Alergia A Antibióticos

Alergia a antibióticos https://translate.googleusercontent.com/translate...
Lanceta Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 13 de junio. PMCID: PMC6563335
Publicado en forma editada final como: NIHMSID: NIHMS1006987
Lanceta. 2019 12 de enero; 393 (10167): 183–198. PMID: 30558872
Publicado en línea el 14 de diciembre de 2018
doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9
Alergia a antibióticos
Kimberly G Blumenthal , 1 Jonny G Peter , 2 Jason A Trubiano , 3 y Elizabeth J Phillips 4
1.
División de Reumatología, Alergia e Inmunología, Departamento de Medicina, Hospital General de
Massachusetts, Boston, MA, EUA; Harvard Medical School, Boston, MA, EE. UU.
2. División de Alergia e Inmunología Clínica, Departamento de Medicina, Universidad de Ciudad del Cabo,
Ciudad del Cabo, Sudáfrica; Unidad de Alergia e Inmunología, Instituto Pulmonar de la Universidad de Ciudad
del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
3.
Departamento de Enfermedades Infecciosas, Austin Health, Melbourne, VIC, Australia; Departamento de
Medicina, Universidad de Melbourne, Melbourne, VIC, Australia; El Centro Nacional de Infecciones en Cáncer,
Centro de Cáncer Peter McCallum, Melbourne, VIC, Australia.
4. Instituto de Inmunología y Enfermedades Infecciosas, Universidad de Murdoch, Murdoch, WA, Australia;
Departamento de Medicina, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, EE. UU.
Colaboradores
KGB realizó la búsqueda bibliográfica y redactó el primer informe de esta Revisión. Todos los autores
contribuyeron igualmente al desarrollo de las imágenes incluidas en esta revisión y participaron en la revisión
crítica del manuscrito.
Autora correspondiente: Prof. Elizabeth J Phillips, Departamento de Medicina, Vanderbilt University Medical
Center, Nashville, TN 37232–2582, EE. UU., elizabeth.j.phillips@vanderbilt.edU
aviso de copyright
Resumen
Los antibióticos son la causa más común de reacciones farmacológicas mediadas por el sistema
inmunitario que ponen en peligro la vida y que se consideran fuera del objetivo, incluida la anafilaxia, y
reacciones adversas cutáneas graves específicas de órganos. Sin embargo, muchas reacciones
antibióticas documentadas como alergias eran desconocidas o no recordadas por el paciente, reacciones
cutáneas no relacionadas con hipersensibilidad a medicamentos, interacciones de infección de
medicamentos o intolerancias a medicamentos. Aunque tales reacciones representan un riesgo
insignificante para los pacientes, actualmente representan una amenaza global para la salud pública. Las
etiquetas de alergia a los antibióticos provocan el desplazamiento de las terapias de primera línea para la
profilaxis y el tratamiento con antibióticos. Una etiqueta de alergia a la penicilina, en particular, se
asocia con un mayor uso de antibióticos de amplio espectro y no β-lactámicos, lo que resulta en un
aumento de los eventos adversos y la resistencia a los antibióticos. La mayoría de los pacientes
etiquetados como alérgicos a las penicilinas no son alérgicos cuando se estratifican adecuadamente para
el riesgo, se prueban y se vuelven a cuestionar. Dada la importancia para la salud pública de la alergia a
1 de 41 3/8/19 10:29
la penicilina, esta revisión proporciona una actualización global sobre la epidemiología, clasificación,
mecanismos y manejo de la alergia a los antibióticos.
Introducción
Los antibióticos pueden provocar reacciones adversas a los medicamentos (RAM) y reacciones de
hipersensibilidad (HSR) a través de una variedad de mecanismos. Las alergias a los antibióticos se
documentan con frecuencia en el registro electrónico de salud, lo que resulta en cambios en el cuidado
de futuras enfermedades infecciosas. Las alergias determinadas incorrectamente pueden dar como
resultado el uso innecesario de antibióticos de amplio espectro o inferiores, lo que representa una
amenaza para la seguridad del paciente y la salud pública. A pesar de estas amenazas, las historias
asociadas con alergias documentadas rara vez se concilian, o actúan, por el equipo de atención médica.
Idealmente, los pacientes con bajo riesgo de alergia tendrían que evaluar su alergia sin la intervención
de un especialista, y los pacientes de alto riesgo serían remitidos para pruebas de diagnóstico de alergia
y tendrían implicados mecanismos de reacción potenciales. Si bien algunas investigaciones sobre
alergias son pruebas de diagnóstico validadas y aprobadas por los organismos gubernamentales a nivel
mundial, muchas pruebas de hipersensibilidad a medicamentos mediadas inmunológicamente continúan
bajo investigación.
En esta revisión, proporcionamos una perspectiva global sobre las alergias a los antibióticos, con un
enfoque en la clasificación actualizada, la epidemiología, el efecto sobre la salud pública, el diagnóstico
y el manejo. También asesoramos sobre los pasos cruciales necesarios para combatir adecuadamente las
etiquetas de alergia a la penicilina no verificadas como una amenaza emergente para las personas y la
salud pública.
Clasificación, presentación y mecanismo.

Las RAM incluyen cualquier efecto adverso de la medicación experimentado a dosis terapéuticas
normales del fármaco, y las HSR son RAM que están mediadas inmunológicamente. A medida que
mejora nuestra comprensión mecanicista de las RAM, se hacen evidentes las limitaciones de las
clasificaciones de RAM anteriores. En consecuencia, se ha propuesto una clasificación de alto nivel de
las reacciones dentro del objetivo y fuera del objetivo, con una mayor categorización de las reacciones
inmunes y no inmunes fuera del objetivo ( figura 1 ). [ 2 , 3 ] Tanto los efectos dentro del objetivo como
fuera del objetivo pueden mostrar relaciones de concentración-exposición que pueden diferir entre los
individuos, debido a factores adquiridos o genéticos del huésped. El tipo y la intensidad de la
interacción entre el medicamento y el objetivo pueden relacionarse tanto con la dosis como con la
duración del tratamiento. Esta clasificación reconoce que en muchas RAM, por ejemplo, la lesión
hepática inducida por fármacos, la etiopatogenia no se debe a un mecanismo singular. La focalización
de las diferencias celulares eucariotas y procariotas por los antibióticos significa que hay pocas ADR
antibióticas verdaderas en el objetivo, que se deben a un aumento de la acción terapéutica y
farmacológica conocida de un medicamento. Las consecuencias negativas de alterar las comunidades
microbianas comensales, como la diarrea asociada a antibióticos o la infección por Clostridioides
difficile , son quizás una excepción. Algunas reacciones adversas fuera del objetivo están directamente
mediadas por el sistema inmunitario y asociadas con la memoria inmunológica de duración variada
(hipersensibilidad al fármaco), mientras que otras sin memoria inmunológica pueden tener un fenotipo
inmunológico, como la activación de los mastocitos no mediada por IgE observada con el uso de
fluoroquinolonas. En este esquema, la hipersensibilidad farmacológica mediada inmunológicamente
comprende las RAM fuera del objetivo mediadas por anticuerpos y células T.
2 de 41 3/8/19 10:29
Figura 1:
La clasificación de ADRS dentro y fuera del objetivo El panel rosa ilustra un ejemplo de ADR dentro del
objetivo. El panel azul (izquierda) ilustra los efectos fuera del objetivo no mediados inmunológicamente:
toxicidad celular directa o alteración de la fisiología normal, interacción con receptores no inmunes e
interacción con receptores inmunes (por ejemplo, activación de mastocitos no mediada por IgE a través de
Receptores acoplados a proteína G). El panel azul (derecha) muestra respuestas inmunitarias adaptativas
mediadas inmunológicamente (reacciones inmediatas mediadas por anticuerpos [p. Ej., IgE] o reacciones
retardadas mediadas por células T). La predisposición a las reacciones tanto dentro como fuera del objetivo
está impulsada por la variación genética, pero también por factores ecológicos que pueden variar a lo largo
de la vida de un individuo. RAM = reacción adversa al fármaco. Oferta = muerte de dominio interactivo
BH3. C difficile = Clostridioides difficile . ER = retículo endoplásmico. FcεR1 = receptor de IgE de alta
afinidad. HSR = reacción de hipersensibilidad. MRGPRX2 = miembro del receptor X2 acoplado a proteína
G relacionado con MAS. PKC = proteína quinasa C. PLCβ = fosfolipasa C β. ROS = especies reactivas de
oxígeno. TCR = receptor de células T. UPR = respuesta de proteína desplegada. * Depende de la dosis.
Reproducido de Peter et al. [ 2 ]
Otros marcos de HSR, incluidos los mecanismos de hipersensibilidad de Gell y Coombs (p. Ej., HSR de
tipo I a IV) y la cronología y el inicio de la reacción (inmediata versus tardía), siguen siendo
clínicamente importantes. Los HSR antibióticos inmediatos pueden estar mediados por IgE o por otros
factores ( figura 1 , tabla ). Las vías de las reacciones mediadas por IgE están bien descritas. [ 6 ]
Recientemente se ha aclarado aún más un mecanismo para algunas reacciones no impulsadas por IgE,
anteriormente llamadas pseudoalérgicas o anafilactoides. Un receptor en los mastocitos murinos,
Mrgprb2, el ortólogo del receptor MRGPRX2 acoplado a la proteína G humana, era necesario para
ciertas reacciones farmacológicas no mediadas por IgE. [ 5 ] La vancomicina y las fluoroquinolonas son
los activadores de mastocitos más comúnmente reconocidos que causan reacciones no mediadas por IgE
3 de 41 3/8/19 10:29
a los antibióticos, [ 8 ] , [ 9 ] produciendo así una reacción con un fenotipo inmunológico, pero sin
memoria inmunológica. Típicamente, las reacciones no IgE tienen menos sintomatología cardiovascular
e hipotensión, pero por lo demás no se distinguen fácilmente de la alergia mediada por IgE ( tabla ). [ 10
]
Tabla 1.
Reacciones no mediadas por IgE *
Fenotipo (s) Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Diagnóstico

inicio antibióticos
No Enrojecimiento, Estimulación Síntomas Minutos a <1 Vancomicina, Historia y

mediado picazón, directa de cutáneos >>> hora fluoroquinolonas examen
por IgE urticaria, mastocitos o síntomas (generalmente físico, la
angioedema activación de respiratorios >> durante la triptasa sérica
Ocasionalmente basófilos síntomas infusión) de los
puede MRGPRX2 cardiovasculares mastocitos
presentarse implicado para después de la
como anafilaxia ciertos reacción suele
degranuladores ser normal
directos de Desafío
mastocitos farmacológico
típicamente
negativo con
dosis más
baja (reacción
dependiente
de la dosis)
Abrir en una ventana separada
*
Anteriormente llamadas reacciones pseudoalérgicas o anafilactoides.
Abreviaturas : IgE, inmunoglobulina E; MRGPRX2, miembro del receptor acoplado a proteína G relacionado con
MAS X2.
Las HSR retrasadas están mediadas por células T o anticuerpos distintos de IgE ( tabla ). Las citopenias
mediadas por anticuerpos, como la anemia hemolítica, la neutropenia y la trombocitopenia (Gell y
Coombs Tipo II), y la enfermedad del suero (Gell y Coombs Tipo III), son poco comunes. Los HSR
específicos de órganos para antibióticos a menudo involucran el hígado (p. Ej., Lesión hepática inducida
por fármacos), riñón o ambos (p. Ej., Nefritis intersticial aguda). [ 3 ] La reacción mediada por células T
más común a los antibióticos es la erupción maculopapular, que se considera una HSR de tipo IVb (
tabla ). [ 11 ] Este es el mecanismo de la erupción farmacológica observada con el uso de
4 de 41 3/8/19 10:29
aminopenicilina. Otros HSR cutáneos específicos de antibióticos incluyen erupciones fijas de fármacos,
informadas por tetraciclinas, sulfonamidas, β-lactámicos, vancomicina y fluconazol. [ 2 ] Las erupciones
generalizadas de drogas fijas pueden tener ampollas e imitar el síndrome de Stevens-Johnson o la
necrólisis epidérmica tóxica. [ 7 ] La vancomicina es la causa antibiótica más común de la enfermedad
ampollosa IgA lineal, una reacción cutánea adversa ampollosa que también puede imitar el síndrome de
Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. [ 12 ] Los principales fenotipos de reacción adversa
cutánea severa (SCAR) incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la
reacción a los medicamentos, el síndrome de eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y la pustulosis
exantematosa aguda generalizada, que se detallan en la tabla. [ 1 , 2 ]
Además de causar HSR a través de mecanismos inmunológicos, los medicamentos también pueden ser
implicados como la causa a través de la asociación coincidente con un exantema viral o mediante
interacciones de infección de medicamentos. [ 13 ] Un ejemplo notable de una interacción fármaco-
infección es la erupción cutánea observada con el virus de Epstein-Barr y el tratamiento con amino-
penicilina, presente en al menos el 30% de dichos pacientes. [ 14 ] Las infecciones bacterianas (p. Ej.,
Erupción cutánea y mucositis asociadas con Mycoplasma pneumoniae) y virales (p. Ej., Virus del
herpes simple) están directamente relacionadas con la aparición de eritema multiforme que simula el
síndrome de Stevens-Johnson. [ 13 ] Una enfermedad más tradicional que se asemeja al síndrome de
Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica también se ha asociado con virus como Coxsackie
A6. [ 15 ] La reactivación viral al herpesvirus humano (HHV) 6 y 7, el citomegalovirus y el virus de
Epstein-Barr se ha descrito y se cree que ocurre como consecuencia de la expansión reguladora de las
células T y la desregulación inmune asociada con DRESS, en lugar de como un desencadenante del
síndrome DRESS. [ 13 ]
Epidemiología
Reacciones adversas a medicamentos y reacciones de hipersensibilidad.
Las RAM representan más del 3% de los ingresos hospitalarios [ 16 ] y complican la atención
hospitalaria del 10 al 20% de los pacientes hospitalizados. [ 17 , 18 ] Los HSR de fármacos comprenden
hasta el 20% de los ADR y se informan en aproximadamente el 8% de las poblaciones generales. [ 19 ,
20 ]
Las reacciones cutáneas, que incluyen erupción cutánea y urticaria, son los HSR más comúnmente
reportados. [ 21 , 22 ] Aunque la mayoría de los pacientes están marcados con una alergia a los
antibióticos en el momento del ingreso al hospital, se encontró que las HSR cutáneas de nueva aparición
afectan aproximadamente al 2% de los pacientes hospitalizados. [ 11 ] Las alergias graves e inmediatas
son poco frecuentes; sin embargo, la anafilaxia comprendió el 3% de las reacciones documentadas en
un repositorio de alergias de registros electrónicos de salud de EE. UU. [ 21 ]
Los primeros estudios identificaron los antibióticos, particularmente los β-lactámicos, como los
culpables más comunes de HSR. [ 11 ] Sin embargo, los antibióticos HSR se diagnostican fácilmente de
manera errónea porque existen explicaciones alternativas para las erupciones (p. Ej., Infecciones de
virus como Herpesviridae o bacterias como Streptococcus pyogenes e interacciones de infección de
drogas). [ 14 , 22 ] , [ 23 ] Las etiquetas de alergia a los antibióticos, que están documentadas en los
registros de salud pero no verificadas, también pueden registrarse incorrectamente en las historias
clínicas de los pacientes después de una reacción no inmunológica, como malestar gastrointestinal,
dolor de cabeza o fatiga. [ 21 ]
Las β-lactamas, que incluyen penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas ( figura 2 ),

