ACTUALIZACIÓN

Enfermedades leucocitarias
C. García Insaustia, J.L. Fuster Solerb, J. Gómez-Espucha y J.M. Moraleda Jiméneza
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. bUnidad de Oncohematología Infantil. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia. España. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. España.

Palabras Clave: Resumen

- Neutrofilia Las alteraciones cuantitativas de los neutrófilos (neutrofilias y neutropenias) deben ser valoradas
- Neutropenia en el contexto de la historia clínica y de la exploración física del paciente. Ambos tipos de altera-
- Infecciones ciones requieren una evaluación cuidadosa del frotis de sangre periférica para descartar la exis-
tencia de anomalías en las otras series hemáticas, o para detectar hallazgos morfológicos que nos
- Agranulocitosis
permitan orientar el diagnóstico y elaborar un plan de estudios. La causa más frecuente de neutro-
- Quimiotaxis filia son las infecciones agudas bacterianas localizadas y sistémicas, mientras que la neutropenia
- Fagocitosis generalmente es secundaria a infecciones víricas y a fármacos.
Las alteraciones cualitativas de los granulocitos son defectos del desarrollo normal de su ac-
tividad inmunitaria que se producen por alteración en las funciones de activación, migración y
eliminación de los gérmenes. En general, cursan con infecciones bacterianas recurrentes, son
hereditarias y poco frecuentes.

Keywords: Abstract
- Neutrophilia
Leukocyte diseases
- Neutropenia
Quantitative alterations of the neutrophils (neutrophilia and neutropenia) are usually detected by a
- Infection
routine blood cell count and require an accurate clinical history and physical examination of the
- Agranulocytosis patient. It is also essential a carefully microscopic examination of the peripheral blood smear to
- Chemotaxis exclude morphological abnormalities of the white cells, red blood cells or platelets, and to identify
- Phagocytosis findings that could orientate the diagnosis and guide the study plan. The most common cause of
neutrophilia is an acute bacterial infection, especially pyogenic infection. Neutropenia usually is
observed during or after viral infections, or induced by drugs.
Qualitative alterations of granulocytes are disorders of their normal immunity activities produced by
alterations that involve its activation, migration or intracellular microbial killing. Usually they are rare
inherited disorders that cause clinically recurrent infections.

Introducción Alteraciones cuantitativas de los

neutrófilos
Las enfermedades leucocitarias comprenden un grupo am-
plio de trastornos caracterizados por alteraciones cuantitati- Neutrofilia
vas o cualitativas de los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos
y basófilos), de los monocitos y de los linfocitos. Esta actua- Se define como un aumento del recuento absoluto de neu-
lización se enfoca sólo en los trastornos de los neutrófilos. trófilos (RAN) en sangre periférica (SP) por encima de

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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1 leucocitosis (20-70 × 109/l) con neutrofilia, esplenomegalia,

Alteraciones cuantitativas de los neutrófilos
aumento del diploe craneal y discreta diátesis hemorrágica
Neutrofilias por disfunción plaquetaria.
Primarias
 Hereditaria Neutrofilia idiopática crónica. Se caracteriza por neutrofi-
  Idiopática crónica lia crónica (11-40 × 109/l), sin signos ni síntomas, que se
  Defectos de adhesión leucocitaria diagnostica por exclusión.
  Urticaria al frio y leucocitosis
  Neoplasias mieloproliferativas Defectos de adhesión leucocitaria. El déficit de adhesión
  Síndrome de Sweet de leucocitos (DAL) es una enfermedad autosómica recesiva
Secundarias (AR) consecuencia de una deficiencia del complejo CD11a/
 Infecciones CD18 en la membrana de los neutrófilos, que provoca un
  Trastornos metabólicos e inflamatorios déficit en la adhesión al endotelio capilar e importantes alte-
  Necrosis tisular. Estrés
raciones funcionales3.
 Neoplasias
 Fármacos
Urticaria familiar al frío y leucocitosis. Se hereda con ca-
  Asplenia e hipoesplenismo
rácter AD y cursa con leucocitosis moderada (30-35 × 109/l),
  Otras causas
fiebre, urticaria y exantema tras la exposición al frío; las biop-
Neutropenias sias de piel revelan infiltración por neutrófilos4.
Alteraciones en la producción y la maduración
 Congénitas Neoplasias mieloproliferativas. Son hemopatías clonales
   Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) que cursan con grados variables de leucocitosis, neutrofilia y
  Neutropenia cíclica
desviación a la izquierda, particularmente la leucemia mie-
   Neutropenia familiar benigna
loide crónica en la que además de un incremento en la pro-
  Disgenesia reticular
ducción existe un alargamiento de la vida media de los neu-
  Mielocatexis
trófilos2,3,5.
   Síndrome de Shwachman-Diamond
  Disqueratosis congénita
Síndrome de Sweet. Es un trastorno dermatológico con
   Síndrome de Bath
   Síndrome de Chédiak-Higashi y Griscelli
una intensa acumulación de neutrófilos en la piel y una neu-
   Síndrome de Whim
trofilia persistente.
