Un acercamiento al paciente con alergia farmacológica.

INTRODUCCIÓN
 La aparición de colmenas a pocas horas de tomar un nuevo medicamento
se reconoce como posible hipersensibilidad a estos.
 Paciente en cuidados intensivos que desarrolla erupción mientras recibe
múltiples medicamentos o paciente ambulatorio con enfermedades crónicas
complejas que desarrolla síntoma nuevo e inexplicable mientras toma
muchos medicamentos, ilustra 2 presentaciones comunes de alergia a
estos.
Las principales preguntas que surgen en tales situaciones incluyen las sgtes:
 ¿El evento adverso está relacionado con un medicamento?
 Si es así, ¿qué droga es responsable?
 ¿La reacción se debe a una respuesta inmune al fármaco (alergia
verdadera a este) o se debe a otro mecanismo, como la pseudoalergia?
 Si es una alergia a medicamentos, ¿cuál es el mecanismo probable?
 ¿Cómo puede continuarse la terapia necesaria para el problema médico
subyacente?
Se presentará enfoque sistemático para evaluación de pacientes con sospecha de
alergia a medicamentos (aquellos que reciben múltiples medicamentos
simultáneamente).
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
Hipersensibilidad a los medicamentos: incluye reacciones alérgicas y
pseudoalérgicas a medicamentos, que son un subconjunto de reacciones a
medicamentos idiosincrásicos.
Alergia a medicamentos: reacción adversa a medicamentos causada por una
reacción inmunológica provocada por un medicamento. Existen cuatro categorías
de clasificación según el sistema de Gell y Coombs:
1. Tipo I: inicio inmediato y causado por activación de mastocitos y basófilos
mediada por IgE.
2. Tipo II: inicio demorado y causado por destrucción de células de
anticuerpos, generalmente mediadas por IgG.
3. Tipo III: inicio tardío, causado por deposición del complejo inmune (IgG:
fármaco) y la activación del complemento.
4. Tipo IV: Retrasado en el inicio y mediada por células T.
 La clasificación es importante para determinar procedimientos de
diagnóstico apropiados, opciones para tratamiento adicional y posible
reactividad cruzada con medicamentos similares.
La WAO ha recomendado dividir las reacciones de medicamentos inmunológicos
en dos tipos:
 1. Reacciones inmediatas: dentro de la primera hora luego de haber
administrado la primera dosis.
 La distinción es útil para distinguir reacciones mediadas por IgE de tipo I, de
los otros tipos.
 Las reacciones tipo I conllevan riesgo de anafilaxis potencialmente mortal si
el medicamento se vuelve a administrar.
 Estas aparecen comúnmente minutos después de la exposición, pero
pueden comenzar una hora después de la administración oral,
especialmente si se toma con alimentos, lo que ralentiza aún más la
absorción.
2. Reacciones tardías: Desde después de la hora hasta generalmente más de
seis horas y ocasionalmente semanas o meses, después del inicio de la
administración.
 Generalmente no están mediadas por IgE, en cambio, son resultado de los
tipos II, III y, principalmente, la hipersensibilidad de tipo IV o de mecanismos
fisiopatológicos múltiples o desconocidos.
 Algunas de estas también pueden ser potencialmente mortales, y como
grupo, probablemente causan más muertes que la anafilaxia.
Pseudoalergia del fármaco: Reacción similar a la inmunológica, pero no está
mediada por el sistema inmunitario. También denominado hipersensibilidad no
inmunitaria.
 Las reacciones seudoalérgicas, como las de los antiinflamatorios no
esteroideos, pueden ser tan graves como la anafilaxia mediada por IgE y
también se tratan de forma aguda de la misma manera (con epinefrina).
 La evaluación y prevención es diferente de las reacciones inmunológicas.
TRATAMIENTO DE REACCIONES AGUDAS
El presunto fármaco culpable se suspende inmediatamente en mayoría de casos,
a excepción de algunas de las reacciones tardías más leves en situaciones donde
el medicamento es esencial.
1. Reacciones inmediatas (urticaria, angioedema o anafilaxia)
2. Reacciones tardìas:
 Erupción farmacológica exantematosa (maculopapular).
 Fiebre de drogas
 Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos
(DRESS).
  Enfermedad del suero y reacciones similares a enfermedad del
suero.
 Pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP)
 Erupción de droga fija
 Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
FACTORES DE RIESGO PARA LA ALERGIA A LAS DROGAS: Incluyen
Sexo femenino:
 Tienen mayor riesgo que los hombres, de reacciones alérgicas a
medicamentos, pueden experimentar tasas más altas de reacciones
inmediatas y tardías.
 Ejm: Mujeres en edad de procrear desarrollaron erupciones de inicio tardío
a gemifloxacina (quinolona) en el 30% de administraciones, en comparación
con el 3 % en hombres.
 Las reacciones intraoperatorias a agentes bloqueadores neuromusculares
también son más frecuentes en mujeres.
 Por el contrario, reacciones alérgicas a penicilinas no difieren por género.
Antecedentes de reacciones alérgicas a medicamentos
 Un historial previo aumenta el riesgo de desarrollar alergias a
medicamentos adicionales.
 Esto es cierto en pacientes con reacciones farmacológicas anteriores que
posteriormente reciben la misma medicación o una relacionada.
 También es cierto con reacciones pseudoalérgicas debido a los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ya que los estructuralmente
diferentes pueden causar reacciones similares.
