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A doença de Parkinson ocorre quando há diminuição da dopamina (DA) na via nigroestriatal, onde,
fisiologicamente, o aumento da DA promove uma diminuição na liberação de Ach. A dopamina nesta via é
responsável pela coordenação dos movimentos e pelo equilíbrio postural.
A dopamina é sintetizada
Sintomas: “tétrade clássica do Parkinson”
- Distúrbios motores: Tremores em respouso.
- Outros sintomas característicos: rigidez muscular, bradicinesias (lentidão anormal dos movimentos) e
distúrbios posturais.
A dopamina é um precursor da noradrenalina,
portanto, também sintetizada a partir do aminoácido tirosina.
Após ser liberada na fenda sináptica, estimula receptores D
(dopaminérgicos), os mais abundantes da via nigroestriatal
são do D1 e D2. Seu mecanismo de finalização é através da
COMT na fenda sináptica ou da MAO intracelularmente,
após a receptação deste neurotransmissor pelo
transportador de dopamina (DAT). A degradação da DA pela
MAO produz radicais livres.
A perda de neurônios dopaminérgicos é normal com
o avanço da idade, porém quando esta perda totaliza 50%
destes neurônios, temos a doença de Parkinson; depleção
de 80-90% da dopamina nestas vias também caracterizam
estados de parkinsonismo. A etiologia desta perda maciça
geralmente é idiopática, há também um envolvimento de fatores genéticos e do estresse oxidativo.
Fisiopatologia: acentuada redução da concentração de dopamina em varias áreas dos gânglios da base, resultante
da degeneração dos neurônios. A metabolização da dopamina leva a produção de radicais livres tóxicos que
aumentam esta degeneração.
Consequentemente a diminuição da concentração de dopamina, ocorre o aumento da liberação de
acetilcolina e ambos serão responsáveis pelos sintomas:
- Bradicinesia e instabilidade postural (pela diminuição de DA);
- Tremor em repouso e rigidez muscular (pelo aumento de Ach).
Receptores dopaminérgicos: D1 a D5, no entando os D1 e D2 são os que estão envolvidos na região extrapiramidal.
Quadro Clínico: o tremor típico ocorre durante o repouso, principalmente em membros superiores (mãos e
antebraços), membros inferiores e mandíbula, é facilmente diferençável de outras formas de tremor “contar dinheiro”
ou “enrolar pílulas”; escrita micrográfica; manifestações autonômicas: hipersalivação (com diminuição da deglutição
automática da saliva), seborréia facial frequente (pele lustrosa); depressão psíquica e demência em idosos com
longos anos de enfermidade.
Diagnóstico: - POSSÍVEL: se uma das características estiver presentes → tremor, rigidez ou bradicinesia;
- PROVÁVEL: se duas das características estiverem presentes → tremor, rigidez, bradicinesia ou
instabilidade postural;
FERNANDO SALA MARIN
FARMACOLOGIA
Objetivo do tratamento: reverter o tremor, rigidez e bradicinesia, responsáveis por imobilidade, fraturas e infecções a
que estão sujeitos os pacientes. Não estabiliza a progressão da doença, mas reduz as suas manifestações para que
os pacientes tenham maior qualidade de vida. A base do tratamento é o aumento da concentração dopaminérgica
nas vias envolvidas, o que reduz a concentração colinérgica.
1) LEVODOPA
A Levodopa é um precursor para síntese de dopamina rapidamente absorvido por via oral. Atravessa a barreira
hematoencefálica por transportadores de aminoácidos e é convertida em dopamina pela enzima L-Dopamina-
Descarboxilase (LDD). Apresenta resposta terapêutica inicial ótima, aliviando também as alterações de humor e a
apatia.