   Enfermedad de depósito de glucógeno tipo 1b
 Adquiridas Neutrofilias secundarias
  Enfermedades medulares
  Deficiencias nutricionales Infecciones. Representan la causa más frecuente de neutro-
  Fármacos citotóxicos filia, especialmente las infecciones bacterianas por gramposi-
   Neutropenia idiopática crónica tivos y gramnegativos. Pueden acompañarse de aumento de
Distribución anómala cayados, metamielocitos (desviación a la izquierda) e incluso
 Esplenomegalia mieloblastos en las “reacciones leucemoides” que acompañan
  Paso de neutrófilos desde el compartimiento hemático al marginal a las infecciones graves2,3,5.
Destrucción acelerada
  Neutropenia aloinmune neonatal Trastornos metabólicos e inflamatorios. La cetoacidosis
  Neutropenias autoinmunes diabética, el hipertiroidismo, el aumento de hormona adre-
Mecanismo combinado o complejo nocorticotropa (ACTH), colagenosis, vasculitis, artritis reu-
 Infecciones matoide, etc., además de leve monocitosis, pueden cursar con
 Fármacos
neutrofilia de grado variable.
Agranulocitosis

Necrosis tisular. La neutrofilia acompaña al infarto de mio-

7,5 109/l. Es la causa más común de leucocitosis y se pro-
duce por cuatro mecanismos fisiopatológicos: aumento de la
producción, aumento de la liberación desde la médula ósea
(MO) a SP, reducción de la marginalización y disminución de
la salida desde la sangre hacia los tejidos1-4. Pueden ser pri-
marias o secundarias (tabla 1).
Neutrofilias primarias
Neutrofilia hereditaria. Es una enfermedad rara con he-
rencia autosómica dominante (AD). Los pacientes presentan
cardio, quemaduras extensas, estados post-quirúrgicos, trau-
matismos generalizados, etc., así como a situaciones de estrés
físico y emocional3,5.
Neoplasias. El carcinoma de pulmón, estómago y riñón;
particularmente los tumores metastásicos en MO producen
una reacción leuco-eritroblástica con desviación a la izquier-
da y presencia de eritroblastos y dacriocitos.
Fármacos. Especialmente los esteroides, litio, catecolami-
nas, tetraciclinas, heparina, andrógenos, digital, factor esti-
mulante de colonias granulocíticas (G-CSF), etc.

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Asplenia e hipoesplenismo. Tras esplenectomía o asociada
a enfermedades como la drepanocitosis.
Otras causas. Hemorragia aguda, hemolisis, golpe de calor,
uremia e intoxicaciones (plomo, mercurio, monóxido de car-
bono), tabaquismo.
Neutropenia
Se define como un RAN inferior a 1.500/μl en la SP de adul-
tos, e inferior a 1.000/μl en niños menores de 12 meses1-4. Se
clasifica de acuerdo a su intensidad en: neutropenia leve
(1.000 a 1.500 neutrófilos/μl) moderada (500 a 1.500 neu-
trófilos /μl) y grave (menos de 500 neutrófilos/μl). Esta cla-
sificación es útil para predecir el riesgo de infecciones. Desde
el punto de vista fisiopatológico, pueden producirse por: a)
alteraciones en la producción y maduración, b) distribución
anómala, c) destrucción exagerada y d) mecanismo combina-
do y complejo1-4 (tabla 1).
Alteraciones en la producción y maduración
Comprende trastornos congénitos y adquiridos.
Congénitas. Neutropenia congénita grave (síndrome de
Kostmann). Es una enfermedad AR que se asocia con muta-
ciones en el gen HAX1. Se diagnostica en los primeros meses
de la vida por infecciones recurrentes (otitis, gingivitis, neu-
monía, peritonitis, etc.). Cursa con neutropenia habitual-
mente menor de 200/μl y monocitosis leve. La MO muestra
precursores mieloides (mieloblastos, promielocitos) y ausen-
cia o escasez de mielocitos y neutrófilos maduros6,7. Algunos
pacientes muestran una herencia AD y mutaciones en el gen
ELA2 que codifica una elastasa de neutrófilos. Otros, muta-
ciones del gen Gfi1 y del gen del receptor G-CSF6,7. El sín-
drome de Kostmann, como la mayoría de las neutropenias
congénitas, responde a la terapia con factores estimulantes
de colonias (G-CSF/GM-CSF), aunque el tratamiento cura-
tivo si se dispone de donante es el trasplante de MO (TMO).
Puede transformarse en síndrome mielodisplásico (SMD) o
leucemia mieloblástica aguda (LMA).
Neutropenia cíclica. Es un trastorno AD que se caracteriza
por episodios de neutropenia grave, de 3 a 6 días de duración,
recidivantes cada 21 días. Se diagnostica en la infancia y cur-
sa con fiebre, ulceraciones de mucosas, malestar, anorexia y
linfadenopatías. Existen mutaciones en el gen ELA2 simila-
res a las observadas en la variedad dominante del síndrome
de Kostmann7,8. El tratamiento con G-CSF es eficaz.
Neutropenia familiar benigna. Es un trastorno AD, usual-
mente asintomático, aunque se ha descrito enfermedad pe-
riodontal e infecciones cutáneas. En la MO se observa leve
disminución de formas maduras.
Disgenesia reticular. Es un trastorno AR, a veces ligado al
cromosoma X, que afecta a la célula madre linfo-hematopo-
yética pluripotencial9,10. Los pacientes presentan neutropenia
y linfopenia extremas con inmunoglobulinas disminuidas. En
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ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS
la MO no se detectan células linfoides, en los ganglios no
existen folículos linfoides y el timo es displásico. El trata-
miento de elección es el TMO.