Síndrome de alergia a múltiples medicamentos
 Inicialmente se usó para describir pacientes con reacciones alérgicas a
medicamentos, especialmente reacciones dependientes de IgE, que tenían
mayor riesgo de reacciones a medicamentos no relacionados.
 Pacientes con sensibilidad a antibióticos por antecedentes, tenían riesgo 10
veces mayor de reacciones alérgicas a antibióticos no relacionados.
 También aplicaron el término a pacientes que reaccionaron a antibióticos y
a varios AINE, estas reacciones fueron típicamente urticaria o erupciones
cutáneas leves y transitorias.
 Algunos tenían urticaria crónica subyacente: diagnóstico diferencial
principal en pacientes con "erupciones" recurrentes después de varios
medicamentos químicamente no relacionados.
  La mayoría de estos están clasificados como: con reacciones
pseudoalérgicas o intolerancia a los AINE.
 Posteriormente, el término se ha utilizado para describir a quienes habían
experimentado reacciones farmacológicas inmunológicas bien
documentadas a dos o más medicamentos químicamente no relacionados.
 Esto surge debido a mayor capacidad de respuesta de células T del
paciente a sustancias farmacéuticas.
 Medicamentos implicados son antibióticos, hipnóticos, antidepresivos,
anestésicos locales, glucocorticoides y otras clases.
 Típico escenario clínico:
o Paciente desarrolla inicialmente síndrome de hipersensibilidad
inducida por un medicamento / reacción con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DiHS/DRESS, reacción de tipo IV) a un antiepiléptico.
o Después, paciente desarrolla alergias a medicamentos adicionales,
estas reacciones dependen de estructura / tipo de alergia asociada
con medicamento en cuestión.
o Ejm: si paciente recibe amoxicilina, la reacción suele ser un
exantema.
o Si se administra fenitoína, puede producirse otra reacción DiHS /
DRESS.
 En conclusión, este síndrome solo debe usarse para describir a pacientes
con reacciones inmunológicas a al menos dos o más medicamentos no
relacionados, porque ellos a menudo necesitan atención y tratamiento
especiales.
Exposición recurrente a medicamentos
 En ciclos repetidos de terapia con mismos medicamentos o unos
relacionados, están asociados con tasas más altas de alergia a estos.
 Ejm: pacientes con fibrosis quística que requieren ciclos recurrentes de los
mismos antibióticos o antibióticos relacionados tienen mayor riesgo de
desarrollar alergias a esos medicamentos.
Tipo HLA (factores genéticos):
 Evidencia de propensión familiar a desarrollar reacciones farmacológicas
inmunológicas.
 Ciertos alelos de antígeno leucocitario humano (HLA)-B, representan
factores de riesgo altamente significativos para efectos secundarios graves
a un medicamento en particular y también están involucrados en la
presentación del medicamento al sistema inmune.
 Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica (SJS/ TEN)
causada por carbamazepina, muestra fuerte asociación con HLA-B*1502.
  Portadores europeos del alelo HLA-A*3101 tienen mayor riesgo de
desarrollar DiHS / DRESS.
 SJS / TEN y posiblemente DiHS / DRESS causados por alopurinol también
muestran fuerte asociación con HLA-B*5801.
 Síndrome de hipersensibilidad grave es causado por abacavir (inhibidor de
la transcriptasa inversa) y está asociado con HLA-B*5701 en caucásicos, la
tipificación de este alelo redujo incidencia de efectos secundarios.
 Este alelo también está implicado en hepatitis inducida por flucloxacilina,
pero con muy baja penetración de la enfermedad.
Ciertos estados de enfermedad
Es más probable que ocurran algunas reacciones alérgicas a medicamentos, si
este se administra a pacientes con afecciones subyacentes particulares:
 Reacciones a aminopenicilinas se producen con mayor frecuencia en
pacientes con linfocitos atípicos o anormales (Ejm: En estimulaciones
inmunitarias masivas, como infección por virus de Epstein-Barr o leucemia).
 Pacientes con SIDA tienen tasas muy altas de reacciones dermatológicas a
sulfonamidas y otras drogas. La infección por VIH crea entorno inflamatorio
que aumenta alergia a medicamentos. Un fenómeno similar se observa en
infecciones generalizadas por virus del herpes. De hecho, linfocitos atípicos
activados se encuentran con frecuencia en la circulación de infectados con
estos virus. Otros factores contribuyentes incluyen niveles reducidos de
glutatión hepático debido a polifarmacia y disfunción inmunológica asociada
con SIDA.
 Un problema común son reacciones cutáneas exantematosas en niños
pequeños tratados con antibióticos (penicilinas). Estas reacciones
principalmente leves y transitorias se deben a
efecto combinado del uso de drogas y diversas infecciones virales que
causan estimulación inmune. La mayoría tolerará penicilinas si se los
vuelve a administrar más tarde.
Metabolismo de los medicamentos
No está claro si son un factor de riesgo:
 Estudios iniciales sugirieron: acetilación lenta o niveles bajos de glutatión
podrían influir en frecuencia de hipersensibilidad a las sulfonamidas y otras
drogas. Pero estudios posteriores no confirmaron esta teoría.
 Por ello, la tipificación para la predisposición farmacogenética (Ejm:
Polimorfismo del citocromo p450) no ha entrado en práctica clínica con
propósito de evaluar el riesgo de alergia a medicamentos.
