Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da 1

Filtração Glomerular e da Proteinúria

Flávio Teles
Roberto Zatz

sumário
Durante o trajeto ao longo dos capilares glomerulares, o
plasma é, portanto, forçado a atravessar a parede do vaso,
Introdução o que resulta na formação de um ultrafiltrado que, a partir
de então, será processado ao longo do néfron. A taxa de fil-

e
Determinantes físicos da ultrafiltração glomerular
A diferença de pressão hidráulica através das paredes tração glomerular, mais conhecida como ritmo de filtração

ol
glomerulares glomerular (RFG), corresponde à soma dos RFG individuais
A concentração plasmática de proteínas dos cerca de 2 milhões de glomérulos. É por meio da ultra-
Arteríolas, dinâmica glomerular e autorregulação do ritmo de filtração glomerular, seguida do processamento do ultrafil-
filtração glomerular
Avaliação clínica do ritmo de filtração glomerular
Alterações da hemodinâmica glomerular em algumas situações
an
trado nos túbulos, que os rins conseguem depurar o plas-
ma de escórias como a ureia, a creatinina e o ácido úrico,
bem como corrigir, rapidamente, o excesso ou a carência de
patológicas
água e/ou eletrólitos, mantendo assim constantes as dimen-
M
Hipertensão arterial sistêmica
sões e a composição química do meio interno. A ultrafiltra-
Doença renal crônica
ção glomerular é tão vital que os rins desenvolveram meca-
Diabete melito
nismos altamente eficientes para manter constante o RFG.
Estenose da artéria renal
ra

Glomerulonefrites
A estimativa do RFG é parte essencial da avaliação clí-
Síndrome nefrótica
nica, uma vez que muitas nefropatias evoluem de modo as-
Estados de hipovolemia
sintomático, tendo como único sinal de alerta a queda do
to

Obstrução urinária RFG; nesses casos, o RFG funciona como um indicador in-
Redução do ritmo de filtração glomerular com a idade dispensável da função renal, embasando o diagnóstico de
Mecanismos básicos e aspectos clínicos da proteinúria. a barreira injuria renal, quando cai, ou indicando a recuperação da
i

função renal à medida que retorna ao normal. O clínico

Ed

glomerular
Componentes da barreira glomerular
A teoria dos poros
Papel do túbulo proximal na reabsorção de proteínas
Mecanismos básicos de proteinúria
A importância clínica das proteinúrias
Leitura recomendada
Introdução
A principal função dos glomérulos é a ultrafiltração
do plasma, ou seja, a passagem, através das paredes de
seus capilares, de água e pequenos solutos como sódio,
potássio, ureia e glicose, restringindo ao mesmo tempo a
travessia de moléculas maiores, como albumina e imu-
noglobulinas. A ultrafiltração glomerular representa a
primeira etapa no processo de geração da urina, que se
completa com a ação dos túbulos, que modificam esse ul-
trafiltrado de modo a manter a homeostase, sem que ocor-
ra perda de proteínas.
baseia-se no RFG para tomar decisões cruciais, tais como
a instituição de terapia imunossupressora para conter a
perda de função renal e a indicação de terapia de substitui-
ção renal (diálise ou transplante), ou para ajustar a dose de
medicações excretadas pelos rins. Por outro lado, o aumen-
to do RFG a níveis superiores aos considerados normais
(hiperfiltração) pode refletir uma anomalia grave, como
no caso da nefropatia diabética em suas fases iniciais.
Nem sempre o achado de um RFG normal indica que
os glomérulos estejam perfeitamente hígidos. Se a per-
meabilidade das paredes dos capilares glomerulares for
significativamente maior do que zero, pode haver perda
de proteínas na urina – a proteinúria –, mesmo em face
de um RFG normal.
Determinantes físicos da ultrafiltração
glomerular
O processo de ultrafiltração (UF) glomerular consis-
te na passagem de água, eletrólitos e pequenas moléculas

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 2 Clínica médica    g   Doenças renais
através das paredes do capilar glomerular rumo ao espa-
ço urinário, deixando para trás as moléculas mais pesa-
das, especialmente proteínas como a albumina e as imu-
noglobulinas. Para melhor compreender o mecanismo
da UF glomerular, é útil examinar o que ocorre em um
néfron individual, definindo uma taxa de filtração por
néfron (FPN). O RFG representa, conforme menciona-
do, a soma de 2 milhões de FPN (1 milhão de néfrons por
rim), o que significa que a FPN em seres humanos é de
cerca de 60 a 10-9 L/minuto, ou 60 nL/minuto (120 mL/
minuto)/(2  106). Esse valor é da mesma ordem de gran-
deza que a de outros mamíferos, como o rato. Portanto,
o valor do RFG em um adulto normal do sexo masculi-
no, que é de aproximadamente 120 mL/minuto, corres-
ponde a mais de 170 litros por dia, ou mais de 50 vezes o
volume plasmático.
Os determinantes físicos da UF (derivados a partir
de experimentos em ratos) são quatro, descritos a seguir:
Diferença de pressão hidráulica através das
paredes glomerulares
Esse parâmetro, representado por delta-P, represen-
ta a diferença entre a pressão hidráulica no interior do
capilar glomerular, PCG, e a do espaço urinário, ou espa-
ço de Bowman, PEB. Na formulação matemática, delta-P
= PCG – PEB. O delta-P é um determinante fundamental e
an de intrínseca da parede, ou seja, pela “porosidade” da pa-
obrigatório no UF glomerular: se delta-P for igual a zero,
M
nenhuma filtração é possível.
A concentração plasmática de proteínas
ra
Os capilares glomerulares, como quase todos os ca-
pilares do organismo, sofrem a influência da pressão co-
to
loidosmótica (também denominada pressão oncótica) do
plasma, representada por PiCG. Essa força oncótica tende
a trazer fluido para o lume do capilar glomerular, opon-
i
do-se, portanto, ao efeito do delta-P. No entanto, a con-
Ed
centração de proteínas no espaço de Bowman é baixíssi-
ma em relação à do plasma, mesmo em proteinúrias
graves e, portanto, a pressão oncótica nesse comparti-
mento (PiEB) é praticamente igual a zero, ou seja, delta-
-Pi = (PiCG – PiEB) ≅ PiCG. Esses dois determinantes bási-
cos da ultrafiltração glomerular, delta-P e PiCG, são
conhecidos como forças de Starling. As forças de Starling
são fundamentais para a movimentação de fluido atra-
vés das paredes capilares, tanto no glomérulo como em
outros capilares. A diferença entre delta-P e PiCG é deno-
minada pela pressão efetiva de ultrafiltração (PEUF). A PEUF
é em última análise o parâmetro responsável pela UF glo-
merular. É evidente que, para que ocorra o UF, a PEUF deve
ser maior do que zero. Isso é o que realmente acontece ao
longo de praticamente todo o capilar glomerular.
No entanto, como a UF ocorre de modo contínuo
conforme o plasma avança ao longo do capilar glomeru-
lar, e como as proteínas praticamente não atravessam suas
paredes, a concentração plasmática de proteínas (e con-
sequentemente a PiCG) sobe continuamente. Esse proces-
S11C01.indd 2
so é mais bem descrito na Figura 1, em que a PEUF, que em
cada ponto é representada pela distância entre as duas
curvas, diminui continuamente à medida que se afasta
do início do capilar, chegando a valores próximos de zero
ao se aproximar do final (observar que nesta e em outras
figuras a distância ‘x’ aparece normalizada, ou seja, varia
de zero na origem do capilar a 1 no final). Em consequên-
cia dessa variação contínua, a PEUF de cada glomérulo é
sempre uma média, matematicamente equivalente à área
delimitada pelas duas curvas.
Fluxo plasmático glomerular
Representado por QA. O QA é também um determi-
nante da UF glomerular, uma vez que seu aumento resul-
ta em uma elevação mais lenta da PiCG, enquanto o efei-
to inverso é observado quando ele se reduz.
Coeficiente de ultrafiltração da parede
e
glomerular (Kf)
ol
Esse parâmetro representa a facilidade com que a pa-
rede dos capilares glomerulares se deixa atravessar pela
água. O Kf é por sua vez determinado pela permeabilida-
rede glomerular, e pela superfície disponível para ultra-
filtração, superfície essa que depende do número de alças
capilares e suas dimensões. É de se esperar que a FPN caia
quando o Kf glomerular se reduz, anulando-se quando o
Kf vai a zero (ou seja, quando o capilar se torna imper-
meável à água). Por outro lado, espera-se, intuitivamen-
te, que o FPN invariavelmente aumente em resposta a
uma elevação do Kf. Há realmente a tendência a elevar a
taxa de ultrafiltração em cada ponto do capilar glomeru-
lar quando o Kf aumenta. No entanto, esse aumento faz
com que a concentração das proteínas plasmáticas se ele-
ve mais rapidamente com a distância ao longo do capi-
60
50
Pressão (mmHg)
40
30
20
10
0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Distância
g Figura 1.  A diferença entre a pressão hidráulica (delta-P, linha reta)
e a pressão oncótica (Pi linha curva) como função da distância a partir
da origem do capilar.
