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Glicocorticoides Marcos Moreira
Glicocorticoides
Marcos Moreira
Glicocorticoides Marcos Moreira Glicocorticoides ▪ Corticoides ▪ Corticosteroides ▪ Adrenocorticoides

Glicocorticoides

Corticoides

Corticosteroides

Adrenocorticoides

Regulação da Secreção de Cortisol

Regulação da Secreção de Cortisol
Glândulas Suprarrenais Glândulas Suprarrenais ( Adrenais ) Liberação do Cortisol

Glândulas Suprarrenais

Glândulas Suprarrenais

Glândulas Suprarrenais (Adrenais)

Glândulas Suprarrenais ( Adrenais )

Liberação do Cortisol

Liberação do Cortisol
Glicocorticoides 15 12 9 6 3 8 11 14 17 20 23 2 5 Cortisol
Glicocorticoides
15
12
9
6
3
8
11
14
17
20
23
2
5
Cortisol (ng/mL)

Horário do dia

CORTISOL LDL-COLESTEROL Colesterol esterase COLESTEROL ÉSTERES DE COLESTEROL Acetil-CoA Retículo Endoplasmático
CORTISOL
LDL-COLESTEROL
Colesterol esterase
COLESTEROL
ÉSTERES DE
COLESTEROL
Acetil-CoA
Retículo Endoplasmático Liso
11-Desoxicortisol
11- β-hidroxilase
CORTISOL
17- α-hidroxiprogesterona
Desmolase (P-450scc)
3- β-hidroxiesteroide
PREGNENOLONA
17- α-hidroxilase
17- α-hidroxipregnenolona
mitocôndria
Células da Camada Fasciculada

Glicocorticoides

Colesterol: precursor dos glicocorticoides.

conversão inicial do colesterol em pregnenolona.

ACTH regula velocidade do processo.

Glicocorticoides

Potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores .

Amplamente explorados terapeuticamente para tratamento de várias condições inflamatórias.

Mecanismo Gênico

Torna-se capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE)

bbb bbb
bbb
bbb

Mecanismo Gênico

GRE GC Membrana Plasmática GC GC R DNA genes +/-
GRE
GC
Membrana
Plasmática
GC
GC R
DNA
genes
+/-

Mecanismo Gênico

Suprimem amplamente a inflamação através da regulação negativa dos genes que promovem a resposta inflamatória

p.e. genes de citocinas

Mecanismo Gênico

Muitos dos EA são causados pela super-expressão de genes metabólicos e outros

p.e. ocorrência de diabetes

Mecanismo Não-Gênico (AnxA1)

Age como potente modulador endógeno da inflamação.

Impede ação de enzimas que atuam na produção de mediadores pró-inflamatórios.

Inibe transmigração de leucócitos e induz fagocitose de células apoptóticas.

Anexina A1 (AnxA1)

Inibe a síntese de eicosanoides através da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs.

descrita por Flower e Blackwell em 1979.

A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs. ▪ descrita por Flower e Blackwell em 1979.

Ações Biológicas

Carboidratos: Redução da captação e utilização da glicose com aumento da gliconeogênese.

Tendência à hiperglicemia.

Ações Biológicas

Efeito “permissivo” sobre hormônios lipolíticos (resposta lipolítica).

Redistribuição da gordura corporal.

Altas doses e tempo prolongado.

Ações Biológicas

Síntese reduzida de proteínas.

Aumento do catabolismo e redução do anabolismo.

Aumento da quebra de proteínas, particularmente no músculo (hipotrofia).

Ações Biológicas

Metabolismo do cálcio.

Tendência a produzir balanço negativo de cálcio.

Reduzem absorção de cálcio no TGI.

Aumentam eliminação renal de cálcio.

Ações Biológicas

Em doses não fisiológicas, pode levar à retenção de sódio e perda de potássio.

ação em receptores de mineralocorticoides.

Ações Biológicas

Mantém tônus anti-inflamatório baixo.

GCs exógenos são AI por excelência.

inibem manifestações precoces e tardias.

CRH

(+)

CRH (+) (-) (-) Cortisol (+) ACTH
CRH (+) (-) (-) Cortisol (+) ACTH
(-) (-) Cortisol
(-)
(-)
Cortisol
(+)
(+)

ACTH

CRH (+) (-) (-) Cortisol (+) ACTH

Ações Anti-Inflamatórias

Redução na produção de prostanoides.

Redução na produção de citocinas.

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF α. devido inibição da transcrição gênica.

Redução de componentes do sistema complemento.

Ações Anti-Inflamatórias

Redução da produção de óxido nítrico induzido.