Atopia
  Fenotipo heredado que incluye predisposición a desarrollar IgE alergénica
específica para alérgenos inhalados o ingeridos.
 Pacientes con trastornos atópicos / alérgicos (asma alérgica o alergia
alimentaria), no tienen mayor riesgo de desarrollar alergia a medicamentos.
 Aunque condiciones atópicas pueden agravar manifestaciones clínicas de
las alergias a medicamentos mediadas por IgE.
 Ejm: pruebas cutáneas positivas de penicilina no ocurren con mayor
frecuencia en individuos atópicos, pero un antecedente atópico es un factor
de riesgo sustancial para anafilaxia por penicilina severa y mortal.
Edad
No se sabe si es un factor de riesgo independiente para alergia a medicamentos.
 Reacciones farmacológicas pediátricas (exantemas leves) parecen ser
transitorias (no recurrentes tras exposiciones repetidas) con mayor
frecuencia que las reacciones que ocurren en edad adulta.
ENFOQUE SISTEMÁTICO AL PACIENTE
Evaluación de la supuesta alergia a medicamentos en pacientes que reciben
múltiples medicamentos comienza con las sgtes preguntas:
 ¿La presentación es consistente con la hipersensibilidad al fármaco? Si es
así, ¿de qué tipo? ¿Los signos y síntomas sugieren una respuesta
inmunológica (alergia a medicamentos)? ¿Se sabe que el medicamento al
que estuvo expuesto recientemente el paciente causa tales síntomas o
generalmente causa reacciones pseudoalérgicas (Ejm: AINEs)?
 ¿Qué tan grave es la reacción y qué sistemas de órganos están
involucrados? Esto se puede evaluar con examen de la piel, seguido de
evaluación adicional de cualquier otro sistema de órganos que parezca
estar afectado. Se debe obtener conteo sanguíneo completo y diferencial,
pruebas de función hepática y renal. Esta evaluación está indicada si el
exantema es sustancial, ampolloso o pustular, confluente, involucra porción
sustancial del área de superficie corporal, o si hay síntomas generales
(malestar, dolor en la piel, linfadenopatía).
 ¿Qué droga es responsable? Esta evaluación se aborda gradualmente:
1. Paso 1: recopile información
2. Paso 2: examine el registro médico para ver si relaciones temporales entre
los síntomas y administración de medicamentos específicos son evidentes.
3. Paso 3: para cada fármaco sospechoso, considere la probabilidad de que
cause el tipo de reacción alérgica en cuestión.
 4. Paso 4: suspenda o sustituya cualquiera o todos los medicamentos
sospechosos con potencial alérgico conocido que demuestren una relación
temporal con los síntomas. Observe las consecuencias de su suspensión.
 ¿Son posibles las pruebas?
5. Paso 5: para las reacciones que se sospecha que están mediadas por IgE,
considere realizar pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas e in vitro para
identificar el fármaco inductor se realizan normalmente después de que la
reacción se haya resuelto por completo. Las pruebas in vitro están
disponibles para algunas reacciones de tipo II, III y IV.
6. Paso 6: ante ambigüedad en torno a qué medicamento indujo una reacción
inmunológica y se detuvieron múltiples medicamentos, se deben hacer
planes para continuar evaluación después de convalecencia del paciente,
particularmente para medicamentos que pueda necesitar en el futuro.
IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO SOSPECHOSO
 Se emplea historial clínico del paciente de reacciones farmacológicas
presentes y pasadas, y se revisa historia clínica en busca de asociaciones
temporales entre la administración y síntomas, junto con comprensión de
qué tipos de fármacos causan diversas reacciones.
 Si están disponibles, las pruebas objetivas (cutáneas o in vitro) también
pueden respaldar el diagnóstico.
Historial clínico:
 Paso inicial consiste en determinar todos los medicamentos a los que el
paciente ha tenido reacciones adversas en el pasado. Algunas veces se
puede obtener historial adicional de familiares o proveedores de atención
primaria, esta información debe documentarse en el registro médico
permanente del paciente.
Las siguientes preguntas específicas se deben responder para cada uno de los
medicamentos informados en cuestión:
 ¿Cuáles fueron los síntomas y signos? ¿Qué se sabe sobre la reacción?
 ¿Hace cuánto tiempo tuvo lugar la reacción?
 ¿Paciente requirió tratamiento u hospitalización debido a la reacción?
 ¿Por qué se tomó el medicamento (indicación de uso)?
 La dosis y la ruta de la medicación tomada (si se conoce).
 ¿El paciente había tomado el medicamento en una ocasión anterior?
  ¿Estaba el paciente tomando otros medicamentos concurrentes cuando
ocurrió la reacción? ¿Alguno de estos comenzó recientemente?
 Momento de inicio de la reacción (de la dosis precipitante y del curso de
terapia).
 Cualquier tratamiento administrado y respuesta a ese tratamiento (incluida
la duración de la reacción).
 ¿Ha recibido el paciente ese medicamento o uno relacionado nuevamente
desde la reacción? Si es así, ¿hubo síntomas recurrentes?
 Cualquier historial previo o posterior de exposición a otros agentes en esa
clase y presencia o ausencia de reacción (es) asociada (s).
Revise el registro médico
 En pacientes en estado crítico que no pueden comunicarse, puede ser la
única fuente de información disponible.
