Introdução

Ciclo de Atualização em
Farmacologia
Ultimas 2 décadas - aumento de infecções
fúngicas

Candidemia - causa significativa sepse

Incidência IF aumentada - associada > No.
PRINCIPAIS indivíduos sob supressão imune:

Principais fatores predisponentes IF: transplantes
ANTIFUNGICOS de órgão; quimioterapia - tumores sólidos e
mielogênicos; infectados c/ HIV
DE USO CLINICO
Fungos são eucariotos, c/ parede celular rígida -
quitina (polímero de N-acetil-glicosamina)
Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADA
Membranas celulares fúngicas contendo ergosterol

Útil p/ação fármacos
PAC - CCS - UEL

Colesterol – existente membranas de mamíferos

Populações de Risco p/infecção fúngica Antifúngicos - Breve Histórico

Primeiras substâncias c/ potencial antifúngico:

Imunossupressão crônica •Metais pesados (1903) - Iodeto de potássio
Imunossuprimidos

Aids
UTI •Metaloides – Boro, Silício, Arsênio

Transplantados
Queimados •Derivados sulfurados

Neoplasias
Hematológicas Pacientes •Sulfonamidas
Cirúrgicos •1950 – Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina

Tumores sólidos
Neonatologia

Outros Tratamentos •1970 – Flucitosina, Cetoconazol
Imunossupressivos •1980 – Itraconazol, Alilaminas
•1990 – Fluconazol e Formulações Lipídicas
Anfotericina B

Fungos e mamíferos c/ grande semelhança na •2000 – Caspofungina, Voriconazol,.....
morfologia - problemas farmacológicos e Efeitos Adversos.

Introdução - Antifúngicos Classificação Antifúngicos por

• No. drogas antifúngicas – reduzido quando comparado
com os fármacos p/ bactérias
• Problemas: surgimento de novas drogas e c/ menor
toxicidade
• Dificuldades: células de eucariotos c/ semelhanças entre
fungos e células humanas
• MB celular fúngica contém Ergosterol, enquanto que a Mb
celular humana contém Colesterol
• Fármacos se ligam ou inibem a síntese do Ergosterol.
Enquanto que outras drogas atuam na síntese do DNA do
fungo
• Novos fármacos agem na parede celular fúngica,
oferecendo maior especificidade.
Grupos Químicos
• Alilaminas – Naftifina, Butenafina, Terbinafina
• Análogos Acidos Nucleicos – 5 Flucitosina
• Azóis – Imidazóis e Triazóis
• Derivados Peptídicos
• Lipopeptidico –Equinocandinas
• Derivados Morfolina – Amorolfina
• Derivados Benzofurano - Griseofulvina
• Inibidores Proteicos* – Sordarina, Aspiroclorina
• Poliênicos – Anfotericina B, Formul. Lipídicas,
Nistatina e Nistatina Lipossomal
 Classificação Antifúngicos FÁRMACOS CONTRA MICOSES
Grupos Químicos CUTÂNEAS
• Amorolfina • Nistatina
Antissépticos • Butenafina • Oxiconazol
•Tintura de iodo • Clotrimazol • Sertaconazol
•Pomada de Whittfield • Ciclopirox • Sulconazol
•Tintura de Castellani • Econazol • Terbinafina
•Violeta de Genciana • Griseofulvina • Terconazol
• Miconazol • Tioconazol
•Permanganato de potássio
• Naftifina • Toinaftato

CLARK et al., 2013

FÁRMACOS CONTRA MICOSES Sistema Enzimático Citocromo P-450

SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS
• Albaconazol*
• Anfotericina B
• Anidulafungina
• Aminofungina*
• Caspofungina
• Cetoconazol
• Flucitosina
• CIP 450 - família de enzimas (Ez) responsáveis
pelas reações de biotransformação de xenobióticos
• Classificadas pelas reações de Fase I, que
• Fluconazol
compreendem os processos de oxidação, redução e
• Itraconazol hidrólise.
• Lipossomais • Distribuídas em diversos órgãos e tecidos do corpo,
como nas Membranas do Trato Gastrintestinal,
• Micafungina
pulmão, rins e pele.
• Posaconasol • As principais reações de metabolização ocorrem no
• Ravuconazol* FIGADO, por possuir maior quantidade enzimática
• Voriconazol • Isoformas responsáveis por 90% da metabolização
dos fármacos em humanos -3A4,2D6, 2C9, 2C19,
CLARK et al., 2013 1A2, 2E1.

PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICO Alilaminas Mecanismo de Ação

ALILAMINAS
Inibem enzima esqualeno epoxidase
AZOIS 1ª, 2ªGeração
enzima crítica na produção do ergosterol
EQUINOCANDINAS
Ergosterol–principal esterol suscetível da célula
MORFOLINICOS fúngica
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
Ocorre a diminuição da síntese do ergosterol e o
aumento do esqualeno na membrana celular, que
NÃO-POLIÊNICOS leva a lise da célula fúngica.
POLIÊNICOS TERBINAFINA
ALILAMINAS
Droga lipofílica - administração oral/ tópica

Grupo de compostos antifúngicos sintéticos – tratamento

Espectro de Atividade: dermatofitos – like
oral e tópico das dermatofitoses e por não-dermatófitos.

Trichophyton; Epidermophyton; Microsporum

Terbinafina e Naftifina licenciadas p/ uso clínico

Fungos demáceos e alguma atividade:Aspergillus

Naftifina avaliada como preparação de uso tópico
spp. e Candida spp.,B. dermatitidis H.capsulatum,
P. brasiliensis; P. marneffei e S. schenckii –
 Alilaminas – Terbinafina

Via oral - bem absorvida. Rápida e bem distribuída
diferentes tecidos do corpo.

Boa difusão através da derme, epiderme, secreções
serosas – alcança bons níveis no estrato córneo.

Difusão pelo leito ungueal - principal fator na
rápida penetração nas unhas. Encontrada nas unhas
mesmo após término tratamento.

Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450
hepático humano e os metabólitos inativos são
excretados na urina
INTERAÇÕES C/ OUTRAS DROGAS - Não inibida pelas
enzimas CIP-450. As concentrações são reduzidas
no sangue, quando administrada c/ Rifampicina,
que induz a produção das enzimas hepáticas do
sistema CIP-450.
Alilaminas Terbinafina

Nome comercial: Lamisil Novartis Pharmaceuticals

Apresentação: oral

Custo: (28cp 250mg) +/-R$157,00

Apresentação: tópica – Lamisilate 20g creme

Custo: R$15,00

Dermatófitos, Candida, Malassezia, Criptococos,
Aspergillus, P. marneffei
RESISTENCIA ADQUIRIDA

Mutação no gene ErgA que codifica a Enzima
esqualeno epoxidase e confere alta
resistência: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrum

PERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010
Compostos Azólicos

Grupo de agentes sintéticos c/ muitos compostos

Efetivos no tto tópico ou sistêmico de infecções
dermatofíticas e formas superficiais de candidíase

Membros deste grupo tem em comum um anel
imidazol ou triazol pela substituição de um N-
carbono
IMIDAZÓIS: 2N2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol,
Econazol, Isoconazol, Miconazol, Oxiconazol
Sertaconazol, Tioconazol
TRIAZÓIS: 3N2- anel azol: Fluconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol
Alilaminas – Terbinafina

TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto
abdominal, Náusea, Diarreia e Erupções cutâneas.
Raros, mas graves: Síndrome de Stevens-Johnson
Eritema multiforme/ polimorfo e reações
hepatotóxicas c/ colestases e hepatites
USO CLINICO – tratamento das infecções da pele e
unhas, principalmente nos casos onde o uso tópico é
inapropriado ou falho.
Eficaz na Aspergilose, Cromoblastomicose e
Esporotricose, mas NÃO licenciada

Associação c/ Voriconazol nas infecções por
Scedosporium prolificans
Naftifina – Espectro Antifúngico

Ativa contra:T. rubrum, T. tonsurans
T.mentagrophytes e E.floccosum

Creme ou gel de Naftifina a 1% é usado
topicamente contra:tinea corporis, tinea cruris e
tinea pedis
BUTENAFINA- ESPECTRO ANTIFUNGICO

Ativa contra:T. rubrum, T.mentagrophytes,

T. tonsurans, E.floccosum e Malassezia

Creme de butenafina a 1% é usado
topicamente contra: tineas corporis, cruris,
pedis interdigital e tinea versicolor
Compostos Azólicos Mecanismo de ação

Inibem enzima dependente do sistema citocromo
P-450 - Lanosterol 14 alfa-desmetilase -
responsável pela conversão do Lanosterol em
Ergosterol. Ocorre o acúmulo de vários esteróis
metilados e depleção do ergosterol da célula
fúngica. C/ isso, ocorre o rompimento da estrutura
e função Mb, inibindo o crescimento da célula
fúngica. Possui atividade fungistática.