É importante saber que ao ser administrada isoladamente, 99% da levodopa é convertida perifericamente, no
intestino, pois a mucosa intestinal é rica em LDD, chegando apenas 1% no sistema nervoso central. Esta pequena
quantidade de dopamina gerada da conversão da droga que chegou ao SNC não é suficiente, por isso a
administração é feita em associação com inibidores da LDD periférica: CARBIDOPA ou BENSERAZIDA, assim, 70%
da droga chega ao SNC, sendo apenas 30% convertida na periferia.
O tratamento prolongado pode levar a discinesia tardia (movimentos involuntários anormais), fenômeno liga-
desliga ou on-off: “O tratamento com levodopa pode produzir efeitos dramáticos em todos os sinais e sintomas da
DP. Nos estágios iniciais da doença, a intensidade da melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia pode ser
praticamente total. Na DP em estágio inicial, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode ser maior que o
tempo da permanência do fármaco no plasma, sugerindo que o sistema dopaminérgico nigroestriatal conserve
alguma capacidade de armazenar e liberar dopamina. A limitação principal do uso prolongado da levodopa é que,
com o tempo, essa capacidade ‘amortecedora’ aparente se perde e o estado motor do paciente pode flutuar de modo
drástico a cada dose de levodopa, condição conhecida como complicações motoras da levodopa. Um problema
comum é a ocorrência do fenômeno de ‘esgotamento’, cada dose de levodopa melhora efetivamente a mobilidade
por algum tempo (talvez 1-2h), mas a rigidez e a acinesia reaparecem rapidamente ao final do intervalo entre as
doses. O aumento da dose e da frequência da administração pode atenuar essa situação, mas isso geralmente é
limitado pela ocorrência de discinesias, ou movimentos involuntários anormais e excessivos. As discinesias são
observadas mais comumente quando a concentração plasmática da levodopa está alta, embora em alguns casos as
discinesias ou a distonia possam ser desencadeadas com níveis crescentes ou decrescentes. Esses movimentos
podem ser tão desconfortáveis e incapacitantes quanto a rigidez e a acinesia da DP. Nos estágios mais avançados
da doença, os pacientes oscilam rapidamente entre o estado ‘desligado’ (sem qualquer efeito benéfico dos fármacos)
e ‘ligado’ (com efeitos benéficos, mas com discinesias incapacitantes), condição conhecida como fenômeno
liga/desliga.” (As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 12ª edição, pág. 516)
Administração: - Liberação rápida: pequenas doses divididas, 1 hora longe das refeições.
- Liberação lenta: manutenção da concentração de dopamina no SNC.
Ação: Inibindo a enzima LDD, haverá um acumulo de levodopa, pois esta não será transformada em dopamina nos
tecidos periféricos.
2) AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
- BROMOCRIPTINA (Parlodel®) – Agonista D1 e D2
- PERGOLIDA (Celance®) – Agonista D1 e D2
- ROPIRINOL – Agonista seletivo D2
- PRAMIPEXOL – Agonista seletivo D2
Efeitos Colaterais:
- BROMOCRIPTINA / PERGOLIDA: Ação em D₂: náuseas e vômitos, hipotensão postural (cautela com anti
hipertensivo), alucinações.
- ROPIRINOL / PRAMIPEXOL: os agonistas dopaminérgicos não ergolínicos são bem tolerados, com menores
efeitos colaterais; podem causar sonolência irresistível.
Estão sendo usados com frequência crescente no tratamento inicial da DP, em vez de coadjuvantes da
levodopa, devido:
→ Os agonistas dopaminérgicos administrados por via oral têm uma meia vida que varia de 6 a 96 horas
dependendo da droga e, por terem uma meia vida mais longa que a levodopa, produzem uma estimulação
mais fisiológica dos receptores dopaminérgicos do que esta;
→ Menor tendência de induzir o fenômeno liga/desliga;
→ Diferente da Levodopa, os agonistas dopaminérgicos não contribuem para o estresse oxidativo e
degeneração dos neurônios nigroestriatais, pois não são metabolizados pela MAO.