 Un enfoque es la creación de una línea de tiempo de inicio y detención de
medicamentos, en la que se traza apariencia y resolución de los síntomas.
 Tener en cuenta la aparición de fiebre o de anormalidades de laboratorio
relevantes, como eosinofilia en sangre, eosinofilia en orina o hematuria.
Limitaciones de la historia clínica
Por sí sola no es suficiente para establecer sensibilidad actual a los
medicamentos, pues un estudio demostró que menos del 20% de pacientes con
antecedentes de alergia, reacciona a medicamentos ofensores ante el desafío
directo. Existen múltiples razones por las cuales un paciente previamente reactivo,
puede tolerar un medicamento después de administración posterior:
1. Es posible que fármaco sospechoso nunca haya causado síntomas, pero
estuvo implicado en función de una asociación temporal (la más común).
2. Paciente podría haber tenido verdadera reacción mediada por IgE en el
pasado, pero con el tiempo ha perdido sensibilidad al medicamento. Ejm:
Aprox el 80% de pacientes con alergia a penicilina mediada por IgE han
perdido sensibilidad después de 10 años.
3. Estados biológicos necesarios para reactividad pueden disminuir con el
tiempo y hacer que el paciente sea menos vulnerable. Ejm: aspirina y
medicamentos AINEs a menudo agravan urticaria idiopática crónica, pero
son bien tolerados una vez que la urticaria remite.
4. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE pueden aparecer con el
primer encuentro conocido con un fármaco, a pesar de que requieren
 sensibilización preexistente al fármaco. (formación de anticuerpos IgE).
Esto ocurre con mayor frecuencia con medicamentos que se administran
por vía intravenosa. La explicación es que la sensibilización se ha
producido como resultado de la exposición a compuesto diferente pero de
reacción cruzada, generalmente un medicamento diferente o cosmético.
 Ejm 1: Relajantes musculares (agentes bloqueantes neuromusculares), que
desencadenan anafilaxia en primera exposición, porque pacientes pueden
sensibilizarse a remedios para la tos de venta libre (folcodina en Europa) o
a cosméticos (en EE.UU.).
 Ejm 2: Pacientes con moléculas de IgE preformadas, reaccionan tras
primera exposición a cetuximab, administrado vía intravenosa,
desarrollando anafilaxia. Algunos tenían anticuerpos contra galactosa alfa-
1,3-galactosa, que no solo se encuentran en el fármaco, también en carne
de res, cerdo y cordero, por ello un subconjunto de pacientes experimentó
reacciones alérgicas cuando comían estas carnes. Además los pacientes se
sensibilizan a este oligosacárido como resultado de picaduras de
garrapatas u otros ectoparásitos.
PRUEBAS OBJETIVAS
Apropiadas para algunos tipos de reacciones alérgicas a medicamentos:
Prueba de reacciones inmediatas: las reacciones mediadas por IgE de tipo I
comienzan dentro de una hora de la primera dosis admnistrada.
Marcadores de anafilaxia:
 Elevaciones de la triptasa (suero o plasma) pueden detectarse en muestras
de sangre recolectadas dentro de varias horas de un evento alérgico agudo,
porque este mediador es liberado por mastocitos y basófilos. Su elevación
es compatible con la anafilaxia.
 Los niveles deben analizarse nuevamente después de que la reacción se
haya resuelto, para detectar un aumento relativo y excluir la mastocitosis
indolente, factor de riesgo importante para anafilaxia grave.
 Es más probable que las elevaciones sean detectables después de la
anafilaxia con cambios hemodinámicos y si se recolecta sangre de una a
tres horas desde el inicio de los síntomas.
 Su interpretación en diagnóstico de anafilaxia no siempre es sencilla. Ejm:
un nivel de triptasa de 9 ng / ml durante la anafilaxia y 3 ng / ml al día
siguiente, sugiere anafilaxia, a pesar de que ambos niveles están por
debajo del límite superior de lo normal (11,4 ng / ml). Vemos que el nivel
 sérico se triplicó, lo que puede ser significativo, ya que los niveles de
triptasa suelen ser constantes.
 La histamina también puede ser detectable, pero los ensayos son menos
confiables, y las elevaciones se ven solo durante un intervalo de tiempo
muy corto después de la reacción.
Pruebas cutáneas para IgE específica del fármaco: respaldadas por amplia
experiencia clínica, pero no estandarizadas ni validadas para la mayoría de
medicamentos.
 Se pueden usar variedad de medicamentos para realizar pruebas cutáneas
por punción y / o intradérmicas, con el fin de determinar si el fármaco
interactúa con la IgE específica del fármaco unida a mastocitos cutáneos.
 Solo se usa para evaluar sospechas de reacciones alérgicas tipo I. Una
respuesta positiva de ronchas y erupciones que aparece dentro de 15 a 20
minutos indica presencia de IgE específica del fármaco en mastocitos del
paciente y respalda el diagnóstico de una reacción de tipo I.
 El médico primero debe asegurarse que medicamento no cause
desgranulación directa de mastocitos, como se describe con opioides,
quinolonas y vancomicina.
 La solución farmacológica utilizada para las pruebas no debe ser irritante
inespecífica para la piel, se han determinado concentraciones no irritantes
de varios antibióticos.
 Solo se usa forma nativa (no metabolizada) del medicamento en las
pruebas, y esto solo puede detectar una fracción de pacientes alérgicos. La
penicilina es la única excepción a esto, y se han caracterizado los
metabolitos y complejos de metabolito / proteína que se requieren para
detectar pacientes alérgicos.