23/09/15 09:39
 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
lar, promovendo assim uma queda mais acentuada da
PEUF e praticamente anulando o efeito direto da elevação
do Kf. Esse comportamento tem uma consequência im-
portante: embora os rins sejam capazes de reduzir o RFG
diminuindo o Kf, não lhe é possível, ao contrário do que
prevê o senso comum, elevar significativamente o RFG
aumentando o Kf. Para tanto, é necessário alterar delta-P
e QA por variação das resistências das arteríolas pré e pós-
-glomerulares.
Essas considerações levam à conclusão de que a filtra-
ção glomerular é um processo extremamente presso-de-
pendente: quando delta-P cai a valores muito próximos
aos da pressão oncótica sistêmica, a PEUF e a FPN se anu-
lam. Inversamente, ambas se elevam rapidamente quan-
do delta-P sobe. Seguindo a mesma linha de raciocínio, e
de acordo com a complexa relação entre QA e PEUF, discu-
tida anteriormente, a UF glomerular é, também, um pro-
cesso fluxo-dependente, variando diretamente com o QA.
Arteríolas, dinâmica glomerular e
autorregulação do RFG
Os rins regulam com precisão a pressão hidráulica
no interior do capilar glomerular, que está situado entre
dois resistores: a arteríola aferente, com sua resistência,
RA, e a arteríola eferente, com sua resistência, RE (Figu-
ra 2). Normalmente, a pressão hidráulica cai abruptamen-
an minui ao mesmo tempo QA e PCG, reduzindo drasticamen-
te ao passar pela arteríola aferente, de 100 mmHg, que é
M
o valor da pressão arterial (PA) média para 50 mmHg,
que é o valor da PCG, o qual permanece aproximadamen-
te constante ao longo do capilar glomerular. Ocorre a se-
ra
guir uma segunda queda, ao longo da arteríola eferente,
fazendo a pressão hidráulica cair a níveis muito mais bai-
xos (de 10 a 15 mmHg). Após a passagem pelos capilares
to
peritubulares e/ou vasos retos, a pressão hidráulica cai a
níveis muito baixos, próximos aos da pressão venosa (cer-
ca de 5 mmHg).
i
O valor da PCG é assim determinado por dois fatores
Ed
principais:
1. A PA.
2. A relação RA/RE. Se a PA subir e a razão RA/RE se
mantiver constante, a PCG aumentará proporcionalmente
à elevação da PA. Se RA diminuir e a PA se mantiver cons-
tante, a PCG se elevará, tendendo a se aproximar da PA
média. Se, ao contrário, RA aumentar até se tornar infinita
(situação hipotética, é claro), tudo se passará como se
ocorresse uma “ligadura” da arteríola aferente. Com isso,
a PCG tenderá a valores próximos aos dos capilares peri-
tubulares, pouco acima dos da pressão venosa periférica.
O efeito da RE é análogo, porém invertido: aumentos/
diminuições da RE resultam, respectivamente, em eleva-
ções/reduções da PCG.
A PCG não é o único determinante da UF glomerular
a ser influenciado por alterações de RA e/ou RE. O aumen-
to de qualquer uma dessas resistências dificulta o fluxo
sanguíneo e, portanto, faz cair o QA. Ocorre o inverso quan-
do RA e/ou RE diminuem. Portanto, tanto as variações da
RA como as da RE influenciam diretamente a FPN. Há, no
S11C01.indd 3
3
PA PG PE PC
120
100
80
mmHg
60
40
20
0
g Figura 2.  Perfil de variação da pressão hidráulica na microcirculação
glomerular.
PA: pressão arterial; PG: pressão capilar glomerular; PE: pressão na arteríola eferente;
e
PC: pressão nos capilares pós-glomerulares.
ol
entanto, diferenças essenciais entre os efeitos da alteração
de cada uma dessas resistências. Um aumento de RA di-
te a PEUF e a FPN. O oposto ocorre quando a RA diminui.
Portanto, a FPN varia reciprocamente, e de modo pro-
nunciado, com RA. A influência da RE sobre a FPN é mais
complexa, já que, por sua localização, a RE exerce efeitos
opostos sobre QA e delta-P. Se a RE diminuir acentuada-
mente a partir do valor normal, a PCG pode baixar a pon-
to de igualar-se à PiCG, levando a zero a PEUF e a FPN. Nes-
sa faixa, portanto, a FPN é extraordinariamente sensível
a variações da RE. Se no entanto RE subir acima da faixa
normal, aumentos subsequentes passam a exercer pouca
influência sobre a FPN, devido aos efeitos opostos da RE
sobre o QA, de um lado, e a PCG, de outro. Em resumo, as
variações da RA causam invariavelmente variações recí-
procas da FPN; já o efeito da RE sobre a FPN é bifásico.
Os efeitos hemodinâmicos dos resistores arteriolares,
especialmente os da arteríola aferente, permitem aos rins
manter constante o RFG dentro de ampla faixa de varia-
ção da PA, de aproximadamente 70 a 150 mmHg. Esse fe-
nômeno é denominado autorregulação do RFG. A autor-
regulação do RFG deixa de funcionar em situações de
variação extrema da PA, como em uma hemorragia gra-
ve ou uma crise hipertensiva. Além disso, alterações estru-
turais e funcionais das arteríolas aferente e/ou eferente,
que ocorrem em condições crônicas, como a hipertensão
arterial e a diabete melito, podem comprometer a capaci-
dade de autorregulação, fazendo com que variações rela-
tivamente modestas da PA causem alterações acentuadas
do RFG.
Os mecanismos fisiológicos e moleculares que agem
no processo de autorregulação do RFG não estão intei-
ramente elucidados. Algumas evidências experimentais
sugerem que a autorregulação do RFG seja determinada
predominantemente por variações da RA, as quais podem
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 4 Clínica médica    g   Doenças renais
compensar totalmente as consequências das variações da
PA, trazendo de volta ao normal as resultantes alterações
do QA e do delta-P. Na verdade, esse papel preponderan-
te da RA na autorregulação do RFG é inteiramente con-
sistente com a localização estratégica das arteríolas afe-
rentes e com sua influência acentuada sobre a FPN. No
entanto, a arteríola eferente pode assumir um papel im-
portante em algumas situações patológicas.
Três teorias procuram explicar a resposta vasomoto-
ra da RA a variações da PA e a consequente capacidade de
autorregulação do RFG:
1. Segundo a teoria miogênica, a musculatura lisa
das arteríolas aferentes responde automaticamente às
alterações da PA, de modo a minimizar a consequente
variação da PCG e do QA, mantendo assim o RFG aproxi-
madamente constante.
2. A teoria metabólica postula que as variações do QA
e do fluxo plasmático renal alteram a taxa de produção
local de metabólitos vasoativos, contrapondo-se assim ao
distúrbio inicial (um exemplo importante de tais metabó-
litos é a adenosina, que possui atividade vasoconstritora
e é produzida localmente quando aumenta o RFG e, em
consequência, a taxa de reabsorção tubular e a atividade
metabólica tubular).
3. De acordo com a teoria da retroalimentação (fe-
edback) túbulo-glomerular, a mácula densa, convenien-
temente situada no início do túbulo convoluto distal,
an Ux  V = Px  RFG e, rearranjando: Ux  V/Px = Clx =
analisa continuamente a quantidade de NaCl que a ela
M
chega, detectando assim as variações da FPN. Em respos-
ta, a mácula densa, ainda segundo essa teoria, envia um
sinal, que chega rapidamente à arteríola aferente, cujo
ra
diâmetro varia de tal modo a manter constante a FPN. A
natureza desse sinal e a das moléculas envolvidas nesse
processo ainda são desconhecidas.
to
Avaliação clínica do RFG
i
A medida do RFG é indispensável à avaliação da fun-
Ed
ção renal na prática clínica. É com base na redução do
RFG que se chega ao diagnóstico de injúria renal, seja
abruptamente, como na injúria renal aguda (IRA), ou de
modo insidioso, que é o caso da doença renal crônica
(DRC). A queda do RFG é paralela à perda de outras fun-
ções renais, como a acidificação urinária e a excreção de
potássio.