Mielocatexis. Es un síndrome AD. Se caracteriza por leuco-
penia (menos de 1.000/μl) y neutropenia grave asociada a
linfopenia. La MO muestra abundantes precursores mieloi-
des con hipersegmentación, núcleos muy picnóticos y vacuo-
las citoplasmáticas, como consecuencia de una apoptosis ace-
lerada de los neutrófilos por disminución de la proteína
anti-apoptótica bcl-X9,10. Hay respuesta a G-CSF, pero la
enfermedad puede evolucionar a un SMD.
Síndrome de Shwachman-Diamond. Es un trastorno AR,
caracterizado por displasia metafisiaria, deficiencia pancreá-
tica exocrina y neutropenia que comienza en el período neo-
natal. La trombopenia y anemia pueden ser graves, evolucio-
nar a SMD y LMA5,9,10.
Disqueratosis congénita. Es un síndrome de insuficiencia
medular progresiva, caracterizado por hiperpigmentación de
la piel, distrofia ungueal y leucoplaquia oral. Se produce por
disfunción de la telomerasa. El patrón hereditario es hetero-
géneo, ligado al cromosoma (Cr) X, AR y AD9.
Síndrome de Bath. Es un trastorno hereditario ligado al Cr X,
ocasionado por mutaciones en el gen TAZ (tafazzin; Xq28)9.
Se caracteriza por neutropenia, cardiomiopatía dilatada, mio-
patía esquelética, retraso en el crecimiento y aciduria orgánica.
Síndrome de Whim. Es un trastorno AD caracterizado por
verrugas, neutropenia crónica (menos de 300/μl), hipogam-
maglobulinemia, infecciones y MO hipercelular. Se debe a
una mutación en el gen que codifica el receptor de quemo-
quinas CXCR4. El tratamiento asocia inmunoglobulinas (Ig)
y G-CSF9.
Síndromes de Chédiak-Highasi y Griscelli. Son síndromes
AR que cursan con grados variables de neutropenia y altera-
ciones funcionales de los granulocitos4,9.
Enfermedad de depósito de glucógeno tipo 1b. Es un trastorno
AR caracterizado por hipoglucemia, hepatoesplenomegalia,
convulsiones y retraso del crecimiento. Se produce por muta-
ciones en el gen G6PT1 que codifica la glucosa-6-fosfato tras-
locasa. Los neutrófilos tienen alteración de la ex­hhhplosión
respiratoria y la quimiotaxis que suele responder a G-CSF9,10.
Adquiridas. Enfermedades medulares. Aplasias, leucemias,
síndromes mielodisplásicos, etc. Se acompañan de alteracio-
nes en otras series hematopoyéticas.
Deficiencias nutricionales. Las deficiencias de vitamina B12 y
ácido fólico pueden desarrollar pancitopenia con MO hiper-
celular y asincronía madurativa núcleo-citoplasmática en los
precursores hematopoyéticos10.
Fármacos citotóxicos. Son una causa frecuente de neutrope-
nia.
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Neutropenia crónica idiopática. Puede observarse en niños
y adultos, y se caracteriza por neutropenia entre 500 a
1.500/μl con elevación de inmunoglobulinas11. La MO sue-
le mostrar una granulopoyesis ineficaz (aumento de la rela-
ción entre células mieloides inmaduras y maduras). El diag-
nóstico es de exclusión. En la patogenia se ha propuesto una
inflamación crónica de bajo grado que produce estimulación
antigénica crónica y activación de macrófagos con produc-
ción de citoquinas que afecta a la función de la MO y el
endotelio vascular. En general, no evolucionan a LMA o a
aplasia medular. El G-CSF es útil en el tratamiento11.
Distribución anómala de neutrófilos
Esplenomegalia. Se observa en la sarcoidosis, tuberculosis,
brucelosis, fiebre tifoidea, malaria, Kala-azar, tesaurismosis,
linfomas. La neutropenia es consecuencia del atrapamiento
pasivo de neutrófilos en la pulpa roja congestionada o por
hiperesplenismo9,10.
Paso de neutrófilos desde el compartimiento circulante
al marginal. Puede observarse en pacientes en hemodiálisis,
y es consecuencia de una producción exagerada del C5a del
complemento que produce la agregación de los neutrófilos y
su adhesión a las paredes vasculares.
Destrucción acelerada de neutrófilos
Neutropenia neonatal aloinmune. Se debe al paso trans-
placentario de anticuerpos IgG maternos dirigidos contra
antígenos de los neutrófilos del niño, usualmente NA1 y
NA2, heredados del padre. Se presenta aproximadamente en
1 de cada 2.000 neonatos y dura de 2 a 4 meses. Se caracte-
riza por neutropenia grave con normalidad de las otras se-
ries; en la médula hay reducción en el número de neutrófilos
maduros. El diagnóstico requiere la identificación de los an-
ticuerpos; en el tratamiento se emplean corticoides, G-CSF
y cobertura antibiótica1,11.
Neutropenia autoinmune. Puede presentarse en sujetos
previamente sanos (primaria) o en pacientes con colagenosis
o con enfermedades linfoproliferativas (secundaria)3,11. La
neutropenia autoinmune primaria predomina en niñas me-
nores de 2 años (neutropenia autoinmune de la infancia) que
presentan infecciones recurrentes de piel u orofaringe. La
neutropenia puede ser grave (menos de 250/μl), con norma-
lidad de las otras series y MO normal o hipercelular, con
reducción de las formas segmentadas11. En las secundarias la
neutropenia suele ser leve-moderada. En ambos grupos es
característica la presencia de anticuerpos antineutrófilos ge-
neralmente contra los antígenos NA-1, NA-212. El trata-
miento debe ser conservador e incluye la terapia de la enfer-
medad de base y G-CSF y esteroides en casos graves11.