Los medicamentos, para los cuales estas pruebas para reacciones inmediatas con
forma nativa han demostrado ser útiles para identificar pacientes alérgicos,
incluyen los sgtes:
 Otros antibióticos betalactámicos (cefalosporinas e imipenem).
 Bloqueadores y colorantes neuromusculares utilizados para localizar
ganglios linfáticos durante operación (azul: patente, isosulfán, metileno).
 Carboplatino y otras drogas platinas.
 Pirazolonas, como el metamizol.
 Anestésicos locales.
  Tiobarbitúricos.
 Anticuerpos monoclonales terapéuticos, incluso si están completamente
humanizados, aún pueden provocar reacciones inmunes, la mayoría de
estas involucran anticuerpos IgG, algunas neutralizan eficacia del
anticuerpo terapéutico. Reacciones mediadas por IgE ocurren raramente.
Los resultados con uno de los agentes anteriores deben interpretarse así:
 Resultado positivo indicativo de alergia, siempre que se hayan utilizado
concentraciones no irritantes del medicamento.
 Resultado negativo no excluye alergia, porque el paciente puede ser
alérgico a metabolitos de la medicación o a complejos metabolito / proteína.
Estas pruebas pueden ser falsamente negativas si se realizan demasiado pronto
después de reacción anafiláctica. Por ello, se permite período de dos a cuatro
semanas entre reacción grave y la prueba cutánea al fármaco sospechoso. Sin
embargo, los resultados positivos siguen siendo válidos en este periodo.
Estos resultados también ocurren en pacientes que toman medicamentos que
reducen respuestas inmediatas de la piel (antihistamínicos H1 y H2 y
antidepresivos tricíclicos).
Pruebas in vitro
Se encuentran disponibles para reacciones farmacológicas inmediatas, pero se
consideran en gran medida en investigación. Las pruebas inmunológicas pueden
requerir experiencia para ser interpretadas adecuadamente.
 Inmunoensayos en fase sólida, como la prueba de radioalergosorbentes y
la de inmunosorción enzimática, se han desarrollado para amplia variedad
de IgE específica de fármacos, utilizando sueros de pacientes con prueba
cutánea positiva para la estandarización. Utiles en investigación.
Sin embargo, solo para los antibióticos betalactámicos y la pirazolona, los
resultados de pruebas in vitro se han comparado sistemáticamente con
pruebas cutáneas, y han demostrado ser menos sensibles.
Muchos inmunoensayos para IgE específica del fármaco se han
comercializado sin validación publicada, y algunos de estos son altamente
sospechosos ya que reacciones mediadas por IgE no se han documentado.
 La citometría de flujo, que evalúa activación de basófilos inducida por
fármacos mediante aumento de marcadores de superficie, como CD63, se
ha estudiado en diagnóstico de alergia inmediata a fármacos.
 Determinación de los cisteinil leucotrienos, liberados de leucocitos
sanguíneos después de la incubación del fármaco, aumenta valor
diagnóstico de la citometría de flujo sola. Sin embargo, estas pruebas no
están estandarizadas.
Pruebas para detectar reacciones tardías
 Erupción maculopapular que aparece varios días en el curso de un
medicamento sistémico, es la forma más común de alergia a medicamentos
de inicio tardío. La mayoría de estas reacciones están mediadas por células
T (tipo IV). A diferencia de reacciones mediadas por IgE, estas reacciones
pueden reaparecer después de décadas, incluso en ausencia de una nueva
exposición provisional.
Reacciones tipo II: destrucción celular mediada por anticuerpos (principal: IgG).
Reacciones tipo III: deposición del complejo inmunitario y activación del
complemento.

Reacciones de tipo IV: Implican dermatitis y / o hepatitis, ocasionalmente con

afectación sistémica (Ejm: Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos /
reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos [DiHS / DRESS]).
Mediadas principalmente por células T. Se pueden evaluar con varias pruebas de
diagnóstico, incluidas:
1. Prueba de parche:
 Medicamentos empleados se mezclan en vaselina o solución salina al
0.9%, se aplican a área pequeña de la piel bajo oclusión durante 48 horas y
se eliminan. El sitio se examina 48 a 96 horas después de la colocación.
 Util para evaluar pacientes con exantema maculopapular, pustulosis
exantematosa aguda generalizada, DiHS / DRESS y exantema flexural.
 Pueden ocurrir reacciones sistémicas leves (Ejm: Exantema generalizado
de apariencia transitoria) incluso después de pruebas de parche (o
intradérmicas) en pacientes con muy alta sensibilidad (con DiHS / DRESS).
 Ocasionalmente es positivo si reacción cutánea de aparición tardía fue
principalmente macular (infiltración cutánea moderada o nula), hepatitis o
nefritis urticarial o aislada.
 La prueba de parche del fármaco culpable es menos probable que sea
positiva (9 a 23%) en pacientes con reacciones ampollas pasadas
(síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica).
2. Pruebas intradérmicas con lectura retrasada
  Solo debe realizarse si hay forma inyectable del medicamento disponible.
Se debe saber que la concentración utilizada no irrita, y realizar prueba de
punción inicialmente para asegurar que no haya respuesta inmediata.
 Un resultado positivo consiste en eritema e induración en el sitio, el cual se
examina a las 24 a 48 horas después de la colocación.