Antifúngicos azólicos inibem síntese do Ergosterol

Atuam na célula fúngica em crescimento e
preparação p/ divisão. Não provocam morte da
primeira geração de fungos - não deixam que ela
aumente. Mecanismo de ação consiste em impedir
a desmetilação do Lanosterol.
Compostos Azólicos - Resistência Adquirida
• Diversos mecanismos de resistência: produção de
Genes de auto-regulação; Transporte de efluxo de
multidrogas;
• Regulação do gene ERG que codifica enzima
Lanosterol 14 alfa-desmetilase e diminui afinidade
da enzima pelo composto azólico, substituindo um
aminoácido específico.
• Alteração de outras enzimas envolvidas na via da
biossíntese do ergosterol, como a baixa
concentração da esterol desaturase.
Cetoconazol- Mecanismo de Ação

1º. Azol ativo por VO disponível p/ tto de micoses
sistêmicas. Fungistático.

Inibe 14 – alfa- desmetilase - enzima CIP-450 que
bloqueia a desmetilação do lanosterol em
ergosterol.

Cetoconazol não apresenta seletividade, pois
inibem a síntese de esteróis suprarrenais e
gonadais humanos, com isso diminui a produção de
cortisol e testosterona.

Inibe também enzimas hepáticas transformadoras
dos fármacos dependentes do CIP-450.
Cetoconazol - Farmacocinética
• Pacientes c/ acloridria, p/ aumentar a absorção,
deve-se administrar agentes acidificantes como os
refrigerantes de Cola, antes da administração do
cetoconazol.
• Muito ligado às proteínas plasmáticas, possui
penetração limitada nos tecidos, embora seja eficaz
no tto da histoplasmose pulmonar, dos ossos, pele
e tecidos moles.
• Não penetra no LCR e sofre biotransformação
hepática e excreção biliar. Os níveis urinários são
muito baixos p/ serem eficazes contra ITU.
Compostos Azólicos - Farmacocinética
• Alimentos influem na absorção dos compostos
azólicos.
• Melhora a absorção do cetoconazol, itraconazol
(capsula) e posaconazol (fluconazol)
• Absorção do Voriconazol e solução oral do
Itraconazol - reduzida c/ refeição gordurosa
• Picos de concentração dos azóis no sangue
ocorrem 2 a 3horas após administração oral
• Fluconazol e posaconazol são dose dependentes e
isso significa que os níveis sanguíneos desses
fármacos aumentam na proporção da dosagem
utilizada.
Cetoconazol - Resistencia
• Problema clínico significativo nos ttos prolongados
de pacientes c/ infecção avançada pelo HIV.
• Mecanismos:Mutações no gene da C1,4-alfa-
desmetilase, o que diminui a ligação dos azóis.
Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/
bombear o azol p/ fora da célula através da bomba
de efluxo.
FARMACOCINÉTICA
• VO necessita do ácido gástrico p/ dissolução e
absorção pela mucosa intestinal. Fármacos que
aumentam pH gástrico como antiácidos e os que
interferem na secreção ácida, impedem a absorção
do Cetoconazol.
Cetoconazol –Efeitos Adversos
• Alergia;Distúrbios gastrintestinais dose-
dependentes: náuseas, anorexia e emese
• Efeitos endócrinos: Ginecomastia, diminuição da
libido, impotência e irregularidades menstruais,
c/o resultado bloqueio da síntese de androgênios e
esteróides suprarenais.
• Aumento transitório das Transaminases séricas
em 2 a 10% casos - (hepatite) rara
• Acúmulo em pacientes c/ disfunção hepática
 Cetoconazol - interações com
fármacos e contraindicações
• Por ser inibidor das Enzimas CIP 450, pode
potencializar a toxicidade de fármacos:
ciclosporina, fenitoina, triazolam e varfarina
• Rifampicina - indutor do sistema CIP 450 – pode
reduzir ação do Cetoconazol e de outros Azois.
• Fármacos que diminuem a ação gástrica,
também podem diminuir a absorção do Ceto.
• Não adm c/ Anfo B - diminuição do ergosterol na
MB fúngica por reduzir ação fungicida da
Anfotericina B
• Teratogênico – NÃO administrar em gestantes
Fluconazol – Espectro Antifúngico
• Importância clinica por não apresentar os
efeitos adversos endócrinos do cetoconazol
• Excelente penetração no LCR e meninges
normais e inflamadas
• Uso profilático em Transplante Medula Ossea
• C. neoformans após tto c/ Anfo B
• Coccidioidomicose
• Candidiase e formas muco-cutâneas
• Administrado por VO ou IV
• tto candidiase vaginal - dose oral -150mg
Triazol
Fluconazol