son las clases de antibióticos más comunes que causan HSR. [ 24 , 25 ] Las reacciones adversas
5 de 41 3/8/19 10:29
β-lactama se documentan en el 5–15% de las historias clínicas de los pacientes. [ 25 , 26 ] Los antibióticos
de sulfonamida son otra alergia a los antibióticos comúnmente reportada, con reacciones adversas
documentadas en 2 a 10% de los casos. [ 24 - 26 ] Los pacientes etiquetados como alérgicos a las sulfas
podrían haber tenido una reacción previa a los antibióticos de sulfonamida o una sulfonamida no
antibiótica, y en particular no hay reactividad cruzada entre los antibióticos de sulfonamida y las
sulfonamidas no antibióticas. [ 27 ] Los antibióticos de sulfonamida están implicados en erupciones
benignas mediadas por células T y SCAR. [ 1 , 28 ] Un tercio de los casos reportados de síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica documentados en los registros electrónicos de salud se
atribuye a los antibióticos de sulfonamida. [ 25 , 29 ]
Figura 2:
Estructura de β-Lactam y reactividad cruzada Los antibióticos de β-Lactam incluyen penicilinas,

cefalosporinas, carbapenems y monobactams. La reactividad cruzada es posible a través del anillo central
de β-lactama, el anillo adyacente de tiazolidina (penicilina) o dihidrotiazina (cefalosporina), y también de
un grupo de cadena lateral, R1 o R2 (panel izquierdo). Las cefalosporinas tienen un grupo R1 y R2 y las
penicilinas solo un R1. A pesar de los variados mecanismos, la verdadera reactividad cruzada se basa en
gran medida en las cadenas laterales R1. Las cadenas laterales idénticas en pacientes con alergia mediada
por IgE presentan el mayor riesgo. Sin embargo, la reactividad cruzada de las cadenas laterales que son
similares, pero no idénticas, y de la similitud del grupo R2 es posible y se informa. El panel central muestra
la estructura y las tasas de reactividad cruzada entre penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y
monobactamas. El panel derecho detalla las consideraciones de reactividad cruzada clínicamente más
importantes. * Excepto las aminopenicilinas y cefalosporinas de grupo compartido. † Las monobactamas
no tienen reactividad cruzada compartida con otras β-lactamas, con la excepción de aztreonam y
ceftazidima, que comparten un R1 idéntico. • La amoxicilina y la ampicilina son aminopenicilinas
estructuralmente similares y deben considerarse clínicamente reactivas entre sí y con las cefalosporinas
respectivas con los grupos R1 compartidos que figuran en la figura. Existen consideraciones similares para
las aminocefalosporinas.
Otras alergias a los antibióticos notables que causan HSR son las fluoroquinolonas, los macrólidos, las
6 de 41 3/8/19 10:29
tetraciclinas y los glucopéptidos. [ 25 , 30 ] Aunque estas clases de antibióticos generalmente causan

reacciones cutáneas, el glucopéptido vancomicina también es el antibiótico más común implicado en
reacciones no mediadas por IgE y hasta en un 40% de los casos de síndrome de DRESS. [ 12 , 29 , 31 - 34
]
antibióticos β-lactama
La penicilina se usó por primera vez ampliamente en la década de 1940, con informes de
hipersensibilidad inmediata a medicamentos que surgieron poco después. [ 34 ] Las alergias informadas
a las penicilinas en forma temprana incluyeron reacciones de inyección, reacciones similares a la
enfermedad del suero y erupciones cutáneas mediadas por células T retardadas. Los estudios confirman
una velocidad de reacción de penicilina aproximada de 0 · 5% a 5 · 0% de las administraciones. [ 8 , 11 ]
Hoy, del 5% al 15% de los pacientes en los países desarrollados tienen una etiqueta de alergia a la
penicilina. [ 24 - 26 , 35 ] Las aminopenicilinas, en gran parte administradas por vía oral, se han utilizado
desde la década de 1970. Aunque se reconocen como la causa más común de erupciones tardías
inducidas por medicamentos e interacciones virales de medicamentos, [ 14 ] con poca frecuencia causan
verdaderas reacciones mediadas por IgE.
En los EE. UU., Las RAM de cefalosporina están documentadas en 1 a 2% de las historias clínicas de
los pacientes, [ 36 ] siendo la erupción la reacción más comúnmente reportada. El uso de carbapenems es
poco común en todo el mundo y a menudo está restringido por los programas de administración de
antimicrobianos, debido a la actividad y formulación de amplio espectro de los fármacos como
antibióticos parenterales e intramusculares. Como tal, los ADR y HSR informados por carbapenems son
sustancialmente más bajos que los informados por penicilinas y cefalosporinas. [ 24 , 25 ]
HSR mediadas por β-lactama IgE
Aunque las reacciones mediadas por IgE no son infrecuentes en pacientes tratados con penicilina, la
anafilaxia es rara (aproximadamente 0 · 001% para exposiciones parenterales y 0 · 0005% para
exposiciones orales). [ 37 , 38 ] Las HSR de penicilina mediadas por IgE son menos frecuentes hoy que
lo descrito anteriormente, y la prevalencia de la anafilaxia por penicilina también ha disminuido con el
tiempo. [ 39 ] Hubo una reacción mortal de amoxicilina en el Reino Unido durante el período de 1972 a
2007. [ 37 ] La epidemiología cambiante de la alergia a la penicilina mediada por IgE podría atribuirse a
formulaciones más nuevas y menos alergénicas y cambios en la ruta de administración. [ 40 , 41 ] Los
antibióticos de penicilina comúnmente recetados hoy en día se usan por vía oral, como para faringitis
bacteriana, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio inferior o infecciones de piel y tejidos blandos.
Además de la administración oral, las cefalosporinas son antibióticos vitales intramusculares (p. Ej.,
Ceftriaxona) y parenterales (p. Ej., Cefazolina, cefepima, ceftriaxona). La cefalosporina cefazolina se
identifica como un agente causal común en la anafilaxia perioperatoria en países donde está disponible
y se usa con frecuencia (EE. UU., Canadá, Reino Unido, Francia, Australia, Sudáfrica y partes del
sudeste asiático y América del Sur). [ 8 ]
Otros β-lactámicos HSR
La reacción más común de β-lactama es una erupción de tipo tardío, a menudo una erupción mediada
por células T. Las β-lactamas también son los principales culpables de las reacciones séricas similares a
las enfermedades observadas que se deben a las cefalosporinas, a menudo cefaclor y penicilinas,
típicamente con dosis altas de penicilina parenteral. [ 8 ]
Los SCAR son las HSR no inmediatas más graves y se pueden atribuir a los antibióticos en un cuarto a
7 de 41 3/8/19 10:29
la mitad de los casos. [ 33 , 42 ] Un estudio reciente en los Estados Unidos calculó una incidencia anual
por millón de habitantes de 8 · 61–9 · 69 casos para el síndrome de Stevens-Johnson, 1 · 46–1 · 84 casos
para el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica solapamiento, y 1 · 58–2 · 26
casos de necrólisis epidérmica tóxica. [ 43 ] Los antibióticos, incluidas las penicilinas, se informan como
culpables del SCAR, pero también son fármacos comunes que se inician con el primer signo del
síndrome de Stevens-Johnson y el prodrome de necrólisis epidérmica tóxica que imita una infección. [
32 ] Las enfermedades similares al síndrome de Stevens-Johnson y no inducidas por medicamentos,
como el eritema multiforme, a menudo se clasifican erróneamente como síndrome de Stevens-Johnson,

y los antibióticos anti-bióticos y antiinflamatorios no esteroideos introducidos durante la etapa
prodrómica. de enfermedad puede estar implicado como causante. [ 7 ] Los pacientes con SCAR
asociado a antibióticos a menudo son tratados con más de un antimicrobiano en el momento del
diagnóstico. Las aminopenicilinas y las cefalosporinas causan SCAR de forma poco frecuente, pero
pueden estar implicadas cuando la causalidad del fármaco no está clara. [ 28 ] En un estudio de EE. UU.
De más de 800 000 pacientes expuestos a más de 1 millón de cefalosporinas, se documentaron tres
casos de SCAR asociados con cefalosporina, pero los pacientes tomaron otros medicamentos que
también podrían haber causado el SCAR. [ 44 ]
Grupos especiales de pacientes
La frecuencia de alergia a medicamentos documentada es más alta en mujeres, personas de ascendencia

europea autoinformada, adultos y pacientes hospitalizados. [ 20 , 24 ] El predominio femenino ha sido
estable en múltiples estudios para alergias reportadas, especialmente para alergias a antibióticos, pero
no se ha demostrado ningún efecto sexual en los niños. [ 24 , 25 , 45 ] Los pacientes cuya ascendencia
autodeterminada es europea informan más HSR mediadas por IgE. [ 39 ] Las asociaciones genéticas para
el riesgo de SCAR a medicamentos específicos son más relevantes en ciertas poblaciones en las que las
frecuencias alélicas son más altas, por ejemplo, el chino Han o el africano negro autoinformado ( tabla
). [ 1 ] Los adultos tienen más alergia a los medicamentos autoinformada debido a la mayor exposición
acumulativa a los medicamentos (es decir, el factor de riesgo de alergia a medicamentos más fuerte).
Casi una cuarta parte de los pacientes ingresados en el hospital tienen una RAM antibiótica
documentada en la sección de alergia de sus registros electrónicos de salud. [ 46 ] Las etiquetas de
alergia tanto a la penicilina como a la cefalosporina son más comunes entre los pacientes hospitalizados
y aquellos relacionados con la atención ambulatoria en curso, en comparación con los pacientes
ambulatorios de visita única. [ 24 , 44 ] Internacionalmente, una etiqueta de alergia a la penicilina entre
los pacientes ingresados en el hospital oscila entre el 6% (Países Bajos) y el 19% (Canadá), aunque los
datos de los países de bajos y medianos ingresos son escasos. [ 35 , 46-48 ]
Se considera que los pacientes con alergias documentadas a múltiples medicamentos o antibióticos no
relacionados tienen un síndrome de alergia a múltiples medicamentos, que afecta al 1–5% de los
pacientes que buscan atención médica. [ 22 , 49 ] Dichos pacientes podrían tener más depresión, ansiedad
y enfermedades somáticas, pero este síndrome podría tener una base biológica en factores diferenciales
de liberación de histamina, tolerancias de pequeños químicos, liberación de interferón gamma inducida
por fármacos o CD4 preactivado Células T [ 49 ] Los pacientes con síndrome de alergia a múltiples
medicamentos tienen etiquetas de alergia que interfieren con la atención médica óptima y a menudo
tienen síntomas subjetivos cuando se evalúan formalmente las alergias a medicamentos. [ 24 , 49 ]
Se observa una alta prevalencia (23–35%) de alergia a antibióticos informada en pacientes con cáncer. [
50 , 51 ]
Los pacientes con VIH / SIDA también tienen una alta frecuencia de alergia a medicamentos
(hasta uno de cada cuatro); Estos pacientes tienen de 10 a 100 veces más reacciones cutáneas causadas
por medicamentos (incluidos los SCAR) que las personas sin VIH / SIDA, especialmente por los
8 de 41 3/8/19 10:29
antibióticos de sulfonamida. [ 52 , 53 ] Más del 10% de los pacientes con VIH tienen una alergia o
intolerancia a los antibióticos sulfonamida, [ 54 ] aunque los datos de las poblaciones endémicas son
insuficientes. En comparación con los pacientes sin fibrosis quística, los pacientes con fibrosis quística
tienen una incidencia tres veces mayor de alergia a los antibióticos, y aproximadamente un tercio de los
pacientes informan una alergia a los antibióticos. [ 55 ] Si bien esta alta frecuencia podría estar
relacionada con las altas interacciones entre medicamentos e infecciones o la necesidad de un
tratamiento antibiótico parenteral en dosis altas, la mayoría de las reacciones en pacientes con fibrosis
quística no están mediadas por IgE. [ 56 ]
Etiquetas de alergia a antibióticos no verificadas

