasodilatación dependiente del endotelio. Inaddition, los procesos
iniciados por resistencia a la insulina y la diabetes estimular la vía MAPK
para ejercer acciones pro-aterogénicas.
patogénesis de las complicaciones microvasculares de la diabetes,
retinopathyandnephropathy includingdiabetic (Figs. 3Cand 3D). En la
nefropatía diabética, se cree que la hiperglucemia para inducir daño por la
activación de la PKCpathway, inproteinuria resultante, expansión mesangio,
y nefromegalia seguido por glomerularsclerosis. En la retinopatía, la
activación de PKC conduce a la disfunción endotelial, seguida por la
pérdida de pericitos, la formación de capilares acelulares, y
microaneurismas. Tales cambios patológicos en el plomo retina a
increasedvascular edema leakageanddiabeticmacular (DME) o para
increasedVEGFandangiogenesisassociated con retinopatía diabética
proliferativa. El aumento de expresión de VEGF se considera una causa
importante de enfermedad proliferativa diabética 30 y puede contribuir a DME
a través de la estimulación de la PKC.

La inhibición selectiva de PKC segundo

Mejora los complicaciones vasculares de la
DIABETES
Varias líneas de evidencia sugieren que la activación selectiva de PKC segundo Con los hallazgos de que PKC segundo puede jugar un papel crítico en el
es también un mecanismo probable para la desarrollo de patologías asociadas con la insulina

1531
En citoquinas inflamatorias en la Diabetes y sus Complicaciones
la resistencia y la diabetes, existe un mayor interés en los beneficios de la
PKC-inhibir segundo para reducir las secuelas dañinas en las
complicaciones micro y macrovasculares. Estudios 23,31 se han centrado en
el inhibidor selectivo administrada por vía oral de PKC segundo, ruboxistaurin
mesilato (RBX; LY333531). RBX es actualmente en Fase II / III de ensayos
clínicos para el tratamiento de la retinopatía diabética, neuropatía y
nefropatía. 23
La evidencia preliminar demostró que RBX puede ser eficaz en la
prevención de algunas de las anomalías vasculares asociadas con
cardiovasculopathies en modelos animales. En un estudio inicial, 32 RBX
disminuyó la actividad mitogénica de VEGF mediante la inhibición selectiva
PKC segundo en las células endoteliales de aorta bovina.
La evidencia sugiere que la inhibición de la PKC por RBX impide la
progresión de la nefropatía diabética, incluyendo la inhibición de la
expansión mesangial en un modelo de roedor diabéticos (db / db) de la
diabetes tipo 2. 33 Aunque la administración de RBX (10 mg / kg de peso
corporal / día) durante 16 semanas a DB ratones / db no tuvo ningún efecto
sobre los niveles de glucosa en sangre, el peso corporal, o el peso del riñón
en comparación con los controles no tratados, el tratamiento dio como
resultado la inhibición de la glomerular PKC segundo activación y expansión
mesangial y una reducción en las tasas de excreción urinaria de albúmina. 33
Más recientemente, el tratamiento RBX (32 mg / día) en adultswith
2diabetes de tipo para 1yearmaintained estimatedglomerular fi rata filtración
(-2,5 - 1,9 ml / minuto por 1,73 m 2; P =
0,185), mientras que se redujo significativamente en el grupo de placebo
(-4.8 - 1,89 ml / minuto por 1,73 m 2;
P = 0,009). 34 Debido a que estos sujetos ya eran treatedwith dosis estables
de inhibidor de la enzima convertidora de anangiotensin y / o bloqueador del
receptor de angiotensina, los hallazgos sugieren que la inhibición de PKC a
través del tratamiento RBX actúa a través de una vía distinta que ofrece
beneficios adicionales a las terapias tradicionales para la nefropatía
diabética.