Mecanismo combinado y complejo
Infecciones. Las víricas son la causa más común de neutro-
penia adquirida. Los mecanismos implicados son variados.
Algunas infecciones víricas (sarampión, rubeola, varicela, gri-
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pe, virus de Epstein-Barr [VEB], hepatitis A y B, virus de la
inmunodeficiencia humana [VIH], parvovirus B-19) produ-
cen neutropenia por supresión de la mielopoyesis durante o
después de la infección. En otras, como el dengue, existe un
aumento de la adherencia de los neutrófilos a las células en-
doteliales alteradas de los lechos capilares11. Otros agentes,
como Rickettsia y Bartonella pueden infectar las células endo-
teliales y causar leucopenia, neutropenia, trombopenia y ane-
mia como parte de un proceso vasculítico generalizado. En
las infecciones graves por bacterias gramnegativas, la neutro-
penia puede deberse a un aumento de adherencia al endote-
lio, a un aumento de su utilización en el lugar de la infección
o a un agotamiento de la reserva medular.
Fármacos. Junto con las infecciones víricas se consideran la
causa más frecuente de neutropenia en los adultos11. Los fár-
macos citotóxicos y otros como la clorpromazina o el cloran-
fenicol determinan una neutropenia relacionada con la dosis,
debido a un efecto tóxico directo no selectivo sobre las célu-
las madre hematopoyéticas pluripotenciales y a otras células
con alta capacidad proliferativa. Otro mecanismo patogénico
de tipo alérgico o inmunológico, mediado por anticuerpos e
idiosincrásico puede desencadenarse tras la toma de muy di-
ferentes fármacos, y suelen producirse precozmente durante
el tratamiento11.
Agranulocitosis. Es una enfermedad grave caracterizada
por la aparición aislada y brusca de neutropenia severa (me-
nos de 500/μl), habitualmente tras la administración de algu-
nos fármacos. Cursa con afectación del estado general, fie-
bre, mialgias y lesiones úlcero-necróticas en oro-faringe. Los
escasos granulocitos que se observan en la SP presentan
granulaciones tóxicas, vacuolización citoplasmática y picno-
sis nuclear. En la MO es característica la ausencia parcial o
total de precursores granulocíticos con plasmocitosis reacti-
va, mastocitos y normalidad de las series eritroide y megaca-
riocítica. En los casos inducidos por fármacos existe produc-
ción de anticuerpos contra el complejo fármaco-proteína
leucocitaria, y/o mielotoxicidad directa con supresión de la
proliferación de los precursores mieloides. El pronóstico va-
ría en función de la gravedad de la infección asociada y de la
respuesta al tratamiento que se basa en la retirada del agente
causal y la instauración inmediata de antibioterapia eficaz. La
regeneración medular es variable pero, en general, ocurre en
menos de dos semanas y va precedida de monocitosis en SP
y aumento de promielocitos en MO. Si el fármaco se admi-
nistra de nuevo, el cuadro clínico reaparece, por lo que debe
prohibirse su utilización y la de otros compuestos relaciona-
dos4,13.
Alteraciones funcionales de los
granulocitos
En general tienen carácter congénito y son entidades raras,
aunque en la práctica clínica habitual pueden observarse al-
teraciones funcionales relacionadas con patologías sistémicas
(tabla 2).
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TABLA 2
Alteraciones funcionales de los granulocitos
Defectos de adhesión leucocitaria (DAL)
DAL-I
DAL-III
  L- III
Trastornos de la quimiotaxis
Defectos a nivel de los ligandos
Defectos de los componentes del complemento
  C1, C2, C4, properdina, factor B, C3 y C5. Enfermedad de Leiner
Defectos de receptores de superficie
Defecto de los mecanismos de desplazamiento celular
   Disfunción de la actina granulocítica
Defectos asociados a trastornos de la degranulación
   Síndrome de Chédiak-Higashi
   Síndrome de Griscelli
Factores supresores extrínsecos
   Complejos inmunes, esteroides, paraproteínas IgA, niveles elevados de IgE
Trastornos de la fagocitosis (opsonización e ingestión)
Trastornos de la actividad microbicida dependiente de oxígeno
  Enfermedad granulomatosa crónica
  Déficit de G6PD
  Déficit de glutatión sintetasa
  Déficit de mieloperoxidasa
Anomalías funcionales de las organelas relacionadas con lisosomas
Síndrome linfoproliferativo ligado a X
Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2
Síndrome de Griscelli tipo 2
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 3
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 4
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 5
Trastornos funcionales secundarios a patologías sistémicas
Hemodiálisis
Glucocorticoides
Infecciones virales
Diabetes
Hiperalimentación
Respuesta inflamatorai sistémica
Defectos de adhesión leucocitaria
Comprenden tres tipos de alteraciones: DAL-I, DAL-II y
DAL-III. Los tipos I y II se heredan de forma AR, el tipo III
con un patrón de herencia poco conocido3,12,14. El DAL-I es
el resultado de mutaciones en el gen ITGB2 localizado en el
Cr 21q22.3, responsable de codificar la subunidad β2 de la
molécula de integrina CD18 (glucoproteína 95) que normal-
mente se acopla a diferentes cadenas α: CD11a (gp180),
CD11b (gp165) y CD11c (gp150) para formar el complejo
CD11/CD18. El CD11a/CD18 se conoce como antígeno-1 de
función leucocitaria (LFA-1), está presente en todos los leuco-
citos y facilita la adhesión de los linfocitos, la citotoxicidad
mediada por células T y NK y la actividad colaboradora. El
CD11b/CD18 se conoce como Mac-1 o receptor-3 del complemen-
to (CR3), se encuentra en los granulocitos, monocitos y ma-
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ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS
crófagos, y participa como mediador de las funciones rela-
cionadas con la adhesión fagocitaria y la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (CCDA). EL CD11c/CD18 se
conoce como CR4, se encuentra en monocitos y granulocitos y
es mediador de funciones similares a las mediadas por CR3.