La mayoría de los pacientes etiquetados con alergia a los β-lactámicos no son alérgicos (es decir, toleran
la penicilina y los medicamentos relacionados). [ 57 ] Esta etiqueta errónea ocurre por una variedad de
razones. Primero, la reacción original podría no haber sido una alergia (podría haber intolerancia, un
exantema viral o una interacción fármaco-infección). Incluso si la reacción original fuera inmunológica,
podría no repetirse con un nuevo desafío. Las reacciones mediadas por IgE a β-lactámicos pueden
disminuir con el tiempo; aproximadamente el 80% de los pacientes que son positivos para una prueba
cutánea de penicilina y el 60% de los que son positivos para una prueba cutánea de cefalosporina ya no
son sensibles, según lo medido por las pruebas cutáneas después de un período de 10 y 5 años,
respectivamente. [ 58 , 59 ] Las reacciones retardadas leves que en muchos casos fueron mediadas por
células T no ocurren de manera confiable con el re-desafío; [ 60 - 62 ] tales reacciones, por lo tanto, no
representaban respuestas inmunes adaptativas o eran respuestas inmunes que se perdían en ausencia de
exposición continua al fármaco.
Entre los pacientes ingresados en el hospital con una alergia a la penicilina documentada que fueron
sometidos a pruebas cutáneas y sometidos a prueba, el 95% no eran alérgicos y fueron desetiquetados. [
63 ] Los
pacientes ambulatorios con alergias a la penicilina documentadas también han sido en gran
medida (> 98%) tolerantes a la penicilina. [ 64 , 65 ] Sin embargo, existe una notable variación global en
la frecuencia de alergia a la penicilina mediada por IgE confirmada. Aunque algunas variaciones
internacionales podrían estar vinculadas a patrones diferenciales de prescripción de antibióticos, otras
variaciones podrían explicarse por diferencias en la selección de pacientes o diferencias demográficas y
genéticas. Por ejemplo, los estudios europeos confirman la alergia a la penicilina en 18% a 30% de los
pacientes evaluados, aunque la alergia confirmada podría incluir diagnósticos in vitro. [ 66 , 67 ]
Los niños pueden tener una incidencia aún menor de alergia verdadera a los β-lactámicos porque la
alergia observada podría haberse confundido con un exantema viral. Se determinó que la mayoría de los
niños con alergias documentadas a β-lactámicos que se presentaron en un departamento de emergencias
de los EE. UU. (76%) tenían antecedentes de alergia de bajo riesgo, con poca probabilidad de
representar alergia verdadera. [ 68 , 69 ] Los protocolos en niños han incluido recientemente un desafío de
amoxicilina en un solo paso sin pruebas cutáneas previas y más del 90% no tuvo reacciones inmediatas.
[ 61 , 70 ]
Aunque no existen pruebas cutáneas validadas para antibióticos sin penicilina, las pruebas cutáneas con
concentraciones no irritantes y los procedimientos de prueba han identificado que el 11% de los
pacientes estadounidenses en un estudio [ 71 ] y menos del 1% en otro [ 72 ] eran alérgicos a Se informó
que el medicamento causó una alergia que provocó una evaluación especializada. En estudios europeos,
menos del 20% de los pacientes con reacciones reportadas tienen su alergia confirmada. [ 73 ] Por lo
tanto, más del 80% de los pacientes atendidos por especialistas en alergias para la evaluación de alergias
a antibióticos sin penicilina probablemente sean tolerantes. Aunque estos pacientes también podrían
9 de 41 3/8/19 10:29
beneficiarse de las evaluaciones de alergia a medicamentos para confirmarlos o descartarlos, hasta la

fecha, no hay datos directos que respalden la necesidad de tales evaluaciones para mejorar la calidad, la
seguridad y la salud pública.
Efecto de las etiquetas de alergia a antibióticos

La evaluación precisa y la documentación posterior de las alergias a los antibióticos es un mecanismo
clave para garantizar que los pacientes no reciban un medicamento al que sean alérgicos. Sin embargo,
la mayoría de las etiquetas de alergia son falsas y menos del 1% de las alergias a antibióticos notificadas
en todo el mundo se interrogan a través de métodos de evaluación de alergias, a pesar de las
consecuencias negativas conocidas de las etiquetas erróneas de alergia para pacientes, sistemas de salud
y comunidades.
Efecto en pacientes
Los pacientes con solo una alergia a la penicilina documentada reciben antibióticos alternativos que son
de más amplio espectro y tienen menor eficacia o mayores efectos secundarios, como vancomicina,
clindamicina, gentamicina y fluoroquinolonas. [ 47 ] Se utilizan alternativas incluso cuando se indican
β-lactámicos. [ 74 , 75 ] Los pacientes hospitalizados canadienses con una etiqueta de alergia a
β-lactámicos tenían un riesgo tres veces mayor de eventos adversos, en comparación con los pacientes
sin una alergia documentada a β-lactámicos. [ 48 ]
Efecto sobre las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria.
Las alergias a los antibióticos tienen un fuerte impacto en el desarrollo de infecciones asociadas a la
atención médica, que son importantes a nivel mundial y uniforme para los pacientes, los hospitales y los
sistemas de atención médica. Estas infecciones se controlan con fines de calidad, seguridad y salud
pública. [ 76 ]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Consideran que las
infecciones por C difficile son una amenaza urgente para la salud pública con más de medio millón de
casos anualmente. [ 77 ] La prevalencia de este tipo de infección aumentó en un 23% en pacientes
estadounidenses ingresados en el hospital con etiquetas de alergia a la penicilina en comparación con
aquellos sin una etiqueta de alergia a la penicilina. [ 78 ] Los pacientes con alergia a la penicilina en una
cohorte del Reino Unido tuvieron un aumento del 26% en la incidencia de infección por C. difficile, en
comparación con los comparadores compatibles después del ajuste por otros factores de riesgo de C.
difficile conocidos. [ 79 ] Más de un tercio del mayor riesgo de C difficile en pacientes con alergia a la
penicilina fue atribuible al posterior uso de antibióticos alternativos β-lactámicos, con el uso posterior
de fluoroquinolona solo responsable de más del 10% del aumento del riesgo. [ 79 ]
Las infecciones que ocurren después de la operación, denominadas infecciones del sitio quirúrgico,
representan casi la mitad de las infecciones asociadas a la atención médica [ 80 ] y dan como resultado
una importante morbilidad del paciente. [ 81 ] Cuando los pacientes con etiquetas de alergia a la
penicilina contraen infecciones en el sitio quirúrgico, la causa puede ser la elección de antibióticos
profilácticos perioperatorios inferiores. [ 82 ] Para la mayoría de los procedimientos quirúrgicos, los
betalactámicos cefazolina o cefoxitina son los antibióticos perioperatorios preferidos. [ 83 ] Para los
pacientes que informan una alergia previa a la penicilina, los antibióticos no β-lactámicos clindamicina,
vancomicina o teicoplanina a menudo se administran, a pesar de que hay una reactividad cruzada muy
limitada y no comprobada entre penicilinas y cefazolina en pacientes con una IgE documentada alergia
mediada a la penicilina ( figura 2 ). [ 84 ] Entre los 8385 pacientes perioperatorios en los EE. UU., Las
10 de 41 3/8/19 10:29
etiquetas de alergia a la penicilina dieron como resultado un 50% más de probabilidades de infecciones
del sitio quirúrgico atribuidas a la elección o el momento de la antibioterapia perioperatoria, en
comparación con los pacientes sin una etiqueta de alergia a la penicilina. [ 82 ] Los antibióticos
alternativos no β-lactámicos, como la clindamicina y la vancomicina, también pueden conferir secuelas
negativas adicionales, incluidas infecciones postoperatorias por C difficile [ 85 ] y reacciones no
mediadas por IgE respectivamente, incluso cuando se usan con moderación en el entorno
perioperatorio. [ 86 , 87 ]
Efecto sobre la resistencia a los antibióticos.
Cada año en los EE. UU., Al menos 2 millones de personas se infectan con bacterias resistentes a los
antibióticos, y al menos 50 000 estadounidenses y europeos mueren anualmente como resultado directo
de estas infecciones. [ 77 , 88 ] Un informe del Reino Unido predijo que 10 millones de personas en todo
el mundo podrían morir por resistencia a los antimicrobianos por año para 2050. [ 88 ] Algunos de los
patógenos resistentes más comunes incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y
Enterococos resistentes a vancomicina (VRE) ) Un estudio anterior documentó un 14% de prevalencia
aumentada de MRSA y un 30% de prevalencia aumentada de VRE en pacientes hospitalizados con
alergia a la penicilina que coinciden con aquellos sin etiqueta de alergia a la penicilina. [ 78 ] Un estudio
del Reino Unido identificó que una etiqueta de alergia a la penicilina confería un aumento del 69% en la
incidencia de MRSA [ 79 ] y el 55% del aumento del riesgo era atribuible a la administración de
antibióticos alternativos β-lactámicos.
Una de las acciones centrales recomendadas para prevenir la resistencia a los antibióticos es mejorar la
prescripción y administración de antibióticos, [ 89 ] que incluye evaluaciones de alergia a la penicilina
como un método para recuperar β-lactámicos de espectro estrecho. [ 90 ] Las directrices internacionales
han comenzado a recomendar evaluaciones de alergia a la penicilina como parte de las intervenciones
de administración de antibióticos. 91 91
Diagnóstico y manejo de sospecha de hipersensibilidad

La evaluación de pacientes con alergias a antibióticos comienza con un historial de alergia que incluye
detalles de los síntomas, el momento de la reacción, el tiempo desde la reacción, el tratamiento de la
reacción y las ingestas relevantes concurrentes con, y desde, la reacción. Cuando sea relevante, revise
los detalles históricos, tales como: descripción precipitada, fotos y biopsia; lista de medicamentos
concomitantes; diagnósticos concomitantes; laboratorio; y se deben obtener detalles de imagen. Aunque
los especialistas en alergias coinciden ampliamente en estos importantes componentes de la historia, se
han desarrollado, respaldado y validado herramientas limitadas de historia de alergia a medicamentos. [
92 ]
Además, las herramientas han sido en gran medida para uso especializado, aunque se necesita una
herramienta práctica de riesgo de historial que use señales de bajo riesgo y de alto riesgo del historial
relevante ( figura 3 ). Las herramientas de historial de alergia a medicamentos para uso general han
incluido el apoyo a la decisión clínica para proveedores de pacientes hospitalizados [ 93 , 94 ] y una
herramienta de historial para pacientes perioperatorios implementada por farmacéuticos. [ 95 ]
11 de 41 3/8/19 10:29
Figura 3:
Historial informado por el paciente para la estratificación del riesgo Cuando se dispone de detalles de
alergia limitados, los detalles históricos informados por el paciente se pueden utilizar para distinguir a los
pacientes con alto y bajo riesgo. En el caso de la alergia a la penicilina, es poco probable que los pacientes
con antecedentes de bajo riesgo sean alérgicos y podrían derivarse a gran escala para evaluaciones de
alergia. Cuando hay detalles disponibles sobre la supuesta reacción, las siguientes preguntas son
componentes importantes del historial de alergia a medicamentos. (1) ¿Cuáles fueron los síntomas?
(manchas elevadas, rojas y con picazón con cada lesión que dura menos de 24 h [urticaria o urticaria];
hinchazón de la boca, ojos, labios o lengua [angioedema]; ampollas o úlceras que afectan los labios, boca,
ojos, uretra, vagina o descamación de la piel [HSR, SCAR de tipo IV graves]; cambios respiratorios o
hemodinámicos [anafilaxia]; dolores en las articulaciones [enfermedad del suero y reacción similar a la
enfermedad del suero]; afectación de órganos como riñones, pulmones o hígado [HSR de tipo IV grave] )
(2) ¿Cuál fue el momento de la reacción después de tomar penicilina [minutos, horas o días después]? ¿Fue
después de la primera dosis o después de múltiples dosis? (3) ¿Hace cuánto tiempo ocurrió la reacción? (4)
¿Cómo se trató la reacción? ¿Hubo necesidad de atención urgente o se administró epinefrina? (5) ¿Ha
tolerado el paciente medicamentos similares, como ampicilina, amoxicilina o cefalexina desde la reacción a
la penicilina?
Potencialmente reacciones mediadas por IgE
Los pacientes con reacciones que son, según la historia, inmediatas y potencialmente mediadas por IgE
12 de 41 3/8/19 10:29
pueden someterse a una evaluación adicional ( figura 4 ). Aunque es apropiado que esta evaluación
inicial y la estratificación del riesgo sean realizadas por personas no especializadas, los pacientes con
reacciones graves inmediatas o tardías deben ser evaluados por el especialista relevante, como un
alergólogo o dermatólogo.
13 de 41 3/8/19 10:29