A determinação direta do RFG é evidentemente im-
possível, o que torna necessário calculá-lo mediante o
emprego de compostos que funcionam como marcado-
res. Para esse objetivo, é essencial o conceito de depura-
ção (mais conhecido por seu equivalente em inglês, clea-
rance). Define-se a taxa de depuração plasmática, ou
clearance, de uma substância X como o fluxo de plasma
depurado dessa substância na unidade de tempo. Esse flu-
xo, habitualmente expresso em mL/minuto, é calculado
dividindo-se a massa de X excretada na urina (igual ao
produto da concentração urinária de X, Ux, pelo fluxo
urinário, V) pela concentração plasmática de X, represen-
tada por Px. O clearance de x, Clx, é portanto calculado
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como Clx = Ux  V/Px. Para melhor compreender o sig-
nificado fisiológico do clearance, é útil considerar alguns
casos particulares. Quando uma substância não é excre-
tada na urina, seu clearance renal, calculado pela fórmu-
la descrita, é zero, ou seja, o volume de plasma depurado
dessa substância é nulo. É o caso, por exemplo, da IgM,
totalmente retida pela parede glomerular devido a suas
dimensões, e da glicose, filtrada livremente, mas total-
mente reabsorvida nos túbulos. Por outro lado, se os rins
eliminam completamente a massa de uma substância que
chega a eles pela circulação, a taxa de excreção urinária
será exatamente igual ao fluxo da substância (em mg/mi-
nuto) que alcança as artérias renais, ou seja, Ux  V = Px
 FPR, em que FPR representa o fluxo plasmático renal.
Após manipulação algébrica simples, chega-se a Ux  V/
Px = Clx = FPR, isto é, o clearance de uma substância to-
talmente eliminada pelos rins é idêntico ao fluxo plasmá-
tico renal. É o caso do ácido para-amino-hipúrico, utili-
zado exatamente para avaliar o FPR em pacientes e em
animais de laboratório.
e
Para avaliar o RFG, mede-se o clearance de compos-
ol
tos filtrados no glomérulo, mas não reabsorvidos ou se-
cretados pelos túbulos. Neste caso especial, a massa excre-
tada, Ux  V, é idêntica à carga filtrada, Px  RFG, ou seja,
RFG. Portanto, o clearance de uma substância filtrada nos
glomérulos, mas não processada pelos túbulos, é exata-
mente igual ao RFG. Em adultos normais, o RFG é de apro-
ximadamente 95 ± 20 mL/minuto para mulheres e 120 ±
25 mL/minuto para homens. Idealmente, os métodos para
mensurar o RFG deveriam basear-se na depuração de com-
postos exógenos inertes como a inulina e o EDTA. No en-
tanto, a aplicação clínica desses compostos é limitada pelo
alto custo e por uma série de dificuldades técnicas, uma
vez que requerem infusão contínua do marcador, o que só
pode ser realizado em ambiente hospitalar.
O marcador mais frequentemente empregado na prá-
tica clínica é a creatinina, um subproduto do metabolis-
mo muscular, o qual é eliminado quase totalmente por
filtração glomerular, sendo pouco transportado nos tú-
bulos. Por ser a creatinina um composto endógeno facil-
mente dosado, a determinação de seu clearance, usual-
mente utilizando urina coletada durante 24 horas, é um
método extremamente conveniente de avaliação da fun-
ção renal. Há, no entanto, duas limitações importantes ao
uso do clearance de creatinina. Em primeiro lugar, a crea-
tinina não é propriamente um marcador perfeito do RFG,
uma vez que é secretada em pequenas quantidades pelo
túbulo proximal. Isso não chega a causar um erro subs-
tancial em pacientes com função renal próxima ao nor-
mal. Se por ventura o RFG estiver muito baixo, essa se-
creção tubular pode representar uma fração considerável
da taxa de excreção urinária de creatinina. Em tais casos,
o clearance de creatinina pode superestimar significativa-
mente o RFG. Por outro lado, algumas drogas podem re-
duzir a secreção de creatinina, elevando o nível plasmá-
tico e, consequentemente, exercendo efeito idêntico ao de
uma redução do RFG. Um dos exemplos mais comuns na
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 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
prática clínica é a trimetoprima, geralmente formulada
em associação com o sulfametoxazol. Outros medicamen-
tos, como o fenofibrato usado no tratamento da hipertri-
gliceridemia, também podem promover elevação transi-
tória na concentração plasmática de creatinina, podendo
assim simular uma queda do RFG.
Há uma segunda e mais importante limitação ao uso
clínico do clearance de creatinina: em geral, os pacientes
encontram dificuldade em coletar urina, sem perdas, du-
rante 24 horas. Por essa razão, o RFG é frequentemente
subestimado quando avaliado por esse método. Além dis-
so, é frequentemente complicado transportar o material
coletado até algum centro médico, especialmente quan-
do os pacientes utilizam transporte público, o que ocor-
re na maioria das vezes.
Devido a essas limitações, a creatinina é frequente-
mente utilizada como indicadora da função renal não
pela mensuração direta do clearance, mas simplesmente
medindo a concentração plasmática (Pcreat) a qual, de-
monstra-se facilmente, é uma função inversa do RFG.
Essa relação fica mais nítida quando expressa em forma
gráfica (Figura 3), que mostra claramente que aumentos
relativamente modestos de Pcreat podem indicar quedas
consideráveis do RFG. Deve-se ressaltar que a curva ex-
posta na Figura 3 só se aplica a situações estacionárias,
ou seja, aquelas em que as taxas de produção e excreção
urinária de creatinina sejam iguais, e, portanto, a Pcreat se-
ria estável (é o que ocorre na situação normal e também
na DRC, ver Capítulo ***). Portanto, se a função renal so-
frer uma perda abrupta (IRA), a Pcreat pode não ter che-
gado a um valor estacionário, não refletindo, portanto, a
ra
real dimensão da queda do RFG. Por esse motivo, duran-
te episódios de IRA deve-se utilizar critérios diagnósticos
mais complexos, ainda que a dosagem da creatinina plas-
to
mática tenha um lugar de destaque (ver Capítulo ***).
i
Ed
20
18
16
14
Pcreat (mg/dL)
12
10
8
C do que a fórmula MDRD, especialmente em indivíduos
6 B
4 A
2
0 ção à estimativa do RFG por meio de fórmulas:
0 20 40 60 80
RFG (mL/min)
g Figura 3.  Relação inversa entre a concentração plasmática de crea-
tinina (Pcreat) e o RFG. As curvas A, B e C correspondem a indivíduos
com massas musculares distintas (C  B  A). É importante observar
que, conforme o caso, um mesmo valor de Pcreat pode corresponder a
valores normais ou substancialmente reduzidos de RFG.
S11C01.indd 5
5
Para a avaliação do RFG pela simples dosagem da
Pcreat é necessário um sólido conhecimento da cinética da
creatinina. Sendo influenciada não apenas pelo RFG, mas
também pela taxa de produção de creatinina, a Pcreat é for-
temente dependente da massa muscular, variando, por-
tanto, de acordo com etnia, sexo e idade do indivíduo. As-
sim, um mesmo valor de Pcreat, por exemplo 1,2 mg/dL
(considerado “normal” pela maioria dos laboratórios),
pode indicar um RFG normal em um homem musculo-
so e uma perda considerável de função renal em uma mu-
lher de compleição miúda (Figura 3). De forma seme-
lhante, esse mesmo valor de 1,2 mg/dL para a Pcreat pode
indicar queda de 30% ou mais do RFG em indivíduos
idosos, cuja massa muscular pode estar diminuída pela
alteração de seu ambiente hormonal e pela inatividade fí-
sica (Tabela 1).
O desconhecimento desse conceito pode dificultar a
detecção da DRC em fases iniciais e intermediárias, quan-
do ainda é possível evitar ou retardar a progressão da
doença.
e
Para facilitar a avaliação do RFG a partir da Pcreat, de-
ol
senvolveram-se, a partir da década de 1970, algumas fór-
mulas matemáticas que possibilitam a estimativa do clea-
rance de creatinina levando em consideração parâmetros
an como o peso corpóreo, a idade, o sexo e, em alguns casos,
o grupo étnico. A equação mais conhecida é a de Cock-
croft e Gault, descrita há quase 40 anos:
(140 – idade) 3 Peso
M
Clcreat = 3 0,85 se
72 3 Pcreat
Nela, (Clcreat) representa o clearance de creatinina. Para
comparar o Clcreat de um indivíduo ao de outros ou a al-
gum padrão é necessário corrigi-lo para a superfície cor-
pórea, cujo valor de referência é de 1,73 m2. Assim, um
Clcreat de 100 mL/minuto em um indivíduo cuja superfí-
cie corpórea for de 2,16 m2 deve ser multiplicado pelo
quociente 1,73/2,16 = 0,8, correspondendo, portanto, a
um Clcreat corrigido de 80 mL/minuto/1,73 m2.
Outra fórmula frequentemente utilizada é a MDRD
(sigla do estudo multicêntrico intitulado modification of
diet in renal disease), pela qual é possível estimar o RFG
(diretamente em mL/minuto/1,73 m2) a partir da Pcreat e
de outros dados, tais como a etnia e a concentração plas-
mática de albumina. Mais recentemente, uma outra fór-
mula denominada CKD-EPI (sigla de chronic kidney di-
sease epidemiology collaboration) foi desenvolvida, com
resultados promissores e aparentemente maior precisão
com RFG maior que 60 mL/minuto/1,73 m2.
