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.2ªHG5RVDULR&RUSXV/LEURV0pGLFRV\&LHQWt¿FRV
161 p. ; 23x15 cm.
ISBN: 950-9030-27-9
ISBN13: 978950-9030-27-5
1. Medicina-Investigación. I. Título
CDD 610.7
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2ª Edición
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NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán
cambios. El (los) autor (es) y los editores se han esforzado para que los cuadros sean precisos y acordes
con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios
en la medicina, ni los editores, ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra
garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa; tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de
datos, por ejemplo, y de manera particular, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa.
Del mismo modo que un trabajo de inves- ferente a entrevistas y tipos de hipótesis,
tigación no agota el tema en cuestión, la como así también en cuanto a los proce-
redacción de un texto lejos está de abordar sos subyacentes en la generación de ideas
todos los aspectos de la disciplina hacia disparadoras de una investigación. En lo
la cual se dirige. Porque no somos ex- concerniente a la sección de estudios ob-
cepcionales, entendimos como necesaria servacionales puros, se han provisto méto-
esta segunda versión del libro. Tal suerte dos de cálculo aplicables a diseños de tipo
de autoimposición se debe a dos hechos transversal o casos y controles como pre-
fundamentales. Por un lado el método no YDOHQFLD UHODWLYD LQWHUYDOR GH FRQ¿DQ]D
es estático y la literatura especializada nos SDUDHOFRH¿FLHQWHGHGLVSDULGDG\IUDFFLyQ
provee afortunadamente de nuevos enfo- etiológica. Procedimientos, todos ellos, no
ques no sólo en lo que hace al diseño de jaquecosos en términos matemáticos. En
un estudio sino también al análisis de los OD SDUWH ¿QDO VH GHVFULEHQ ODV HVWUDWHJLDV
datos. El otro componente surge de la ac- adoptadas para el estudio de causalidad y
tividad docente. La transmisión del cono- los criterios que Bradford Hill proveyera
cimiento tanto en el pre como el posgrado a tal efecto. Asimismo, se le ha otorgado
brinda un marco de interrelación donde el un mayor espacio al capítulo de ensayos
dictante también se enriquece, gracias a clínicos, en parte para algunos indicado-
que nunca falta la pregunta del estudiante res surgidos de los estudios diagnósticos,
o graduado particularmente motivado. Po- tales como el valor predictivo post-test, la
dríamos denominarlo como una especie UD]yQGHSUREDELOLGDG\HOFRH¿FLHQWHGH
de retorno (palabra poco feliz para estas disparidad; mientras que en lo relativo a
pampas) por el cual el docente también ensayos farmacológicos se hace referen-
aprende, y bienvenido sea. A raíz de ello, cia a un nuevo diseño para la utilización
gradualmente se van incorporando otros de placebo, al índice de reclutamiento y a
conceptos y perspectivas a punto tal que las bondades y limitaciones de los ensayos
en un determinado momento exigen la re- clínicos y cohortes para la valoración del
visión del texto original, y de eso se trata efecto terapéutico. El capítulo 4 es el más
sencillamente. ampliado. En el mismo se han resaltado
A modo de adelanto, la presente edi- ciertas particularidades de la estadística
ción introduce agregados en 4 de los 5 empleada en los ensayos clínicos, como el
capítulos. En el primero de ellos se han estudio de interacciones, área bajo la cur-
añadido algunas consideraciones en lo re- YDH¿FDFLDHQYDFXQDVDQiOLVLVLQWHULQRV
intención de tratar y algunos conceptos hasta ese momento. Campo desaconseja-
sobre el Bayesianismo. Atendiendo a las ble para los dogmáticos, que no obstante
necesidades cada vez más crecientes de la pululan, aunque ello no es imputable al
práctica clínica, se incorporan tres nuevas método ni mucho menos a la ciencia. Con
secciones que tratan sobre meta-análisis, los consabidos altibajos, cierto es que el
indicadores utilizados en la Medicina ba- método ha dado sobradas cuentas de los
sada en la evidencia y pautas para valorar EHQH¿FLRV TXH DFDUUHD DGKHULU DO PLVPR
su calidad. El conocimiento médico no sólo puede fa-
A diferencia de la edición anterior, cada cilitar un mejor ejercicio de la profesión,
uno de estos capítulos cuenta con las re- sino que también nos posiciona para com-
IHUHQFLDV ELEOLRJUi¿FDV VHSDUDGDV WHPi- prender con mayor claridad nuestra base
ticamente, cuando el caso lo requiere. de sustentación. Un buen antídoto para
Mucho de los artículos citados son de li- contrarrestar tentaciones de esta milenaria
bre acceso a través de Internet. Otros re- profesión en que las extralimitaciones no
quieren recurrir a sitios por los cuales es fueron precisamente la excepción.
posible acceder a las casas editoras de las
publicaciones; por ejemplo, la página de Ergo, con isto birreto
la Secretaría de Ciencia y Técnica de la Venerabili et docto
Nación. De uno u otro modo pretendemos Dono tibi concedo
TXHHOOHFWRULQWHUHVDGRFRQVLJDD¿DQ]DUVH Virtutem et potenciam
cada vez más en la comprensión de las es- Medicandi,
trategias que rigen la investigación clínica Purgandi,
y por ende la producción de conocimien- Sangrandi,
WR FLHQWt¿FR &RQRFLPLHQWR GHO TXH D OD Sectionandi,
hora de enmarcarlo, debemos recalcar sus Extirpandi,
rasgos más salientes: posee un método, Cortandi
sustentado en fundamentos lógicos y em- Et matandi
píricos, al que debemos adherir en conse- Impune per tottam terram
cuencia; procura ser objetivo, a la vez que
tiene capacidad descriptiva, explicativa y Tomado de una escena burlesca de El en-
predictiva. Por último, pero no menos im- fermo imaginario, de Molière (en latín
portante, es de carácter crítico y por lo tan- macarrónico), en la que se representa la
to susceptible de revisión ante una eviden- ceremonia de admisión de un nuevo gra-
cia que refuta los argumentos sostenidos duado en la Facultad de Medicina.