Figura 4:
Enfoque diagnóstico de la alergia a los antibióticos Las reacciones inmediatas ocurren comúnmente dentro
de 1 h, pero pueden ocurrir hasta 6 h después de la administración del medicamento. La triptasa sérica
extraída 30–90 min después del inicio de la reacción es un biomarcador útil para ayudar a diferenciar la
anafilaxia de la activación de mastocitos no mediada por IgE. Las pruebas de diagnóstico específicas de
14 de 41 3/8/19 10:29
fármacos para reacciones inmediatas incluyen
(A) prueba cutánea epicutanea (es decir, pinchazo, punción o rascado) y (B) prueba cutánea intradérmica.
La definición de una prueba cutánea de penicilina positiva varía a nivel mundial. [ 96 - 98 ] Las reacciones
retardadas generalmente ocurren en más de 6 hy hasta 8 semanas después de la exposición al medicamento
y pueden ocurrir después de la interrupción del medicamento. La prueba de reacciones tardías varía
geográficamente y no está estandarizada. Las pruebas in vivo para detectar reacciones tardías pueden
incluir (C) pruebas de parche, en las que las concentraciones de fármaco no irritante en un vehículo base se
aplican mediante una cámara Finn y cinta adhesiva durante 48 hy se leen a las 96 hy 1 semana, o ( D)
prueba intradérmica retrasada, en la que los resultados se leen 24 hy 48 h después de que se inyecta la
solución del fármaco. El desafío farmacológico, cuando es seguro realizarlo, es a menudo el paso final para
confirmar o excluir una alergia a un medicamento, luego de una prueba negativa epicutánea, intradérmica
inmediata o tardía o parche. En las reacciones inmediatas, los desafíos farmacológicos pueden presentar
una sola dosis completa o graduarse, con 2 a 3 incrementos de dosificación. En las reacciones tardías, la
dosificación puede continuarse durante varios días, pero podría considerarse una exposición innecesaria a
los antibióticos. El desafío farmacológico está contraindicado para el SCAR y la enfermedad de un solo
órgano. Varias opciones de diagnóstico adicionales ex vivo e in vitro están disponibles en algunos centros
de subespecialidad, pero actualmente están al nivel de herramientas de investigación que requieren una
validación adicional. Ver apéndice . ALDEN = un algoritmo para la evaluación de la causalidad del
fármaco en el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. ELISpot = ensayo
inmunosorbente ligado a enzimas. Naranjo = una escala de probabilidad de reacción adversa al
medicamento que se puede utilizar para evaluar la causalidad de cualquier reacción adversa al
medicamento.
PPL = penicilloil-polilisina. RegiSCAR = el grupo del Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas
Adversas a los Medicamentos y la Colección de Muestras Biológicas.
SCAR = reacción adversa cutánea severa.
Para las reacciones que podrían estar mediadas por IgE, se pueden considerar las pruebas cutáneas (
figura 4 , apéndice ). Ver en línea para el apéndice ). Las pruebas cutáneas con antibióticos para
reacciones inmediatas utilizan pruebas epicutaneas (es decir, pinchazos, punciones o rasguños) y
pruebas cutáneas intradérmicas (si el paso epicutáneo es negativo). Para las pruebas cutáneas de
penicilina, la inyección de penicililpolilisina determinante antigénico principal (también conocida como
PPL) se usa [ 8 , 96 , 99 ] y está disponible como PRE-PEN [ 97 ] o kit Diater DAP. [ 98 ] Se realizan
pruebas cutáneas de drogas y antígenos de drogas y se comparan con un control positivo (fosfato de
histamina) y un control negativo (solución salina normal). Las pruebas cutáneas de penicilina han sido
implementadas con éxito por internistas, [ 100 ] médicos de enfermedades infecciosas, [ 101 ] y
farmacéuticos, [ 102 ] principalmente en pacientes con fenotipos de alergia no grave.
Para realizar pruebas cutáneas a los pacientes en busca de reacciones inmediatas a los antibióticos que
no sean penicilina, se utilizan concentraciones no irritantes. [ 103 ] Los antibióticos que generalmente
causan reacciones no mediadas por IgE, como las fluoroquinolonas y la vancomicina, tienen una
activación no específica medible de los mastocitos que hace que las pruebas cutáneas de
hipersensibilidad inmediata sean difíciles de interpretar. [ 8 ]
Los procedimientos de provocación farmacológica, mediante los cuales se administra una dosis
terapéutica del fármaco culpable bajo observación médica, son el estándar actual para excluir la alergia
15 de 41 3/8/19 10:29
mediada por IgE. Los procedimientos de desafío a menudo se realizan usando dosis crecientes de
drogas en uno, dos o tres pasos, y 30 a 60 minutos de observación entre los pasos. Un desafío común
para refutar la alergia a la penicilina mediada por IgE es un desafío de amoxicilina en dos pasos, por
ejemplo, administrar 50 mg de amoxicilina por vía oral con un período de observación de 30 a 60 min.
Si no hay reacción, se administran 500 mg por vía oral, seguido de otro período de observación de
60-90 min. Un desafío común de amoxicilina en un solo paso para pacientes con bajo riesgo de alergia
es simplemente la administración de 250 a 500 mg de amoxicilina a un paciente y observarlos durante
60-120 min. En pacientes con alto riesgo de alergia mediada por IgE, las pruebas cutáneas deben
preceder al desafío farmacológico, cuando esté disponible. La prueba cutánea y el desafío juntos tienen
un valor predictivo negativo de más del 99% para excluir la alergia a la penicilina mediada por IgE. [ 8 ]
Se han implementado procedimientos de desafío farmacológico para pacientes etiquetados con alergia a
la penicilina en pacientes ambulatorios pediátricos, [ 61 , 104 ] reclutas militares, [ 65 ] pacientes
hospitalizados, [ 93 ] y pacientes ambulatorios con alergia. [ 60 , 71 , 72 ]
La reactividad cruzada entre los antibióticos β-lactámicos se ha descrito para HSR mediadas por IgE (
figura 2 ). [ 84 ] Es probable que las primeras formulaciones de cefalosporina estén contaminadas con
penicilina, lo que lleva a altas estimaciones de la reactividad cruzada de β-lactámicos (10%). [ 105 ]
Aunque actualmente se calcula que la tasa de reactividad cruzada es más baja que estas estimaciones
iniciales (2%), [ 8 ] las poblaciones europeas de referencia de alergia han documentado altas tasas de
reactividad cruzada de β-lactama en pruebas cutáneas, predichas por el lado compartido -Estructuras de
cadena. [ 106 , 107 ]
Las pruebas a menudo pueden distinguir una reacción no mediada por IgE de una reacción mediada por
IgE. Si se extrajo una triptasa sérica de mastocitos en el momento de la reacción y se elevó, es probable
un mecanismo de IgE (en lugar de no IgE). [ 8 ] Para la activación clara de mastocitos no mediada por
IgE, las administraciones futuras requieren premedicación, infusiones lentas o alterar la elección del
fármaco ( tabla ). Cuando se excluye un mecanismo de IgE, el uso futuro de antibióticos se considera
seguro; Sin embargo, existen pocos estudios a más largo plazo. Sabemos que los pacientes con alergia
previa a la penicilina que tuvieron una evaluación negativa de la alergia a la penicilina recibieron una
serie posterior de ciclos parenterales de penicilina sin dificultad. [ 108 ] Sin embargo, a pesar de una
evaluación negativa de alergia a IgE, aproximadamente el 3% de los pacientes adultos y hasta el 10% en
pacientes pediátricos [ 61 ] podrían tener una erupción benigna, tardía, posiblemente mediada por células
T al fármaco. [ 109 ] Sin embargo, estas reacciones se consideran cercanas a su incidencia inicial en la
población general. [ 11 ] Aunque algunos alergólogos abogan por desafíos orales prolongados de varios
días de 3, 5 o 7 días para garantizar que no haya evidencia de hipersensibilidad tardía, [ 110 ] los
principios generales de administración de antibióticos advierten contra el uso innecesario de
antibióticos. Por lo tanto, los desafíos prolongados con múltiples medicamentos solo deben emplearse
en pacientes cuidadosamente seleccionados. [ 62 ]
Cuando la alergia mediada por IgE se confirma mediante pruebas cutáneas o provocación con
medicamentos, los pacientes solo pueden recibir el medicamento en cuestión mediante un
procedimiento de inducción de tolerancia o desensibilización ( apéndice ). [ 111 ] Para pacientes cuyo
historial clínico solo es de alto riesgo de alergia mediada por IgE verdadera (p. Ej., Reacciones
inmediatas graves o recurrentes), o en situaciones en las que la anafilaxia representaría un riesgo
inaceptable (p. Ej., Aquellos con enfermedad coronaria o respiratoria inestable estado o embarazo), los
procedimientos de desensibilización pueden usarse sin pruebas cutáneas para administrar de manera
segura una terapia con antibióticos de primera línea a pesar de la alergia. [ 112 ] Las desensibilizaciones
son particularmente beneficiosas para facilitar el uso de antibióticos β-lactámicos cuando las
16 de 41 3/8/19 10:29
alternativas tienen una eficacia inferior (p. Ej., Endocarditis o bacteriemia por Staphylococcus aureus
sensible a meticilina, endocarditis estreptocócica o enterocócica y sífilis en el embarazo). [ 8 , 74 ]
Reacciones no inmediatas
Para reacciones no inmediatas, se pueden usar pruebas intradérmicas retardadas o pruebas de parche (
figura 4 ). La prueba intradérmica retrasada es más conveniente para los pacientes que la prueba de
parche, ya que no se requieren lecturas múltiples y los positivos pueden identificarse dentro de las 24 h.
También parece más sensible que las pruebas de parche para DRESS y pustulosis exantematosa aguda
generalizada. Para el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, en la que las
pruebas intradérmicas tardías están contraindicadas a pesar del bajo riesgo de provocar una reacción
sistémica, la sensibilidad de las pruebas de parche es inferior al 30% y, por lo tanto, no se recomienda a
menos que el beneficio supere cualquier riesgo . La prueba de parche generalmente se evita cuando el
fármaco culpable se puede identificar con alta probabilidad sobre la base de la historia clínica sola. [ 113
- 115 ] La prueba de parche se realiza aplicando un medicamento en una base soluble (generalmente
petróleo), con la eliminación posterior del parche después de 48 hy tomando lecturas de eritema,
induración y erupción vesiculopapular a las 48 h, 96 hy 7 días para maximizar la sensibilidad. Las
pruebas de parche han resultado clínicamente útiles para fenotipos de hipersensibilidad a fármacos
específicos (p. Ej., Pustulosis exantematosa aguda generalizada, erupciones de fármacos fijas
intralesionales) y fármacos culpables (p. Ej., Síndrome de hipersensibilidad abacavir). [ 116 , 117 ]
Para la hipersensibilidad mediada por células T no SCAR, el re-desafío es seguro y la reactividad

cruzada está menos definida. [ 8 ] La administración de pequeñas dosis crecientes durante horas, días y
semanas también se ha utilizado con éxito en pacientes con hipersensibilidad mediada por células T no
SCAR, típicamente para erupciones tardías por un antibiótico de sulfonamida. [ 112 , 118 ]
Para las reacciones severas mediadas por células T, como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrólisis epidérmica tóxica, DRESS y reacciones específicas de órganos, hay pocos datos de
reabsorción antibiótica a largo plazo o reactividad cruzada para guiar la terapia futura. [ 32 ] Sin
embargo, dado que los estudios ex vivo e in vitro han demostrado respuestas inmunes de larga vida, [
119 ] los
pacientes con alergias severas mediadas por células T asociadas con antibióticos deben
abstenerse de volver a exponerse al mismo medicamento e, idealmente , todas las drogas
potencialmente reactivas cruzadas. La excepción a esto es cuando el SCAR ocurre en el contexto de la
terapia con múltiples medicamentos para la tuberculosis, en la cual el beneficio de los desafíos
selectivos a los medicamentos podría superar el riesgo de muerte por una infección tratada
inadecuadamente. [ 53 ] El SCAR debe seguir siendo una parte permanente del historial de alergia de los
pacientes. [ 3 ]
Nuevas herramientas de alergia en investigación
Avanzar en las pruebas de diagnóstico para HSR de drogas requiere distinguir a los pacientes que
supuestamente son alérgicos de aquellos que son verdaderamente alérgicos con estudios posteriores de
fenotipado y traslacionales. Hasta la fecha, esta investigación se ha visto obstaculizada por el etiquetado
desproporcionado de la alergia, la falta de tiempo estándar desde la HSR hasta la presentación clínica a
los especialistas en alergia y la falta de antígenos conocidos para la mayoría de los alérgenos
farmacológicos. A pesar de esto, se están evaluando nuevas herramientas de investigación para HSR
inmediatos y no inmediatos ( apéndice , figura 4 ).
Un llamado global a la acción
17 de 41 3/8/19 10:29
Aunque las evaluaciones de alergia a la penicilina son reconocidas como importantes por una variedad
de organismos gubernamentales, fundaciones y organizaciones profesionales, [ 91 , 120 - 122 ] no existe
un enfoque estándar para la evaluación o documentación de alergia a la penicilina. Sin embargo, ahora
se justifica un enfoque sistemático para eliminar la etiqueta de alergia a la penicilina.
La implementación global de las evaluaciones de alergia a la penicilina debe ser apoyada a escala
internacional para mejorar la calidad y la seguridad de la atención médica brindada a pacientes con
alergias a la penicilina documentadas. La intervención más simple podría ser una herramienta universal
de historia de alergia a medicamentos destinada a mejorar la documentación de alergia e identificar
pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina que deberían someterse a una investigación más a
fondo. Incluso cuando hay detalles limitados de alergia, la mayoría de los pacientes describirán
elementos de historia de bajo riesgo ( figura 3 ). Los pacientes con bajo riesgo son los más apropiados
para el desetiquetado con procedimientos directos de re-desafío. Para los pacientes con un riesgo
moderado de alergia mediada por IgE por antecedentes, se puede eliminar el etiquetado utilizando
primero la prueba cutánea de penicilina, seguida de un desafío farmacológico para aquellos con
resultados negativos en la prueba cutánea. Aunque las pruebas cutáneas de penicilina se desarrollaron
en la década de 1960, y el reactivo primario penicililpolilisina está disponible comercialmente, no existe
una guía clara para su uso a escala mundial. Los no alergólogos necesitan instrucciones y capacitación
sobre cómo realizar e interpretar las pruebas cutáneas.
Dado el gran número de pacientes con alergia documentada a la penicilina, los programas de evaluación
deben priorizar primero a los pacientes inmunocomprometidos, preoperatorios o infectados activamente
y utilizar diferentes métodos para eliminar la etiqueta de alergia a la penicilina en pacientes de bajo
riesgo, como el historial solo, el desafío directo, y pruebas cutáneas. También debe alentarse la
variación según el entorno de tratamiento, ya que existen limitaciones en el entorno de pacientes
hospitalizados que podrían hacer que las pruebas cutáneas sean menos deseables que los desafíos
farmacológicos, [ 93 , 123 ], mientras que en entornos preoperatorios las pruebas cutáneas podrían ser
preferibles a los desafíos directos. [ 124 - 126 ] Existen algoritmos de tratamiento, cuestionarios y
sistemas electrónicos de apoyo a la decisión clínica para pacientes con alergias a β-lactámicos, algunos
de los cuales consideran el uso directo de cefalosporina en pacientes que informan alergia a la penicilina
( figura 5 ). [ 61 , 94 , 123 , 127 , 128 ] Algoritmos de tratamiento similares han aumentado la terapia con
antibióticos de primera línea y el uso general de antibióticos β-lactámicos en general. [ 57 , 74 , 127 ]
18 de 41 3/8/19 10:29
Figura 5:
Algoritmo de tratamiento para pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina Este algoritmo,
adaptado de la opinión de expertos, estudios publicados y guías, [ 93 , 127 , 128 ] puede usarse para
identificar cómo prescribir de manera óptima antibióticos β-lactámicos de forma aguda a pacientes con
alergias a la penicilina previas. Las reacciones se dividen en aquellas con inicio inmediato y tardío, y las
reacciones se agrupan posteriormente como graves y no graves. RAM = reacción adversa al fármaco.
AGEP = pustulosis exantematosa generalizada aguda. AIN = nefritis intersticial aguda. VESTIMENTA =
reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos. SJS / TEN = síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica.
* Las RAM no mediadas por el sistema inmune suelen ser efectos secundarios farmacológicamente
predecibles que no impiden el uso de penicilina. † Los SCARS incluyen DRESS, SJS / TEN y AGEP (
tabla 2 ).
Aunque los alergólogos tienen una experiencia única que los hace adecuados para evaluar a los
pacientes con sospecha de alergia a medicamentos, existe un suministro inadecuado de especialistas en
alergias para abordar este problema solo. [ 129 , 130 ] Una cuarta parte de los especialistas en
enfermedades infecciosas de los Estados Unidos describen que no tienen opciones locales para las
pruebas de alergia a los antibióticos, [ 131 ] con deficiencias similares observadas en Australia y Nueva
Zelanda. [ 132 ] En el Reino Unido, el tiempo de espera para ver a un alergólogo excede los 3 meses. [ 87
]
En general, las investigaciones de alergia a la penicilina de bajo riesgo pueden ser realizadas por
generalistas en todo el mundo, luego los casos complejos pueden ser tratados de manera apropiada a
19 de 41 3/8/19 10:29
alergólogos y centros especializados.
Hay muchos ejemplos de evaluaciones de alergia a la penicilina dirigidas por no alergólogos