Cabem algumas considerações adicionais com rela-
100
g Tabela 1. 
Idade Sexo Peso Pcreat Clcreat
Indivíduo 1 30 Masculino 70 1,2 89 mL/min
Indivíduo 2 70 Feminino 50 1,2 34 mL/min
23/09/15 09:39
 6 Clínica médica    g   Doenças renais
1. No Brasil, a forte mestiçagem limita o uso do fator
etnia no cálculo de fórmulas como a MDRD e a CKD-
-EPI, que nunca foram formalmente validadas nas con-
dições específicas da população brasileira.
2. Há equações apropriadas para crianças e adoles-
centes, como a de Schwartz e a de Counahan-Barratt.
3. Em algumas situações específicas, a determinação
direta do Clcreat é preferível ao uso de equações, as quais
pode produzir desvios substanciais, como no caso de pa-
cientes com amputações, desnutrição grave, paraplégicos,
ascite volumosa, obesos e os muito idosos. O uso de su-
plementos contendo creatina, precursora da creatinina,
também pode conduzir a resultados errôneos quando se
estima o RFG pela Pcreat.
4. Conforme descrito, essas fórmulas deixam de ser
válidas durante um episódio de IRA, uma vez que a pro-
dução e a excreção de creatinina não chegam a se igualar.
Na melhor das hipóteses, essas equações podem auxiliar
no ajuste da dose de medicações, tendo sempre em mente
que os valores calculados podem sofrer variação conside-
rável em questão de horas.
Em anos recentes, um novo e, espera-se, mais preci-
so marcador endógeno tem sido proposto para a avalia-
ção clínica do RFG: a cistatina C, um inibidor de protea-
ses sintetizado e liberado continuamente por todas as
células nucleadas. A molécula desse composto é pequena
o suficiente para atravessar livremente a parede do capi-
an te renal.
lar glomerular. Uma vez no lume tubular, a cistatina C é
M
quase totalmente reabsorvida e hidrolisada, o que torna
possível o cálculo do RFG a partir da taxa de declínio de
sua concentração plasmática. Algumas evidências suge-
ra
rem que, com esse novo marcador, será possível registrar
pequenas quedas do RFG indetectáveis com os métodos
convencionais. Outros estudos, no entanto, sugerem que
to
os níveis de cistatina C podem variar independentemen-
te do RFG em situações tais como hipo e hipertireoidis-
mo, obesidade, diabete melito e uso de corticosteroides.
i
Assim, há necessidade de estudos adicionais para atestar
Ed
uma possível superioridade desse novo método.
Alterações da hemodinâmica glomerular
em algumas situações patológicas
Hipertensão arterial sistêmica
A elevação da PA sistêmica promove alterações sig-
nificativas na microcirculação glomerular, que protege
esta última contra a agressão mecânica. A pressão capi-
lar glomerular é mantida em níveis praticamente nor-
mais graças principalmente ao aumento da RA, ou seja,
o mecanismo fisiológico de autorregulação do RFG é
acionado de modo contínuo. Se a hipertensão se manti-
ver por tempo suficiente (meses ou anos), a faixa de au-
torregulação pode deslocar-se para a direita, acomodan-
do-se, por exemplo, entre 100 e 180 mmHg, em vez dos
70 a 150 habituais. Por outro lado, a exposição contínua
da parede da arteríola aferente a níveis pressóricos ele-
vados pode provocar o aparecimento de lesões estrutu-
S11C01.indd 6
rais sérias (hialinose arteriolar), que podem alterar a res-
posta miogênica, retardando e/ou limitando o
mecanismo de autorregulação. Nesses casos, a correção
intempestiva da hipertensão, trazendo abruptamente a
PA a valores “normais”, mas abaixo do limite inferior de
autorregulação do paciente, pode reduzir drasticamente
o RFG, precipitando a instalação de uma lesão/injúria re-
nal aguda. Por esse motivo, em hipertensos de longa data,
especialmente nos que já apresentam função renal redu-
zida, é necessária cautela ao prescrever medicações anti-
-hipertensivas, baixando a PA em torno de 20% ao dia,
até atingir o alvo, que não pode ser excessivamente am-
bicioso (o limite de 140  90 mmHg é geralmente ade-
quado nesses casos).
Doença renal crônica
Como a DRC é assintomática em estágios iniciais, pa-
cientes pertencentes a grupos de risco, principalmente
diabéticos e hipertensos, devem ter a função renal avalia-
e
da periodicamente. O cálculo e o acompanhamento do
ol
RFG em pacientes com DRC são importantes para ava-
liar a progressão da nefropatia e, em situações mais gra-
ves, indicar o início do tratamento dialítico ou transplan-
Seja qual for a causa primária da DRC, a progressão
leva invariavelmente à redução gradativa do número de
néfrons (ver Capítulo **). Em consequência, a taxa de fil-
tração por néfron remanescente aumenta muito, poden-
do atingir o dobro ou até o triplo do normal, atenuando
assim a queda do RFG. Para que esse aumento da taxa de
filtração por néfron ocorra, é necessária a vasodilatação
das arteríolas glomerulares, com queda predominante da
RA. Dessa forma, a PCG, a PEUF e a FPN aumentam acen-
tuadamente (Figura 1). Esse mecanismo compensatório
tem um custo alto, uma vez que a hipertensão glomeru-
lar (elevação da PCG) é considerada um dos principais me-
canismos responsáveis pela perda progressiva de néfrons
e de função renal em indivíduos com DRC, devido à agres-
são mecânica que exerce sobre a parede dos glomérulos,
com consequentes lesão celular e inflamação.
Os supressores do sistema-renina-angiotensina-al-
dosterona (inibidores da enzima conversora e bloquea-
dores do receptor AT1 da angiotensina II) atenuam a pro-
gressão de vários tipos de nefropatia crônica (diabete
melito e algumas nefropatias que cursam com proteinú-
ria) de modo mais eficaz do que o observado com outros
anti-hipertensivos. Acredita-se que um dos principais me-
canismos dessa ação protetora específica seja a correção
da hipertensão glomerular, um efeito não observado com
outras classes de anti-hipertensivos.
Diabete melito
Cerca de um terço dos pacientes diabéticos desenvol-
vem uma nefropatia crônica, que é uma das complicações
mais graves da doença. Nas fases iniciais da evolução da
diabete, o RFG desses pacientes aumenta em até 40%. Essa
23/09/15 09:39
 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
hiperfiltração só é possível graças a uma dilatação das ar-
teríolas glomerulares, especialmente da aferente, que leva
ao aumento do QA, da PCG e da PEUF. Conforme descrito
no item anterior, essa hipertensão glomerular pode agre-
dir as paredes dos glomérulos, favorecendo assim a ins-
talação da nefropatia diabética. O mecanismo dessa va-
sodilatação é incerto. É possível que a produção
aumentada de um ou mais compostos vasoativos, como
o óxido nítrico, as prostaglandinas vasodilatadoras e o
peptídeo natriurético atrial, além de hormônios (gluca-
gon e hormônio de crescimento) e da própria glicose, es-
tejam envolvidos na patogênese dessa disfunção. Depois
de vários anos, essa hiperfiltração dá lugar ao retorno do
RFG a níveis normais e, posteriormente, ao declínio con-
tínuo do RFG. Essas fases devem ser acompanhadas de
perto pelo clínico, que deve intervir desde cedo para evi-
tar a progressão da nefropatia. Também neste caso está
indicada a terapia com inibidores da enzima conversora
ou bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II, que
podem retardar a progressão da nefropatia diabética por
baixar a pressão glomerular.
Estenose da artéria renal
A principal causa de estreitamento da artéria renal e
dos ramos é a formação de placas de ateroma, especial-
mente em pacientes idosos. Em muitos casos, a placa ate-
an lar-se um quadro de IRA por redução intensa do Kf glo-
romatosa obstrui o óstio de uma artéria renal. Em outros,
M
especialmente em pacientes jovens, a causa da estenose é
um espessamento exagerado das paredes arteriais. Em
qualquer desses casos, pode haver obstrução parcial ou
ra
total de uma ou ambas as artérias renais, que resulta na
elevação da PA sistêmica (hipertensão renovascular). No
entanto, a pressão de perfusão renal, ou seja, a pressão
to
“percebida” pelo rim hipoperfundido, pode estar normal
ou até mesmo baixa, devido à queda de pressão imposta
pela estenose. O quadro tende a ser mais sério se a este-
i
nose for bilateral ou em caso de rim único. Nesses pacien-
Ed
tes, uma queda abrupta da PA, espontânea ou iatrogêni-
ca, para níveis considerados normais, pode levar a pressão
de perfusão renal (pós-estenótica) a níveis muito baixos,
com queda substancial do RFG. Os mecanismos de au-
torregulação do RFG entram então em ação, levando à
vasodilatação da arteríola aferente e à redução da RA. Se
a queda da pressão de perfusão renal for muito pronun-
ciada, a dilatação da arteríola aferente atingirá o máximo
e não mais será possível evitar a queda do RFG. O qua-
dro é particularmente grave quando se utilizam drogas
que deprimem o sistema renina-angiotensina, como os
inibidores da enzima conversora de angiotensina I e os
bloqueadores do receptor da angiotensina II. Esses com-
postos dilatam preferencialmente a arteríola eferente e
reduzem RE, podendo provocar nesses pacientes queda
catastrófica do RFG e levar ao quadro de IRA. Portanto,
a escolha e a utilização de medicamentos anti-hiperten-
sivos devem ser extremamente criteriosas nesses casos,
sendo em princípio contraindicados os supressores do
sistema renina-angiotensina.
