OPIOIDES | TURMA 73 1

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE – UFCG

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ALCIDES CARNEIRO – HUAC
OPIOIDES – DR. CLISTENES
ROTEIRO

 Opióides endógenos;
 Receptores opióides;
 Mecanismo de analgesia;
 Hiperalgesia, tolerância e dependência;
 Farmacocinética e farmacodinâmica;
 Metabolismo;
o Atentar para pacientes com hepatopatias e/ou afecções renais. Ex.: Droga de
metabolismo hepático em pacientes com insuficiência hepática → alteração da
farmacologia da droga. O mesmo raciocínio aplica-se aos pacientes com insuficiência
renal submetidos ao uso de drogas que são metabolizadas ou excretadas através do
sist. renal.
 Interações farmacológicas;
o Os principais efeitos colaterais dos opioides estão associados com os sedativos. Entre
os efeitos mais indesejados estão a depressão respiratória → efeito mais temido, é
fatal. Qualquer médico que vá aplicar algum opioide, seja fentanil, morfina ou algum tipo
mais potente, tem medo de provocar tal efeito. A associação com os sedativos
hipnóticos gera a sua função de diminuir o estado de consciência do paciente e podem
intensificar o efeitos que a droga proporciona, ou seja, sedação profunda.
 Representantes;
o Ex.: Morfina, codeína, tramal.
 Agentes de reversão.
o Existem drogas que são antagonistas dos opioides, ou seja, são usadas para reverter
os efeitos colaterais dos mesmos.

OPIÓIDES ENDÓGENOS/RECEPTORES

 Os principais opioides endógenos – ou

seja, produzidos em nosso corpo – são: β-
endorfinas, dinorfinas e encefalinas.
Estes são responsáveis pelo controle da
dor, por exemplo, nos casos de lesões
teciduais que podemos ter habitualmente
em nossa rotina.
 Os três principais receptores opioides – µ, δ e κ – irão responder tanto a ação dos opioides
endógenos quanto dos opioides exógenos. Ex.: Ao aplicar morfina ou tramal, estes irão agir nos
receptores supracitados bem como os opioides endógenos.
 Os opioides agem de maneira indiscriminada em todos os tipos de receptores. Entretanto, alguns
deles – tanto endógenos como exógenos – agem preferencialmente em um receptor específico,
associação demonstrada na tabela acima.
 O principal receptor responsável pelos efeitos desejados e indesejados é o µ (Mi). Esse é o
principal receptor da função opióide, tanto da depressão respiratória como da sedação.
 A importância de saber sobre as principais associações opioides/receptores, seus efeitos e as
drogas que são agonistas ou antagonistas a ele é que, por exemplo, o µ causa depressão
respiratória e o κ não causa, então, se eu uso uma droga que é agonista do (k) e antagonista do
(me) estou de certa forma ajudando a diminuir a depressão respiratória daquele paciente
causada pela morfina que é agonista (me), mas mantendo a ação analgésica do mesmo –
somado os efeitos da morfina e da nova droga que você está utilizando.

MECANISMOS DE ANALGESIA
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 Os opioides agem tanto de forma central como de forma periférica para o controle da dor. Estes
mecanismos são muito complexos. Contudo, é importante saber que a principal via de ação do
opioide é a via central, tanto espinhais (corno dorsal da medula) como supra espinhais (sub.
cinzenta periaquedutal, amígdalas, córtex somatossensorial que ativam vias inibitórias
descendentes).
 Esta informação apresenta importâcia clínica evidente → Ao fazer uma raqui ou peri é muito
mais efetivo do que fazer IV. Desta forma, observa-se maior efetividade se colocarmos o opioide
em contato direto com SNC.

HIPERALGESIA, TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

 Três características associadas ao uso dos opioides. São indesejadas, mas devido a sua
presença é necessário que as reconheçamos a partir dos seguintes conceitos:

É comum que aumente a sensibilidade da dor à medida que se use os opioides.

– quando este é usado em doses altas piora a dor do paciente.

.
Tolerância aguda aos efeitos de uma droga, devida a uma causa farmacodinâmica que se
desenvolve rapidamente, é denominada taquifilaxia.

 Vários fármacos possuem taquifilaxia.