COMPARAÇÂO DE
LEVODOPA AGONISTA DOPAMINÉRGICO
TRATAMENTOS
Reduz mais os sintomas clínicos da doença; Maior meia vida plasmática (efeito estável da
DA);
VANTAGENS
Provoca menos distúrbios psiquiátricos; Não é metabolizado para MAO, não contribuindo
para o estresse oxidativo.
Para idosos (mais susceptíveis aos efeitos Para jovens.
INDICAÇÕES
cognitivos).
3) INIBIDORES DA COMT
- ENTACAPONA
A COMT periférica também metaboliza parte da Levodopa (aproximadamente 10% dos 30% que ficam na
periferia), formando o 3-O-Metil-Dopa, eliminado pelos rins.
Ação: o inibidor da COMT diminui a metabolização periférica da levodopa, aumentando a concentração na periferia e
a quantidade que chega no SNC (que passa de 70% para 75% da quantidade ingerida).
*Só é utilizada em associação com a Levodopa!
Mecanismo de ação: É um inibidor da MAO-B de ação central, uma das enzimas que degradam a DA.
A eficácia pode estar relacionada a sua capacidade de retardar a decomposição da dopamina no estriado
que também diminui a produção de radicais livres; produz de metabólitos ativos: anfetamina, metanfetamina, que
levam a insônia e ansiedade, seus efeitos colaterais. A rasagilina não possui metabólitos ativos.
São utilizados em associação com a Levodopa.
5) ANTICOLINÉRGICOS
- TRIEXIFENIDIL (Artane®)
- BIPERIDENO (Akineton®)
Usados em terapias de apoio, pois diminuem a atividade colinérgica aumentada (tremor em repouso e rigidez
muscular).
Triexifenidil e Biperideno: semelhantes aos alcalóides da beladona.
Efeitos Colaterais: boca seca, constipação, visão turva, retenção urinária, sonolência.
6) OUTROS TRATAMENTOS
AMANTADINA: propriedades responsáveis por suas ações na DP ainda são desconhecidas, é um
coadjuvante em pacientes tratados com Levodopa. É uma droga antiviral.
Inicia-se o tratamento com Levodopa (sempre associada com Carbidopa ou Benserazida) ou Agonistas de
Receptores Dopaminérgicos, ambas em monoterapia. Quanto aos tratamentos com Levodopa, ao iniciar o fenômeno
liga/desliga, prefere-se associar outras drogas ao invés de aumentar a dose, pode-se utilizar inibidores da COMT,
inibidores da MAO-B, anticolinérgicos e até mesmo os agonistas dopaminérgicos, porém, essa última associação é a
última escolha, quando as outras já não forem eficientes.
A prevalência dessa doença aumenta com a idade, caracterizada por um prejuízo da memória recente com
preservação da memória distante inicialmente, há um comprometimento na utilização de objetos e instrumentos
comuns. Estudos dos cérebros de pessoas com Doença de Alzheimer indicam uma diminuição geral do tecido
cerebral. A morte geralmente ocorre devido à complicações pela imobilidade (exemplo: pneumonia e embolia
pulmonar).
Fisiopatologia - ainda não totalmente esclarecida, a hipótese mais provável é a diminuição de Ach nas vias basais
do prosencéfalo e vias mesopontinas, onde este neurotransmissor está relacionado ao processo de aprendizagem e
memória.
Há hipóteses de outros NTs envolvidos, como o excesso de GLUTAMATO também contribuindo com a
evolução da doença.
Tratamento:
Mecanismo de ação: os inibidores da AchE vão impedir a degradação do neurotransmissor Ach, aumentando a sua
disponibilidade na fenda e possibilitando sua atuação no botão pós sináptico, aumentando a neurotransmissão
colinérgica. É a base da terapia.
2) MEMANTINA
É um antagonista dos receptores NMDA-glutamato, serve como tratamento de apoio (a base é a inibição da
acetilcolinesterase), diminuindo a ação do NT Glutamato. Seus efeitos colaterais são: cefaleia e tontura.