S11C01.indd 7
7
Glomerulonefrites
Estudos desenvolvidos em modelos experimentais
com glomerulonefrite mostraram redução acentuada do
Kf glomerular, com QA e PGC normais ou mesmo eleva-
dos. A filtração por néfron e o RFG estavam diminuídos,
como observado na prática clínica, indicando que o efei-
to predominante era a redução do Kf. Nas glomerulone-
frites humanas, a redução abrupta do RFG leva à reten-
ção de sódio e água, com desenvolvimento de edema e
hipertensão, enquanto a lesão da barreira glomerular se
manifesta como proteinúria moderada, e a ruptura de al-
ças glomerulares, em geral por mecanismos inflamató-
rios, provoca o aparecimento de hematúria. Esse conjun-
to de sinais e sintomas, hipertensão, edema, proteinúria
moderada e hematúria é denominado síndrome nefríti-
ca. É também comum a oligúria (redução do fluxo uri-
nário), em grande parte devido à redução drástica do RFG.
Em formas mais agressivas de glomerulonefrite, a pro-
e
liferação celular pode ser exageradamente intensa, levan-
do à formação de crescentes celulares (glomerulonefrite
ol
crescêntica ou rapidamente progressiva), que limitam gra-
vemente a superfície filtrante do glomérulo, podendo até
mesmo envolvê-lo totalmente. Nesses casos, pode insta-
merular. Se o paciente for tratado rápida e agressivamen-
te com imunossupressores, o quadro pode ser parcial ou
totalmente revertido, com dissolução dos crescentes e re-
cuperação parcial ou total da filtração glomerular. Se hou-
ver demora em instituir o tratamento adequado, os cres-
centes podem não só aumentar, mas sofrer processo de
fibrose, tornando-se irremovíveis e levando à perda per-
manente de função renal, com necessidade de diálise ou
transplante renal.
Síndrome nefrótica
Na síndrome nefrótica, o distúrbio básico é a perda
maciça de proteínas na urina, em quantidade superior a
3,5 g/dia (ver Capítulo ***). Consequentemente, a con-
centração plasmática de proteínas, particularmente a de
albumina, se reduz (hipoalbuminemia), contribuindo
para a formação de edema generalizado devido à queda
da pressão oncótica do plasma (na maioria dos pacientes
ocorre também retenção primária de sódio pelos rins, ver
Capítulo ***). A hipo-oncoticidade plasmática, por sua
vez, estimula a biossíntese de proteínas pelo fígado, o que
evidentemente atenua a hipoproteinemia, mas provoca
aumento paralelo da síntese de lipoproteínas e, conse-
quentemente, a elevação da taxa plasmática de colesterol
(hipercolesterolemia) e/ou triglicerídeos (hipertrigliceri-
demia). A síndrome nefrótica é definida como a associa-
ção entre essas quatro anomalias: proteinúria maciça, hi-
poalbuminemia, edema generalizado e hipercolesterolemia/
hipertrigliceridemia.
A síndrome nefrótica altera profundamente a dinâ-
mica da ultrafiltração glomerular. A queda da pressão on-
cótica plasmática, que é uma força que se opõe à ultrafil-
23/09/15 09:39
 8 Clínica médica    g   Doenças renais
tração, tende a elevar a PEUF, a FPN e, portanto, o RFG.
Essa hiperfiltração ocorre em uma parcela dos pacientes
nefróticos, especialmente crianças. Em outros, no entan-
to, pode haver queda do Kf como resultado de oclusão de
alças capilares e consequente redução da superfície glo-
merular, de modo a baixar o RFG, que pode estar normal
ou mesmo diminuído nesses pacientes. A queda da pres-
são oncótica do plasma pode ser tão intensa a ponto de
promover o extravasamento de fluido do compartimen-
to intravascular para o interstício (ver Capítulo ***), pro-
movendo em alguns desses pacientes um quadro de hi-
povolemia (e até mesmo choque hipovolêmico), com
queda da pressão de perfusão renal e consequente redu-
ção do delta-P e do FPR. Por esse motivo, o uso de diu-
réticos de alça, droga de escolha no tratamento desse tipo
de edema, deve ser feito com cautela, utilizando o peso
diário do paciente como parâmetro, para evitar reduções
drásticas da volemia e até mesmo IRA (ver Capítulo***).
Estados de hipovolemia
As hipovolemias graves usualmente acompanham
uma queda acentuada da PA. Além disso, ocorre vaso-
constrição generalizada, inclusive na microcirculação re-
nal, particularmente nas arteríolas aferentes, como par-
te do esforço do organismo para impedir ou atenuar a
queda­da pressão arterial. Em tais condições, o QA reduz-
an rial sistêmica.
-se intensamente. Ocorre também queda acentuada da
M
PCG que, como já detalhada, varia com a PA e também
com a proporção entre RA e RE. Todas essas alterações pro-
movem a queda acentuada do RFG e levam ao quadro de
ra
IRA (pré-renal), que pode se tornar muito mais grave se
evoluir para necrose tubular aguda (ver Capítulo **). Pa-
cientes nefróticos e portadores de insuficiência cardíaca
to
congestiva também podem evoluir com má perfusão re-
nal, na primeira condição por redução real da volemia e
na segunda por baixo débito cardíaco (queda da volemia
i
arterial efetiva). Pacientes que fazem uso crônico de ini-
Ed
bidores da enzima conversora de angiotensina I ou de
bloqueadores do receptor AT1 são particularmente sus-
cetíveis à redução do RFG quando em hipovolemia, de-
vido ao efeito vasodilatador desses compostos sobre a ar-
teríola eferente, que acaba por levar à queda da PCG.
Nesses casos, o uso desses medicamentos deve ser sus-
penso temporariamente, assim que a condição hipovolê-
mica for diagnosticada ou se houver piora súbita do RFG.
Obstrução urinária
O processo de filtração glomerular pode ser grave-
mente limitado ou totalmente interrompido quando as
vias urinárias são obstruídas por cálculos renais, tumo-
res ureterais, tumores pélvicos com compressão extrín-
seca ou invasão dos ureteres ou da bexiga, fibrose retro-
peritoneal e hiperplasia prostática, entre outras anomalias.
Previsivelmente, a pressão hidráulica no interior das vias
urinárias obstruídas se eleva, transmitindo-se aos túbu-
los renais e ao espaço de Bowman. Se a obstrução persis-
S11C01.indd 8
tir, a elevada pressão hidráulica no espaço de Bowman
(PEB) pode levar a zero a PEUF e, portanto, à FPN. A dinâ-
mica da ultrafiltração glomerular comporta-se nesses ca-
sos de forma análoga à descrita para o choque hipovolê-
mico, mas há uma diferença importante: no choque, a
PEUF cai como resultado da queda da PCG, enquanto na
obstrução urinária a queda da PEUF deve-se à elevação da
PEB. Se a obstrução for bilateral, ou se ocorrer em rim úni-
co, estabelece-se uma IRA obstrutiva ou pós-renal (ver
Capítulo ***).
Redução do RFG com a idade
Mesmo em indivíduos saudáveis, pode haver a ten-
dência à redução progressiva do RFG com a idade. Esse
processo envolve a esclerose progressiva dos glomérulos
e a atrofia dos túbulos correspondentes, embora os me-
canismos celulares e moleculares correspondentes não
sejam ainda conhecidos. É discutível, no entanto, se a ne-
fropatia do envelhecimento deve ser considerada uma
e
forma de DRC e medicada como tal. A tendência atual é
ol
tratar esses pacientes somente à medida que apresentem
alguma anomalia que promova ou facilite a perda­de fun-
ção renal, tais como diabete melito ou hipertensão arte-
Mecanismos básicos e aspectos clínicos da
proteinúria. a barreira glomerular
Os rins de um adulto normal produzem mais de 170
litros de filtrado glomerular ao dia. Como a concentra-
ção plasmática de proteínas é de aproximadamente 7 g/
dL, a filtração de proteínas atingiria o impraticável valor
de 12 kg ao dia se a parede glomerular fosse livremente
permeável a macromoléculas. Não seria possível aos tú-
bulos reabsorver tamanha carga de proteínas e, ainda que
o fosse, seria impossível ao fígado ressintetizá-la. Feliz-
mente para túbulos e fígado, a parede glomerular funcio-
na como um filtro extremamente eficiente, através do
qual passa apenas uma quantidade insignificativa de pro-
teínas, embora a permeabilidade à água e a pequenos so-
lutos seja muito maior do que a da maioria dos demais
capilares do organismo. A perda, ainda que parcial, des-
sa função de barreira pode trazer consequências sérias.