 Ex.: ketamina, efedrina. Estas são usadas na obstetrícia, onde se dilui efedrina para controlar
hipotensão (1ml de efedrina). No início, na primeira dose, fármaco consegue subir a pressão, já
na segunda dose que você administra acontece a taquifilaxia, ou seja, neste caso a pressão não
sobe como esperado.
 Para explicar este efeito temos vários mecanismos associados, ex.: down regulation dos
receptores → quando expomos a membrana à droga observamos que gradualmente está retira
receptores da membrana. Nenhum destes mecanismos está confirmado, somente existem
hipóteses fundamentadas.
 Precisamos saber que existem tais conceitos e saber diferenciá-los para evitar a administração
de mais medicação do que o necessário.
 Tolerância analgésica acontece primeiro do que a tolerância do efeito depressor, que leva a
piora do quadro respiratório do paciente. O paciente começa a ter mais tolerância ou efeito
analgésico e começa a sentir dor, o profissional tende a aumentar a dose administrada, mas
lembremos que ele (paciente) não está tolerante ao efeito depressor respiratório, então o
paciente piora do quadro respiratório sem conseguir o controle adequado da dor.

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

 De maneira bem resumida, a

farmacocinética é o que o organismo faz com a
droga e a farmacodinâmica é o que a droga faz com
o organismo.
 No primeiro gráfico vemos o pico de ação,
veja o Remifentanil e o Alfentanil tem um pico de
ação muito rápido em torno de 1,5 min. Então, se
chega um paciente gritando de dor a preferência é
pelas drogas que tem o início de ação mais rápido.
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Estas drogas fazem parte do grupo das piperidinas e mais na frente falarei mais a vocês sobre
elas. São drogas potentes, controlam bem a dor, mas rapidamente levam a depressão
respiratória. Não prescrever em enfermarias, ambulatórios, domicílio. Administrar em ambiente
bem controlado.
 A morfina por sua vez, tem pico de ação em torno de 90min, é importante saber disso para não
ocorrer superdosagem e durante o pico causar queda da função respiratória. Ex.: Faz dosagem
sobre dosagem (30/30min) para tentar “controlar” a dor e após 90min das três doses – exemplo
– administradas teremos o pico de ação da morfina levando a depressão respiratória.
 Em 10 a 15min depois iremos observar cerca de 50% de sua ação. O que podemos fazer para
promover o controle da dor nestes pacientes? Associação de drogas amplifica o efeito positivo e
reduz os efeitos colaterais de cada droga. Ex.: Dipirona, ketamina, midazolan → potencializa o
efeito analgésico sem aumentar tanto o efeito depressor respiratório).

 O único opioide que entra em equilíbrio rapidamente após a infusão é o remifentanil. Os demais
demoram horas. Se passarmos 2-3 horas infundindo um opioide que não seja ao remifentanil, a
concentração plasmática estará sempre aumentando.
 Repercussão negativa ao final do procedimento se você precisar despertar o paciente ou
necessitar acabar com o efeito do opioide rapidamente. Em resumo, isto acontecerá porque a
droga está se acumulando. Normalmente, ela estará se distribuindo, pois, apresenta perfil muito
lipossolúvel. Desta forma, ao administrarmos as outras drogas em infusão contínua elas vão se
acumulando e ao desligar a infusão os tecidos periféricos que inicialmente serviram para coletar
o opioide irão servir posteriormente como fonte para aumentar a concentração plasmática.
 Remifentanil – melhor perfil para a infusão contínua, cerca de 10min após a parada da infusão o
1
efeito da droga é cessado, para tanto, é utilizado no controle INTRAOPERATÓRIO da dor .
Como obsevado no gráfico (c). É muito positivo em um ambiente anestésico cirúrgico.
1. No controle pós-operatório da dor – bloqueio de neuroeixo, peridural, morfina, fentanil. Drogas
que tem um perfil de demora maior, um tempo prolongado de ação.
 Apenas fazer infusão contínua de opioides em pacientes de UTI e em ambiente de anestesia, no
paciente de enfermaria se faz em bolus.
 Ainda é aceitável para a infusão contínua o Fentanil, Alfentanil e Sulfentanil, mas não são
drogas tão adequadas, pois, ainda exibem resistência ao despertar rápido do paciente, a
exemplo de procedimentos cirúrgicos em seu término (no qual eu precido acordar o meu
paciente). O alfentanil e o sulfentanil demoram 40, 50, 60min dependendo do tempo da cirurgia,
não são drogas tão adequadas para o ambiente anestésico cirúrgico. Mas não são totalmente
“excluídas”, a exemplo de seu uso em cirurgias cardíacas. Podem ser utilizadas em cirurgia
cardíaca, pois, o paciente não é extubado imediatamente ao fim da cirurgia – o paciente vai
intubado para a UTI – o que justifica utilizar opioides de ação mais prolongada.
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A palavra contexto se refere ao tempo de

infusão, ou seja, meia-vida dependente do
tempo de infusão.
O remifentanil tem meia-vida contexto
independente → se eu infundir por 10min eu
tenho 10min de tempo de ação, se infundir
durante um dia eu tenho 10min de tempo de
ação.
O fentanil, alfentanil e sulfentanil são
drogas que tem a meia-vida contexto
dependente, ou seja, depende do tempo de
infusão.
Alfentanil tem um perfil melhor que
sulfentanil, ao final da infusão.