 Ligeramente más sensible que la prueba de parche, pero menos específica.
 Mismas indicaciones que la prueba de parche y evalúa exantemas,
pustulosis exantematosa aguda generalizada, DiHS / DRESS, erupción fija
por fármacos y exantema intertriginoso y flexional simétrico relacionado con
fármacos.
 Baja sensibilidad para ampollas de reacciones cutáneas y erupciones
cutáneas maculares o de urticaria aisladas. Pacientes con DiHS / DRESS
muestran leve reaparición de síntomas, incluso si la dosis fue mínima.
 Las preparaciones de medicamentos para pruebas cutáneas suelen ser
realizadas por médicos o centros individuales, lo que dificulta
estandarización del procedimiento o la comparación de resultados.
Ambas pruebas parecen tener buena especificidad, aunque pueden ser positivos
incluso cuando tratamiento farmacológico reciente no causó una reacción, se
necesita más trabajo para aumentar su sensibilidad.
Pruebas in vitro para reacciones retardadas
 Incluyen pruebas de transformación / activación de linfocitos, regulación
positiva de marcadores de activación en células T (Ejm: CD69), producción
de citocinas y ensayos de citotoxicidad inducida por fármacos.
 Se realizan solo en ciertos centros, con una preparación de fármaco puro y
considerados herramientas de investigación. Ayudan en el diagnóstico, ya
que pueden ser positivas cuando pruebas cutáneas son negativas.
 Especificidad para mayoría de las clases de fármacos parece ser muy
buena (> 95%), pero la sensibilidad debe mejorarse.
 Cuando esté disponible, pueden ser útiles para evaluar pacientes con
exantema maculopapular, pustulosis exantematosa aguda generalizada,
DiHS / DRESS y exantema flexural.
 Sensibilidad de las pruebas basadas en expansión celular, activación
celular o liberación de Citocinas, es alta en DiHS / DRESS pero baja en
reacciones de ampollas.
  El rol de las pruebas que evalúan reacciones citotóxicas inducidas por
fármacos, puede ser interesante para reacciones cutáneas ampollosas,
hepatitis o nefritis inducida por fármacos aisladas, donde pruebas cutáneas
a menudo son negativas.
DESAFÍO GRADUAL (PRUEBA DE PROVOCACIÓN DE FÁRMACOS)
Implica administración de un medicamento a un paciente de manera gradual bajo
una estrecha observación. Se basa en el principio de que se necesita una cierta
cantidad de medicamento para provocar síntomas.
Indicaciones:
Se utiliza para excluir la alergia al medicamento en cuestión, y es más apropiado
para un paciente que es poco probable que sea alérgico a ese medicamento.
No debe realizarse en paciente con respuesta positiva en una prueba previa de
alergia a medicamentos (cutánea o in vitro).
Esta prueba no modifica la respuesta alérgica al medicamento ni previene
reacciones recurrentes. Por lo tanto:
 Pacientes que toleran un medicamento después de esta prueba, muestran
que no son alérgicos al medicamento administrado a la dosis utilizada.
 El procedimiento de provocación en paciente con sospecha de alergia a
medicamentos mediada por IgE, puede inducir anafilaxia y debe realizarse
por un experto en entorno equipado para manejar posibles reacciones.
Contraindicaciones: en pacientes con los sgtes tipos de reacciones:
 Dermatitis ampollosa (Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica)
 Desprendimiento de la piel
 Reacciones de hipersensibilidad generalizada severa que involucran
órganos internos (síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos /
reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos)
 Dermatosis más leves con lesiones de membrana mucosa (Eritema
multiforme)
Pequeñas cantidades del fármaco sospechoso pueden reactivar estas reacciones,
y la respuesta puede aumentar a pesar de que no se administra más fármaco.
Inclusión de dosis de placebo:
 Para excluir reacciones falsas positivas en pacientes con ansiedad u otras
reacciones subjetivas.
  Algunos experimentan reacciones anticipatorias no intencionales
(condicionamiento clásico), después de reacción alérgica verdadera o
experiencia aterradora en asociación con el tratamiento farmacológico.
 Estos pueden ser provocados por dosis de placebo, lo que asegura al
médico y paciente que la respuesta no se debe al medicamento.
Protocolos de desafío:
El ritmo del desafío y grado de precaución ejercido, dependen de probabilidad de
que el paciente sea alérgico, su estabilidad médica, la experiencia y el nivel de
comodidad del médico con el procedimiento. Otras consideraciones incluyen:
 Pacientes no deben ser premedicados con antihistamínicos o
glucocorticoides, ya que estos pueden enmascarar primeros signos de una
reacción alérgica.
 Betabloqueantes que se toman para controlar hipertensión deben
suspenderse durante 24 horas antes de la exposición, ya que estos pueden
interferir con tratamiento de la anafilaxia con epinefrina. En contraste, si se
toman para controlar arritmias, no se deben retener sin consultar a un
cardiólogo.
 Pacientes con asma, EPOC u otras enfermedades pulmonares, deben tener
sus síntomas pulmonares controlados de manera óptima antes de
someterse a un desafío gradual.
Para reacciones inmediatas
Si reacción anterior ocurrió menos de una hora después de administración del
medicamento y existe preocupación de posible reacción dependiente de IgE,
entonces el desafío debe ser realizado por experto en alergias y en entorno
equipado para tratar la anafilaxia.