Inibe síntese do ergosterol

oral/ EV

Nome comercial: Zoltec (Pfeizer)

Custo: 200mg ev: R$180,00 (ref)

Custo 150mg vo: R$21,00 (ref)

Candida spp (krusei e glabrata*)

C. neoformans, Trichosporon spp.

Não atua: Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos
Cetoconazol
• Inibe síntese do ergosterol
• Nome comercial: Nizoral
• Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref)
• Candida spp., C. neoformans, Malassezia
spp., dimórficos
• Não atua – Aspergillus, Fusarium e
Zigomicetos
Fluconazol
FARMACOCINÉTICA
•Absorção excelente e independe da acidez gástrica.
•Ligação c/ proteínas plasmáticas é mínima, pouco
biotransformado e Excretado por via renal
•Ajustar doses em pacientes c/ função renal
comprometida
EFEITOS ADVERSOS:
•Não causa efeitos endócrinos – Não interfere c/
síntese de androgênios
•Pode inibir o sistema CIP na biotransformação de
outros fármacos: ciclosporina, fenitoina, varfarina
•Náuseas, vômito e urticária
•Teratogênico - não usar em gestantes
Itraconazol
• Triazol sintético- amplo espectro – s/ efeitos
endócrinos adversos
• Blastomicose, Esporotricose, PCM e Histoplasmose,
inclusive associadas a Aids
• Bem absorvido por via oral, requer ácido p/
dissolução - Alimentos aumentam
biodisponibilidade de algumas preparações (caps)
• Muito ligado às proteínas plasmáticas
• Distribui-se bem na maioria dos tecidos, inclusive
em ossos e tecido adiposo.
• Concentrações terapêuticas - não obtidas no LCR
 Itraconazol - Biotransformação Triazol lipofílico
• Muito biotransformado no fígado – NÃO inibe a Itraconazol
síntese de androgênios
• Principal metabólito –hidroxiitraconazol - é
biologicamente ativo, c/ espectro antimicótico • Inibe síntese do ergosterol
similar. Pouco do fármaco original aparece na urina. • VO / EV
Sem necessidade de diminuir dosagem na
insuficiência renal • Nome comercial: Sporanox
EFEITOS ADVERSOS: Náusea, vomito e urticária • Custo: cp 100mg: R$10,00 (ref)
• Hipopotassemia, Hipertensão, Edema e Cefaleia
• Aspergillus, Candida spp.,
• Inibe biotransformação de anticoagulantes orais,
c/o estatinas e quinidina e os indutores do sistema Feohifomicetos
CIP-450 aceleram a biotransformação
Pacientes c/ disfunção ventricular - c/o ICC – NÃO • Não atua: Fusarium, Zigomicetos
devem usar capsulas VO.

Voriconazol Voriconazol –Espectro Antifúngico

• Triazol, c/ a vantagem de ser antifúngico de amplo espectro.
Disponivel p/ uso em formulações IV e oral e tem cerca de
96% de biodisponibilidade.
• Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, em
substituição a Anfo B. também aprovado p/ tratamento de
infecções graves causadas por Scedosporium apiospermum e
espécies de Fusarium.
• Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminação é
primariamente por biotransformação pelas enzimas CIP 450 2
C19, 2C9 e 3ª4.
• O número significativo de interações farmacológicas devido a
sua biotransformação pelas várias enzimas hepáticas pode
limitar seu uso.
• Efeitos adversos são similares aos outros azóis.
• Altas concentrações prolongadas estão associadas c/
alucinações visuais e auditivas.
• Triazol de amplo espectro. Formulações IV e VO.
Age sobre a Aspergilose invasiva em substituição
Anfo B. Tabém atua sobre
• Scedosporium apiospermum e nas infecções graves
por Fusarium spp.
FARMACOCINÉTICA
• Penetra bem nos tecidos - incluindo SNC
• É eliminado por biotransformação pelas enzimas
CIP-450 - 2C19, 2C9 e 3A4 e a limitação do seu
uso é devida as interações farmacológicas, pois é
biotransformado pelas várias enzimas hepáticas.
• Efeitos adversos são similares aos dos outros azóis
• Alucinações visuais e auditivas quando usado em
altas concentrações