capacitados con diversos antecedentes médicos especializados. [ 95 , 100 , 101 , 133 , 134 ] Los programas
multidisciplinarios de pruebas de alergia a antibióticos más impactantes han sido aquellos integrados en
los servicios de administración de antimicrobianos. [ 57 , 102 , 127 , 128 ] Sin embargo, las barreras para
involucrar a los no alergólogos en las evaluaciones de alergia a la penicilina permanecen, ya que la
alergia a los medicamentos no se enseña universalmente en la escuela de medicina, y las rotaciones de
alergia e inmunología para los estudiantes de postgrado no son necesarias en la mayoría de los centros
fuera de Europa. [ 135 ] La mayoría de los estudios de encuestas sobre conocimiento general de
proveedores identificaron brechas educativas sustanciales en el conocimiento de alergia a
medicamentos. [ 136 , 137 ] Por lo tanto, cualquier intervención debe incluir una educación adecuada y
multidimensional para los miembros del equipo de atención médica sobre la importancia de la
verificación de la alergia a la penicilina, la toma del historial de alergia a los medicamentos, la
indicación y los métodos de prueba, la documentación electrónica de los registros de salud y las
implicaciones de prueba negativa
La educación de los pacientes y el público en general es igualmente crucial para avanzar en las
evaluaciones de alergia a la penicilina. Los pacientes a menudo usan el término alergia de manera
intercambiable con efectos secundarios, y la mayoría de los registros electrónicos de salud contienen
reacciones erróneas faltantes que están documentadas de manera inconsistente e incompleta [ 138 , 139 ]
o totalmente discrepantes con el informe del paciente. [ 140 ] Educar y capacitar a los pacientes para
definir y manejar sus alergias e intolerancias a los medicamentos podría mejorar la documentación de
alergias en general y conducir a más evaluaciones de alergia a la penicilina y eliminación del
etiquetado. La educación del paciente también debe centrarse en los daños de las alergias a la penicilina
no verificadas, ya que los pacientes pueden ser resistentes a las pruebas de alergia. Estudios anteriores
han demostrado que más del 15% de los pacientes rechazan la evaluación de penicilina con pruebas
cutáneas cuando se les ofrece. [ 127 , 141 ] Los materiales educativos multimedia también pueden servir
para calmar el miedo a futuras reacciones en aquellos que no son alérgicos. Por ejemplo, el 18% de los
padres rechazaron las penicilinas para sus hijos debido al temor continuo de una reacción a la
penicilina, a pesar de una evaluación negativa de alergia a la penicilina. [ 142 ] La educación del paciente
tiene el potencial de afectar la absorción y la efectividad de cualquier programa de evaluación de alergia
a la penicilina.
Conclusiones
Aunque las reacciones adversas antibióticas se informan comúnmente, la hipersensibilidad mediada
inmunológicamente es poco frecuente y la alergia a los antibióticos mediada por IgE verdadera se
verifica solo en una pequeña minoría. Para aquellos con HSR antibióticos verdaderos, la evaluación de
especialidad apropiada está indicada para prevenir la futura morbilidad y mortalidad relacionadas con
ADR. Esta evaluación incluye la definición del fármaco más probable implicado en la reacción alérgica,
el (los) mecanismo (s) probable (es) y los posibles fármacos de reacción cruzada que deben evitarse en
el futuro. A pesar de la amenaza asociada con la verdadera alergia a los antibióticos, la mayor carga
recae en aquellos que informan una alergia a la penicilina que no la tienen. Estos pacientes tienen
múltiples secuelas negativas de por vida que comienzan con profilaxis y tratamiento de infecciones de
espectro amplio inferior e innecesariamente. Dadas las asociaciones entre la alergia a la penicilina no
verificada y las infecciones asociadas a la atención médica y los organismos resistentes a múltiples
medicamentos, la capacidad para abordar adecuadamente la penicilina y otras etiquetas de alergia a los
antibióticos debe aumentar a nivel mundial en los entornos de atención médica. Para hacer frente a esta
20 de 41 3/8/19 10:29
amenaza, los esfuerzos internacionales podrían definir mejor los grupos de riesgo, determinar el uso
óptimo y el método de las evaluaciones de alergia a la penicilina e identificar una fuerza laboral para
difundir las evaluaciones a entornos en los que la epidemiología de la alergia a los antibióticos difiere.
Junto con un plan de implementación estratégico, se requieren proveedores de atención médica y
materiales de educación para pacientes y apoyo. A pesar de las barreras anticipadas para los programas
de desetiquetado de alergia a la penicilina, los beneficios de recuperar β-lactámicos son mejorar el
cuidado de las enfermedades infecciosas y la administración de antibióticos, al tiempo que
desenmascaran los fenotipos de hipersensibilidad a los medicamentos para avanzar en el descubrimiento
de hipersensibilidad a los medicamentos, resultados que son deseables, factibles e inminentemente
necesarios .
21 de 41 3/8/19 10:29
Tabla 2.
Reacciones de hipersensibilidad y fenotipos clínicos
22 de 41 3/8/19 10:29
A. Mediada por anticuerpos

Mediada Urticaria, Desgranulación Picazón, eritema <1 hora Penicilinas Historial,

por IgE angioedema, de mastocitos y palmar, rinitis, típica, pero Cefalosporinas examen físico,
(Tipo I) broncoespasmo, basófilos sibilancias, puede triptasa sérica
anafilaxia. mediante urticaria, considerarse (medida entre
reticulación de angioedema, dentro de las 30 minutos y
IgE unida a anafilaxia. 6 horas de 1,5 horas de
FcεR1 48 exposición reacción),
prueba
cutánea,
prueba de
drogas
Mediada Citopenias Interacciones Anemia A menudo Penicilinas, Historia,

por IgG antígeno- hemolítica, <72 horas, cefalosporinas, examen físico,
(Tipo II) anticuerpo / trombocitopenia, pero puede sulfonamidas, evaluación de
IgG y vasculitis durar hasta 15 dapsona, laboratorio
fagocitosis días rifampicina dirigida,
mediada por el biopsias según
complemento o lo indicado
citotoxicidad
Reacción Enfermedad del Títulos Fiebre, erupción Días a Penicilina, Historial,

similar a la suero elevados de cutánea, semanas amoxicilina, examen físico,
enfermedad anticuerpos y artralgia. (generalmente cefaclor * evaluación de
del suero complejos Poco frecuentes 1a3 trimetoprima- laboratorio
(tipo III) inmunes en adultos semanas) sulfametoxazol que incluye
circulantes / recuento
IgM o IgG y sanguíneo
complemento * diferencial,
velocidad de
sedimentación,
proteína C
reactiva,
complemento
total, C3 y
C4), análisis
de orina para
evaluar
proteinuria,
biopsia de piel
23 de 41 3/8/19 10:29
A. Mediada por anticuerpos

* La reacción de enfermedad del suero se relaciona en gran medida con las interacciones de moléculas grandes (proteína no humana) con an
formación de complejos inmunes. La reacción similar a la enfermedad del suero asociada con cefaclor y probablemente otros antibióticos d
no involucra complejos inmunes, por lo que C3 y C4 son normales y no se observa nefritis. Estos medicamentos se asocian con una reacció
enfermedad del suero del medicamento o metabolitos reactivos con un mecanismo alternativo, potencialmente tóxico o mediado por células
† Ver Figura 3 .
Abreviaturas : Ig, inmunoglobulina; FcεR1, el receptor de IgE de alta afinidad; C3, complemento C3; C4, complemento C4.
24 de 41 3/8/19 10:29
B. Mediada por células
yo. Principalmente enfermedad de un solo órgano

47
Fenotipo Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Diagnóstico Asociación
* inicio antibióticos Genética
(HLA) 145
Nefritis CD4 / lesión Sarpullido, 3 días a 4 Penicilinas Historia,

intersticial inmune de lesión renal semanas semisintéticas examen
aguda monocitos al aguda, antiestafilocócicas físico,
tubulointersticio escayolas de (por ejemplo, laboratorio,
renal glóbulos nafcilina, análisis de
blancos en el oxacilina) orina,
sedimento fluoroquinolonas, biopsia
urinario, rifampicina renal (casos
eosinofilia en graves)
sangre
periférica,
eosinofiluria
Lesión CD4 luego Transaminitis De 5 días a 12 Amoxicilina- Historia, HLA-B * 57:

hepática activación de (cuadro semanas clavulanato, examen 01
inducida células T CD8 y colestático o (generalmente flucloxacilina, físico, (flucloxacilina)
por FasL, TNF-alfa, mixto). La más de 4 rifampicina, laboratorio, HLA-A * 02:
†
fármacos perforina para hepatitis es la semanas) trimetoprima- biopsia 01; HLA-
la muerte de presentación sulfametoxazol, hepática DRB1 * 15:
células principal, nevirapina, (casos 01; HLA-
hepatocitarias pero algunos efavirenz, graves) DQB1 * 06: 02
casos se nitrofurantoína, * (amoxicilina-
acompañan minociclina * clavulanato)
de erupción HLA-DRB1 *
cutánea, 01: 01 y 01:02
fiebre y (nevirapina)
eosinofilia.
25 de 41 3/8/19 10:29
ii) Enfermedad cutánea aislada

47
Fenotipo Mecanismo Presentación* Cronología / Ejemplos Diagnóstico Tratamiento
inicio de
antibióticos
Erupción Inflamación Erupción Días a Amoxicilina, Historia, Antihistamínicos,

maculopapular eosinofílica / morbiliforme semanas antibióticos examen corticosteroides
CD4 / Th2 a ("similar al (generalmente de físico, tópicos,
través de IL-4, sarampión"), a en la segunda sulfonamida evaluación de corticosteroides
IL5, IL-13, menudo con semana de laboratorio sistémicos (solo
eotaxina (tipo eosinofilia en terapia) (eosinofilia, casos graves)
IVb) sangre sin afectación
periférica de órganos),
biopsia (solo
casos severos)
con infiltrado
eosinofílico
en la dermis o
imagen
variable no
específica
Erupción fija Las células T Placas Días a Antibióticos Historia, Antihistamínicos,

†
de drogas CD8 eritematosas / semanas (en de examen corticosteroides
intraepidérmicas edematosas de rechallenge, sulfonamida, físico, biopsia tópicos,
activadas forma redonda en minutos) vancomicina con corticosteroides
liberan IFN- con centro gris degeneración sistémicos (solo
gamma y / oscuro en los de células casos graves)
gránulos mismos sitios basales,
citotóxicos (a menudo incontinencia
labio, lengua, pigmentaria,
cara, melanófagos
genitales) con dérmicos,
cada prueba de
exposición. parche
Ardor y dolor (provocación
en los sitios tópica),
involucrados. desafío
farmacológico
(provocación
sistémica)
26 de 41 3/8/19 10:29
ii) Enfermedad cutánea aislada

47
Fenotipo Mecanismo Presentación* Cronología / Ejemplos de Diagnóstico Tratamiento
Dermatitis de Inflamación Eritema y Días a Bacitracina, Historia, Tratamiento de

contacto / monocítica / edema con semanas ampicilina ‡ examen dermatitis atópica
‡
eccema Th1 e IFN- vesículas o físico, biopsia similar
gamma ampollas. (inflamación (limpiadores
perivascular suaves,
superficial emolientes,
mixta), corticosteroides
prueba de tópicos y
parche, antihistamínicos),
desafío corticosteroides
farmacológico sistémicos (solo
en casos graves)
* Todos los fenotipos presentan picor y erupción cutánea.

† La
erupción generalizada bullosa por fármacos puede ser grave y estar asociada con características sistémicas.
‡
Ocasionalmente puede ser más extenso, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con el fármaco (SDRIFE), anteriormente
denominado síndrome de babuino, que se presenta con un eritema de glúteos y muslos internos claramente delimitado (en forma de "V").
Abreviaturas : CD, grupo de diferenciación; Th, célula auxiliar T; IL, interleucina; SCAR, reacción adversa cutánea severa;
27 de 41 3/8/19 10:29
iii) Enfermedad sistémica o multisistémica
Fenotipo Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Asociación Diagnóstico

47 inicio antibióticos Genética
145
(HLA)
Eosinofilia por CD4 / Th2 a Fiebre, erupción 2–6 semanas Vancomicina, HLA-B * Historia,
erupción través de IL-4, cutánea, (típicamente 4 rifamicina, 13: 01 examen físico,
farmacológica y IL5, IL-13, eosinofilia en semanas) antibióticos de (dapsona en laboratorio
síndrome de eotaxina sangre periférica, sulfonamida, asiáticos del (evaluación del
síntomas (inflamación linfadenopatía, dapsona, todos los sudeste) recuento
sistémicos eosinofílica) afectación de antibióticos HLA-B * absoluto de
órganos (a betalactámicos 35: 05 eosinófilos y
menudo hígado o (nevirapina afectación de
riñón) en asiáticos órganos),
del sudeste) biopsia,
HLA-B * puntuación
53: 01 clínica
(raltegravir RegiSCAR, *
en evaluación de
ascendencia causalidad
africana) Naranjo,
prueba de
parche (puede
identificar al
culpable)
Síndrome de Células T Fiebre, malestar, De días a 3 Abacavir HLA-B * Historia,

hipersensibilidad CD8, unión no síntomas semanas (ninguna otra 57: 01 (la examen físico,
a abacavir covalente al gastrointestinales (típicamente 1 droga hasta la detección es prueba de
piso de o respiratorios. semana) fecha causa un una terapia parche (para
hendidura La erupción es síndrome basada en confirmar al
cegadora de de leve a idéntico) pautas en el culpable)
antígeno con moderada, mundo
repertorio de ocurre tarde y desarrollado)
péptidos está ausente en
alterados de 30%
péptidos
endógenos
unidos a
HLA-B * 57:
01
28 de 41 3/8/19 10:29