Redução da liberação de histamina pelos basófilos.

Ações Celulares

Redução da função de fibroblastos.

menor produção de colágeno.

Redução da atividade de osteoblastos e aumento da ativação de osteoclastos.

tendência à osteoporose.

Ações Anti-Inflamatórias

Redução da produção de IgG.

Síntese aumentada de mediadores anti- inflamatórios.

IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.

de IgG. ▪ Síntese aumentada de mediadores anti- inflamatórios. ▪ IL-10, receptor solúvel de IL-1 e

Farmacocinética

Administrados por via oral, injetável, intra- articular, por aerossóis, gotas, cremes ou pomadas.

administração tópica reduz possibilidade de efeitos tóxicos sistêmicos.

Dose Equivalente em Miligramas

Cortisol, 25

Hidrocortisona, 20

Metilprednisolona, 4

Prednisona, 5

Prednisolona, 5

Dexametasona, 0,75

Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.

Farmacocinética

Hidrocortisona tem meia-vida de 90 minutos.

efeitos biológicos iniciam após duas a oito horas.

Prednisona é inativa até a conversão, in vivo, para prednisolona.

Doses Estratificadas em mg

Graduação de Doses para prednisona (EULAR)

Baixa (<7,5mg)

Moderada (7,5-30mg)

Alta (30-100mg)

Muito Alta (>100mg)

Luijten RKMAC et al. Autoimmun Rev 2013; 12: 617-28.

 

Potência

Potência

Potência Anti-

 

Agente (mg)

Glicocorticoide

Mineralocorticoide

inflamatória

Dose Equivalente em Miligramas

 

Cortisol

100

1

1

 

MP

100

0,1

4

 

Prednisona

100

0,4

4

 

Dexametasona

100

0,05

30

 
 

Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.

Corticoterapia Oral

Biodisponibilidade de 80% é vista para MP oral versus MPIV em voluntários saudáveis.

Dose equivalente oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g.

Groenewoud G et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 652-4.

oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g. Groenewoud G et al.
oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g. Groenewoud G et al.
oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g. Groenewoud G et al.
oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g. Groenewoud G et al.

MP Oral vs IV

Não houve diferença significativa na recuperação clínica do surto após quatro semanas de tratamento.

diferença média de -0,22 com IC95% -0,71 a 0,26,

p=0,20.

recomendações propostas.

Burton JM et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 12. Art. Nº CD006921.

Eventos Adversos

Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs.

doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs. Eventos Adversos ▪ Supressão da resposta a infecções

Eventos Adversos

Supressão da resposta a infecções ou lesões.

infecções oportunistas.

cicatrização de lesões comprometida.

ulceração péptica.

Eventos Adversos

Síndrome de Cushing

Síndrome provocada pela exposição excessiva a glicocorticoides.

administração prolongada de GCs.

tumor secretor de ACTH.

Adenomas Hipofisários

Adenomas Hipofisários
GC Exógeno (-) (-) Cortisol
GC Exógeno
(-)
(-) Cortisol

Síndrome de Cushing Iatrogênica

CRH

CRH ( +)

(+)

GC Exógeno (-) (-) Cortisol Síndrome de Cushing Iatrogênica CRH ( +) ACTH ( - )
GC Exógeno (-) (-) Cortisol Síndrome de Cushing Iatrogênica CRH ( +) ACTH ( - )

ACTH (-)

GC Exógeno (-) (-) Cortisol Síndrome de Cushing Iatrogênica CRH ( +) ACTH ( - )
Adenomas Hipofisários GC Exógeno (-) (-) Cortisol Síndrome de Cushing Iatrogênica CRH ( +) ACTH (

Síndrome de Cushing

Síndrome de Cushing

Eventos Adversos

Osteoporose e risco de fraturas.

Redução da função dos osteoblastos e aumento da atividade dos osteoclastos.

Bloqueia indução do gene da osteocalcina mediada por vitamina D3 nos osteoblastos.

Intolerância à glicose e diabetes mellitus.

Síndrome de Cushing

Síndrome de Cushing

Eventos Adversos

Suspensão abrupta após tratamento prolongado:

Insuficiência adrenal aguda.

supressão da capacidade do paciente em sintetizar GCs.

Recuperação da função pode levar de 2 a 18 meses.

Usos Clínicos

Terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal (doença de Addison).

Tratamento anti-inflamatório/ imunossupressor.

Doenças neoplásicas.

Redução de edema cerebral em pacientes com tumor.

Até a próxima semana !!!!
Até a próxima semana !!!!

Modulação do Estresse

Modulação do Estresse