Azólico Pozaconazol
Voriconazol • Antifúngico triazol - amplo espectro – VO
• Estrutura química similar Itraconazol
• Inibe síntese do ergosterol • (2006) p/ prevenir infecções por Candida e
• semi-sintético do fluconazol, > espectro Aspergillus e p/ tto da candidiase orofaringea em
pacientes gravemente Imunossuprimidos
• VO/ EV • Usado tto infecções - por espécies de Mucor e
• Nome comercial: VFEND outros Zigomicetos
• Custo: 200mg (14cp) R$1.300,00 FARMACOCINÉTICA
• Bem tolerado, deve ser administrado c/ refeição
• Candida spp., Aspergillus, Criptococos, rica em gorduras, até 4 X/ dia - dose diária máx.
Fusarium, Feohifomicetos, Trichosporon 800mg – inicio c/ 200mg
• Gravidez – s/ estudos
• Não atua: Zigomicetos • Aleitamento –excretado
• Pediátrico – s/ estudos
Pozaconazol – Efeitos Adversos
• Elevar testes de função hepática – aumento das
taxas de transaminases
• Pacientes em uso simultâneo de Ciclosporina ou
Tacrolimo - síndrome urêmica hemolítica, purpura
trombocitopenica trombótica e embolia pulmonar
(raros)
• Devido a inibição das enzimas CIP-450, pode
aumentar efeito e toxicidade de drogas:
ciclosporina, tacrolimo e sirolimo
Ravuconazol
• Estrutura relacionada c/ Fluconazol e Posa
• Uso oral
• Age contra Candida spp, Cryptococcus spp.
• A. fumigatus, Dermatófitos e Fungos Demáceos
• Inibe a ação da enzima CIP-450 14a-desmetilase
• Impede a conversão do Lanosterol em Ergosterol
• Potencial inibitório similar Itraconazol
• Encontra-se na Fase II - triagem clínica
• Bristol-Myers-Squibb
Caspofungina
• Deve ser utilizado nos casos de falhas ou
intolerância a Anfotericina B ou aos Azois
• Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria
espécies Candida, principalmente Azóis resistentes.
EFEITOS ADVERSOS : febre, urticária, náuseas, flebite
e rubor - liberação de histamina mastócitos
• Necessário ajustar dose na disfunção hepática,
mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal
• Administração concomitante c/ indutores das
enzimas P-450, é necessário aumentar dose diária.
• Não usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das
transaminases hepáticas.
Azólico
Posaconazol
• Inibe síntese do ergosterol
• semi-sintético do Itraconazol, >espectro
• Nome comercial: NOXAFIL
• Dose: VO - 40 mg/ml suspensão oral
• Custo: (!!!)
• Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Zigomicetos*
Equinocandinas
• Lipopeptideo semissintético
• Inibem síntese beta - 1,3- Glucanas
• Glucanas são constituintes da parede celular
e agem na divisão e crescimento celular
fúngico.
• Interferem na atividade osmótica e na
seletividade da parede celular, levando a lise e
morte da célula fúngica.
• Drogas disponíveis p/ administração IV uma
vez ao dia
• Não agem: Fusarium spp., Zigomicetos e
Cryptoccocus spp.
• Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina*
Equinocandinas
Caspofungina

Inibem síntese de glucanas

Nome comercial: Cancidas (PFIZER)

dose: 70mg (1ª), 50mg 1x/d

Preço:70mg: R$2500,0

Dose: 100MG CX 1AMP+DIL

Preço: R$655,21

Candida spp. (Fluco R), Aspergillus spp.

Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
 Micafungina

RN, Crianças, Adolescentes, Adultos e Idosos p/ tto
de Candidíase Invasiva

Profilaxia de infeção por Candida spp.em pacientes
de Transplante alogênico e de Neutropênicos com
500 células/µl por 10dias ou mais.

Insuficiência na função hepática com AST/ ALT e
bilirrubina total aumentadas.

Reações cutâneas esfoliativas, tais como a
síndrome de Stevens-Johnson e falhas na função
renal

Leucopenia,neutropenia, anemia, hipocalemia,
magnesemia e calcemia

Sirolímus, nifedipina ou itraconazol concomitante –
monitorar a toxicidade desses fármacos.
Anidulafungina

Anidulafungina pó liofilizado de 100mg, embalagem
c/ 1 frasco-ampola – EV – uso em adultos

Produzido pelo Aspergillus nidulans

P/ tratamento de Candidíase invasiva, candidemia e
Infecções por A. fumigatus.