Componentes da barreira glomerular
A parede glomerular é constituída por três camadas,
cada uma das quais representa um obstáculo independen-
te à passagem de macromoléculas. A camada mais inter-
na é o endotélio capilar, o qual, à semelhança dos capila-
res intestinais adaptados a um alto fluxo de água e
pequenos solutos através de suas paredes, é fenestrado,
exibindo alta permeabilidade hidráulica. Como o diâme-
tro das fenestras é da ordem de várias dezenas de nm, en-
quanto o das moléculas de proteínas raramente excede 10
nm, o endotélio não é capaz de restringir a passagem de
proteínas com base no tamanho. No entanto, o endotélio
23/09/15 09:39
 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
é revestido externamente por uma camada de glicoproteí-
nas, o glicocálice, muito rica em cargas elétricas negativas,
correspondentes a radicais carboxila e/ou sulfato ligados
a moléculas de glicosaminoglicanos. Como no pH do meio
interno a maioria das moléculas de proteínas também pos-
sui carga elétrica negativa (ou seja, comporta-se como po-
liânions), o endotélio contribui para a função de barreira
glomerular, impondo uma severa restrição eletrostática, a
qual impede que as camadas subjacentes sejam ocluídas
por proteínas plasmáticas.
A segunda camada da barreira glomerular é a mem-
brana basal glomerular (MBG), que consiste em um com-
plexo arranjo entre moléculas de colágeno, proteoglica-
nos, laminina e fibronectina, entre outras. Tal estrutura
exerce pouca restrição à passagem de água, íons e molécu-
las pequenas, mas dificulta a passagem de macromolécu-
las. A MBG também é rica em cargas elétricas negativas,
fornecidas por moléculas de colágeno, glicosaminoglica-
nos e proteoglicanos, o que contribui para limitar ainda
mais a passagem de proteínas.
Os podócitos são o componente mais importante da
terceira camada da parede glomerular. São células com-
plexas, que se ramificam sucessivamente. As ramificações
de ordem mais alta, de dimensões menores, são denomi-
nadas pedicelas (Figura 4). Os espaços entre as pedicelas,
denominados fendas diafragmáticas, são ocupados por
uma membrana extremamente delgada, a membrana dia-
fragmática, que só pode ser visualizada por microscopia
M
eletrônica. Não há dúvida de que essa seja um obstáculo
importante à passagem de macromoléculas, uma vez que
a ausência de apenas um de seus constituintes, como ocor-
ra
re em determinadas doenças hereditárias, está associada
a proteinúrias extremamente graves. Ao longo dos últi-
mos 20 anos, a estrutura da membrana diafragmática tem
to
i
Ed
g Figura 4.  Micrografia eletrônica da parede glomerular, mostrando
as diferentes camadas que constituem a barreira à filtração de macro-
moléculas. As setas indicam a delicada membrana existente entre as
pedicelas dos podócitos (membrana diafragmática ou slit membrane).
EB: espaço de Bowman; Ep: epitélio (pedicelas dos podócitos); MBG: membrana basal
glomerular; End: endotélio; LC: lume capilar.
S11C01.indd 9
9
sido estudada detidamente. Descobriu-se que o compo-
nente mais importante é uma molécula produzida pelo
próprio podócito, a nefrina, a qual estabelece uma com-
plexa associação com outras proteínas e com o citoesque-
leto do podócito. A supressão de qualquer uma dessas
proteínas provoca um desarranjo dessa estrutura, aumen-
tando muito a permeabilidade da terceira camada e le-
vando ao aparecimento de proteinúria maciça.
Os podócitos e as pedicelas também apresentam na
superfície cargas elétricas negativas que contribuem não
apenas para a repulsão à passagem de proteínas plasmá-
ticas, mas também para manter afastadas pedicelas adja-
centes. A principal responsável por essas cargas negativas
é uma molécula denominada podocalixina, uma glico-
proteína, que reveste os podócitos e as pedicelas de modo
semelhante ao do glicocálice endotelial.
A teoria dos poros
A chamada teoria dos poros ajuda a compreender a
e
restrição imposta pelas paredes do capilar glomerular à
ol
passagem de macromoléculas. Segundo essa teoria, tudo
se passa como se as paredes dos capilares (quaisquer ca-
pilares, não apenas os glomerulares) fossem atravessadas
an
por um número muito grande de poros cilíndricos, com
raios de cerca de 4 nm (40 Å), os quais permitem a livre
travessia de moléculas água solvente, mas retêm as de so-
lutos na proporção direta de tamanhos respectivos. Um
refinamento dessa teoria propõe a existência de uma po-
pulação adicional de poros, bem maiores, porém escas-
sos, através dos quais proteínas de alto peso molecular,
como as das imunoglobulinas, podem viajar do lume ca-
pilar ao espaço intersticial (no caso do capilar glomeru-
lar, ao espaço urinário). Embora essa abordagem seja mui-
to útil à compreensão do processo e explique muitos
achados experimentais, não foi possível até hoje visuali-
zar inequivocamente na parede dos capilares estruturas
correspondentes a esses poros. É possível que esses “po-
ros” correspondam na verdade aos espaços entre as mo-
léculas de colágeno e proteoglicanos que constituem a
membrana basal glomerular ou às pequenas aberturas si-
tuadas entre as moléculas de nefrina, principais compo-
nentes da membrana diafragmática ou, mais provavel-
mente, a uma associação entre esses pertuitos.
Papel do túbulo proximal na reabsorção de
proteínas
Apesar da alta eficiência da função de barreira do glo-
mérulo, cerca de 1 g de proteínas alcança todos os dias o
espaço urinário. Embora tal quantidade represente uma
proporção ínfima (cerca de 0,0001%) do total de proteí-
nas que percorre diariamente o capilar glomerular, é ne-
cessário recuperá-la, o que é realizado com eficiência por
um processo de reabsorção no túbulo proximal. Mais de
90% das proteínas que chegam ao espaço de Bowman são
reabsorvidas no túbulo proximal por meio de um pro-
cesso de endocitose. As proteínas reabsorvidas são hidro-
23/09/15 09:39
 10 Clínica médica    g   Doenças renais
lisadas em lisossomos, e seus aminoácidos são devolvidos
à circulação sistêmica através da membrana basolateral,
alimentando o reservatório utilizado pelo fígado para a
síntese de novas proteínas. Em outras palavras, a peque-
na quantidade de proteínas que chega a atravessar os glo-
mérulos é inevitavelmente retirada de circulação, seja por
reabsorção e hidrólise no túbulo proximal, seja por per-
da para o meio externo através da urina, normalmente
em quantidades diminutas (não mais de 50 mg/dia em
um indivíduo normal). O processo de reabsorção de pro-
teínas no túbulo proximal é saturável, uma vez que a en-
docitose no túbulo proximal é um processo limitado pela
disponibilidade de sítios de ligação a proteínas. Assim, o
comprometimento da função de barreira glomerular leva
no primeiro momento ao aumento da taxa de reabsor-
ção de proteínas no túbulo proximal e, quando atinge a
taxa máxima, à perda de proteínas na urina, uma vez que
esse processo de endocitose inexiste, ou é extremamente
limitado, nos segmentos tubulares subsequentes.
Mecanismos básicos de proteinúria
Conforme discutido, apenas uma pequena quan­tidade
de proteínas chega à urina em indivíduos normais. A al-
bumina plasmática representa menos da metade desse to-
tal, o restante é constituído por proteínas de baixo peso
molecular que, mesmo em condições normais, passam
an quadamente a melhor opção terapêutica diante de uma
facilmente pelas paredes glomerulares. A essas proteínas
M
provenientes do plasma juntam-se outras originadas no
próprio néfron, como a proteína de Tamm-Horsfall.
Há três mecanismos básicos para o aparecimento de
ra
proteinúria:
1. Aumento da permeabilidade glomerular a macro-
moléculas (quebra da barreira glomerular), de longe a
to
causa mais frequente de proteinúria.
2. Diminuição da capacidade de reabsorção tubular
de proteínas.
i
3. Produção pelo organismo de proteínas anômalas
Ed
de baixo peso molecular.