En la retinopatía diabética, el tratamiento con RBX inhibe la progresión
de DME, así como la reducción de la pérdida visual en estudios clínicos. 35,36
INA3 años, estudio controlado aleatorio 35 de 685 sujetos con diabetes tipo 1
o tipo 2 de asistir a 70 clínicas, el tratamiento oral con RBX (32 mg / día) se
investigó en pacientes con moderadamente grave a la retinopatía no
proliferativa muy grave. La administración de RBX se asoció con una
reducción del 40% en la prevalencia de moderada visual sostenida
pérdida (sostenido desde
mes 30 a 36 del estudio; 9,1% versus 5,5% en los sujetos con placebo y
tratados con RBX, respectivamente; P =
0,034). También había un aumento de dos veces en la mejora visual de
línea de base-a-punto final de ‡ 15 letras ( P = 0,005) y la inhibición de la
progresión de la clínicamente signi fi edema macular no puede ( P = 0,003)
en comparación con control de placebo. 35 A 30 meses de estudio de
seguimiento de los sujetos con DME demostró que la administración oral
diaria de RBX, 32 mg, redujo el pro-
1532
Volumen 79 • Número 8 (Suppl.)
progresión de DME a una etapa que amenaza la vista en comparación con el
placebo ( P = 0,054). 36
Son patologías periodontales de DIABETES micro o
macrovasculares?
Las complicaciones diabéticas suelen estar separados en enfermedades
micro- o macrovasculares porque difieren en algunos de los factores de
riesgo. Algunas de las anormalidades metabólicas, tales como lípidos,
ácidos grasos, y resistencia a la insulina, puede estar presente en la
obesidad y la diabetes, mientras que la hiperglucemia está solamente
presente en la diabetes. Por lo tanto, el desarrollo de las complicaciones
diabéticas que implican las enfermedades cardiovasculares o
macrovasculares se asocian con todos los factores de riesgo mencionados
anteriormente. Sin embargo, la hiperglucemia es esencial para el desarrollo
de enfermedades microvasculares diabéticos, pero no para las
complicaciones cardiovasculares. Esta conclusión se deriva de las
observaciones clínicas de que, sin la hiperglucemia, tal como en las
personas obesas o resistentes a la insulina sin diabetes, generalmente no
se encontraron lesiones clásicas de la retinopatía diabética o nefropatía.
Múltiples estudios, 37-39 incluyendo los del Dr. Robert Genco, sugirió que
existe el mayor riesgo de enfermedad periodontal en pacientes con
obesidad sin diabetes. Estos hallazgos sugieren que la enfermedad
periodontal asociada a la diabetes puede estar más relacionado con las
complicaciones macrovasculares de la diabetes. Esta separación podría ser
potencialmente importante para la comprensión del mecanismo de la
enfermedad periodontal diabética. Varios mecanismos relacionados con
complicaciones de la diabetes podrían ser aplicables a las micro y
macrovasculares de la diabetes enfermedades. Estos mecanismos incluyen
los siguientes: aumento de la tensión oxidativa, la inflamación, la formación
de AGE, y activationof varios signalingpathways implican PKC, MAPK, y
otros.
En esta edición, el papel de la inflamación y el estrés oxidativo en la
causa de la enfermedad periodontal ha sido reviewedbyother autores y, por
lo tanto, no se bedone aquí. Los aumentos en el estrés oxidativo y en los
factores inflamatorios han sido claramente identificados y se muestra en los
sujetos con la obesidad y la resistencia a la insulina con o sin diabetes. Por lo
tanto, es muy probable que los factores similares, que causan incrementos
en en las moléculas inflamatorias y el estrés oxidativo en los estados obesos
y resistentes a la insulina, tales como el aumento de los ácidos grasos,
también podrían ser la causa de problemas en el tejido periodontal. Además,
cuando diabetesoccurs, factor de riesgo hyperglycemiawouldbeanadditional
que induce el estrés oxidativo y la inflamación para acelerar disfunciones en
el tejido periodontal, que ya están presentes debido a la obesidad o la
resistencia a la insulina. Un ejemplo de las fi c efectos adversos específicos
de la hiperglucemia, que no está presente en los sujetos resistentes a la
insulina y obesidad, es su efecto inhibidor sobre los neutrófilos para resolver
la infección. Aumento en la susceptibilidad
J Periodontol • agosto de 2008 (Suppl.)
a la infección podría acelerar la destrucción de los tejidos periodontales.