En el DAL-I, la subunidad α no se puede unir a la subunidad
β defectuosa, por lo que hay una falta de expresión de CD18
en la membrana de los leucocitos. Los granulocitos muestran
defectos de adhesión a las células endoteliales y de otras fun-
ciones relacionadas con la adhesión: quimiotaxis, CCDA,
fagocitosis mediada por C3b, “explosión” respiratoria y de-
granulación. El DAL-II se caracteriza por la expresión defi-
ciente de los ligandos de selectina endotelial (CD15s), que
origina defectos en la fase inicial de la adhesión, agregación
y migración. Se produce por mutaciones en el gen que codi-
fica el transportador de fucosa específico del Golgi, ubicado
en el Cr 11. Ello impide la entrada de fucosa en el aparato de
Golgi, bloquea el proceso normal de fucosilación y disminu-
ye la expresión de las glucoproteínas fucosiladas, incluyendo
el antígeno H en los hematíes y CD15s (Lex) en los leucoci-
tos. El DAL-III se debe a un defecto general de la activación
de las integrinas que involucra las subunidades β1, β2 y
β33,12,14.
Trastornos de la quimiotaxis
Se producen por defectos en los ligandos, receptores y seña-
les13.
Defectos a nivel del ligando C5a
Las alteraciones de los componentes del complemento C1,
C2, C4, properdina, factor B, C3 y C5 que impiden la forma-
ción de cantidades suficientes de C5a producen alteración de
la quimiotaxis. Estos defectos se heredan con patrón AR o
codominante, con excepción del déficit de properdina que se
hereda ligado al Cr X. En la enfermedad de Leiner se detec-
tan niveles normales de C5, con anomalía funcional. Se cree
que su base es genética, porque se ha descrito en hermanos y
en otros miembros de la misma familia.
Defectos de los receptores de superficie. Incluye los de-
fectos de las moléculas de adhesión (DAL). Algunos pacien-
tes presentan periodontitis agresiva localizada, atribuida a un
déficit de una glucoproteína de superficie con herencia auto-
sómica codominante.
Defecto de los mecanismos de desplazamiento celular.
Es un trastorno AR caracterizado por disfunción de la actina
granulocítica y de la organización del citoesqueleto. Cursa
con alteración de la quimiotaxis y la fagocitosis.
Defectos asociados a trastornos de la degranulación. Se
heredan de forma AR y se caracterizan por un defecto del
reciclamiento de las membranas de los lisosomas. El síndro-
me de Chédiak-Higashi es consecuencia de una mutación en
el gen LYST o CHS1 localizado en 1q42.1–42.29, que codi-
fica la proteína CHS que normalmente se localiza en el cito-
plasma de células de diversos tejidos donde cumple una im-
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
portante función en la incorporación adecuada de proteínas
a la membrana lisosomal. Al dañarse se altera el proceso de
fusión de los microlisosomas periféricos con las membranas
y éstas tienen menor capacidad de reparación15. Otros sín-
dromes similares al de Chédiak-Higashi que cursan con hi-
popigmentación presentan alteraciones parecidas. El síndro-
me de Griscelli es el resultado de anomalías en el gen Rab27a
responsable del transporte de organelas tipo lisosoma16.
Factores supresores extrínsecos. Se incluyen en este apar-
tado los complejos inmunes, esteroides, paraproteínas IgA,
niveles elevados de IgE, etc. El síndrome de Job o de hiper-
IgE es un trastorno AD, ocasionalmente esporádico, que cur-
sa con alteración de la función celular T y de la producción
de interferón gamma.
Trastornos de la fagocitosis (opsonización
e ingestión)
Comprende trastornos de la adhesión y de la internalización
(englobamiento circunferencial a través de la unión de recep-
tores y ligandos). La adhesión se realiza a través de receptores
Fc, receptores del complemento, receptores tipo lectina y
glucoproteínas de adhesión. Los trastornos de la fagocitosis
generalmente son secundarios a infecciones, drogas, alcohol o
enfermedades sistémicas. Los defectos primarios son raros.
Uno de ellos es un defecto congénito asociado a disfunción
de la actina y su polimerización14.