Índice
Prólogo
Introducción.
La investigación clínica en la Medicina actual
Capítulo 1. Capítulo 2.
Cuestiones básicas para Estudios observacionales
la preparación del protocolo 2.1 Estudios de cohortes. Tipos de cohortes.
1.1 Tipos de proyectos de investigación Estudios prospectivos, retrospectivos, en
1.2 Secuencia de una investigación ambas direcciones, de cohorte doble y con
1.3 El origen de la idea a explorar y ele- un estudio de casos y controles anidado
mentos que hacen a una buena pregunta Elección de los participantes
1.4 Desarrollo de la cuestión a resolver y Registro de la información
estrategias para mejorar los objetivos Factores capaces de afectar la validez del
1.5 Formulación de los objetivos estudio
1.6 Elección de los participantes Incidencia y riesgo relativo
1.7 Tipos de muestreo Riesgo atribuible
1.8 Criterios de evaluación. Precisión y 2.2 Estudios transversales
Exactitud. Ejemplo de estudio transversal
1.9 Cuestionarios y entrevistas. Preguntas Ventajas y desventajas de un estudio trans-
abiertas y cerradas. Preguntas directas e versal
indirectas. Códigos, puntajes y escalas. 2.3 Estudios de casos y controles. Casos y
Consideraciones adicionales sobre el en- controles anidado
trevistador y la entrevista. Datos secun- &RQVLGHUDFLRQHVHVSHFt¿FDVSDUDHOHVWXGLR
darios. de casos y controles.
1.10 Tipos de hipótesis. Hipótesis nula y Alcances del estudio
alternativa. Errores tipo I y tipo II. Poder Error de muestreo
del estudio, magnitud del efecto. Cálculo Error de medición
del tamaño muestral. Estimación del ta- (UURUHVGHFODVL¿FDFLyQ
maño muestral para el caso de una varia- 2.4 Causalidad. Los criterios de causalidad
ble continua. de Bradford Hill
Bibliografía Bibliografía
Capítulo 3. Apéndice I.
Estudios con Los contenidos de un protocolo de ensayo
intervenciones o ensayos clínicos clínico
3.1 Pruebas diagnósticas
6HQVLELOLGDG\HVSHFL¿FLGDG Apéndice II.
Valor predictivo Escala de graduación de efectos tóxicos
3ODQL¿FDFLyQGHXQHVWXGLRGLDJQyVWLFR de la Organización Mundial de la Salud
Limitaciones y estrategias
Consistencia de las pruebas diagnósticas Capítulo 4.
3.2 Ensayos terapéuticos Procesamiento
Indicaciones para llevar a cabo un ensayo y análisis de los resultados
clínico. Las distintas etapas que atraviesa 4.1 Introducción
el desarrollo de un medicamento 3ODQL¿FDFLyQ\DQiOLVLV
Consideraciones para el diseño de un en- Criterios para la elección de la prueba
sayo clínico estadística
Tipos de randomización Interacciones
Listas de randomización 4.3 Análisis ajustados para evaluar el
Un diseño ad hoc para la utilización de efecto potencial de un factor de confu-
placebo sión.
El índice de reclutamiento 4.4 Estrategias particulares para ensayos
Efectos adversos clínicos
El ensayo clínico cruzado (cross-over) &iOFXORGHH¿FDFLD
3.3 Ensayos clínicos vs. Cohortes para la (¿FDFLDHQYDFXQDV
evaluación del efecto terapéutico $QiOLVLVGHSXQWRV¿QDOHVFXDOLWDWLYRV
3.4 Lineamientos éticos Análisis interinos
La Comisión de Bioética Intención de tratar
Las reglas de la buena práctica clínica 3XQWRV¿QDOHVFRPSXHVWRV
Bibliografía El área bajo la curva
4.5 Recomendaciones estadísticas para Capítulo 5.
las distintas etapas del ensayo clínico La preparación del manuscrito
4.6 Algunos conceptos sobre meta-aná- 5.1 Introducción
lisis 5.2 Material y métodos
4.7 Indicadores utilizados en la medicina 5.3 Resultados
basada en la evidencia 5.4 Discusión
4.8 Pautas para estimar la calidad de la 5.5 Referencias
evidencia Declaración de Helsinki
Bibliografía Índice Analítico
Prólogo
We dance round in a ring and suppose
But the secret sits in the middle and knows
Robert L. Frost (1874-1963)
Recibir una invitación para escribir el Pró- A título de ejemplo, vale la pena men-
logo de un libro sobre investigación es un cionar cómo me inicié en investigación.
honor y a la vez un placer puesto que me Indudablemente, pertenezco a una fami-
permite intentar una visión retrospectiva lia de investigadores: mi abuelo era In-
después de más de 60 años en lo que me geniero Químico e inventor, también lo
gusta llamar “el mundo del investigador”. era mi padre y lo son mi hermano y mi
Hacer investigación biomédica es, como hijo y ahora mi nieto completa la quinta
dice la cita de Robert Frost, tratar de des- generación. Pero debo reconocer que en
cifrar los inagotables misterios de la natu- mi caso tuve la especial suerte de tener un
raleza, para lo cual se necesita un entre- primer director con una motivación y una
namiento especial que es lo que consigue dedicación de tal potencia como para con-
instrumentar Oscar Bottasso en este libro. tagiar ese amor a la investigación a todos
Ante todo, para mí, hacer investigación los que se formaron en su laboratorio. Era
es como aprender un idioma de la mano nada menos que Hans Selye, el genio del
de un director, como se aprende el primer stress.