Claramente, se necesitan estudios para aclarar el papel de los factores
andothermetabolic hiperglucemia, tales como lípidos, ácidos grasos, y el
papel de resistencia a la insulina, en el metabolismo del tejido periodontal y
la función. Es muy probable que thosemetabolic cambios y acciones de la
insulina juega un papel importante en la función y la supervivencia de la
encía. Además, también es posible que la enfermedad periodontal puede
ser una manifestación de un síndrome importante, el síndrome metabólico,
que se manifiesta múltiples anomalías metabólicas que pueden o no
pueden incluir diabetes, pero está fuertemente asociado con resistencia a la
insulina. Por lo tanto, es posible que la enfermedad periodontal podría ser
un marcador para el síndrome metabólico. Recíprocamente, también es
posible que las personas con síndrome metabólico pueden tener un mayor
riesgo de enfermedad periodontal thedevelopmentof. Inthescreeningof
síndrome patientswithmetabolic, los datos deben ser recogidos para
determinar si la evaluación de la enfermedad periodontal debe ser incluido.
CONCLUSIONES
La diabetes y sus complicaciones son una preocupación cada vez mayor,
dado el incremento de su prevalencia en todo el mundo y su asociación con
la obesidad. In fl procesos inflamatorios están implicados en la aparición de
la diabetes y la progresión de las complicaciones. Adiposidad, y, en
particular, la liberación de citoquinas inflamatorias en y otros mediadores
fromadipose células, isassociatedwith thedevelopment de resistencia a la
insulina en la diabetes tipo 2, parcialmente a través de la activación del NF- k
B vía. Otros factores que activan el NF k vía B y están asociadas con el
desarrollo de resistencia a la insulina incluyen la obesidad y una dieta alta
en grasa, la hiperglucemia, la activación de PKC, y el estrés oxidativo. La
hiperglucemia es el principal factor de riesgo para el desarrollo de las
complicaciones diabéticas microvasculares, tales como retinopatía,
neuropatía y nefropatía. cardiovasculopathy diabética tiene una
combinación de factores de riesgo, incluyendo resistencia a la insulina,
acidemia graso libre, hipertensión, hiperlipidemia, y la inflamación. Aunque
la evidencia sugiere que la enfermedad periodontal es associatedwith
aumentos en los marcadores inflamatorios, los principales factores de
riesgo para su desarrollo en la diabetes aún no están claros. Es importante
aclarar si las causas de la enfermedad periodontal asociada con la diabetes
son similares a las micro o enfermedades macrovasculares, ya que el
tratamiento puede ser diferente. segundo en particular. A nivel de los tejidos
individuales, la activación de PKC segundo se asocia con el desarrollo y / o
progresión de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La
administración del agente por vía oral RBX para inhibir selectivamente la
PKC segundo activación mejorado las complicaciones vasculares de la
diabetes. Es una novela
Rey
terapia que potencialmente podría ser utilizado en conjunción con agentes
establecidos para las complicaciones diabéticas.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Thisworkwas apoyados por las subvenciones R01DK53105 y R01
EY016150 de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, a
GLK, la investigación concesión #ADA 1-08-RA-96 de la Asociación
Americana de Diabetes, Alexandria, Virginia, a GLK y la Diabetes y las
Centro de Investigación de Endocrinología en el Joslin Diabetes Center, que
está financiado por los Institutos nacionales de Salud de subvención
DK36836 P30. El borrador inicial de este manuscrito fue desarrollado por un
escritor de salud (Grupo Axon Médico Comunicaciones, Toronto, Ontario)
en base a los contenidos proporcionados exclusivamente por el autor. El
manuscrito final fue presentado bajo el control exclusivo del autor.
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Una Joslin Place, Boston, MA 02215. Fax: 617 / 732-2637; e-mail:
george.king@joslin.harvard.edu.
Presentado 5 mayo de 2008; aceptado para su publicación el 30 de mayo
2008.