Trastornos de la actividad microbicida
dependiente de oxígeno
La actividad oxidativa de los granulocitos es desencadenada
por la enzima nicotinamida-adenín-dinucleótido-fosfato re-
ducido (NADPH) oxidasa, formada por una flavoproteína,
una ubiquinona y el citocromo b558. La generación de supe-
róxido requiere la participación de la NADPH oxidasa unida
a la membrana y de los factores citoplasmáticos p40 phox,
p47 phox y p67 phox. Junto a ellos, la NADPH oxidasa
transporta un electrón desde NADPH a la molécula de O2
para formar superóxido (O2-). Cualquier defecto en los com-
ponentes de la NADPH oxidasa, en la generación del co­
factor NADPH o en la regeneración de la NADPH puede
desencadenar disfunción de la actividad microbicida depen-
diente de oxígeno. Se incluyen: la enfermedad granulomato-
sa crónica (EGC), el déficit de glucosa-6-fosfato deshidroge-
nasa (G6PD), el déficit de mieloperoxidasa (MPO) y el
déficit de glutatión sintetasa. En ellos, los granulocitos sue-
len mostrar normalidad de la adhesión, quimiotaxis y fagoci-
tosis, así como una alteración de la actividad microbicida
intracelular12,14.
Enfermedad granulomatosa crónica
De uno a dos tercios de los casos se transmiten ligados al
cromosoma × y obedecen a la ausencia de la cadena pesada
del citocromo b558 (gp91 phox), codificada por el gen gp91
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phox, localizado en Xp21.1. El resto de los casos se hereda de
forma AR con ausencia de la cadena ligera del citocromo b558
(gp22 phox) o de alguno de los tres factores citoplasmáticos
necesarios para la activación de NADPH oxidasa. El gen que
codifica esta cadena se localiza en el Cr 16q24 y los respon-
sables de codificar los factores gp47 y gp67 se localizan en los
Cr 7q11.23 y 1q25, respectivamente. Los pacientes con EGC
ligada a × pueden clasificarse en base al análisis genotípico
como X910 (déficit completo), X91- (déficit parcial) o X91+
(gp91 estable pero inactivo)12.
Déficit de G6PD
La enzima G6PD es un heterodímero en el que cada uno de
los monómeros se asocia a una molécula de NADP+. Es una
enzima con gran polimorfismo poblacional. El gen que la
codifica se localiza en Xq28. Existen varios grados de déficit
de G6PD y los defectos graves dan lugar a un déficit intenso
de producción de NADPH que impide la actividad oxidativa.
El déficit de la enzima a nivel de los hematíes provoca ane-
mia hemolítica, que puede acompañarse de una función leu-
cocitaria normal, ya que la actividad G6PD es superior en los
leucocitos y sólo aquellos con menos de un 5% de actividad
muestran anomalías de su actividad bactericida12.
Déficit de glutatión peroxidasa y glutatión sintetasa
Los granulocitos con déficit de glutatión peroxidasa o gluta-
tión sintetasa inician con normalidad la actividad oxidativa,
pero la acumulación de los productos tóxicos del oxígeno
que normalmente son detoxificados por el glutatión conduce
a un daño auto-oxidativo y a un defecto de la actividad mi-
crobicida que ocasiona hemolisis y disfunción bactericida.
La herencia es AR y los genes responsables se localizan en
los Cr 8p21.1 y 20q11.2, respectivamente12.
Déficit de mieloperoxidasa
La producción de superóxido es normal, por lo que la muer-
te intracelular de los microorganismos está sólo mínima-
mente alterada, pero existe déficit de producción del ión hi-
poclorito. El gen MPO se localiza en 17q23.1. El patrón de
herencia es complejo, algunos pacientes presentan mutacio-
nes que afectan a la regulación de la expresión génica o inac-
tivan el gen en estadios iniciales de la diferenciación celu-
lar12.
Anomalías funcionales de las organelas
relacionadas con lisosomas
Se compromete la función principal de los lisosomas de rea-
lizar la degradación de los productos de desecho intracelular
y del material endocitado, y se altera la función de los deno-
minados orgánulos relacionados con los lisosomas (ORL),
un grupo heterogéneo de vesículas (los gránulos líticos de los
linfocitos citotóxicos, los melanosomas de los melanocitos o
los gránulos delta de las plaquetas, etc.) que comparte ciertas
características con ellos. Entre las enfermedades en las que el
trastorno primario es una alteración funcional de los ORL se
incluyen: el síndrome linfoproliferativo ligado al Cr X, el
síndrome de Chédiak-Higashi, el síndrome de Hermansky-
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TABLA 3
Trastornos hereditarios de anomalías funcionales de las organelas relacionadas con lisosomas
Función defectuosa
Activación celular Síndrome linfoproliferativo ligado a X
Exocitosis de gránulos líticos (?) Síndrome de Chédiak-Higashi
Polarización de gránulos líticos a la sinapsis inmune Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2
Anclaje de gránulos líticos a la membrana plasmática Síndrome de Griscelli tipo 2
Destrucción de células diana FHL-2
Fusión de gránulos líticos a la membrana plasmática FHL-3
Fusión de gránulos líticos a la membrana plasmática (?) FHL-4
Fusión de gránulos líticos a la membrana plasmática (?) FHL-5
FHL-2: linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2; FHL-3: linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 3; FHL-4: linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 4; FHL-5:
linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 3; ?: mecanismo no aclarado.
Pudlak tipo 2, el síndrome de Griscelli tipo 2 y la linfohistio-
citosis hemofagocítica familiar tipo 2, 3, 4 y 515,16. Todos ellos
con características bien definidas (tabla 3). Además de estas
anomalías, se incluye un trastorno muy raro, AR, que se ca-
racteriza por la ausencia de gránulos en los neutrófilos.