idioma de la mano de la madre –el idio- Viene al caso, como anécdota, recordar
ma materno. Entonces ¿para qué un libro cómo llegué a su laboratorio, el 1 de setiem-
VREUHHOPpWRGRFLHQWt¿FR"6LQHPEDUJR bre de 1939. Unos meses antes había obte-
cuando a los 22 años tuve que aprender un nido el título de B.Sc. con orientación en
nuevo idioma, el castellano en ese caso, Bioquímica, en McGill University en Mon-
un manual me hubiera venido bien. treal, y le había mencionado a mi mentor,
¿Qué se necesita para hacer investiga- el Profesor de Bioquímica, que no podría
FLyQ"1RKD\GXGDTXHDQWHWRGRKD\TXH continuar mis estudios en la Facultad de
tener vocación. Como dijo James Watson Medicina como eran mis deseos porque
al celebrar los 40 años del descubrimiento mi padre no podía seguir costeándolos. Me
de la Doble Hélice, we used to think that encontró una solución proponiéndome un
our fate was in the stars, now we know puesto de Jefe de Trabajos Prácticos en his-
that our fate is in our genes. También es tología y sugiriendo que cursara la materia
cierto que se necesita un ambiente propi- a la mañana y ayudara a mis compañeros
cio y presumiblemente algo de suerte. Se por la tarde. Acepté el desafío y hoy con-
calcula que no más del 1% de los estu- sidero que esto fue una ayuda del destino
diantes tienen las condiciones adecuadas instrumentada por mi mentor.
y que con el tiempo sólo la mitad llega a Hans Selye era Profesor Titular de His-
convertirse en auténticos investigadores. tología y como tal estaba en todo: daba
clases brillantes, planeaba los experimen- de los experimentos de cada uno de sus
tos con cada uno de sus colaboradores y colaboradores y era característico que les
los controlaba a diario. Trabajaba princi- dejara a diario un papelito, con una suge-
palmente en ratas en las que su especial UHQFLD FRQ XQD ¿FKD ELEOLRJUi¿FD XQD
habilidad manual le permitió desarrollar idea o sencillamente “véame - BAH” (sus
varias técnicas quirúrgicas, por ejemplo siglas que eran también las del sapo Bufo
ODKLSR¿VHFWRPtD6HO\HWHQtDHQWRQFHV Arenarum Hansel). Creo sinceramente
años y poseía una personalidad carismáti- que este período de mi beca –julio 1942
FDFRQJUDQLQÀXHQFLDVREUHORVTXHORUR- a junio 1943– fue la época de gloria del
deaban. Su entusiasmo era tan desbordante Instituto. Pocos meses después, Houssay,
que pronto me convenció de que me dedi- por lamentables razones políticas, tuvo
cara a la investigación cursando sólo las que abandonarlo.
materias preclínicas mientras preparaba Visto retrospectivamente, tanto Houssay
mi doctorado. Durante tres años, además como Selye hacían la investigacón típica
de la docencia, bajo la dirección de Selye, de la época, el modelo extirpación-extrac-
hice experimentos sobre la reacción de to, es decir, sacar una glándula y recom-
alarma que culminaron en una Tesis Doc- ponerla con su hormona. En ambos labo-
toral sobre “El papel de la suprarrenal en ratorios, lo llamativo era la dedicación, la
la resistencia general”. En 1942 obtuve el sistematización, y la constancia con que
título de Ph.D. en Medicina Experimental se hacía, se escribía y se publicaba. Estos
mientras mis compañeros se recibían de cuatro años en dos laboratorios tan esti-
médicos con un M.D. mulantes el uno como el otro sellaron mi
Ese mismo año, a los 22 años, llegué a destino como investigadora.
la Argentina con una beca (Canadian Fe- En 1957, al iniciar la Sección Leucemia
deration of University Women Travelling Experimental del Instituto de Investiga-
Fellowship) para hacer investigación con ciones Hematológicas de la Academia
Bernardo Houssay en el Instituto de Fi- Nacional de Medicina de Buenos Aires,
siología de la Facultad de Medicina de la me pregunté qué me había quedado gra-
Universidad de Buenos Aires. Encontré bado de mi aprendizaje en investigación.
allí un ambiente latino y une joie de vi- Destacaría como esencial, en la relación
vre que no existía en mi universidad an- alumno-director, lo siguiente:
glosajona. Houssay cumplía un full-time 1º - despertar la vocación del alumno a
que se había impuesto de 7 de la mañana través de un entusiasmo compartido;
a 7 de la tarde y estaba rodeado de unos 2º - asegurar la dedicación compartien-
cien colaboradores, entre ayudantes de do un efectivo full-time;
cátedra, investigadores y médicos, con un 3º - aprovechar la creatividad de la ju-
promedio de edad de 28 años, en tanto que ventud;
Houssay tenía 55. Siempre parecía tener 4º - asegurar y compartir la libertad de
tiempo para explicar lo que fuera, y para hacer y de decir;
operar, en especial perros y sapos, lo que GDUVHWLHPSRSDUDUHÀH[LRQDU
le gustaba hacer en persona. Era especial- 6º - no dejarse abrumar con todo lo que
mente cordial con los investigadores, con proporciona Internet.
un entusiamo desbordante por los múl- 7º - asegurar la continuidad del trabajo
tiples temas que dirigía. Seguía el curso hasta su publicación.