Proteinúria por aumento da permeabilidade glomerular a
proteínas
O mecanismo mais previsível de aumento da permea-
bilidade glomerular a proteínas é o aumento de poros “gi-
gantes” (ou seu equivalente), normalmente escassos, que
atravessam a parede do glomérulo, cuja existência é pre-
vista por modelos matemáticos, mas cuja presença nun-
ca foi inequivocamente demonstrada. O efeito do aumen-
to da frequência desses “poros gigantes” é o aumento
predominante da passagem de macromoléculas de raio
superior a 4 nm (40 Å), como as imunoglobulinas, que
sofrem restrição praticamente total em condições nor-
mais. O padrão da proteinúria resultante obedece a um
padrão bem definido, em que se destacam proteínas de
alto peso molecular, normalmente ausentes da urina (Fi-
gura 5). No entanto, a proteína urinária predominante
nesses casos é a albumina, porque sua concentração plas-
mática é 4 vezes superior à das imunoglobulinas. A ex-
S11C01.indd 10
creção de proteínas de baixo peso molecular é pouco afe-
tada por esse aumento da população de poros “gigantes”,
uma vez que essas moléculas já encontram pouca resis-
tência à sua passagem mesmo em condições normais.
Além disso, os poros “gigantes” são tão raros que, ainda
que o número fosse multiplicado dezenas de vezes, a soma
das áreas continuaria irrelevante comparada às dos po-
ros “normais”: a parede glomerular mantém-se muito
mais permeável à albumina do que às proteínas de peso
molecular mais alto.
Proteinúrias contendo quantidades apreciáveis de
moléculas de alto peso molecular são denominadas não
seletivas, porque nesses casos a parede glomerular pare-
ce não discernir muito bem entre proteínas de alto e bai-
xo pesos moleculares. Segundo alguns pesquisadores, tais
proteinúrias tendem a associar-se a glomerulopatias mais
agressivas, de caráter progressivo: os “poros gigantes” re-
fletiriam a presença de lesão estrutural mais séria da pa-
rede glomerular. Portanto, ainda segundo esse ponto de
vista, a avaliação da seletividade de uma proteinúria te-
e
ria valor prognóstico. No entanto, tal associação é incer-
ol
ta, e o exame histológico do tecido renal (em material de
biópsia) continua sendo a única maneira de se obter um
diagnóstico e um prognóstico precisos e de escolher ade-
glomerulopatia.
Outra causa para o aumento da permeabilidade da
parede glomerular é a depleção de cargas negativas, uma
vez que, conforme detalhado, é provável que a passagem
de proteínas através da parede glomerular seja fortemen-
te restringida por repulsão eletrostática. Se essa barreira
elétrica for atenuada ou rompida, a proteinúria resultan-
te deve ser constituída quase exclusivamente de albumi-
na e moléculas de baixo peso molecular, sendo insignifi-
cativa a presença de proteínas de alto peso molecular
(Figura 5). Ou seja, de acordo com a teoria, se a estrutu-
ra básica da parede glomerular não for alterada (ou seja,
mg/24h
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1.000
0
Poros Perdas de
Normal Tubular Mieloma
gigantes cargas
negativas
IgG Alb Baixo PM Bence-Jones
g Figura 5.  Representação gráfica dos diversos mecanismos de pro-
teinúria.
23/09/15 09:39
 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
se permanecerem constantes as dimensões dos “poros”),
não há razão para que a passagem de proteínas de alto
peso molecular aumente substancialmente. Proteinúrias
com essas características são consideradas seletivas, em
contraste com o caráter não seletivo das proteinúrias as-
sociadas ao aumento do número de “poros gigantes”. As
proteinúrias seletivas tendem a associar-se a glomerulo-
patias com caráter menos progressivo e a responder mais
favoravelmente aos tratamentos, em comparação com as
não seletivas. É provável que, em muitas glomerulopatias,
ambas as modalidades de disfunção, perda de cargas fixas
e aumento do número de poros, coexistam. Independen-
temente do mecanismo exato, e pelas razões enumeradas,
o que predomina nas proteinúrias de origem glomerular
é sempre a excreção de albumina.
Os mecanismos que levam ao dano da barreira glome-
rular são variados e incluem lesão de podócitos por fato-
res circulantes, citocinas ou agressão imunológica, deposi-
ção de complexos imunes entre o endotélio e a membrana
basal glomerular ou entre esta e os podócitos ou ainda de-
posição de material hialino em toda a estrutura do capilar
glomerular. As proteinúrias glomerulares acompanham as
principais glomerulopatias, como a nefropatia diabética, a
glomerulonefrite membranosa, a glomeruloesclerose seg-
mentar e focal (GESF) e a nefropatia lúpica.
Proteinúrias por defeito da reabsorção tubular
an túbulos, elas aparecem na urina, dando origem à protei-
Conforme detalhado, o túbulo proximal reabsorve
M
quase toda a proteína que chega ao espaço urinário, redu-
zindo assim a proporções mínimas, em condições normais,
a taxa de excreção urinária de proteínas. Quando esse pro-
ra
cesso de reabsorção deixa de funcionar adequadamente,
surge uma proteinúria característica, a de origem tubular.
Nesses pacientes, a função de barreira glomerular está pre-
to
servada, e o ultrafiltrado glomerular contém albumina em
concentrações muito baixas e proteínas de baixo peso mo-
lecular, conforme ocorre em indivíduos normais. No tú-
i
bulo proximal, no entanto, as proteínas presentes no ul-
Ed
trafiltrado glomerular são reabsorvidas em proporção
menor do que o normal, originando proteinúria de inten-
sidade modesta, geralmente inferior a 2 g/dia. Na urina, o
quociente (muito baixo) entre as concentrações de albu-
mina e proteínas de baixo peso molecular é semelhante ao
que seria obtido no ultrafiltrado glomerular (Figura 5), o
que tem valor diagnóstico, uma vez que tal proporção é
completamente distinta daquela encontrada nas proteinú-
rias provocadas por lesão glomerular, nas quais é amplo o
predomínio da albumina.
As nefropatias crônicas que acometem preferencial-
mente o compartimento túbulo-intersticial são causa co-
mum de proteinúria com essas características. Como
exemplo, as nefrites crônicas intersticiais por uso crôni-
co de analgésicos ou por doenças autoimunes. Pacientes
que sofrem IRA, com lesão túbulo-intersticial significa-
tiva, também podem apresentar proteinúria moderada,
inferior a 2 g/dia.
A lesão de células tubulares, liberando alguns de seus
constituintes, como algumas enzimas e microglobulinas,
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11
pode também contribuir para a composição da protei-
núria. Alguns pesquisadores propõem o uso de tais mo-
léculas como marcadores de lesão túbulo-intersticial nas
nefropatias crônicas, embora o exame histológico de ma-
terial de biópsia continue sendo o procedimento mais
confiável para a determinação do prognóstico e da con-
duta terapêutica nesses casos.
Proteinúria devido à passagem pelos glomérulos de
proteínas anômalas
É relativamente comum a presença no plasma, par-
ticularmente em indivíduos idosos, de imunoglobulinas
produzidas de forma anômala, frequentemente por um
único clone de linfócitos B. A causa mais comum dessa
anomalia é o mieloma múltiplo, que consiste basicamen-
te em uma proliferação neoplásica de linfócitos B. Outras
doenças, como a amiloidose primária e certos tipos de
linfoma, também podem levar à produção de imunoglo-
bulinas anômalas. Em uma parcela desses casos, produ-
zem-se moléculas incompletas de imunoglobulinas, que
e
são lançadas à circulação e, por terem peso molecular re-
ol
lativamente baixo, atravessam com certa facilidade a bar-
reira glomerular. Se a carga filtrada dessas imunoglobu-
linas aberrantes exceder a capacidade reabsortiva dos
núria de Bence-Jones, mesmo nome do clínico inglês que
a descreveu no século XIX. A intensidade da proteinúria
de Bence-Jones varia desde um mero vestígio até níveis
“nefróticos”. É evidente que nesses casos nem de longe se
justifica o diagnóstico de síndrome nefrótica, uma vez
que a função de barreira do glomérulo está, na maioria
das vezes, preservada, enquanto os níveis de albumina
plasmática estão dentro da normalidade. A rigor, uma
proteinúria maciça não acompanhada de hipoalbumine-
mia é inusitada e deve levar o clínico a formular a hipó-
tese de mieloma múltiplo. É também suspeita a presença
de níveis elevados de proteínas na urina de 24 horas, en-
quanto não se detectam proteínas em amostras isoladas
de urina do mesmo paciente. O motivo dessa aparente
inconsistência é que a maioria dos laboratórios utiliza
para o exame de urina fitas reagentes específicas para al-
bumina, que no entanto aparece em quantidades normais
(ou seja, muito baixas) na urina desses pacientes (Figura
5), enquanto a dosagem de proteínas na urina de 24 ho-
ras costuma utilizar o ácido sulfossalicílico, que detecta
qualquer proteína.
A importância clínica das proteinúrias
Proteinúria assintomática
A proteinúria assintomática pode assumir qualquer
valor entre 150 mg/dia e 3 g/dia, na ausência de outros
achados como hematúria. O aumento persistente da ex-
creção urinária de proteínas, ainda que assintomático e
não acompanhado de hematúria ou perda de função re-
nal, representa um sinal de alarme e, em princípio, indi-
ca um processo patológico envolvendo os rins. Mesmo
que seja modesta e não chegue a trazer repercussão sistê-
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 12 Clínica médica    g   Doenças renais
mica, a proteinúria assintomática não deve ser ignorada.