 Essa imagem reflete o perfil da farmacodinâmica, droga chegando no sitio efetor e o que ela vai
fazer. O principal efeito desejável do opioide é a analgesia. Já entre os efeitos indesejáveis,
destaca-se a depressão respiratória. Entretanto, existem vários outros efeitos alternativos
desejáveis e indesejáveis expostos a seguir:
 Positivos: Controle da tosse (morfina e codeína), controle do tremor em situações de hipotermia,
por exemplo (meperidina – NÃO UTILIZE PARA O CONTROLE DA DOR).
 Negativos:
o Sedação.
o Euforia → causada pela meperidina por efeito do metabólito ativo normeperedina,
pois, pode causar CONVULSÃO. Por isso não se utiliza mais – além de ser um
opioide fraco. Causava tais efeitos principalmente pelo hábito de repicar as doses,
sendo produzidas cada vez mais níveis maiores de normeperidina. Muito associada ao
risco de dependência.
o Náuseas e vômitos → tramal – principalmente se for feito direto na veia – DILUIR EM
SORO DE 100/500mL e associar o antiemético (ex.: Nalsedron é administrado antes
do tramal diluído). Sintoma que causa mais angústia no paciente em pós-operatório.
o Vasodilatação, bradicardia e hipotensão (Piperidinas – Fentanil, sulfentanil, alfentanil).
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o Prurido – morfina, meperidina e codeína, em altas doses ou se for colocado no neuro-

eixo pelo contato direto com o SNC, produzem a liberação de histamina e efeito direto
do opioide.
o Depressão ventilatória.
o Aumento da pressão biliar – evitar em pacientes com dor biliar, pois, aumenta o tônus
do esfíncter de Oddi.
o Retenção urinária. Ex.: certos anestesistas ao realizarem raqui e peri com opioides
deixam, de rotina ou se necessário, cateterização vesical.
o Depressão da imunidade celular, pois, também é mediada por receptores µ. Em
oncologia indica-se em vários centros a realização de técnicas de analgesia opioide-
free devido à importância do sistema imune para estes pacientes para evitar
reincidência, metástases, etc.
o Rigidez muscular.
 As 4 características que estão envolvidas na farmacocinética – o que o corpo está fazendo com
a droga – são:
o Absorção.
o Distribuição.
o Metabolização: Principal sítio é o fígado.
o Eliminação: Principal sítio é o rim.

METABOLISMO

 Principal sítio de metabolização e

excreção dos opioides estão em destaque na
imagem ao lado. Remifentanil é a exceção.
 Remifentanil – Metabolizado no sangue e
nos tecidos, que o confere perfil diferenciado (perfil
farmacocinético de início e término rápidos)
podendo ser utilizado em hepatopatas e em
pacientes nefropatas, pois, não causará acúmulo.
 Pacientes hapatopatas e nefropatas –
alteração dos perfiz farmacológicos das drogas.
 Morfina – tem como um de seus metabólitos a MCG (morfina-C-glicorunídeo). Este é excretado
pelo rim e tem ação símile a própria morfina. Se o paciente apresenta IR, ao fazer, por exemplo,
morfina 2mg 4/4h, em 2 a 3 dias depois o paciente pode apresentar depressão respiratória
decorrente do acúmulo de MCG, o metabólito ativo.
 Conclusão: Sem preocupação com o remifentanil.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

As principais classes de drogas que

interagem com os opioides são os
2 sedativos e hipnóticos.

1 Ex.: SINERGISMO ENTRE FENTANIL

E MIDAZOLAM
- Perfil do fentanil (1) e do midazolan
(2) isolados no controle da dor.
- Ação do fentanil isolado em uma
dose qualquer e quando você o
associa com o midazolan → amplifica
o efeito analgésico do fentanil e vice-
versa.
- Opioides e sedativos apresentam
efeito SINÉRGICO.
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- Importante lembrar que, no caso de

um efeito aditivo → Droga A e droga
B exibem um efeito isolado. Quando
associadas teremos um efeito A + B.
Veja que ninguém aumentou o efeito
de ninguém, o efeito final será a
soma das duas drogas. No efeito
sinérgico, ao fim teremos → Droga A
+ Droga B + Potencialização do
efeito de cada uma.

- Quando colocamos o midazolan, este potencializa o efeito analgésico do fentanil.