8º - compartir el placer del descubri- que tendría que aplicar el dicho inglés
miento. Stop and reconsider es decir, hacerse
No hay duda de que una mente joven, sin WLHPSRSDUDUHÀH[LRQDU
inhibiciones ni dogmas, favorece la creati- Sólo me resta augurarle éxito a Oscar
vidad; por ejemplo, James Watson tenía 23 Bottasso y desearle que con este libro se
años cuando publicó el trabajo que le valió cumpla su deseo de formar profesiona-
el Premio Nobel. Por otra parte, siguiendo les que en su práctica diaria sean capa-
con mi comparación inicial, no hay duda de ces de hacer investigación casi sin darse
que se aprende un idioma más fácilmente cuenta.
cuanto más joven. &RPRUHÀH[LyQ¿QDOKD\TXHUHFDOFDU
Si bien la investigación que hice a través que el investigador es por naturaleza un
de tantos años y que hicieron los más de individualista y como tal necesita amplia
50 investigadores –principalmente biólo- libertad en todo sentido, tal como lo ex-
gos– que se formaron al lado mío puede presó hace años un destacado oncólogo
catalogarse como oncoinmunología expe- con estas palabras:
rimental, la investigación clínica sigue las
mismas reglas y tiene los mismos atributos. Research needs unlimited vistas
Los estudiantes de medicina y los residen- and unfettered dreams.
tes junto con el Jefe de Sala pueden también Research is hampered by all limitations
experimentar el placer de descubrir aunque and all dogma,
sea sólo un pequeño rasgo nuevo en un caso Religious, philosophical, or political.
particular de una enfermedad determinada. Or research dogma
Sin embargo, contrariamente al investiga-
dor básico que trabaja en su torre de mar- Michael B. Shimkin (1912-1989)
¿O, el investigador clínico se ve a menudo “Upon man and beast. Adventures in can-
abrumado por los miles de problemas cer epidemiology”.
impostergables de sus enfermos y es ahí Cancer Res 1974;34:1525
CAPITULO
Cuestiones básicas para
la preparación del protocolo
en el terreno de la validez externa, la que a su vez con el factor que suponemos re-
conduce a la enunciación de verdades cuasi presenta un riesgo para el desarrollo de la
universales. Desde nuestra visión puede ser enfermedad en cuestión.
un salto al vacío. El sesgo de observación o recolección es
Para tratar de que las inferencias sean lo el resultado de diferencias sistemáticas en
más acertado posible habrá que prestar es- el modo que se recaban los datos referidos
pecial cuidado a los factores de error tanto a las variables predictivas y de impacto. En
en el diseño e implementación del estudio, estudios de casos y controles donde la va-
como así también en el análisis de los resul- riable de impacto ya se conoce (presencia o
tados. Las fuentes de error que pueden restar ausencia de la enfermedad) puede ocurrir un
SHVRDODVFRQFOXVLRQHVVRQORTXHVHGH¿QH sesgo por la tendencia a buscar con mayor
como error aleatorio y error sistemático. detenimiento el factor de riesgo que poten-
El error aleatorio está relacionado con cialmente se encuentra involucrado. En los
la presencia de algún factor desconocido estudios de cohorte la falta de seguimiento
que pueda distorsionar la muestra y los de los participantes es una fuente de error
datos sobre lo que estamos trabajando (en VLVWHPiWLFRTXHSXHGHSODQWHDUVHULDVGL¿-
cualquier dirección). Una manera de re- cultades. La falta de criterios estrictos para
GXFLUODLQÀXHQFLDGHHVWHWLSRGHHUURUHV GH¿QLU ORV GLVWLQWRV YDORUHV TXH WRPDQ ODV
aumentar el tamaño de la muestra. El error variables predictivas y de impacto lleva in-
sistemático, por el contrario, tiene que ver GHIHFWLEOHPHQWHDXQDLQFRUUHFWDFODVL¿FD-
con la existencia de un sesgo que altera los ción del factor de riesgo y la enfermedad,
resultados en una dirección. En líneas ge- respectivamente. Este sesgo se torna aún
nerales el error sistemático puede agruparse PiVVHULRVLODGLVWULEXFLyQGHOPLVPRGL¿H-
en dos grandes categorías, error de selec- re entre los grupos.
ción y error en la observación o modo de Sea como fuere, los errores aleatorio y sis-
informar el dato. El sesgo de selección es temático pueden determinar que se produz-
una eventualidad que puede darse cuando ca un error de muestreo y afecte la inferen-
los criterios que debe reunir el candidato a cia poblacional; o bien un error de medición
ser incluido en el estudio no son uniformes. y en ese caso el problema surgirá cuando
Supongamos que en un estudio de casos y tratemos de concluir con base en los datos
controles, los requisitos para incluir casos recogidos respecto del fenómeno de interés.
