TRATAMIENTO Y ACTUALIZACIONES

Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS)

Todavía no existe cura para el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS). ​El tratamiento

se dirigirá a disminuir las complicaciones médicas que se presentan en cada caso
particular.
● Tratamiento para el retraso del desarrollo con rehabilitación, terapia del
habla, educación para aprender a comunicarse con el lenguaje de signos
● Tratamiento de las convulsiones con ácido valproico y benzodiacepinas para
el estado epiléptico
● Alimentación por sonda nasogástrica (tubo de plástico flexible que se mete en
la nariz y que va hasta el estómago) y / o de gastrostomía (sonda de
alimentación a través de la piel y de la pared del estómago) para las
dificultades de alimentación

Se recomienda la atención estándar para las anomalías de los huesos, anomalías

de los ojos, defectos congénitos del corazón, y la pérdida de audición, que en
algunos casos necesitan operarse.

Se recomienda hacer consultas de rutina para saber si el tratamiento para el retraso

del desarrollo es efectivo. Se debe hacer examen de sangre completo y examen de
la función de los riñones anualmente.

Síndrome ​Wolf-Hirschhorn (SWH)

Artículo Importante

Una encuesta de respuestas a
fármacos antiepilépticos
identifica fármacos con eficacia
potencial para el control de las
convulsiones en el síndrome de
Wolf-Hirschhorn .
Cita: Ho, K. S. ,. Markham, L. M,
Twede , H., Lortz A. et all.
(2018). A survey of antiepileptic
drug responses identifies drugs
with potential efficacy for seizure
control in Wolf–Hirschhorn
syndrome. Elsevier. 81. 55-61.
Las convulsiones están presentes en más del 90% de los bebés y
niños con síndrome de Wolf-Hirschhorn(WHS) Cuando están
presentes, afectan significativamente la calidad de vida. El
objetivo de este estudio fue utilizar los informes de los cuidadores
para describir la eficacia comparativa de los medicamentos
antiepilépticos de uso común en una gran población de personas
con WHS. Se desarrolló una encuesta de cuidador confidencial
basada en la web para capturar la semiología de las convulsiones
y un registro cronológico de los tratamientos de las convulsiones,
así como las respuestas a cada tratamiento. Los eventos
adversos para cada fármaco también fueron catalogados.
describen las convulsiones de individuos con edades
comprendidas entre 4 meses y 61 años (90 mujeres: 51
hombres). Los fármacos antiepilépticos (DEA) de mejor
rendimiento para controlar las convulsiones en esta cohorte
fueron los fármacos de amplio espectro clobazam,
levetiracetam y lamotrigina; mientras que, se informó que los