Rash, urticária, rubor, prurido, broncoespasmo,
dispneia e hipotensão, trombocitopenia,
coagulopatia, convulsão, cefaleia, rubor, diarreia

HIPER- glicemia, uricemia, creatinina, gGT, FA,
AST/ALT, bilirrubinas, lipase

HIPO- calemia, magnesemia -

Não usar em diabéticos e sem interações:
Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
Flucitosina
• Antimetabólito pirimidina sintético e deve ser usado em
associação c/ Anfo B, p/ tto micoses sistêmicas e
meningites ocasionadas por:Cryptococcus spp. e
Candida albicans. É fungistático.
• Quando associada ao Itraconazol é eficaz no
tratamento da Cromomicose
RESISTENCIA
• Diminuição dos níveis de qualquer das enzimas que
convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU)
• pelo aumento da síntese de citosina, razão pela qual
5FC não usada c/o antimicótico único.
• A velocidade de emergência das células fúngicas ®
diminui - combinação c/ outro antifúngico
Equinocandinas
Micafungina

Inibem síntese de Glucanas

Nome comercial: Mycamine (Pfizer)

dose: 50mg (1x/d)

Preço: (???)

Candida spp.(R), Aspergillus spp.

Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
Equinocandinas
Anidulafungina

Inibem síntese de Glucanas

Nome comercial: Ecalta (Pfizer)

dose: 100mg (1x/d)

Preço: R$660,00

Candida spp.(R), Aspergillus spp.

Não atua: Fusarium, Criptococos,
Tichosporon, Zigomicetos
Flucitosina - Mecanismo Ação
• 5FC entra na célula fúngica por uma permease
citosina-específica, inexistente nas células de
mamíferos
• Convertida por várias etapas em 5-
fluorodesoxiuridina 5’ monofosfato (5-FdUMP)
• Falso nucleosídeo inibe a timidilato sintetase -
privando o fungo do aporte de ácido timidinico –
componente essencial do DNA
• O mononucleotídeo não natural é biotransformado
a trinucleotideo, sendo incorporado ao RNA do
fungo, onde desorganiza a síntese de ácidos
nucleicos e proteínas.
• Anfo B aumenta permeabilidade e permite que mais
5-FC penetre na célula - sinergismo entre as drogas
 Flucitosina - Farmacocinética
• Bem absorvida VO. Distribui-se por toda água
corporal e penetra bem no LCR
• Resulta da biotransformação da 5-FC pelas
bactérias intestinais. Excreção do fármaco e seus
metabólitos por filtração glomerular. A dosagem
deve ser ajustada em pacientes c/ disfunção renal.
EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopenia–
reversíveis. Depleção da Medula Óssea dose-dpte
• Cuidado c/ pacientes sob radiação /quimioterapia
c/ fármacos que deprimem medula óssea
• Disfunção hepática reversível - elevação das
transaminases e fosfatase alcalina
• Distúrbios gastrintestinais: náuseas, emese,
diarreia e enterocolite grave
GRISEOFULVINA
• 1939 - Penicillium griseofulvum
• 1958 - Aplicação clínica - infecções dermatofíticas
• Potencial anti-inflamatório
• Bem absorvida por VO - intensificada pela
ingestão concomitante de alimentos ricos em
gordura
• Distribuição ampla nos tecidos queratinizados:
pele, pêlos e unhas
• Acumula-se nas células precursoras de queratina.
A medida que a queratina infectada vai mudando,
repõe-se o tecido saudável
• Espectro de atividade: fungistática/fungicida
• Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton
Griseofulvina – Farmacocinética
• Sofre intensa biotransformação hepática, por conjugação
e oxidação e origina 6 metil-griseofulvina - metabólito
inativo - excretada por via renal
• 1% eliminado na sua forma integra
• Ativa expressão de enzimas do sistema hepático CIP-
450 e pode aumentar a biotransformação de algumas
drogas: anticoagulantes cumarínicos e anticoncepcionais
estrogênicos
• Biotransformada pelo Fenobarbital e diminui sua meia-
vida biológica.
NUCLEOSÍDEOS PIRIMIDÍNICOS
Flucitosina
Inibe timidilato sintetase e desorganiza
síntese de ácidos nucleicos
Nome comercial: Ancotil
Dose: VO - 500mg/ml – (fr. 100cp)
Custo: ($ 135,00)

Candida spp., Cryptococcus spp.,
Aspergillus spp., Torulopsis spp.
Griseofulvina
MECANISMO DE AÇAO
•Penetra na célula fúngica por processo energia-
dependente
•Impede interação entre alfa e beta-tubulinas, afeta a
montagem e funcionamento dos microtúbulos
citoplasmáticos e nucleares das células fúngicas e
desfaz o fuso mitótico da célula fúngica.
•Inibe o processo de multiplicação do fungo.
Efeitos Adversos: Distúrbios gastrintestinais:
náusea, vômito, dor epigástrica e diarreia
•Hepatotoxicidade, leucopenia, proteinúria e
Granulocitopenia. Atividade teratogênica, não usar
em Gestantes .
Griseofulvina – tempo tto
• Tempo de tto varia c/ localização:
• Tinea capitis – 4 a 6 semanas
• Tinea corporis - 2 a 4 semanas
• Tinea pedis – 4 a 8 semanas
• Onicomicose (unhas mão) > 4 meses
• unhas do pé – > 6 meses
• Essencial o diagnóstico correto do agente invasor
• Duração do tto depende da velocidade de
substituição da queratina da pele e unhas