son distintos a los utilizados para los con- Para ir adentrándonos en un tema que lue-
troles y dichos criterios guardan relación go será tratado según el tipo de estudio, la
20 Lo esencial en investigación clínica
Tabla 1.2 brinda una serie de recomenda- 1.3 El origen de la idea a explorar y
ciones orientadas a reducir el error. elementos que hacen a una buena pregunta
5HGXFLUHOHUURUVLJQL¿FDTXHVLELHQQR
es posible eliminarlo, debemos propen- La realización de una investigación parte
GHUDTXHHOPLVPRQRVHDORVX¿FLHQWH- de una idea que exige la mayor creatividad
PHQWHVLJQL¿FDWLYRFRPRSDUDRFDVLRQDU posible de nuestra parte. Si ella está dotada
un cambio sustancial en las conclusiones. de gran originalidad desde su concepción
Cuando planeamos un estudio conviene primaria mucho mejor, de lo contrario de-
tener en claro que en algún momento EHUHPRVUH¿QDUOD\SDUDHOORPXFKDVYHFHV
tendremos que hacer concesiones entre es necesario consultar con expertos en el
ORTXHHVODYDOLGH]FLHQWt¿FDSRUXQODGR tema. Lamentablemente, los días en que el
y la factibilidad por el otro. Una vez for- investigador podía elegir con bastante li-
mulado el plan, la recomendación a tener bertad qué tipo de investigación pretendía
en cuenta es que analicemos si lo que he- realizar han quedado muy lejos. Hoy por
mos escrito servirá para contestar la pre- hoy se requiere conocer de antemano las
gunta en el contexto de algo factible de SULRULGDGHVTXH¿MDQODV,QVWLWXFLRQHVTXH
implementar con un nivel de error acep- ¿QDQFLDQODLQYHVWLJDFLyQ(QRWURVWpUPL-
table. Si la respuesta es negativa habrá QRVVLSUHWHQGHPRVREWHQHU¿QDQFLDFLyQ
que empezar de nuevo. Para no caer en a la hora de formular nuestro objetivo tra-
ODGHVD]yQHVEXHQRUHFRUGDUXQDGH¿QL- temos de que el mismo coincida de algu-
ción de W. Churchill, “el éxito no es más na manera con las pautas establecidas en
que ir de fracaso en fracaso sin perder el la convocatoria. Muchas Universidades
entusiasmo”. del mundo cuentan con un Departamento
-OMENTO DEL ESTUDIO %RROR ALEATORIO %RROR SISTEMÖTICO
donde se brinda información sobre las dis- guntas cuya elucidación tendrá una repercu-
WLQWDV HQWLGDGHV ¿QDQFLDGRUDV GH SUR\HF- sión inmediata sobre las políticas de salud y
tos de investigación. Con ello se facilita la práctica médica. Otros factores que con-
que el investigador tenga más chance de tribuyen tanto en la fundamentación de la
encontrar una Institución interesada en su pregunta como en el desarrollo de la investi-
línea de investigación. gación son los aspectos éticos, el interés que
Si bien no existe una receta respecto al la propuesta suscita entre los investigadores,
modo de confeccionar la pregunta, con- y la factibilidad de su realización, sea por-
viene tener en cuenta que las rupturas, in- que el número de pacientes y la experiencia
consistencias, combinaciones, analogías y técnica son los adecuados, o bien porque se
paradojas son ingredientes fundamentales GLVSRQHGHVX¿FLHQWHWLHPSR\GLQHUR
en el “caldero de las ideas”. El estar men-
talmente preparados para discernir las 1.4 Desarrollo de la cuestión a resolver y
falencias posibilita el rompimiento con estrategias para mejorar los objetivos
una interpretación alternativa del proble-
ma. Es muy recomendable que el inves- Inicialmente suele ocurrir que la idea pa-
tigador sea una persona ilustrada puesto rezca un tanto vaga o inapropiada, para lo
que ello acarrea no pocas ventajas. Por cual es aconsejable redactar en 1-2 pági-
un lado permite sopesar y combinar ideas nas la fundamentación del aspecto sobre el
preexistentes para proveer una nueva in- que se desea indagar, como así también las
terpretación de los fenómenos. A la par, bases para reclutar la población y efectuar
nos ahorraríamos los estériles debates en- las mediciones. Con el borrador en las ma-
tre cultivados ignorantes e ilustrados in- nos, los investigadores consiguen visuali-
cultos de las ciencias duras y sociales. En ]DU XQD VHULH GH GH¿FLHQFLDV TXH SXHGHQ
un plano igualitario se sitúan la analogía determinar la no factibilidad del proyecto.
y la paradoja. La ciencia abunda en ejem- Un entusiasmo excesivo suele llevarnos
plos donde la consideración de ideas aje- a formular una pregunta demasiado am-
nas a la disciplina en cuestión o a la mis- plia que requeriría un emprendimiento
ma ciencia provee de formas innovadoras cuasi faraónico para ser contestada. Ello
de concepción del problema en cuestión. se subsana acotando los interrogantes y
Nadie desconoce, por otro lado, que un reduciendo el número de variables. Al
hecho paradojal es un estímulo poderoso HIHFWXDU HVWDV PRGL¿FDFLRQHV VH GHEHQ
SDUDODLPDJLQDFLyQFLHQWt¿FD tomar todos los recaudos para que la
Al formular la pregunta conviene tener en cuestión no termine siendo irrelevante o
cuenta a los factores que contribuyen a que poco novedosa. Continuando con la lec-
nuestro interrogante sea la simiente de un tura del documento puede surgir que el
proyecto de investigación. Un aspecto cen- Q~PHUR GH SDUWLFLSDQWHV VHD LQVX¿FLHQWH
tral en estas cuestiones tiene que ver con la para la propuesta, con lo cual se debe-
originalidad del planteo, y en qué medida la rán expandir los criterios de inclusión,
investigación servirá para arrojar claridad en reducir los criterios de exclusión o bien
torno a problemas no resueltos, sea porque prolongar el tiempo de reclutamiento. Si
provee nuevos hallazgos o bien porque per- el grupo de investigadores responsables
PLWH FRQ¿UPDU R UHFKD]DU SRVWXODGRV SUH- no cuenta con un experto en el tema que
vios en un contexto diferente. Más allá de se pretende abordar, es probable que el
ODUHOHYDQFLDSXUDPHQWHFLHQWt¿FDKD\SUH- GLVHxR SUHVHQWH FLHUWDV GH¿FLHQFLDV TXH
22 Lo esencial en investigación clínica
pretende evaluar. Es frecuente excluir de tal. La desventaja es que por esa misma ra-
los ensayos clínicos a las personas dema- zón pueden ser relativamente homogéneos.
siado jóvenes o viejas como así también a
las mujeres embarazadas a menos que sean Muestreo no probabilístico
precisamente ellas las destinatarias de los Para los estudios no observacionales sino
objetivos del estudio. Entre los criterios más bien intervencionistas esta alternativa
de exclusión también se suelen mencionar es más práctica. Se distinguen tres tipos:
situaciones vinculadas directamente a las 0XHVWUHRFRQVHFXWLYRYDOHGHFLULQFOXLU
características y posibilidades del pacien- todo paciente que reúna los criterios de
te tales como, baja probabilidad de segui- selección para un determinado período de
PLHQWRLQFDSDFLGDGGHSURYHHUGDWRV¿GH- tiempo y número de enfermos. Es el modo
dignos y no adhesión a los requerimientos más práctico de los procedimientos no pro-
del estudio, entre otras. babilísticos.