Trastornos funcionales secundarios a patologías
sistémicas
Se observan en pacientes sometidos a hemodiálisis, especial-
mente con el filtro de cuprofano que produce desensibiliza-
ción de los neutrófilos para estímulos sucesivos. En pacientes
tratados con glucocorticoides existe desensibilización media-
da por la lipocortina-1. También se ha descrito disfunción
granulocitaria asociada a infecciones por el virus influenza A,
parainfluenza, VIH, en pacientes con alimentación parente-
ral sin adecuados aportes de fosfatos y en el síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica. En pacientes con diabetes
mal controlada se producen anomalías en la fagocitosis, qui-
miotaxis, adhesión y capacidad microbicida de los granuloci-
tos que revierten con el control de las cifras de glucemia.
Manifestaciones clínicas de las alteraciones
funcionales de los granulocitos
Los pacientes con alteraciones funcionales de los granuloci-
tos suelen presentar desde el nacimiento infecciones bacte-
rianas recurrentes, sobre todo de piel y mucosas, candidiasis
mucocutánea, neumonía y otitis media. Algunos hallazgos
permiten sospechar entidades concretas; así los pacientes con
DAL-I con frecuencia presentan retraso de la caída del cor-
dón umbilical, onfalitis, abscesos perianales e infecciones
recurrentes sin formación de pus, un signo clave. Son fre-
cuentes las infecciones por Staphylococcus y bacterias gramne-
gativas. La función linfocitaria está alterada. Los pacientes
con DAL-II suelen nacer con peso y talla normales, pero
desarrollan retraso del crecimiento, dismorfias faciales y re-
traso mental graves. No muestran retraso de la caída del cor-
dón umbilical ni defectos de la función linfocitaria, y tienen
el fenotipo sanguíneo Bombay. Los pacientes con DAL-III
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ENFERMEDADES LEUCOCITARIAS
Enfermedad Gen Proteína
SH2D1A SAP
LYST Lyst
AP3B1 AP3B1
Rab27a Rab27a
PRF Perforina
UNC13D Munc13-4
STX-11 Sintaxina-11
STXBP2 Munc18-2
muestran una clínica similar al tipo I, pero con diátesis he-
morrágica. La enfermedad de Leiner se caracteriza por der-
matitis seborreica, infecciones recurrentes por bacterias
gramnegativas, diarrea intratable y retraso del crecimiento.
Los pacientes con síndrome de Chédiak-Higashi presentan
desde la infancia albinismo parcial e infecciones cutáneas, de
la boca y del tracto respiratorio. No es infrecuente que fa-
llezcan antes de los 7 años por infecciones o por la “fase ace-
lerada” de la enfermedad, que consiste en un cuadro clínico
indistinguible de una linfohistiocitosis hemofagocítica15. Los
pacientes con síndrome de Griscelli muestran albinismo par-
cial, déficits funcionales leucocitarios y también desarrollan
la fase acelerada de la enfermedad. En el síndrome de albi-
nismo oculocutáneo se asocian dismorfias faciales con neu-
tropenia y trastornos de la quimiotaxis. El síndrome de Job o
hiper-IgE puede afectar a la dentición y mostrar anomalías
faciales. En los pacientes con EGC son característicos los
granulomas que pueden producir obstrucción del tracto gas-
trointestinal o urinario; no son raras las linfadenitis y osteo-
mielitis y las infecciones suelen producirse por microorga-
nismos catalasa positivos (S. aureus, Escherichia coli, Serratia
marcencens y especies de Salmonella, Burkholderia cepacia, As-
pergillus y Candida). Con frecuencia presentan retraso del
desarrollo, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y anemia14.
Los pacientes con déficits graves de G6PD pueden mostrar
un cuadro similar a la EGC y además tienen tendencia a la
hemolisis con episodios de anemia e ictericia. Los pacientes
con déficit de MPO son generalmente asintomáticos, pero al
parecer tienen mayor incidencia de enfermedades malignas.
Pruebas diagnósticas en pacientes
con sospecha de anomalías cualitativas
de los granulocitos
Algunas de las pruebas que pueden resultar útiles para el
diagnóstico de estos trastornos son12,14:
Hemograma y examen de la morfología en sangre
periférica
La leucocitosis y neutrofilia pronunciadas pueden orientar ha-
cia un diagnóstico de DAL. La neutropenia está presente en el
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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
síndrome de Chédiak-Higashi y Griscelli. El examen del frotis
de SP puede revelar déficit de gránulos específicos caracteri-
zado por la presencia de núcleos bilobulados en más del 80%
de los neutrófilos y por marcada hipogranularidad citoplasmá-
tica. En el síndrome de Chédiak-Higashi pueden identificarse
gránulos gigantes en los neutrófilos, linfocitos y monocitos15.
Fenotipaje de hematíes
Los pacientes con DAL-II presentan el fenotipo Bombay.
Pruebas de coagulación
Los pacientes con DAL-III presentan trastornos de la coagu-
lación.
Técnicas de inmunohistoquímica para detectar déficit de
mieloperoxidasa
Igualmente, la fagocitosis puede examinarse al microscopio
empleando partículas u otras dianas recubiertas de anticuer-
pos o complemento.