145
(HLA)
Síndrome de Células T Sarpullido con 4 días a 4 Trimetoprima / HLA-C * Historia (piel

Stevens-Johnson citotóxicas descamación, semanas (para sulfametoxazol, 04: 01 sensible y
/ necrólisis CD4 / CD8 a lesiones de la muchos nevirapina, (nevirapina dolorosa),
epidérmica través de mucosa (boca, antimicrobianos, antimicobacterias, en africanos) examen físico
tóxica granulisina, ojos, genitales) la latencia más macrólidos, (signos de
perforina, con mucositis, corta es típica) quinolonas. Nikolsky y / o
granzima B, fiebre Asboe-Hansen),
FasL (muerte SJS: <10% BSA biopsia de piel
de Superposición con necrosis
queratinocitos, SJS / TEN: queratinocítica,
tipo IVc) 10-30% BSA que va desde
DIEZ:> 30% necrosis parcial
BSA a total de la
epidermis,
puntuación
clínica
SCORETEN, *
causalidad
ALDEN
Naranjo
Pustulosis Células T a Erupción <48 horas Aminopenicilinas, Historia,

exantematosa través de IL8 pustulosa aguda (generalmente clindamicina, examen físico,
generalizada y GM-CSF caracterizada por dentro de las 24 otros fiebre,
aguda (inflamación pústulas estériles horas) más betalactámicos, evaluación de
neutrofílica, no foliculares latencia para fluoroquinolonas laboratorio que
tipo IVd) generalizadas pristinamicina e y sulfonamidas muestra
con fiebre, hidroxicloroquina antimicrobianos, leucocitosis
edema facial, pristinamicina, neutrofílica con
neutrofilia. terbinafina, eosinofilia leve;
Participación hidroxicloroquina biopsia de piel
oral en 25% (antipalúdico) (pústulas
subcorneales o
pústulas
intraepidérmicas
llenas de
neutrófilos);
prueba de
parche (para
ayudar a
identificar al
culpable)
* Del grupo de Registro europeo de reacciones adversas cutáneas graves a medicamentos y colección de muestras biológicas.
29 de 41 3/8/19 10:29

145
(HLA)
† Una escala de probabilidad de reacción adversa al medicamento que se puede usar para cualquier reacción adversa al medicamento para e
‡ 34
Una puntuación de gravedad de la enfermedad para la necrólisis epidérmica tóxica.
§ Un algoritmo para la evaluación de la causalidad del fármaco en el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
Abreviaturas : HLA, antígeno leucocitario humano; CD, grupo de diferenciación; Th, célula T auxiliar 2; IL, interleucina;
superficie corporal; IVIG, inmunoglobulina intravenosa.
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se realizaron búsquedas en MEDLINE desde el 1 de enero de 2005 hasta el 30 de abril de 2018,

pero no se excluyeron los artículos de referencia comúnmente publicados publicados antes de 2005.
Los términos de búsqueda principales incluyeron: "fármaco", "antibióticos", "inducido por
fármacos", "penicilina", "betalactámico". "" Sulfonamida "" nevirapina "" abacavir "" antirretroviral
"" rifampicina "" rifamicina "" vancomicina "" fluoroquinolona "" anestesia "" picazón "" eritema ""
prurito "" rinitis "" sibilancias "" urticaria "" colmena "" angioedema "" edema "" hinchazón ""
anafilaxia "" enfermedad del suero "" fiebre "" erupción "" eccema "" contacto "" dermatitis ""
maculopapular "" intersticial "" nefritis "" eritema multiforme "" dermatitis exfoliativa "" reacción al
fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos "" síndrome de hipersensibilidad inducida por
fármacos "" reacción adversa cutánea grave "" síndrome de Stevens-Johnson "" necrólisis
epidérmica tóxica "" hígado " DILI "" hepatotoxicidad "" pustulosis exantematosa aguda
generalizada "" reacción farmacológica fija "" exantema IgA lineal "" alergia "" hipersensibilidad ""
reactividad cruzada ". Se dio prioridad a los estudios con diseños de estudio más rigurosos, aquellos
con más números o diversidad de pacientes y aquellos publicados en revistas de mayor calidad. Se
excluyeron los ensayos clínicos con medicamentos, informes de casos y estudios con modelos
animales. Se identificaron artículos adicionales mediante la revisión de todas las listas de
referencias de artículos relevantes identificados por esta estrategia de búsqueda. Se incluyeron
artículos de revisión, parámetros de práctica y declaraciones de posición para proporcionar a los
lectores recursos adicionales sobre este tema. Las fuentes detalladas sobre datos primarios de
reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) se excluyeron en un seminario reciente. [ 1 ]
Material suplementario
Apéndice
Haga clic aquí para ver. (21K, docx)
Estrategia de búsqueda
30 de 41 3/8/19 10:29
Haga clic aquí para ver. (13K, docx)
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Yu Li por su ayuda en la investigación y a Karen Adamson por su experiencia en
diseño.
Notas al pie
Declaración de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses. KGB recibe fondos de investigación y apoyo para el
desarrollo profesional de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Y la Academia Americana de Alergia,
Fundación de Asma e Inmunología de EE. UU. es autor de material escrito y una herramienta y aplicación
electrónica de apoyo a la decisión utilizada institucionalmente en Partners Health Care System para pacientes
hospitalizados con alergias históricas a β-lactámicos; ha recibido regalías de Up To Date (Waltham, MA, EE.
UU.) y honorarios de la New England Society of Allergy, EE. UU. JGP está respaldado por una subvención de
los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (K43 TW011178-01). JAT cuenta con el apoyo del Consejo
Nacional de Investigación Médica y de Salud (NHMRC) de Australia Early Careers Fellowship y una beca
posdoctoral del Centro Nacional de Infecciones en Cáncer (NCIC, Australia). EJP informa subvenciones del
NHMRC de Australia; subvenciones del Instituto Nacional de Salud, EE. UU. (1P50GM11530501,
1P30AI110527-01A1, R21AI139021 y R34AI136815); subvenciones del Centro Australiano para la
Investigación de Virología de VIH y Hepatitis (todos pagados a la institución); honorarios personales de Up To
Date y Biocryst; honorarios de consultoría no recibidos directamente de Aicuris, fuera del trabajo presentado; y
es codirector de IIID Pty Ltd, que posee una patente para la prueba HLA-B * 57: 01 de hipersensibilidad al
abacavir, sin ninguna remuneración financiera y que no está directamente relacionada con el trabajo
presentado. Los financiadores no desempeñaron ningún papel en ningún aspecto de esta revisión.
Referencias
1. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Reacciones cutáneas adversas graves a
los medicamentos . Lancet 2017; 390 : 1996–2011. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, y col. Reacciones cutáneas y sistémicas retardadas graves a las
drogas: una perspectiva global sobre la ciencia y el arte de la práctica actual . J Allergy Clin Immunol
Pract 2017; 5 : 547–63. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. White KD, Chung WH, Hung SI, Mallal S, Phillips EJ. Modelos en evolución de la
inmunopatogénesis de la alergia a los medicamentos mediada por células T: el papel del huésped, los
patógenos y la respuesta a los medicamentos . J Allergy Clin Immunol 2015; 136 : 219–34.
[ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Garon SL, Pavlos RK, White KD, Brown NJ, Stone CA Jr, Phillips EJ. Farmacogenómica de
reacciones adversas a medicamentos fuera del objetivo . Br J Clin Pharmacol 2017; 83 : 1896–911.
5. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, et al. Identificación de un receptor específico de mastocitos crucial
para las reacciones farmacológicas seudoalérgicas . Naturaleza 2015; 519 : 237–41.
6. Oettgen HC. Capítulo 23: inmunobiología de los receptores de IgE e IgE En: Adkinson NF Jr,
Bochner BS, Burks AW, et al. Principios y práctica de la alergia de Middleton , 8ª ed. Filadelfia,
31 de 41 3/8/19 10:29
Pensilvania: Elsevier Saunders, 2014: 364–75. [ Google Scholar ]
7. White KD, Abe R, Ardern-Jones M, et al. SJS / TEN 2017: construyendo redes multidisciplinarias
para impulsar la ciencia y la traducción . J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6 : 38-69.
8. Grupo de trabajo conjunto sobre parámetros de práctica, Academia Americana de Alergia, Asma e
Inmunología y Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología. Alergia a medicamentos: un
parámetro de práctica actualizado . Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105 : 259–73. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
9. Doña I, Moreno E, Pérez-Sánchez N, Andreu I, Hernández Fernández de Rojas D, Torres MJ.

Actualización sobre la alergia a la quinolona . Curr Allergy Rep 2017; 17 : 56. [ Google Académico ]
10. Mertes PM, Lambert M, Gueant-Rodriguez RM, et al. Anafilaxia perioperatoria . Immunol Allergy
Clin North Am 2009; 29 : 429-51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Reacciones cutáneas inducidas por fármacos. Un informe del
Programa Colaborativo de Vigilancia de Drogas de Boston sobre 15,438 pacientes hospitalizados
consecutivos, 1975 a 1982 . JAMA 1986; 256 : 3358-63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Minhas JS, Wickner PG, Long AA, Banerji A, Blumenthal KG. Reacciones inmunomediadas a la
vancomicina: una revisión y análisis sistemáticos de casos . Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 116 :
544–53. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Pavlos R, White KD, Wanjalla C, Mallal SA, Phillips EJ. Reacciones medicamentosas tardías
severas: papel de la genética y las infecciones virales . Immunol Allergy Clin North Am 2017; 37 :
14. Chovel-Sella A, Ben Tov A, Lahav E, et al. Incidencia de erupción cutánea después del tratamiento
con amoxicilina en niños con mononucleosis infecciosa . Pediatría 2013; 131 : e1424–27. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
15. Chung WH, Shih SR, Chang CF, et al. El análisis clinicopatológico del virus coxsackie a6 nueva
variante indujo reacciones ampollosas mucocutáneas generalizadas que imitaban reacciones adversas
cutáneas graves . J Infect Dis 2013; 208 : 1968-1978. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Senst BL, Achusim LE, Genest RP, et al. Enfoque práctico para determinar los costos y la
frecuencia de eventos adversos de medicamentos en una red de atención médica . Am J Health Syst
Pharm 2001; 58 : 1126–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Hug BL, Keohane C, Seger DL, Yoon C, Bates DW. Los costos de los eventos farmacológicos
adversos en hospitales comunitarios . Jt Comm J Qual Paciente Saf 2012; 38 : 120–26. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
18. Miguel A, Azevedo LF, Araujo M, Pereira AC. Frecuencia de reacciones adversas a medicamentos
en pacientes hospitalizados: una revisión sistemática y un metanálisis . Pharmacoepidemiol Drug Saf
2012; 21 : 1139–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Blumenthal KG, Lai KH, Huang M, Wallace ZS, Wickner PG, Zhou L. Reacciones adversas e
hipersensibilidad a los agentes antiinflamatorios no esteroideos recetados en un gran sistema de salud . J
Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5 : 737–43.e3. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
32 de 41 3/8/19 10:29
20. Sousa-Pinto B, Fonseca JA, Gomes ER. Frecuencia de alergia a medicamentos autoinformada: una
revisión sistemática y un metanálisis con metarregresión . Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 119 :
362–73.e2. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Goss FR, Lai KH, Topaz M, et al. Un valor establecido para documentar reacciones adversas en los
registros electrónicos de salud . J Am Med Inform Assoc 2018; 25 : 661-69.
22. Thompson DF, Ramos CL. Erupción inducida por antibióticos en pacientes con mononucleosis
infecciosa . Ann Pharmacother 2017; 51 : 154–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Hocqueloux L, Guinard J, Buret J, Causse X, Guigon A. ¿Las penicilinas realmente aumentan la
frecuencia de una erupción cutánea cuando se administran durante la infección primaria por el virus de
Epstein-Barr? Clin Infect Dis 2013; 57 : 1661–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Macy E, Ho NJ. Síndrome de intolerancia a múltiples fármacos: prevalencia, características clínicas
y manejo . Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 108 : 88-93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Zhou L, Dhopeshwarkar N, Blumenthal KG, et al. Alergias a medicamentos documentadas en

registros electrónicos de salud de un gran sistema de salud . Alergia 2016; 71 : 1305-13. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
26. Gomes E, Cardoso MF, Praca F, Gomes L, Marino E, Demoly P. Alergia farmacológica
autoinformada en una población portuguesa adulta en general . Clin Exp Alergia 2004; 34 : 1597–601. [
PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Strom BL, Schinnar R, Apter AJ, y col. Ausencia de reactividad cruzada entre antibióticos de
sulfonamida y no antibióticos de sulfonamida . N Engl J Med 2003; 349 : 1628–35. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
28. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica

tóxica: evaluación de riesgos de medicamentos con énfasis en medicamentos comercializados
recientemente. El estudio EuroSCAR . J Invest Dermatol 2008; 128 : 35-44. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
29. Blumenthal KG, Wickner PG, Lau JJ, síndrome de Zhou L. Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica
tóxica: un análisis transversal de pacientes en un depósito de alergia integrado de un gran sistema de
salud . J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3 : 277–80.e1. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
30. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. Consenso internacional sobre alergia a medicamentos .
Alergia 2014; 69 : 420–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al. Reacción farmacológica con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS): una reacción farmacológica adversa multisistémica original. Resultados
del estudio prospectivo RegiSCAR . Br J Dermatol 2013; 169 : 1071-1080. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
32. Lin YF, Yang CH, Sindy H, et al. Reacciones adversas cutáneas graves relacionadas con antibióticos
sistémicos . Clin Infect Dis 2014; 58 : 1377-1385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Trubiano JA, Aung AK, Nguyen M, et al. Un análisis comparativo entre reacciones adversas
cutáneas adversas cutáneas tardías asociadas a antibióticos y no antibióticos . J Allergy Clin Immunol
Pract 2016; 4 : 1187-1193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33 de 41 3/8/19 10:29
34. Waldbott GL. Muerte anafiláctica por penicilina . JAMA 1949; 139 : 526–27. [ Google Scholar ]
35. van Dijk SM, Gardarsdottir H, Wassenberg MW, Oosterheert JJ, de Groot MC, Rockmann H. El alto
impacto del registro de alergia a la penicilina en pacientes hospitalizados . J Allergy Clin Immunol Pract
36. Macy E, Poon KYT. Incidencia y prevalencia de alergia a antibióticos autoinformada: efectos de
edad y sexo . Am J Med 2009; 122 : 778.e1–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Lee P, Shanson D. Resultados de una encuesta en el Reino Unido de anafilaxia fatal después de
amoxicilina oral . J Antimicrob Chemother 2007; 60 : 1172–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Thornhill MH, Dayer MJ, Prendergast B, Baddour LM, Jones S, Lockhart PB. Incidencia y
naturaleza de las reacciones adversas a los antibióticos utilizados como profilaxis de endocarditis . J
Antimicrob Chemother 2015; 70 : 2382–88. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Dhopeshwarkar N, Sheikh A, Doan R, et al. Anafilaxia inducida por fármacos documentada en
registros electrónicos de salud . J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 10.1016 / j.jaip.2018.06.010
(preimpresión). [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Sogn DD. Prevención de reacciones alérgicas a la penicilina . J Allergy Clin Immunol 1986; 78 :
1051–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Adkinson NF Jr. Factores de riesgo de alergia a medicamentos . J Allergy Clin Immunol 1984; 74 :
42. Chaby G, Valeyrie-Allanore L, Duong TA, et al. Reacciones cutáneas adversas graves debido al uso
inapropiado de medicamentos . Br J Dermatol 2018; 179 : 329–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbilidad y mortalidad del síndrome de Stevens-
Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en adultos de los Estados Unidos . J Invest Dermatol 2016; 136 :
44. Macy E, Contreras R. Reacciones adversas asociadas con el uso oral y parenteral de cefalosporinas:
un análisis retrospectivo basado en la población . J Allergy Clin Immunol 2015; 135 : 745–52.e5. [
45. Barranco P, López-Serrano MC. Aspectos generales y epidemiológicos de las reacciones alérgicas a
medicamentos . Clin Exper Allergy 1998; 28 ( supl. 4 ): 61–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. Trubiano JA, Pai Mangalore R, Baey YW, et al. Viejo pero no olvidado: alergias a antibióticos en
medicina general (estudio AGM) . Med J Aust 2016; 204 : 273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Lee CE, Zembower TR, Fotis MA, et al. La incidencia de alergias antimicrobianas en pacientes
hospitalizados: implicaciones con respecto a los patrones de prescripción y la resistencia bacteriana
emergente . Arch Intern Med 2000; 160 : 2819–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. MacFadden DR, LaDelfa A, Leen J, et al. Impacto de la alergia a la lactama β informada en los
resultados de pacientes hospitalizados: un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico . Clin Infect Dis
2016; 63 : 904-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Blumenthal KG, Li Y, Acker WW, et al. Síndrome de intolerancia a múltiples fármacos y síndrome
de alergia a múltiples fármacos: epidemiología y asociaciones con ansiedad y depresión . Alergia 2018;
10.1111 / all.13440 (preimpresión). [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
34 de 41 3/8/19 10:29
50. Huang KG, Cluzet V, Hamilton K, Fadugba O. El impacto de la alergia a β-lactámicos informada en
pacientes hospitalizados con neoplasias hematológicas que requieren antibióticos . Clin Infect Dis 2018;
67 : 27–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51. Trubiano JA, Leung VK, Chu MY, Worth LJ, Slavin MA, Thursday KA. El impacto de las etiquetas
de alergia a los antimicrobianos en el uso de antimicrobianos en pacientes con cáncer . Antimicrob
Resist Infect Control 2015; 4 : 23. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Enfermedad cutánea y reacciones farmacológicas en
la infección por VIH . N Engl J Med 1993; 328 : 1670-1674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Lehloenya RJ, Dheda K. Reacciones cutáneas adversas a los medicamentos contra la tuberculosis:
estado del arte y hacia el futuro . Expert Rev Anti Infect Ther 2012; 10 : 475–86. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
54. May SM, Motosue MS, Park MA. La dapsona a menudo se tolera en pacientes infectados por el
VIH con antecedentes de intolerancia a los antibióticos sulfonamida . J Allergy Clin Immunol Pract
55. Petroni DH, Aitken ML, Ham E, et al. Enfoque para la evaluación de las reacciones adversas a los
antibióticos en pacientes con fibrosis quística . Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117 : 378-81. [
56. Jenkins RE, Yaseen FS, Monshi MM, et al. Los antibióticos β-lactama forman distintas estructuras
haptenicas en la albúmina y activan las respuestas de los linfocitos T específicos del fármaco en
pacientes multialérgicos con fibrosis quística . Chem Res Toxicol 2013; 26 : 963–75. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
57. Trubiano JA, Adkinson NF, Phillips EJ. La alergia a la penicilina no es necesariamente para siempre
. JAMA 2017; 318 : 82-83. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Zaffiro A, Caruso C, Quaratino D. Evolución natural de la
sensibilidad de la prueba cutánea en pacientes con hipersensibilidad mediada por IgE a las
cefalosporinas . Alergia 2014; 69 : 806-09. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
59. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Actualización sobre la evaluación de reacciones de
hipersensibilidad a betalactamas . Alergia 2009; 64 : 183–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60. Bourke J, Pavlos R, James I, Phillips E. Mejora de la efectividad del desetiquetado de alergia a la
penicilina . J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3 : 365–74.e1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61. Mill C, Primeau MN, Medoff E, et al. Evaluar las propiedades de diagnóstico de un desafío de
provocación oral gradual para el diagnóstico de reacciones inmediatas y no inmediatas a la amoxicilina
en niños . JAMA Pediatr 2016; 170 : e160033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Mori F, Cianferoni A, Barni S, Pucci N, Rossi ME, Novembre E. Alergia a la amoxicilina en niños:
prueba de provocación farmacológica de cinco días en el diagnóstico de reacciones no inmediatas . J
Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3 : 375–80.e1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63. Sacco KA, Bates A, Brigham TJ, Imam JS, Burton MC. Resultados clínicos después de las pruebas
de alergia a la penicilina en pacientes hospitalizados: una revisión sistemática y un metanálisis . Alergia
64. Macy E, Ngor EW. Diagnóstico seguro de alergia clínicamente significativa a la penicilina
35 de 41 3/8/19 10:29
utilizando solo penicililil-poli-lisina, penicilina y amoxicilina oral . J Allergy Clin Immunol Pract 2013;
1 : 258–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Tucker MH, Lomas CM, Ramchandar N, Waldram JD. Prueba de amoxicilina sin pruebas cutáneas
de penicilina en la evaluación de la alergia a la penicilina en una cohorte de reclutas marinos . J Allergy
Clin Immunol Pract 2017; 5 : 813-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66. Moreno E, Laffond E, Muñoz-Bellido F, et al. Rendimiento en la vida real del algoritmo de la Red
Europea de Alergia a los Medicamentos en reacciones inmediatas a los antibióticos β-lactámicos .
Alergia 2016; 71 : 1787-1790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Mota I, Gaspar A, Chambel M, Piedade S, Morais-Almeida M. Hipersensibilidad a los antibióticos

β-lactámicos: un estudio de tres años . Eur Ann Allergy Clin Immunol 2016; 48 : 212-19. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
68. Vyles D, Adams J, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Brousseau DC. Pruebas de alergia en niños con
síntomas de alergia a la penicilina de bajo riesgo . Pediatría 2017; 140 : e20170471. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
69. Vyles D, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Adams J, Brousseau DC. Síntomas de alergia a la
penicilina informados por los padres en el departamento de emergencias pediátricas . Acad Pediatr
70. Norton AE, Konvinse K, Phillips EJ, Broyles AD. Alergia a antibióticos en pediatría . Pediatría
2018; 141 : e20172497. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71. Iammatteo M, Blumenthal KG, Saff R, Long AA, Banerji A. Seguridad y resultados de las dosis de
prueba para la evaluación de reacciones adversas a los medicamentos: una revisión retrospectiva de 5
años . J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2 : 768-74. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72. Kao L, Rajan J, Roy L, Kavosh E, Khan DA. Reacciones adversas durante los desafíos de drogas: la
experiencia de una sola institución estadounidense . Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 110 :
73. Messaad D, Sahla H, Benahmed S, Godard P, Bousquet J, Demoly P. Pruebas de provocación de

drogas en pacientes con antecedentes que sugieren una reacción inmediata de hipersensibilidad a drogas
. Ann Intern Med 2004; 140 : 1001–06. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
74. Blumenthal KG, Shenoy ES, Huang M, et al. El impacto de informar una alergia previa a la
penicilina en el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina . PLoS
One 2016; 11 : e0159406. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
75. Jeffres MN, Narayanan PP, Shuster JE, Schramm GE. Consecuencias de evitar β-lactámicos en
pacientes con alergias a β-lactámicos . J Allergy Clin Immunol 2016; 137 : 1148-1153. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
76. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE . UU. Vigilancia de eventos de

infección del sitio quirúrgico (SSI) . https://www.cdc.gov/nhsn/acute-care-hospital/ssi/index.html
(consultado el 7 de mayo de 2018).
77. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE . UU. Resistencia a antibióticos /

antimicrobianos (AR / AMR): mayores amenazas y datos . https://www.cdc.gov/drugresistance
/biggest_threats.html (consultado el 7 de mayo de 2018).
36 de 41 3/8/19 10:29
78. Macy E, Contreras R. Uso de atención médica y prevalencia de infección grave asociada con la
"alergia" a la penicilina en pacientes hospitalizados: un estudio de cohorte . J Allergy Clin Immunol
79. Blumenthal K, Lu N, Zhang Y, Li Y, Walensky RP, Choi HK. Riesgo de Staphylococcus aureus
resistente a meticilina y Clostridium difficile en pacientes con alergia documentada a la penicilina: un
estudio de cohorte emparejado basado en la población . BMJ 2018; 361 : k2400.
80. Zimlichman E, Henderson D, Tamir O, et al. Infecciones asociadas a la atención médica: un

metaanálisis de costos e impacto financiero en el sistema de atención médica de los EE . UU . JAMA
Intern Med 2013; 173 : 2039–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Awad SS. Adherencia a las medidas del proyecto de mejora de la atención quirúrgica y a las
infecciones postoperatorias del sitio quirúrgico . Surg Infect 2012; 13 : 234–37. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
82. Blumenthal KG, Ryan EE, Li Y, Lee H, Kuhlen JL, Shenoy ES. El impacto de una alergia a la
penicilina informada sobre el riesgo de infección del sitio quirúrgico . Clin Infect Dis 2018; 66 :
83. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, et al. Guías de práctica clínica para la profilaxis
antimicrobiana en cirugía . Am J Health Syst Pharm 2013; 70 : 195–283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84. Macy E, Blumenthal KG. ¿Son seguras las cefalosporinas para su uso en la alergia a la penicilina
sin una evaluación previa de alergia? J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6 : 82-89. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
85. Balch A, Wendelboe AM, Vesely SK, Bratzler DW. La profilaxis antibiótica para las infecciones del
sitio quirúrgico como factor de riesgo de infección con Clostridium difficile . PLoS One 2017; 12 :
e0179117. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
86. Romanelli VA, Howie MB, Myerowitz PD, et al. Efectos intraoperatorios y postoperatorios de la
administración de vancomicina en pacientes de cirugía cardíaca: un ensayo prospectivo, doble ciego,
aleatorizado . Crit Care Med 1993; 21 : 1124-1131. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
87. Cook T, Harper N. Anestesia, cirugía y reacciones alérgicas potencialmente mortales: informe y
hallazgos del sexto proyecto de auditoría nacional del Royal College of Anestesists . 2018.
http://www.nationalauditprojects.org.uk/NAP6Report (consultado el 25 de agosto de 2018).
88. O'Neill J. Resistencia antimicrobiana: abordando una crisis para la salud y la riqueza de las naciones
. 2014. https://amr-review.org/sites/default/files
/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20w
ealth%20of%20nations_1.pdf (consultado 21 de noviembre de 2018).
89. Pollack LA, Srinivasan A. Elementos centrales de los programas de administración de antibióticos
hospitalarios de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . Clin Infect Dis 2014; 59
( supl. 3 ): S97–100. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
90. Ressner RA, Gada SM, Banks TA. La administración de antimicrobianos y el alergólogo:
reclamando nuestro arsenal de antibióticos . Clin Infect Dis 2016; 62 : 400-01.
91. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM, et al. Implementación de un programa de administración de
37 de 41 3/8/19 10:29
antibióticos: directrices de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y la Sociedad de

Epidemiología de la Atención Médica de América . Clin Infect Dis 2016; 62 : e51–77.
92. Bousquet PJ, Demoly P, Romano A, et al. Farmacovigilancia de alergia e hipersensibilidad a

medicamentos mediante la base de datos ENDA-DAHD y la plataforma GALEN. El proyecto Galenda .
Alergia 2009; 64 : 194–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
93. Blumenthal KG, Shenoy ES, Wolfson AR, y col. Abordar las alergias hospitalarias a β-lactámicos:
una implementación multihospitalaria . J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5 : 616–25.e7.
94. Krishna MT, Huissoon AP, Li M, et al. Mejora de la administración de antibióticos abordando la
alergia a la penicilina "espuria" . Clin Exp Allerg 2017; 47 : 1362-1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
95. Vaisman A, McCready J, Hicks S, Powis J. Optimización de la profilaxis preoperatoria en pacientes

con alergia notificada a los β-lactámicos: una nueva extensión de la administración de antimicrobianos .
J Antimicrob Chemother 2017; 72 : 2657–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
96. Sogn DD, Evans R 3rd, Shepherd GM, et al. Resultados del ensayo clínico colaborativo del Instituto
Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas para evaluar el valor predictivo de las pruebas
cutáneas con derivados de penicilina mayores y menores en adultos hospitalizados . Arch Intern Med
97. AllerQuest, ALK-Abelló. PRE-PEN inyección de bencilpenicilil polilisina, solución [prospecto] .