0XHVWUHRSRUFRQYHQLHQFLDFRQVLVWHHQ
1.7 Tipos de muestreo incorporar a los integrantes más disponi-
bles de la población.
Llegado al punto de decidir el modo de 0XHVWUHRGLVFULPLQDGRHQHVWHFDVRHO
reclutar los participantes de la investiga- investigador elige de la población a su al-
ción y dependiendo del tipo de diseño se cance a los individuos más adecuados para
debe optar entre dos alternativas: mues- los propósitos del estudio, por ejemplo
treo probabilístico o no probabilístico. aquellos que cumplirán con todas las visitas
requeridas si el protocolo exige un estricto
Muestro probabilístico seguimiento de los pacientes.
Utiliza un proceso aleatorio por el cual cada La ventaja de estos tres últimos tipos
integrante de la población tiene chance de GH PXHVWUHRV UHVLGH HQ VX H¿FLHQFLD HV
ser elegido. De esa manera habrá bastante decir, le permite al investigador extraer
seguridad de que los fenómenos observados conclusiones a un menor costo en cuanto
en la muestra sean representativos de lo que a tiempo y esfuerzo. La desventaja es que
ocurre en la población. Este tipo de mues- el error (tanto en el diseño como la imple-
treo adopta las siguientes modalidades: mentación) puede llevar a inferencias un
0XHVWUHRDOHDWRULRVLPSOHVHDVLJQDXQ tanto apartadas en cuanto a lo que ocurre
número a cada integrante y luego se con- en la población.
fecciona la muestra mediante la utilización Para minimizar estas fuentes de error y
de una tabla de números al azar. al decidir sobre el diseño del estudio pre-
0XHVWUHR VLVWHPiWLFR OD VHOHFFLyQ HV guntémonos si la población blanco es la
periódica. Por ejemplo, de una lista de per- más adecuada para el interrogante sobre el
sonas se selecciona una por medio. cual se indagará. De no ser así tendremos
0XHVWUHRDOHDWRULRHVWUDWL¿FDGRLPSOLFD TXHUHGH¿QLUORVFULWHULRVGHLQFOXVLyQHV-
dividir a la población en subgrupos según SHFL¿FDQGRPHMRUODVFDUDFWHUtVWLFDVGHORV
raza o género, entre otros, para luego tomar pacientes, o bien discutir otras alternativas
una muestra al azar de cada estrato. con expertos. Puede darse que la población
0XHVWUHRSRUclusters: consiste en tomar DODTXHWHQHPRVDFFHVRQRVHDORVX¿FLHQ-
una muestra aleatoria de agrupaciones es- temente representativa de la población
pontáneas de individuos en una población, EODQFRORTXHLPSRQHPRGL¿FDUORVFULWH-
por ejemplo los que van a un mismo hospi- rios de inclusión teniendo en cuenta las ca-
24 Lo esencial en investigación clínica
La exactitud de una medición puede ser Este tipo de instrumentos se utiliza funda-
estimada al compararla con los resultados mentalmente cuando necesitamos obtener
que se obtienen con técnicas de referen- datos acerca de las actitudes de las perso-
FLDORTXHHQODOLWHUDWXUDLQJOHVDVHGH¿QH nas, conductas, saberes, historia personal;
como gold standard. sea como procedimiento exploratorio de
Vale la peña señalar que precisión y exac- un estudio meramente descriptivo o bien
titud son características que no conviene para evaluar la respuesta a una interven-
aplicar cuando se trata de variables que ción, como podría ser una campaña de pre-
surgen de una escala donde los componen- vención. Cuando las personas a interrogar
tes subjetivos se hallan más presentes. presentan un nivel de educación aceptable
puede brindárseles el cuestionario para que
1.9 Cuestionarios o entrevistas ellas mismas lo contesten y lo entreguen en
XQVLWLRSUH¿MDGRGHORFRQWUDULRKDEUiTXH
Existen ocasiones en las cuales las medi- designar a un asistente con experiencia para
ciones que deseamos efectuar para respon- recabar este tipo de información. Habitual-
der a los interrogantes formulados se efec- mente el cuestionario se prepara, al menos
túan a través de una serie de preguntas a en sus lineamientos generales, en forma
los participantes del estudio por medio de conjunta con la redacción del protocolo a
dos alternativas: el cuestionario o la entre- efectos de determinar con claridad cuáles
vista. A diferencia de los pormenorizados son las preguntas más relevantes para los
criterios que existen para la realización de objetivos del estudio. Ello ayuda a estable-
ensayos clínicos, no existe un equivalente cer un límite en el número de preguntas a
similar para el modo de conducir estudios incluir ya que un interrogatorio prolongado
cuya recolección de datos pende de un puede ir en detrimento de la participación
cuestionario. de las personas y restarle tiempo, a su vez,
4IPOS DE -EDICIONES #ATEGRICAS /RDINALES #ONTINUAS
O NOMINALES O DISCRETAS
a las cuestiones que sí importan en la inves- caso de aspectos vinculados con la priva-
tigación. No obstante ello, si las preguntas a cidad de las personas extremar todos los
formular llevan a que el entrevistado tenga cuidados posibles al momento de redactar
menos predisposición a contestar, pueden el cuestionario. No es aconsejable incluir
incluirse algunas cuestiones menos relevan- preguntas que favorezcan un tipo de res-
tes que ayuden a crear un clima de mayor puesta en particular.
cooperación. Cuando se trata de un estudio 'HWHUPLQDU GH DQWHPDQR OD YDOLGH]
que involucra a un número importante de de lo que se está preguntando. Dicho en
personas lo aconsejable es que el llenado del otros términos, establecer en qué medida
cuestionario no lleve más de 30 minutos. Si ODUHVSXHVWDTXHGDHOHQWUHYLVWDGRUHÀHMD
es posible conviene valerse de un cuestiona- la situación real.