 Dosis terapéutica inicial debe ser baja, entre 1 / 10,000 y 1/1000,
dependiendo de gravedad de la reacción pasada. Con esta estrategia,
cualquier síntoma que se produzca debe ser leve.
 Se prefiere administración oral si es posible, ya que esta vía se asocia con
síntomas menos graves en comparación con administración intravenosa.
 Se administran dosis multiplicadas por diez cada 30 a 60 minutos hasta que
se alcanza la dosis terapéutica completa. Si aparecen síntomas subjetivos,
el clínico puede proceder más lentamente utilizando aumentos triples para
uno o dos pasos. Una vez alcanzada la dosis terapéutica completa sin
incidentes, terapia continua debe iniciarse inmediatamente con
monitorización adecuada.
Para reacciones retardadas

 Esquemas de desafío para exantema retardado simple a los medicamentos

se realizan en contexto de investigación (documentar sensibilidad) o en un
momento en que paciente necesita activamente el medicamento, el cual
puede aumentarse lentamente y el paciente debe comunicarse con el
médico de inmediato si observa algún evento adverso.
 Procedimientos de provocación están menos estandarizados y se basan en
curso temporal de la reacción del paciente y farmacología del fármaco
involucrado.
 El tiempo entre dosis debe ser lo suficientemente largo como para que
síntomas retrasados tengan tiempo de desarrollarse antes de administrar la
sgte dosis más alta. Algunos protocolos llevan días o incluso semanas.
 Ejm: Procedimiento de desafío para reacciones tardías a cefalosporinas,
consistió en administrar dosis a intervalos semanales, comenzando con
1/100 de una dosis habitual en el día 0, 1/10 en el día 7 y una dosis
estándar en el día 14.
 Sin embargo, algunas reacciones tardías solo se desarrollan después de
varios días a una dosis terapéutica completa o en presencia de infección
viral concomitante.
Valor predictivo negativo de los procedimientos de desafío:
Si paciente tolera desafío de medicamentos, es muy poco probable que ese
medicamento cause síntomas si se toma nuevamente en el futuro. Se ha
examinado este valor para reacciones inmediatas y tardías:
 Estudio examinó valor predictivo negativo de los desafíos de medicamentos
en 203 niños. De estos, 163 fueron sometidos a evaluación de alergia por
reacciones inmediatas o tardías. Todos fueron etiquetados como "no
alérgicos al medicamento" en base a 175 desafíos negativos de
medicamentos, que consisten en una dosis completa del medicamento.

 La reevaluación después de al menos un intervalo de tres meses mostró

que 91 (52%) de los 175 medicamentos analizados se usaron nuevamente:
65 niños tomaron el mismo antibiótico, 20 tomaron el mismo medicamento
AINE, y 6 tomaron otro fármaco. Y se informó reacción inmediata en 5
(5,5%) de estos (4 antibióticos, 1 AINE).
 Un paciente desarrolló reacción anafiláctica y fue positivo en pruebas
cutáneas tras repetirlas, lo que sugiere resensibilización por el desafío o
 error en pruebas cutáneas originales. Los desafíos falsos negativos
restantes fueron reacciones tardías.
 En otros estudios se informaron reacciones recurrentes a pesar de desafíos
negativos anteriores en el 7,6% de 118 adultos reexpuestos al mismo
antibiótico betalactámico. Todas las reacciones fueron no inmediatas y
ninguna grave.
Esto demuestra que los procedimientos de desafío de dosis única tienen valores
predictivos negativos más altos para reacciones inmediatas que para las tardías.
Los desafíos rara vez pueden dar lugar a resensibilización y, por tanto, un desafío
negativo anterior no es garantía de que el medicamento sea tolerado,
especialmente en lo que respecta a las reacciones tardías.
Además, pacientes con reacción anafiláctica reciente a un medicamento, incluso si
pruebas de alergia y desafío son negativos, deben ser tratados nuevamente bajo
vigilancia médica.
OPCIONES PARA EL TRATAMIENTO FUTURO
Hay tres opciones pacientes con alergia a medicamentos confirmada:
1. Administración de un medicamento no relacionado:
 Es la opción más directa, mientras sea seguro y efectivo para el trastorno
en cuestión. Sin embargo, terapias de segunda línea pueden conferir sus
propios riesgos (toxicidades y costos más altos).
 Pacientes alérgicos a la penicilina reciben antibióticos no betalactámicos,
que pueden ser más caros, asociados con efectos secundarios y, en
algunos casos, menos eficaces. Ellos tienen más probabilidades de ser
tratados con vancomicina o quinolonas.
 Uso de antibióticos de amplio espectro contribuye al desarrollo y
propagación de bacterias resistentes a medicamentos.
 Estudio evaluó factores de riesgo para desarrollo de enterococos
resistentes a vancomicina en una unidad de cuidados intensivos médicos
 Quinolonas tuvieron asociación más fuerte con desarrollo posterior de
vancomicina (VRE), mientras que tratamiento con penicilinas / inhibidores
de beta-lactamasa no se asoció con desarrollo de VRE.
 Algunos antibióticos de amplio espectro también están asociados con
infección por Clostridium difficile. Por tanto, uso de medicamentos
alternativos no relacionados, no está exento de riesgos.
2. Administración cuidadosa de un medicamento relacionado.
  Es la segunda alternativa para pacientes alérgicos a medicamentos.