Riesgo de neoplasias hepáticas
en el síndrome de
Wolf-Hirschhorn ( 4p -): cuatro
casos nuevos y revisión de la
literatura.
Cita: ​Battaglia A , Calhoun A.,
Lortz A , Carey JC . (2018) ​Risk of
hepatic neoplasms in
Wolf-Hirschhorn syndrome (4p-): Four
new cases and review of the
literature.
Am J Med Genet. 1-6
tres fármacos de clase carboxamida comúnmente utilizados:
carbamazepina, fenitoína y oxcarbazepina, tienen poco efecto
o incluso exacerban las convulsiones. Los fármacos de la
clase carboxamida, junto con el fenobarbital y el topiramato,
también se asociaron con la tasa más alta de intolerancia
debido a la ocurrencia de eventos adversos. Levetiracetam,
clobazam y clonazepam demostraron una mayor tolerabilidad
y eventos adversos comparativamente menos graves. A
pesar de esto, nuestros datos sugieren que la etiología
genética de las convulsiones, junto con una delineación
electroclínica precisa, son componentes importantes de la
selección de fármacos, incluso en síndromes de genes
contiguos que pueden tener etiologías de convulsiones
complejas. ​En nuestro estudio, los medicamentos del grupo
carboxamida mostraron una eficacia reducida en el control
de las convulsiones que otras drogas en general, y una
mayor actividad de las convulsiones en algunos pacientes.
Además, también exhibieron bajas tasas de retención debido
a eventos adversos concurrentes.
Nota: Si bien la epilepsia en estas condiciones (otras
enfermedades genéticas en las que han realizado estudios
similares) comparte presentaciones similares que involucran
múltiples fenotipos de convulsiones, cada grupo
genéticamente definido responde colectivamente de manera
diferente a los diferentes DEA.
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS, por sus siglas en inglés)
es un raro trastorno contiguo de eliminación de genes
caracterizado por características craneofaciales distintivas,
deficiencia de crecimiento prenatal / postnatal, discapacidad
intelectual y convulsiones. También se observan diversas
malformaciones de los órganos internos. La neoplasia no se ha
documentado como una característica típica de WHS. Revisamos
los tres informes anteriores de neoplasia hepática en WHS y
agregamos cuatro individuos no reportados previamente.
Proponemos que, en el contexto de la rareza de WHS, estos siete
casos sugieren que la neoplasia hepatocelular puede ser una
característica de WHS.
Varias líneas de investigación han sugerido un riesgo potencial de
neoplasias. en WHS. Reordenamientos cromosómicos somáticos
que involucran 4p distal se ha informado con frecuencia en
asociación con diferentes tumores malignos, incluido el mieloma
múltiple (Chesi et al., 2001; Stec et al., 1998), leucemia
monocítica (So et al., 2000) y linfomas tímicos y de células T
(Cleary, Boulton y Plumb, 1999; Herranz, Santos, Salido,
Fernandes-Piqueras, y Serano, 1999; Okumoto, Park, Song y
Mori, 1999). Genes ubicados dentro de la región crítica propuesta
para WHS, particularmente NSD2 (WHSC1), LETM1 y FGFR3, se
han asociado con neoplasia y carcinogénesis a nivel celular y
molecular (Chesi et al., 2001; Kassambara, Klein y Moreaux,
2009; Li et al., 2008; Martinez-Garcia et al, 2011; Morishita y di
Luccio, 2011; Toyokawa et al., 2011; Plao et al., 2009; Buell et al.,
2001). Sin embargo, estos efectos se han atribuido a la
sobreexpresión genética. El impacto de la haploinsuficiencia de
estos genes en la neoplasia sigue sin estar claro.

Los tumores malignos hematológicos se han informado

previamente en tres individuos con WHS (Batton, Amanullah,
Main, Fivenson y Jamil, 2004; Sharathkumar et al., 2003). Se ha
observado tumor inflamatorio miofibroblástico de vejiga en otro
individuo WHS (Marte et al. 2013), y también se han reportado
hemangiomas múltiples (Pardo et al., 2008). La disfunción
inmune, que se ha demostrado que se correlaciona con la
predisposición a malignidad en otros trastornos genéticos y en el
contexto de la inmunosupresión (Cunningham-Rundles, 2012), es
relativamente común en individuos con WHS (Battaglia et al.,
2015). También se ha observado que muchos pacientes con
WHS tienen signos de envejecimiento prematuro (Battaglia et al,
2015a). Otros síndromes genéticos asociados con el
envejecimiento prematuro, como el síndrome de Werner, el
síndrome de Mulvihill-Smith, la disqueratosis congénita y otros
síndromes de progeroides, están fuertemente asociados con un
mayor riesgo de neoplasia (Breinis et al. 2014: Goto, Ishikawa,
Sugimoto, & Furuichi, 2013: salvaje.2016)

Las neoplasias hepáticas son relativamente raras en niños, y

representan el 5-6% de todas las masas intraabdominales. Un
tercio de los tumores hepáticos son benignos. Los adenomas
hepáticos, que constituyen el 6% de todos los tumores hepáticos
pediátricos benignos, generalmente se observan en adolescentes
con una preponderancia femenina (ha et al., 2009) y pueden
progresar a CHC. El riesgo de transformación maligna se
correlaciona con el diámetro del adeoma, siendo muy inusual
cuando <5 cm (Farges y Dokmak, 2010). Esta observación
sugiere que los adenomas hepáticos pequeños podrían
observarse de forma segura, ya que también tienen un bajo
riesgo de hemorragia. . Estas conclusiones pueden no ser tan
útiles en pacientes masculinos, que generalmente tienen un
menor riesgo de adenomas hepáticos, pero parecen tener un
mayor riesgo de cambios malignos (Farges y Dokmak, 2010). Los
criterios habituales para la resección quirúrgica son el tamaño del
tumor> 5 cm y los síntomas (van Aalten et al., 2010)