rio validado y utilizado en investigaciones 3URFXUDUTXHODVSUHJXQWDVVHDQFRQFUH-
previas, que por tratarse de un mismo instru- tas y formuladas en un modo que manten-
mento nos sirve además para contrastar los ga la atención de la persona que lo com-
datos de ambos estudios. pleta. Las preguntas demasiado extensas
3DUD QR SHUGHU GH YLVWD ODV GL¿FXOWDGHV no son convenientes.
con que podemos tropezar conviene tener )RUPXODUODVSUHJXQWDVDORVLQYHVWLJD-
SUHVHQWHTXHHOVLJQL¿FDGRGHXQFXHVWLR- dores que participan del estudio o bien a
nario no es lo mismo para el investigador personas que pudiesen ser representativas
y el participante. El docente-investigador de la población que será entrevistada. Esta
persigue efectuar una presentación, publi- actividad ayudará a determinar cuál es la
FDFLyQ TXH UHGXQGDUi HQ XQ EHQH¿FLR HQ percepción que las personas tienen efecti-
su posición académica, informe favorable vamente de lo que nos interesa conocer.
para el Programa de Incentivos, carrera 5HDOL]DFLyQ GH XQ HVWXGLR SLORWR GH
docente, obtención de un subsidio, etc. Por campo en una muestra acorde con el blan-
la sobrecarga de actividades a que se halla co poblacional a estudiar y posterior análi-
sometido el colega, puede que buena parte sis para valorar si es necesario reformular
de la tarea de recolección de la información el cuestionario antes de su utilización en la
o prueba piloto esté en manos de jóvenes PXHVWUDGH¿QLWLYD3XHGHRFXUULUTXHDOJX-
entusiastas no muy bien entrenados en el nas cuestiones muy correctas para nosotros
tema. Por su parte, quien completa el cues- resulten irritantes para los encuestados.
tionario puede hacerlo por varias razones, 8ELFDUDODVSUHJXQWDVPiVFRQÀLFWLYDV
un interés real de contribuir a un mejor HQ OD SDUWH ¿QDO GHO FXHVWLRQDULR SXHVWR
conocimiento del problema, una cierta pre- que para ese momento hay un mayor chan-
sión a colaborar, agradar al investigador ce de que exista una buena relación entre el
(mucho más si es su docente) y a veces un entrevistado y el entrevistador.
modo de atemperar el aburrimiento. (QWRGDPXHVWUDGHLQGLYLGXRVH[LVWHQ
A manera de recomendación, la formula- aquellos que exhiben una tendencia a acor-
ción del cuestionario requiere que se ten- dar con los enunciados de la encuesta. A
gan en cuenta los siguientes aspectos: efectos de mitigar este error, conviene que
(VWDEOHFHU OD LQIRUPDFLyQ TXH VH SUH- los ítems se expresen alternativamente en
tende obtener con la pregunta y redactarla forma positiva: “mi médico me informa
en forma concisa en un lenguaje clara- correctamente sobre los riesgos de fumar”
mente comprensible para la población que y negativa: “la publicidad de las marcas de
deberá completar el cuestionario. Para el cigarrillos es habitualmente engañosa”.
28 Lo esencial en investigación clínica
A %XAMEN CARDIOLØGICO CADA MESES
B %XAMEN UROLØGICO ANUAL
C 6ACUNACIØN ANUAL PARA LA GRIPE
por ejemplo, supongamos que la pregun- tionario incluya preguntas que plantean
ta es ¿cuán importantes son los siguientes FRQÀLFWRHQHOHQWUHYLVWDGRSRUHMHPSOR
aspectos para que un hombre mayor de 65 el alcoholismo, se suele aconsejar que el
DxRVVHFRQVHUYHHQEXHQHVWDGRGHVDOXG" entrevistador sea una persona sin relación
'RQGH ODV DVLJQDFLRQHV GH VLJQL¿FDGR alguna con la comunidad donde se recaba
son las siguientes, 1 = muy importante, la información.
2 = importante, 3 = poco importante y 4 = $¿QGHDVHJXUDUODUHSURGXFLELOLGDGGHO
no importante procedimiento, es necesario que se estan-
darice la técnica para entrevistar, de modo
Puede ocurrir que deseáramos tener que si un participante fuera entrevistado
una estimación sobre el conocimiento o nuevamente (por la misma persona o bien
imaginario que la persona tiene respecto otro individuo) la respuesta debería ser la
de algún problema médico, para lo cual misma. Al preparar los criterios para la
debamos efectuar una serie de preguntas estandarización debe tenerse presente que
como las señaladas más arriba. En ese el sitio y la hora de la entrevista no han de
caso habrá que obtener un único puntaje presentar mayores variaciones entre los
general a partir de la utilización de una participantes.
escala que atribuye un valor (que siem- Si bien es poco frecuente que en los estu-
pre será el mismo) para cada una de las dios basados en cuestionarios se obtenga
preguntas que se formulan. Por ejemplo un 100% de respuestas, es necesario tener
la coincidencia de la persona con el enun- en cuenta que la exclusión de este grupo,
ciado 1 = está completamente de acuerdo, sobre todo cuando la proporción de no
2 = está de acuerdo, 3 = ni lo uno ni lo respondedores no es despreciable, intro-
otro, 4 = está en desacuerdo, 5 = está en ducirá un sesgo importante al momento
total desacuerdo. de extraer las conclusiones del estudio.