Griseofulvina

Interfere funcionamento microtubulos

Nome comercial: Fulcin (Astrazeneca)

Dose: VO - 500mg/ml (20cp)

Custo: (R$ 25,00)

Epidermophyton sp

Microsporum spp.

Trichosporum spp.
Anfotericina B
Mecanismo de Ação
• Várias moléculas de Anfo B se ligam ao ergosterol
nas MB plasmáticas das células fúngicas formando
poros ou canais. Necessários p/ as interações
hidrofóbicas entre o segmento lipofílico do
antibiótico e o esterol
• O poro formado desorganiza as funções da MB
fúngica, ocorrendo extravasamento de eletrólitos
(K+, Na+) e outras moléculas, resultando na morte
do fungo.
• Antibióticos poliênicos se ligam ao ergosterol - em
vez de colesterol e possuem certa especificidade.
Anfotericina B - Farmacocinética

Ligada às proteínas plasmáticas e distribuída por
todo organismo e as inflamações favorecem a
penetração em vários líquidos corporais.

Pouco encontrada no LCR, humor vítreo ou líquido
amniótico, mas atravessa placenta.

Eliminada por via urinária e biliar em baixos níveis

Não necessita ajustar dose em pacientes c/
disfunção hepática

Na disfunção renal a dose diária deve ser reduzida
em 50%

P/ minimizar nefrotoxicidade, usar Anfo B em base
lipídica
Compostos Poliênicos
Anfotericina B (Anfo B)
• Antibiótico macrolideo polieno de ocorrência
natural – 1956. Produzido pelo Streptomyces
nodosus.
• Serve p/ o tto das infecções fúngicas sistêmicas
graves.
• Fungicida / fungistático, dp fungo e da
concentração. Atua bem sobre C. albicans, H.
capsulatum,Cryptococcus spp., C. immitis e B.
dermatitidis, cepas de Aspergillus, Protozoários e
Leishmanias.
• RESISTÊNCIA – associada a diminuição do
conteúdo de ergosterol na MB fúngica
Anfotericina B
Farmacocinética

Deve ser administrada por infusão intravenosa
lenta

Insolúvel em água - preparação injetável necessita
da adição de desoxicolato de sódio - produz uma
dispersão coloidal solúvel

Também é formulada c/ variedade de lipídeos
artificiais que formam lipossomas

Formulações lipídicas de Anfo B comercializadas:
Amphotec®, Abelcet e AmBisome

Incorporação da Anfo B em bicamada lipossomal -
composta de colesterol e fosfolipideos
Anfotericina B - Preparações Lipossomais

Via intratecal escolha p/ tto de meningites fúngicas

Resistência: C lusitaniae, C guillermondii

Vantagem - preparações lipossomais

Reduzir a toxicidade da infusão e a toxicidade renal

Reservadas aos pacientes que não toleram a
formulação convencional- Desvantagem é o alto
custo e o baixo índice terapêutico - dosagem diária
total no adulto, não deve exceder 1,5mg/Kg.

Administrar pequenas doses-teste p/ avaliar o grau
de resposta negativa do paciente quanto a
anafilaxia ou convulsões.

Outras manifestações tóxicas incluem: febre e
calafrios,insuficiência renal,hipotensão e anemia
 Anfotericina B - Efeitos Adversos

Febre e calafrios: Ocorre c/ >frequência de 1 a 3
horas após início da administração IV, os quais
diminuem c/ repetição das administrações. Pré-
medicação c/ corticosteróide ou antipirético
também reduzem os efeitos adversos.

ANEMIA – normocrômica e normocítica, causada
pela supressão reversível da produção de
eritrócitos, ocorrendo aplasia medular. Efeito
exacerbado em pacientes c/ HIV em tto c/
Zidovudina.