A precisão do diagnóstico e a possibilidade de detectar
uma patologia renal incipiente aumentam muito quan-
do se mede especificamente a taxa de excreção urinária
de albumina (microalbuminúria), que indica de modo
mais sensível aumento da permeabilidade glomerular.
Um exemplo de como a determinação da microalbumi-
núria pode ser útil é fornecido pela nefropatia diabética.
Nas fases iniciais, não traz alterações clínicas de impor-
tância: a PA se mantém em níveis normais, o RFG está
normal ou até mesmo elevado, e a função tubular está
preservada. Pode ocorrer já nessa fase, no entanto, peque-
no aumento na taxa de excreção urinária de albumina.
Portanto, a determinação da microalbuminúria, que re-
quer a utilização de métodos especialmente sensíveis de
dosagem, pode ajudar a prever quais desses pacientes se-
jam suscetíveis ao desenvolvimento de DRC.
Mesmo depois de firmado o diagnóstico e iniciada a
terapêutica, a determinação da proteinúria continua útil,
agora para avaliar a resposta do paciente. Redução da pro-
teinúria indica evolução favorável, ao passo que a persis-
tência ou a elevação pode significar progressão ou recidi-
va da doença, obrigando o clínico a redobrar a vigilância
e/ou rever o esquema terapêutico. É importante ressaltar
que nem sempre a presença isolada de proteinúria impli-
ca a indicação formal de biópsia, uma vez que pode ser
precipitada por exercício físico ou febre, na ausência de
an sível também que a proteinúria seja apenas um marcador
patologia renal. No entanto, a monitoração da função re-
M
nal é essencial nesses casos, e a persistência da proteinú-
ria ou a redução do RFG tornam imperiosa a realização
de biópsia renal.
ra
São cada vez maiores as evidências de que a microal-
buminúria seja um indicador sensível de risco cardiovascu-
lar. As razões para essa associação não foram ainda elucida-
to
das. Fica claro, no entanto, que o aparecimento de
microalbuminúria deve servir como um sinal de alerta, in-
dicando ao clínico não apenas a necessidade de investigar a
i
existência de uma nefropatia como também a de conside-
Ed
rar com cuidado um distúrbio do sistema cardiovascular.
Proteinúrias maciças: a síndrome nefrótica
São definidas como proteinúrias maciças ou nefróti-
cas aquelas que excedem 3,5 g/dia (ou, em amostras isola-
das de urina, 3,5 g por grama de creatinina). Em crianças,
os valores considerados nefróticos são aqueles superiores
a 50 mg/kg/dia. Perdas proteicas dessa envergadura acar-
retam uma série de consequências clínicas importantes.
Em primeiro lugar, a magnitude da perda de proteínas
plasmáticas, em especial de albumina, ultrapassa a capa-
cidade hepática de ressintetizá-las, levando à hipoalbumi-
nemia. Em consequência, cai a pressão oncótica plasmáti-
ca, resultando no desequilíbrio das forças de Starling nos
capilares sistêmicos. O consequente extravasamento de
fluido do plasma para o interstício, com retenção renal de
sódio e água em resposta à hipovolemia, é um dos meca-
nismos que levam à formação de edema generalizado nes-
ses pacientes (mais frequentemente, ocorre retenção renal
primária de sódio, ver Capítulo **). A tentativa do fígado
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de repor as proteínas perdidas (com a urina ou hidrolisa-
das no túbulo proximal) também traz consequências: au-
menta em paralelo a produção de lipoproteínas, originan-
do hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia.
É denominada síndrome nefrótica a associação de
quatro anomalias: a proteinúria maciça, a hipoalbumine-
mia, o edema generalizado e a dislipidemia. A síndrome
nefrótica pode ser decorrente de um processo intrínseco
aos rins, nesses casos denominado glomerulopatia primá-
ria, ou pode resultar de inúmeras patologias, tais como:
doenças autoimunes, vasculites, neoplasias, viroses (inclu-
sive pelo HIV), infecções bacterianas, parasitoses, reações
adversas a medicamentos ou mesmo hiperreatividade a
picadas de insetos. Em muitos casos, especialmente em
crianças, pode não haver qualquer processo patológico de-
tectável à microscopia ótica. Nesses casos, há a síndrome
nefrótica de lesões mínimas, que requer o uso de micros-
copia eletrônica para detectar alterações glomerulares.
Diversos estudos clínicos indicam que, quanto mais
intensa a proteinúria, maior o risco de evolução para DRC.
e
Uma interpretação possível para esses achados é a de que
ol
a exposição crônica a concentrações excessivas de proteí-
nas exerce um efeito patogênico sobre as células tubula-
res, embora essa hipótese ainda seja controversa. É pos-
da gravidade da glomerulopatia. Em qualquer caso, a in-
tensidade da proteinúria não pode ser utilizada para pre-
ver a evolução de uma glomerulopatia. Os melhores in-
dicadores prognósticos nesses casos continuam a ser o
tipo histológico da glomerulopatia e o grau de acometi-
mento do tecido renal, os quais só podem ser devidamen-
te avaliados em material de biópsia. Por exemplo, na glo-
merulonefrite membranosa, que é caracterizada por
alterações histológicas predominantemente na membra-
na basal glomerular, o curso mais comum é o de persis-
tência da proteinúria ou mesmo remissão espontânea,
sem perda progressiva da função renal, que só ocorre, e
ainda assim lentamente, em cerca de um terço dos pa-
cientes. Por outro lado, na GESF, em que ocorre oclusão
de boa parte do tufo capilar glomerular, a apresentação
clínica mais frequente é de proteinúria nefrótica com per-
da de função renal (redução do RFG).
Apesar da intensa repercussão clínica, a síndrome ne-
frótica pode regredir espontaneamente ou responder fa-
voravelmente ao tratamento com corticosteroides e ou-
tros imunossupressores. Infelizmente, nem todos os
pacientes evoluem desse modo. Alguns respondem ao tra-
tamento com queda apenas parcial da proteinúria, en-
quanto em outros uma resposta satisfatória é seguida por
recrudescimento da doença após a suspensão da terapia.
Respostas incompletas ou nulas geralmente indicam mau
prognóstico, com alto risco de progressão para DRC avan-
çada (ver Capítulo ***).
A relação entre o RFG e a proteinúria é complexa
Na maioria dos pacientes com DRC, a carga filtrada
de proteínas esta reduzida nas fases mais avançadas da
doença, quando o RFG cai a níveis críticos. Em conse-
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 1  Fisiologia e Fisiopatologia Básicas da Filtração Glomerular e da Proteinúria
quência, a proteinúria de 24 horas também se reduz. Nes-
se caso, a queda da proteinúria não reflete a recuperação
da função de barreira, como poderia parecer à primeira
vista, e sim piora da função renal.
Em outros casos, a proteinúria se mantém elevada du-
rante toda a evolução da doença, enquanto o RFG perma-
nece em trajetória descendente até as fases finais, quando
o paciente passa a depender de diálise ou transplante. É o
que acontece, por exemplo, em uma parte dos pacien-
tes com nefropatia diabética ou GESF, que podem perma-
necer com proteinúria maciça meses após o início do tra-
tamento dialítico. Por outro lado, condições que aumentam
o RFG não elevam a excreção urinária de proteínas, a me-
nos que a barreira glomerular esteja simultaneamente ava-
riada. Um exemplo claro dessa dissociação é a fase inicial
da nefropatia diabética, na qual a hiperfiltração (fenôme-
no hemodinâmico) não está acompanha do aumento subs-
an
M
ra
i to
Ed
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13
tancial da excreção urinária de proteínas, pois a barreira
glomerular ainda não foi comprometida. Nesses casos, o
aumento da carga filtrada de proteínas é proporcional ao
aumento do RFG, que é da ordem de 30 a 40%, o que é
facilmente compensado pela reabsorção tubular.
Leitura recomendada
1. Alpern RJ, Moe OW, Kaplan M, editors. Seldin and Giebisch’s the kidney. 5.ed.
Elsevier, 2013.
2. Brenner and Rector’s the kidney. 9.ed. GB: Saunders-Elsevier; 2012.
3. Rennke H, Bradley M. Denker - renal pathophysiology. Lippincott Williams &
Wilkins; 2013.
4. Schrier RW, tCoffman TM. Schrier’s Diseases of the kidney. 9. ed. Lippincott Wil-
liams & Wilkins; 2013.
5. Sociedade Brasileira de Nefrologia. Taal MQ, Chertow GM, Marsden PA, Skore-
cki K, Yu ASL, Brenner BM, editor. Disponível em: <http://www.sbn.org.br>
[Acessado em 13 mar 2015].
6. Zatz R, Seguro AC, Malnic G. Bases fisiológicas da nefrologia. São Paulo: Athe-
neu; 2011.
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