Tres de los cuatro pacientes informados aquí han estado en

tratamiento con valproato para las convulsiones (Tabla 1). Seki y
col. (2006) han postulado previamente una relación entre
valproato y adenomas hepáticos en una paciente con epilepsia
con valproato que desarrolló adenomas hepáticos. Se ha
informado insuficiencia hepática aguda en pacientes con
valproato, particularmente en niños menores de 2 años que tienen
trastornos neurológicos y están siendo tratados con múltiples
medicamentos antiepilépticos. Algunos de estos casos fueron
multifactoriales, con valpro están precipitando un trastorno ya
existente, como la enfermedad de Alpers (Shorvon, 2000). Por lo
tanto, es ciertamente posible que el uso de valproato exacerbe la
susceptibilidad a la neoplasia hepática. Sin embargo, en nuestra

Campos E., Deleyto N,
Domínguez V , Carrillo E. (2017)
Wolf-Hirschhorn Syndrome
Candidate 1 Is Necessary for
Correct Hematopoietic and B
Cell Development. ​Cell Rep.
19(8):1586-1601
larga experiencia clínica en el tratamiento de pacientes epilépticos
de ambos sexos con valproato, nunca hemos observado tal
asociación. Además, el paciente 3 y el paciente turco informados
por Bayan et al. (2017) no tomaban valproato
En los cuatro pacientes reportados aquí, los adenomas hepáticos
fueron diagnosticados a la edad de 15 años 6 meses, 18 años, 22
años y 32 años, respectivamente. Como el paciente 2 no estaba
siendo seguido de cerca, no sabemos cuándo se desarrollaron
sus adenomas. La evolución de las lesiones fue bastante
diferente en los cuatro pacientes. En los pacientes 1 y 2, los
adenomas hepáticos parecen estables con el tiempo; mientras
que paciente 3 se sometió a una intervención médica para
estabilizar sus lesiones, y los adenomas de la paciente 4
progresaron a CHC.
Debido a que el WHS es raro, la aparición de neoplasias
hepáticas en siete individuos, con progresión en dos de ellas,
aumenta la preocupación de que las neoplasias hepáticas puedan
ser una característica componente de WHS. La edad temprana de
inicio también argumenta a favor de una predisposición genética.
La mayoría de los pacientes informados también eran
asintomáticos desde la perspectiva de su enfermedad hepática, lo
que sugiere que la monitorización de los síntomas por sí sola
puede ser inadecuada. La evaluación proactiva puede estar
justificada. Se prevé que dicha vigilancia en WHS tenga
beneficios similares a los observados en otras afecciones
genéticas con mayor riesgo de neoplasia hepática (como la
tirosinemia tipo 1): detección temprana de tumores en etapas más
bajas (más tempranas) y mejor supervivencia general. El estudio
de pacientes adicionales con atención particular a la edad más
temprana de inicio y resultado, nos ayudará a establecer pautas
de manejo, como el papel potencial de la vigilancia con pruebas
de laboratorio e imágenes.
La inmunodeficiencia es una de las causas más importantes de
mortalidad asociada con el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS),
una enfermedad rara grave originada por una deleción en el
cromosoma 4p. El gen WHS candidato 1 (WHSC1) se ha
propuesto como uno de los principales genes responsables de
muchas de las alteraciones en WHS, pero su mecanismo de
acción aún se desconoce. Aquí, presentamos evidencia genética
in vivo que muestra que Whsc1 juega un papel importante en
varios puntos del desarrollo hematopoyético. En particular,
nuestros resultados demuestran que tanto la diferenciación como
la función de las células B deficientes en Whsc1 se ven afectadas
en varias etapas clave del desarrollo debido a defectos
moleculares profundos que afectan la especificación,
compromiso, aptitud y proliferación del linaje de las células B, lo
que demuestra un papel causal para WHSC1 en la
inmunodeficiencia de pacientes WHS.
Una mayor susceptibilidad a las infecciones es una de las principales
características patológicas que afectan a los pacientes con WHS, y hasta
ahora se desconoce la base molecular de esta inmunodeficiencia. Aquí
presentamos evidencia genética in vivo de la participación del gen
Whsc1 en el desarrollo hematopoyético y en la diferenciación y función
de las células B en varias etapas de diferenciación. Es importante
destacar que mostramos la existencia de un deterioro en el desarrollo de
linfocitos ​Whsc1 ​+/− que se manifiesta sutilmente, pero progresivamente,
con la edad. Este hallazgo podría tener serias implicaciones para el
pronóstico a largo plazo de la inmunodeficiencia en pacientes con WHS
(hemicigoto para ​WHSC1 ), porque implica que su respuesta inmune en
etapas tardías de la vida podría verse seriamente afectada.