HIPOTENSÃO – queda da pressão arterial tipo
choque - acompanhada de hipopotassemia,
exigindo suplementação de K+. Cuidado c/
pacientes em uso de digoxina
Poliênicos
Anfotericina B desoxicolato

Ligam-se aos esteróis Mb celular

EV

Nome Comercial: Fungison

Dose: 0,3 a 1,5 mg/kg/d

Custo: 50mg: R$25,00

70 mg: R$28,50/d

Espectro: Todos os fungos

Menor ação: Fusarium e Zigomicetos
Derivados Morfolinicos
Amorolfinas

Uso tópico - esmalte

Candida, Malassezia spp.

Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton

Scopulariopsis sp, Scytallidium spp.

Alternaria, Fonsecaea, Cladosporium, Wangiella
spp.

Sporothrix, Coccidioides, Histoplasma spp.

Age na 14-alfa-redutase e 7-8–Isomerase e
impede transformação do Fecosterol em Ergosterol

Redução teor de ergosterol e Acúmulo esteróis
incomuns - Alteração estrutural Mb célula fúngica
Anfotericina B
Efeitos Adversos–Lesão renal

Baixos níveis excretados urina - presentar
diminuição da velocidade de filtração
glomerular e função tubular renal

Depuração de creatinina pode cair c/ perda de
K+ e Mg+

Regride c/ suspensão Anfo - função renal N
lesões residuais c/ doses >s

Azotemia - elevação da ureia sanguínea -
agravada por outros fármacos nefrotóxicos:
Aminoglicosideos, Ciclosporina e Pentamidina

Hidratação adequada - reduz gravidade
Nistatina

Antimicótico poliênico semelhante à Anfo B -
estrutura química, mecanismo de ação e perfil de
resistência

Uso restrito - tópico em infecções causadas por
Candida spp., devido à toxicidade sistêmica

Absorção do TGI – desprezível

Não deve ser usada por via parenteral

Administrada VO - bochechar e engolir, ou cuspir

Excreção quase completa pelas fezes

Efeitos adversos - raros, pois não é absorvida

Náuseas e vomito podem ocorrer
Morfolinas - Amorolfina

Alteração estrutural Mb célula fúngica

Nome Comercial: Loceryl (Galderma)

Creme 20 g. - R$39,40

Esmalte terap. 2,5 mL - R$ 84,44

Espectro onicomicoses:

Candida spp.

Dermatófitos

Não - dermatófitos
 Ciclopirox

Inibe transporte de elementos essenciais na Tolnaftato
célula fúngica, desregulando a síntese de DNA,
RNA e proteínas
Age distorcendo as hifas e interrompendo o

Ativo contra: T. rubrum, E.floccosum e M. crescimento micelial
canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M.
Ativo contra Epidermophyton, Microsporum
furfur.
e Malassezia spp.

Xampu a 1% usado em dermatite seborreica.

Não age contra Candida

Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital,
tinea corporis e dermatite seborreica.
Usado p/ tratar tinea pedis, cruris e
corporis

Solução a 8% uso em onicomicoses c/
envolvimento da lúnula.
Disponivel como pó, creme e solução1%

Creme e suspensão a 0,77% usado nas
dermatofitoses, candidiase e tinea versicolor

ANTIFUNGICOS - MECANISMO AÇÃO

Núcleo

Síntese RNA defeito – 5 Flucitosina

Rompimento fuso cromático - Griseofulvina DROGA PROBLEMA

Membrana Plasmática Anfo B Toxicidade

Integridade Mb – Poliênicos

Síntese Ergosterol Fluconazol Filamentosos

Esqualeno Epoxidase – Alilaminas Itraconazol Farmacocinética

14 a- demetilase Lanosterol – Azóis

14 redutase e 7-8 Isomerase - Morolfinas F. lipídicas Alto custo

Parede Celular Voriconazol Alto custo

Síntese Glucanas (beta 1-3) – Lipopeptideos -
Equinocandinas
Caspofungina Alto custo

ANTIFÚNGICOS

ESPECTRO

ANFOTERICINA B (ev)

Todos fungos

CASPOFUNGINA (ev)

Candida, Aspergillus

FLUCONAZOL (oral/ ev)

Candida spp.

ITRACONAZOL (oral/ ev)

Candida, Aspergillus
Dermatofitos

VORICONAZOL (oral/ ev)

Candida, Aspergillus,
Fusarium

POSACONAZOL (oral/ ev)

Mucor

INATIVO (pouco ativo)

ANFOTERICINA B

Fusarium, Mucor

CASPOFUNGINA

Fusarium, Mucor

FLUCONAZOL (oral/ ev)

C. krusei, C.glabrata*

Fusarium, Aspergillus

ITRACONAZOL

Fusarium, Mucor

VORICONAZOL

Mucor