 Probabilidad de reactividad cruzada entre medicamentos similares depende
del tipo de reacción alérgica en cuestión.
 Ejm: Paciente con exantema mediado por células T a amoxicilina, tiene bajo
riesgo de reaccionar a cefalosporina, mientras que paciente con anafilaxia
mediada por IgE a la amoxicilina tiene riesgo mayor si se le administra
cefalosporina.
 El medicamento relacionado puede ser uno para el cual la prueba de la piel
es informativa o puede administrarse inicialmente a través de un desafío
gradual.
3. Desensibilización a la droga culpable
 Es la tercera opción, previsiblemente exitosa para la alergia mediada por
IgE de tipo I, aunque se puede intentar una escalada gradual de la dosis
con éxito variable a varios otros tipos de reacciones farmacológicas
inmunológicas y no inmunológicas.
MANEJO A LARGO PLAZO DE PACIENTES PROPIOS A LA ALERGIA A
MEDICAMENTOS
Una vez identificado una alergia a un medicamento, paciente afectado debe ser
educado sobre cómo evitarlo y se le debe proporcionar lista de los nombres
genéricos y de marca del medicamento culpable, así como los medicamentos de
reacción cruzada.
Pacientes con reacciones potencialmente graves deben llevar tarjetas de billetera,
joyas de identificación o registrarse en servicio de información sobre alergias a
medicamentos.
Algunas personas son vulnerables a reacciones alérgicas a los medicamentos
como resultado de anormalidades genéticas o metabólicas (Síndrome de alergia a
múltiples medicamentos), exposición frecuente y recurrente a los medicamentos
(Antibióticos en fibrosis quística) o ciertos estados de enfermedad relacionados
con la disfunción del sistema inmune (infección por VIH).
En población propensa a alergias a medicamentos, la farmacoterapia requiere
tratamiento especial para evitar eventos adversos y prevenir sensibilización o
resensibilización.
Limite el uso de antibióticos
 Para limitar exposición innecesaria a ellos. Estos incluyen diagnóstico y
tratamiento de afecciones subyacentes que predisponen a las infecciones.
  Ejm: rinitis y asma tratarse agresivamente con aerosoles nasales e
inhaladores de glucocorticoides para minimizar infecciones sinopulmonares,
y diabetes mellitus debe controlarse estrictamente. Con menos frecuencia,
hay inmunodeficiencia no diagnosticada.
 Vacunas apropiadas para la edad deben administrarse y repetirse a los
intervalos recomendados. Evitar exposiciones innecesarias a enfermedades
contagiosas puede ser útil, especialmente en niños y pacientes con
inmunodeficiencia.
 Esfuerzos proactivos para obtener datos de cultivo antes de iniciar los
antibióticos pueden ayudar, al evitar tratamiento de infecciones virales y
minimizar cambios a mitad del mismo en los regímenes de antibióticos.
 Considerar tratamiento a través de reacciones cutáneas leves, como
picazón o erupciones, especialmente al inicio de terapia, cuando
generalmente se requerirá antibiótico alternativo.
 Tratamiento es posible en exantema de inicio tardío, cuando tratamientos
alternativos son problemáticos, y especialista en alergias considera que
exposición continua al medicamento es de bajo riesgo.
 Necesaria vigilancia continua de signos de peligro clínicos y de laboratorio,
puede ser necesario uso concomitante de glucocorticoides (prednisona 0.5
mg por kg) si exantema se intensifica en lugar de mejorar.
Enfoque para iniciar nuevos medicamentos:
 En pacientes propensos a alergia a medicamentos, los nuevos fármacos
deben iniciarse a dosis más bajas de lo normal cuando sea posible,
administración bajo observación médica es a veces necesaria.
 Pacientes que antes adquirieron síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis
epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad inducida por
medicamentos / reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DiHS / DRESS) deben recibir información sobre primeros
síntomas de estas reacciones (fiebre o irritación de mucosa), y cuando
suspender medicamentos de inmediato si aparecen.
 Pacientes con DiHS / DRESS previos, experimentan período de intolerancia
a medicamentos durante semanas posteriores a reacción inicial, por tanto
cualquier medicamento nuevo puede exacerbar los síntomas (exantemas,
hepatitis), a menudo sin pruebas de nueva sensibilización.
 Los síntomas pueden conducir a sospecha de nueva alergia a
medicamentos y limitar aún más el tratamiento. Sin embargo, cuando
 sistema inmunitario está menos activado, nuevos medicamentos son
nuevamente tolerados: fenómeno denominado reacción de "exacerbación".
 Sin embargo, algunos pacientes con DiHS / DRESS previos desarrollan
sensibilizaciones genuinas a nuevos compuestos, y algunos
hipersensibilidad a múltiples fármacos.
 Pacientes con antecedentes de reacciones a medicamentos mediadas por
IgE no deben recibir premedicaciones antes de la escalada gradual de la
dosis de nuevos medicamentos.
 Ni antihistamínicos ni glucocorticoides pueden prevenir anafilaxia mediada
por IgE, y premedicaciones pueden enmascarar síntomas tempranos y
permitir que administración de la dosis sea más rápida de lo aconsejable.
 En contraste, pacientes que han reaccionado con exantemas no
complicados, incluida urticaria leve, a una variedad de medicamentos
diferentes, pueden beneficiarse de administración de antihistamínico
cuando se inician nuevos medicamentos.