La pérdida total de ​Whsc1 afecta el desarrollo y la función de diferentes

tipos de células sanguíneas, especialmente HS / PC y células B en varias
etapas de desarrollo. Hay un fuerte bloqueo en la transición celular
proB-a-preB. Las ​células​bloqueadas ​Whsc1 ​- / - proB presentan niveles
muy reducidos de los factores clave de transcripción de células B ​Ebf1 y
Pax5 . Esto se correlaciona con la regulación negativa global de los
genes diana regulados positivamente Ebf1 y Pax5, necesarios para
controlar los aspectos moleculares esenciales del desarrollo temprano de
las células B: genes de inmunoglobulina, ​receptores, transductores de
señal y quinasas ( ​Blnk, Bcar3 , Cd19​, etc.), o factores de transcripción y
proteínas nucleares ( ​Bach2, E2f2, Rb1, Lef1 , etc.). La disminución de la
expresión combinada de los reguladores transcripcionales de células B
tempranas ha demostrado previamente que interfiere con el desarrollo
normal del linaje de células B. Con respecto a las etapas posteriores del
desarrollo de las células B, también podríamos mostrar que hay un
deterioro en la reacción de CSR que depende de la dosis en relación con
la ausencia de los alelos ​Whsc1 . Esto está relacionado con una
proliferación aberrante de células ​deficientes en Whsc1, que mostró un
aumento de 3 veces en el porcentaje de células en fase S, junto con una
acumulación de daño en el ADN. ​Whsc1​células deficientes tienen
grandes desregulaciones de conjuntos de genes involucrados en procesos
biológicos clave, entre ellos los genes involucrados en la reparación y
replicación del ADN. También presentan una tasa de horquilla
significativamente disminuida contrarrestada por aumentos locales en la
densidad de origen, lo que sugiere que una mayor frecuencia de
horquillas estancadas induce la activación compensatoria de los orígenes
inactivos y desencadena una respuesta al daño del ADN.

Reflejos
La pérdida hemizigótica de ​Whsc1 causa una disminución progresiva del
número de linfocitos con la edad.

La deficiencia de ​Whsc1 reduce la aptitud de HSC y la capacidad de

repoblación

Los precursores de células B ​Whsc1 -​ / - tienen especificación y

compromiso de linaje de células B defectuosos

Las células Whsc1 -​ / - GC presentan CSR deteriorada, ciclo celular

alterado y estrés replicativo del ADN
Síndrome de Cri du chat o maullido de gato

Si bien no hay un tratamiento específico disponible para el síndrome de cri du chat, teniendo
en cuenta que el síndrome no puede evitarse o curarse, el tratamiento va dirigido al apoyo
físico y mental del paciente reduciendo los efectos de las anomalías que presenta.

Se recomienda una intervención temprana en las áreas de:

● Fisioterapia: lograr hitos físicos y motores como sentarse y pararse
● Comunicación: terapia del habla, instrucción en lenguaje de señas,
● Modificación del comportamiento: para hiperactividad, poca capacidad de atención,
agresión)
● Aprendizaje: Educación especial.

Sin embargo los síntomas pueden variar de un individuo a otro, por ende se debe analizar
estas opciones con un profesional de la salud para desarrollar un plan personalizado de
terapia​, ya que, el apoyo físico y mental temprano es decisivo para el desarrollo de los
niños con ​síndrome del maullido de gato​, así como la fisioterapia y la ergoterapia (​Terapia
basada en la actividad física o manual, aplicada especialmente en las afecciones mentales
como medio de readaptación social)​, que son de gran utilidad durante el transcurso de la
vida.

Durante el período neonatal, se debe comenzar la fisioterapia en la primera semana de vida

para ayudar con cualquier dificultad para tragar y succionar. La lactancia materna aún es
posible, y los cuidados intensivos rara vez son necesarios.En los adultos con síndrome del
maullido de gato, además de estos tratamientos, son importantes las medidas específicas
orientadas a la formación profesional. Además, cuando se padece el síndrome del maullido
de gato es aconsejable recibir asistencia constante de un médico de familia, un oftalmólogo
y un dentista y se deben ofrecer servicios de asesoramiento genético para embarazos
posteriores​.