2013. https://www.penallergytest.com/wp-content/uploads/PRE-PEN-Package-Insert.pdf (consultado el
24 de agosto de 2018).
98. Diater Terapéuticas. DAP-kit [inserción del paquete] . 2009. http://www.medecapharma.com

/dap/dap-amoxicillin-en.pdf (consultado el 24 de agosto de 2018).
99. Torres MJ, Romano A, Celik G, et al. Enfoque para el diagnóstico de reacciones de
hipersensibilidad a medicamentos: similitudes y diferencias entre Europa y América del Norte . Clin
Transl Allergy 2017; 7 : 7. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
100. Rimawi RH, Cook PP, Gooch M, et al. El impacto de las pruebas cutáneas de penicilina en la
práctica clínica y la administración de antimicrobianos . J Hosp Med 2013; 8 : 341-45. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
101. Heil EL, Bork JT, Schmalzle SA, y col. Implementación de un servicio de pruebas cutáneas de
alergia a la penicilina administrado por otras enfermedades infecciosas Foro abierto Infect Dis 2016; 3 :
ofw155. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
102. Chen JR, Khan DA. Evaluación de la alergia a la penicilina en el paciente hospitalizado:
oportunidades para la administración de antimicrobianos . Curr Allergy Asthma Rep 2017; 17 : 40. [
103. Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Concentraciones de prueba cutánea intradérmica
no irritante para antibióticos comúnmente recetados . J Allergy Clin Immunol 2003; 112 : 629–30. [
104. Vezir E, Dibek Misirlioglu E, Civelek E, et al. Pruebas de provocación oral directa en reacciones
cutáneas leves no inmediatas relacionadas con antibióticos β-lactámicos . Pediatr Allergy Immunol
38 de 41 3/8/19 10:29
105. Petz LD. Reactividad cruzada inmunológica entre penicilinas y cefalosporinas: una revisión . J
Infect Dis 1978; 137 ( supl. ): S74–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
106. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. Hipersensibilidad mediada por IgE a las cefalosporinas:
reactividad cruzada y tolerabilidad de cefalosporinas alternativas . J Allergy Clin Immunol 2015; 136 :
107. Romano A, Valluzzi RL, Caruso C, Maggioletti M, Quaratino D, Gaeta F. Reactividad cruzada y
tolerabilidad de cefalosporinas en pacientes con hipersensibilidad mediada por la edad a las penicilinas .
J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6 : 1662–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
108. Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Falta de resensibilización a la penicilina en pacientes con
antecedentes de alergia a la penicilina después de recibir cursos repetidos de penicilina . Arch Intern
Med 2002; 162 : 822–26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
109. Tonson la Tour A, Michelet M, Eigenmann PA, Caubet JC. Historia natural de alergia no inmediata
benigna a β-lactámicos en niños: un estudio prospectivo en pacientes retirados después de una prueba
de provocación positiva y negativa . J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6 : 1321–26. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
110. Confino-Cohen R, Rosman Y, Meir-Shafrir K, et al. La exposición oral sin pruebas cutáneas
excluye con seguridad la hipersensibilidad a la penicilina de inicio retardado clínicamente significativa .
J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5 : 669-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
111. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, et al. Consideraciones generales sobre la desensibilización
rápida para la hipersensibilidad a los medicamentos: una declaración de consenso . Alergia 2010; 65 :
112. Legendre DP, Muzny CA, Marshall GD, Swiatlo E. Reacciones de hipersensibilidad a antibióticos
y enfoques para la desensibilización . Clin Infect Dis 2014; 58 : 1140-1148. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
113. Barbaud A, Collet E, Milpied B, et al. Un estudio multicéntrico para determinar el valor y la
seguridad de las pruebas de parche farmacológico para las tres clases principales de reacciones cutáneas
adversas cutáneas graves . Br J Dermatol 2013; 168 : 555–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
114. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, y col. Concentraciones de pruebas cutáneas para
medicamentos administrados sistémicamente: un documento de posición del Grupo de interés sobre
alergias a medicamentos ENDA / EAACI . Alergia 2013; 68 : 702–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
115. Romano A, Blanca M, Torres MJ, et al. Diagnóstico de reacciones no inmediatas a antibióticos
β-lactámicos . Alergia 2004; 59 : 1153–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. Rive CM, Bourke J, Phillips EJ. Pruebas de síndromes de hipersensibilidad a medicamentos . Clin
Biochem Rev 2013; 34 : 15–38. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
117. Barbaud A. Prueba de parche de drogas en alergia cutánea sistémica a drogas . Toxicología 2005;
209 : 209-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
118. Absar N, Daneshvar H, Beall G. Desensibilización a trimetoprima / sulfametoxazol en pacientes

infectados por VIH . J Allergy Clin Immunol 1994; 93 : 1001–05. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
119. Beeler A, Engler O, Gerber BO, Pichler WJ. Reactividad de larga duración y alta frecuencia de
células T específicas del fármaco después de reacciones de hipersensibilidad sistémica grave al fármaco
39 de 41 3/8/19 10:29
. J Allergy Clin Immunol 2006; 117 : 455–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
120. Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención. Usar medicamentos antimicrobianos de

manera segura y sabia para tratar infecciones . 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/ng15/resources
/using-antimicrobial-medicines-safely-and-wisely-to-treat-infections-pdf-327009432517 (consultado el
25 de agosto de 2018).
121. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. ¿Es realmente una alergia a
la penicilina? Evaluación y diagnóstico de alergia a la penicilina para profesionales de la salud . 2017.
https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/for-hcp/Penicillin-Allergy.html (consultado el 21 de
noviembre de 2018). [ Google Scholar ]
122. Grupo de trabajo de alergia a la penicilina en resistencia a antibióticos. Las pruebas de alergia a la
penicilina se deben realizar de forma rutinaria en pacientes con alergia a la penicilina autoinformada . J
Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5 : 333–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
123. Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS, Tran T, Khan DA. Un enfoque proactivo para las pruebas de
alergia a la penicilina en pacientes hospitalizados . J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5 : 686-93. [
124. Cook DJ, Barbara DW, Singh KE, Dearani JA. Prueba cutánea de penicilina en cirugía cardíaca . J
Thorac Cardiovasc Surg 2014; 147 : 1931-1935. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
125. McDanel DL, Azar AE, Dowden AM, y col. Detección de alergia a β-lactámicos en pacientes con
artroplastia articular para mejorar la práctica de profilaxis quirúrgica . J Artroplastia 2017; 32 : S101–08
[ PubMed ] [ Google Scholar ]
126. Park M, Markus P, Matesic D, Li JT. Seguridad y efectividad de una clínica de alergia
preoperatoria para disminuir el uso de vancomicina en pacientes con antecedentes de alergia a la
penicilina . Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97 : 681–87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
127. Blumenthal KG, Wickner PG, Hurwitz S, et al. Abordar las alergias a la penicilina en pacientes
hospitalizados: herramientas de evaluación para la administración de antimicrobianos . J Allergy Clin
Immunol 2017; 140 : 154–61.e6. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
128. Hipersensibilidad a los antimicrobianos (revisada en octubre de 2014). En: eTG completo .
Melbourne: Pautas terapéuticas Ltd, 2015. [ Google Scholar ]
129. Grupo de trabajo conjunto Royal College of Physicians y Royal College of Pathologists. Servicios
de alergia: todavía no satisface la necesidad insatisfecha . 2010. https://cdn.shopify.com/s/files/1/0924
/4392/files/allergy-services-still-not-meeting-the-unmet-need.pdf?1709961806511712341 (consultado
el 9 de mayo de 2018) .
130. Dworzynski K, Ardern-Jones M, Nasser S, Guideline Development Group, National Institute for
Health and Care Excellence. Diagnóstico y manejo de la alergia a medicamentos en adultos, niños y
jóvenes: resumen de la guía NICE . BMJ 2014; 349 : g4852. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
131. Trubiano JA, Beekmann SE, Worth LJ, et al. Mejora de la administración de antimicrobianos
mediante el etiquetado de alergias a antibióticos: evaluación de conocimientos, actitudes y prácticas en
toda la red de infecciones emergentes . Foro abierto Infect Dis 2016; 3 : ofw153.
132. Trubiano JA, Worth LJ, Urbancic K, et al. Regresar al remitente: la necesidad de cambiar la
dirección de las etiquetas de alergia a los antibióticos en Australia y Nueva Zelanda . Intern Med J
40 de 41 3/8/19 10:29
2016; 46 : 1311–17. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
133. Marwood J, Aguirrebarrena G, Kerr S, Welch SA, Rimmer J. Eliminación del etiquetado de alergia
a la penicilina autoinformada en el departamento de emergencias mediante el uso de pruebas cutáneas y
pruebas de provocación de drogas orales . Emerg Med Australas 2017; 29 : 509-15. [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
134. Raja AS, Lindsell CJ, Bernstein JA, Codispoti CD, Moellman JJ. El uso de pruebas cutáneas de
penicilina para evaluar la prevalencia de la alergia a la penicilina en un servicio de urgencias . Ann
Emerg Med 2009; 54 : 72–77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
135. Bauer CS, Chiu AM, Zafra HT, et al. El valor de una rotación de alergia e inmunología clínica en
un centro médico terciario académico . Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 110 : 468–69.e9. [ PubMed
] [ Google Scholar ]
136. Stukus DR, Green T, Montandon SV, Wada KJ. Déficits en el conocimiento de alergias entre los
médicos en los centros médicos académicos . Ann Allergy Asthma Immunol 2015; 115 : 51–55.e1. [
137. Staicu ML, Soni D, Conn KM, Ramsey A. Una encuesta sobre el conocimiento de los pacientes
hospitalizados sobre la alergia a la penicilina en 2 hospitales de enseñanza comunitarios . Ann Allergy
Asthma Immunol 2017; 119 : 42–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
138. Shah NS, Ridgway JP, Pettit N, Fahrenbach J, Robicsek A. Documentando la alergia a la
penicilina: el impacto de la inconsistencia . PLoS One 2016; 11 : e0150514.
139. Khalil H, Leversha A, Khalil V. Documentación sobre alergia a medicamentos: ¿es hora de
cambiar? Int J Clin Pharm 2011; 33 : 610-13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
140. Bouwmeester MC, Laberge N, Bussieres JF, Lebel D, Bailey B, Harel F. Programa para eliminar la
documentación de alergia incorrecta en los registros médicos de pediatría . Am J Health Syst Pharm
141. Kleris R, Lugar PL. Pruebas cutáneas de penicilina para evaluar la alergia a la penicilina: el
resultado de los resultados de las pruebas no afecta la práctica clínica . J Allergy Clin Immunol 2017;
139 : AB29. [ Google Scholar ]
142. Picard M, Paradis L, Nguyen M, Begin P, Paradis J, Des Roches A. Uso ambulatorio de penicilina
después de pruebas cutáneas negativas y prueba de drogas en una población pediátrica . Alergia Asma
Proc 2012; 33 : 160–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41 de 41 3/8/19 10:29

Alergia A Antibióticos

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Alergia A Antibióticos

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Alergia a antibióticos https://translate.googleusercontent.com/translate...

Clasificación, presentación y mecanismo.

Reacciones no mediadas por IgE *

Fenotipo (s) Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Diagnóstico

No Enrojecimiento, Estimulación Síntomas Minutos a <1 Vancomicina, Historia y

Abrir en una ventana separada

Reacciones adversas a medicamentos y reacciones de hipersensibilidad.

Las β-lactamas, que incluyen penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas ( figura 2 ),

Estructura de β-Lactam y reactividad cruzada Los antibióticos de β-Lactam incluyen penicilinas,

tetraciclinas y los glucopéptidos. [ 25 , 30 ] Aunque estas clases de antibióticos generalmente causan

HSR mediadas por β-lactama IgE

Otros β-lactámicos HSR

como el eritema multiforme, a menudo se clasifican erróneamente como síndrome de Stevens-Johnson,

Grupos especiales de pacientes

La frecuencia de alergia a medicamentos documentada es más alta en mujeres, personas de ascendencia

Etiquetas de alergia a antibióticos no verificadas

beneficiarse de las evaluaciones de alergia a medicamentos para confirmarlos o descartarlos, hasta la

Efecto de las etiquetas de alergia a antibióticos

Efecto sobre las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria.

Efecto sobre la resistencia a los antibióticos.

Diagnóstico y manejo de sospecha de hipersensibilidad

Potencialmente reacciones mediadas por IgE

Abrir en una ventana separada

fármacos para reacciones inmediatas incluyen

SCAR = reacción adversa cutánea severa.

Para la hipersensibilidad mediada por células T no SCAR, el re-desafío es seguro y la reactividad

Nuevas herramientas de alergia en investigación

Un llamado global a la acción

alergólogos y centros especializados.

Hay muchos ejemplos de evaluaciones de alergia a la penicilina dirigidas por no alergólogos

Reacciones de hipersensibilidad y fenotipos clínicos

A. Mediada por anticuerpos

Fenotipo (s) Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Diagnóstico

Mediada Urticaria, Desgranulación Picazón, eritema <1 hora Penicilinas Historial,

Mediada Citopenias Interacciones Anemia A menudo Penicilinas, Historia,

Reacción Enfermedad del Títulos Fiebre, erupción Días a Penicilina, Historial,

A. Mediada por anticuerpos

Fenotipo (s) Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Diagnóstico

Abrir en una ventana separada

B. Mediada por células

yo. Principalmente enfermedad de un solo órgano

Nefritis CD4 / lesión Sarpullido, 3 días a 4 Penicilinas Historia,

Lesión CD4 luego Transaminitis De 5 días a 12 Amoxicilina- Historia, HLA-B * 57:

Abrir en una ventana separada

ii) Enfermedad cutánea aislada

Erupción Inflamación Erupción Días a Amoxicilina, Historia, Antihistamínicos,

Erupción fija Las células T Placas Días a Antibióticos Historia, Antihistamínicos,

ii) Enfermedad cutánea aislada

Dermatitis de Inflamación Eritema y Días a Bacitracina, Historia, Tratamiento de

* Todos los fenotipos presentan picor y erupción cutánea.

Abrir en una ventana separada

iii) Enfermedad sistémica o multisistémica

Fenotipo Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Asociación Diagnóstico

Síndrome de Células T Fiebre, malestar, De días a 3 Abacavir HLA-B * Historia,

iii) Enfermedad sistémica o multisistémica

Fenotipo Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Asociación Diagnóstico

Síndrome de Células T Sarpullido con 4 días a 4 Trimetoprima / HLA-C * Historia (piel

Pustulosis Células T a Erupción <48 horas Aminopenicilinas, Historia,

iii) Enfermedad sistémica o multisistémica

Fenotipo Mecanismo Presentación Cronología / Ejemplos de Asociación Diagnóstico

Abrir en una ventana separada

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Se realizaron búsquedas en MEDLINE desde el 1 de enero de 2005 hasta el 30 de abril de 2018,