Citometría de flujo
Sirve para evaluar las glucoproteínas de la membrana
CD11/CD18 y la expresión de Lex (CD15) en pacientes con
sospecha de DAL, así como para detectar niveles bajos de
MPO; para evaluar la fagocitosis utilizando bacterias marca-
das con fluoresceína (FITC), y para la cuantificación de la
actividad oxidativa (estallido respiratorio) de los neutrófilos
estimulados.
Examen de nitroazul de tetrazolio
Es una técnica fiable y sencilla para evaluar el metabolismo
oxidativo. Detecta todos los casos de EGC con excepción de
aquellos con déficits muy leves en portadoras de las formas
ligadas a X.
Medición del consumo de oxígeno
Empleando un electrodo de oxígeno o estimando la genera-
ción de superóxido mediante la reducción del ferricitocro-
mo C o la producción de peróxido de hidrógeno mediante
la oxidación de ácido homovalínico es otra forma de evaluar
el metabolismo oxidativo.
Quimioluminiscencia con luminol
Es una técnica sensible para la actividad NADPH oxidasa.
Medición de la actividad G6PD y glutatión sintetasa
Debe realizarse en los casos en los que se ha sospechado y
descartado una EGC, y en los asociados a hemolisis.
Cuantificación de las inmunoglobulinas séricas, lectina de
unión a mananos, la actividad hemolítica total del
complemento y los estudios mediante reacción en cadena
de la polimerasa de los polimorfismos de Fcγ
Pueden ser útiles para descartar trastornos de la opsoniza-
ción secundarios a defectos adquiridos.
Prueba de la ventana de Rebuck y la cámara de Boyden
Son útiles para evaluar la quimiotaxis in vivo e in vitro respec-
tivamente.
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Ensayos de actividad bactericida frente a S. aureus
Revelan que los leucocitos de sujetos sanos son capaces de
fagocitar y destruir aproximadamente 95% de las bacterias
en 120 minutos, mientras que los leucocitos de pacientes con
EGC destruyen menos del 10% en el mismo tiempo. En los
trastornos de la fagocitosis puede observarse la presencia de
bacterias viables fuera de los leucocitos, mientras que en los
trastornos de la actividad bactericida intracelular las bacte-
rias viables pueden verse dentro de los leucocitos.
Inmunoabsorción y radioinmunoensayo
Son útiles para medir los constituyentes de los gránulos es-
pecíficos como la transferrina y la proteína de unión de la
vitamina B12.
Técnica de Western blot
Puede utilizarse para evaluar los componentes de la NADPH
oxidasa en pacientes con sospecha de EGC.
Estudios de la adherencia de los neutrófilos a superficies
artificiales o cultivos celulares
Generalmente no se aplican como procedimientos diagnós-
ticos en la clínica diaria, se limitan al campo de la investiga-
ción.
Análisis mutacionales
Son definitivos para confirmar el diagnóstico y para realizar
consejo genético.
Diagnóstico prenatal
Puede realizarse por biopsia de las vellosidades coriónicas en
las semanas 9 a 10 de la gestación, o por la obtención de
sangre fetal en las semanas 16 a 20. Las técnicas de PCR
(reacción en cadena de la polimerasa) ofrecen la ventaja de
requerir cantidades mínimas de muestras.
Tratamiento de los pacientes con anomalías
cualitativas de los granulocitos
Lo más importante es la prevención de las infecciones, así
como su diagnóstico y tratamiento precoz. La profilaxis con
trimetropim-sulfametoxazol (5 mg/kg/día) se recomienda
para pacientes con EGC y betalactámicos (resistentes a beta-
lactamasas) o cotrimoxazol para pacientes con hiper IgE. La
profilaxis con itraconazol puede ser eficaz para prevenir las
infecciones fúngicas invasivas (pulmonares, óseas) produci-
das por Aspergillus. En pacientes con EGC debe evitarse la
vacunación con bacilo de Calmette Guerain (BCG.)
La administración de interferón gamma y de dosis eleva-
das de vitamina C o E puede mejorar la quimiotaxis17. Los
antihistamínicos pueden reinducir la frecuencia de infeccio-
nes. En pacientes con DAL-II se han empleado suplementos
de fucosa con resultados alentadores12,14. Los pacientes con
DAL-III que sufren episodios hemorrágicos deben recibir
transfusiones de hemoderivados. La disfunción de C5 puede
corregirse parcialmente mediante la administración de plas-
ma fresco. Pueden administrarse inmunoglobulinas intrave-
nosas en pacientes que presenten déficits de Ig. La transfu-
16/11/12 10:36

sión de granulocitos se ha propuesto para ciertas situaciones
en las que exista riesgo vital y hayan fracasado otras medidas.
Para el tratamiento de la fase acelerada del síndrome de
Chédiak-Highasi y de Griscelli se utiliza la combinación
de inmunsupresores (dexametasona, ciclosporina, etopósi-
do). El TMO puede revertir todas las alteraciones hematoló-
gicas e inmunológicas de estos pacientes, y se considera indi-
cado si existe un donante apropiado, antes de que los
pacientes entren en la fase acelerada. Igualmente el TMO es
el único tratamiento curativo para pacientes con EGC,
DAL-I y síndrome de hiper IgE. La terapia génica es otra
alternativa terapéutica potencialmente curativa actualmente
en fase de investigación.
En los trastornos secundarios o adquiridos el tratamiento
debe individualizarse para cada caso y contemplar abordar la
enfermedad de base.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
•  Importante ••  Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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