- Não precisa ter medo de administrar morfina, basta dominar sua farmacologia → Áreas
monitorizadas, ambiente controlado. Cuidado com as doses seriadas e o risco de depressão
respiratória por acúmulo de morfina.
- Para tanto, podemos utilizar o midazolan. 1mg do midazolan irá promover uma leve sedação do
paciente, este irá se acalmar e promoverá a potencialização do efeito analgésico do fentanil sem
potencializar tanto assim o efeito de depressão respiratória. É da associação de drogas que vem
o sucesso do controle da dor.

Ex.: SINERGISMO ENTRE

PROPOFOL E FENTANIL
- Propofol é menos utilizado na
prática clínica. Em UTI tem, mas não
podemos realizar sua administração
indevidamente. Geralmente, são
mais vistos a associação
fentanil/midazolan.
- Propofol é mais utilizado em
ambientes anestésicos-cirúrgicos,
embora muito mais caso – mais
efetivo.
- O mesmo efeito de sinergismo
ocorre com o propofol quando
associado ao fentanil. São drogas
sinérgicas que uma amplifica o efeito
da outra. Normalmente quando
associamos drogas sinérgicas
diminuímos a dose necessária da
outra droga para ter determinado
efeito, ou seja, diminuímos os efeitos
colaterais de maneira geral.
- Principal efeito indesejado do
propofol é a hipotensão –
depressão da pressão periférica
(vasodilatação) e da função
cardíaca.

REPRESENTANTES

 Mais comuns são: morfina, codeína e tramal. Fora do ambiente anestésico-cirúgico estas são as
drogas mais utilizadas.
 Para o anestesista e dentro do ambiente anestésico-cirurgico são as piperidinas → opioides fortes.
Ex.: Alfentanil, fentanil, remifentanil, sulfentanil.
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 Alfentanil e remifentanil são os que têm o pico de ação mais rápido. Alfentanil é indicado para
indução em sequencia rápida – Quando o paciente está com estômago cheio. Se não utilizados
aqueles que apresentam picos de ação mais rápidos o paciente irá dessaturar.
 Para indução em seq. rápida, na prática, ou não faz opioide – técnica clássica – ou utiliza
aqueles de ação mais rápida.
 Na indução eletiva se utiliza o Fentanil, pois, ele é mais cardioestável que o alfentanil.
 Morfina: Tempo de ação de 90min, logo, se não resolver com morfina, deve-se associar outras
drogas (Midazolam, cetamina, dipirona). Midazolan e morfina são uma associação de sucesso
para prevenir a depressão respiratória.
o Quando falamos em depressão respiratória falamos em depressão respiratória central,
mas seda o paciente. Esse efeito é consequência da falta de conhecimento da
farmacologia da droga.
o Quando falamos em obstrução respiratória nos referimos a, por exemplo, pacientes
obesos que podem deprimir com fentanil fazendo com que a língua caia e obstrua a via
aérea.
 Outros estão descritos acima na tabela.
 Dor que não foram controladas com analgésicos mais comuns, iniciamos a tentativa de seu
controle por opioides fracos como codeína ou tramal → início do escalonamento do opioide.
 PCA → bomba que infunde a droga acionada pelo paciente. Médico controla os parâmetros da
bomba (dose, taxa e tempo, se em bolus ou infusão contínua, etc).
 Doses médias – doses variam muito de serviço para serviço e também variam de acordo com a
experiência do profissional. Quanto mais eu me sinto seguro em dominar as informações sobre
os efeitos colaterais de cada droga mais me sinto seguro quanto a execução da técnica.

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AGENTES DE REVERSÃO

 Indicados para reverter à depressão respiratória.

 Lembrar que você reverte o efeito depressor e também reverte o efeito analgésico, ou seja,
administrar aos poucos até que retorne da depressão respiratória (neste momento paramos) →
sempre titular para usar a menos dose analgésica possível.
 Morfina é o mais utilizado para bloqueio de neuroeixo, se fizer 10mg na raqui (apresentação normal
é 0,2mg/ml) é depressão respiratória na hora → necessário reversão. Ex.: naloxone.
 Atentar que o paciente deve ficar em observação, pois, o efeito de meia-vida do opioide geralmente
é maior que o naloxone, se você mandar o paciente pra casa, quando passar o efeito do naloxone
ele deprimirá novamente. Se faz em infusão contínua ou em bolus.
 LEMBRAR → DR revertido pelo naloxone.

VO

IV

Utilizada no fim das cirurgias. Não gera depressão
resp., mas tbm não faz um controle tão efetivo da
dor porque o principal receptor é o µ.
Drogas menos utilizadas, são opioides mais
fracos. Ex.: Quando há um receio maior que o
paciente faça dep. resp.; quando o paciente
será deixado na enfermaria e não há alguém
que o monitorize regularmente; cirurgias não
muito dolorosas.