Para que no se genere una situación de
Consideraciones adicionales sobre esta naturaleza se puede efectuar un estu-
el entrevistador y la entrevista GLRSLORWRD¿QGHLGHQWL¿FDUODVSUHJXQWDV
(QORTXHVHUH¿HUHDOSULPHURGHORVDV- con mayor probabilidad de no respuesta.
pectos se debe prestar especial atención a A partir de este dato se procede a explicar
las características de la persona encarga- debidamente a los participantes sobre los
da de efectuar la entrevista, tales como la objetivos del estudio o bien elegir entre-
FRQ¿DELOLGDGUHVHUYDSXQWXDOLGDG(VWDV vistadores que respetando las formas sean
condiciones facilitan la tarea a realizar y ORVX¿FLHQWHPHQWHKiELOHVSDUDREWHQHUOD
crean una mayor disposición por parte del información que se desea recabar.
entrevistado. Otras cuestiones a tener en
cuenta son la edad, género, clase social, y Datos secundarios
nivel de instrucción del entrevistador. No En este caso el investigador tratará de res-
es conveniente que interrogatorios diri- ponder a la pregunta a partir de la utili-
gidos a adultos mayores sean efectuados zación de datos que originalmente fueron
por jóvenes. Para el caso en que el cues- recabados para otro objetivo. La relativa
30 Lo esencial en investigación clínica
rechaza la hipótesis nula (HN) cuando en una chance del 10% de no encontrar la di-
realidad es cierta. Una manera alternativa ferencia. Si fuésemos indagados de cuán
GH GH¿QLU D HVWH HUURU HV OD SUREDELOLGDG seguros estamos de que esa diferencia no
de hallar que dos grupos son diferentes existe, la respuesta es un 90% de certeza.
cuando en realidad no lo son (falso posi- Idealmente uno debería trabajar con error
tivo). El otro error, tipo II o beta, tiene lu- = 0, pero eso requeriría emplear mues-
gar cuando no podemos rechazar la HN, tras demasiado grandes. Generalmente
no obstante que es falsa. Dicho en otros se parte trabajando con un error α=0.05
términos, es la probabilidad de encontrar \ XQ HUURU ȕ DXQTXH SXHGH QR VHU
que dos grupos son iguales cuando en así. Suponiendo que deseamos introducir
realidad son distintos (falso negativo). un nuevo tratamiento para una patología
Más adelante veremos que para el caso infecciosa donde existe una terapéutica
de las mediciones, el error sistemático antibiótica efectiva y con pocos efectos
puede llevar a falsos positivos o falsos colaterales, el error alfa de este ensayo
negativos, pero esto no tiene nada que ver FOtQLFR GHEHUi ¿MDUVH HQ HO SDUD UH-
con el error tipo I o tipo II. ducir la chance de un resultado falso po-
Para una mejor ilustración de los concep- sitivo. Podríamos ubicar al error beta por
tos vertidos, la Tabla 1.4 brinda una con- debajo de 0.80 puesto que el nuevo trata-
frontación teórica entre lo que ocurre en miento no nos interesa tanto, dado que ya
realidad (y desconocemos) y los hallazgos contamos con uno muy satisfactorio.
de la investigación. Partiendo de la pre- (Q XQ VHQWLGR PiV DPSOLR SXHGH D¿U-
misa de que la HN sostiene que no existe marse que el poder de un estudio, en tér-
asociación entre las variables predictiva y minos de la capacidad de detectar el efec-
de salida, en la situación [a] los investiga- to que plantea la hipótesis, no sólo tiene
dores han rechazado equivocadamente la que ver con el error beta sino también con
HN (error tipo I), mientras que en la situa- el peso o magnitud del efecto y el nivel
ción [b] la misma ha sido aceptada como de probabilidad por el cual esa diferencia
correcta cuando en realidad no lo era. VHUi HVWDGtVWLFDPHQWH VLJQL¿FDWLYD $P-
Al error alfa también se lo denomina bos conceptos se tratan a continuación.
VLJQL¿FDGR HVWDGtVWLFR (VWR HV VL HVWD-
blecemos un error alfa = 0.05, la máxima Magnitud del efecto
probabilidad de rechazar incorrectamente La probabilidad de hallar una asociación
la hipótesis nula es del 5%. entre las variables predictiva y de impacto
Cometer el error beta es, por el contra- dependerá de cuán grande es esa relación
rio, aceptar lo que en realidad no es cier- en la población de referencia. Suponien-
WR ȕ GH¿QH HO poder del estudio1 y do que el hábito de fumar condiciona un
representa la probabilidad de evitar un riesgo 10 veces aumentado de desarrollar
UHVXOWDGRIDOVRQHJDWLYR3RGUtDPRVGH¿- enfermedad coronaria, será relativamente
nirlo como la probabilidad de detectar una fácil detectar dicha asociación en la mues-
diferencia (p<α) asumiendo que la misma WUD VHOHFFLRQDGD /D GL¿FXOWDG TXH VH OH
H[LVWH 6L HO HUURU ȕ VH HVWDEOHFH DO plantea al investigador es que la mayor
estamos aceptando que trabajaremos con parte de las veces no tenemos elementos
6ARIABLES PREDICTIVA 6ARIABLES PROPUESTAS
Y DE IMPACTO ASOCIADAS
mite que el mismo pueda variar siempre 6HOHFFLRQDU OD SUXHED HVWDGtVWLFD TXH
que la distribución de esta variación no utilizaremos.
GL¿HUD HQWUH ORV JUXSRV 5HWRPDQGR HO 3URFHGHUDOFiOFXORXWLOL]DQGRODVWDEODV
ejemplo de la edad podremos trabajar con apropiadas o algún programa estadístico.
un rango mucho más amplio respetando $PDQHUDGHJXtDVLPSOL¿FDGDOD7DEOD
la condición de que no existan diferen- indica los procedimientos estadísticos que se
cias intergrupales. Una desventaja de esta utilizan con mayor frecuencia. Como puede
PRGDOLGDGUHVLGHHQODGL¿FXOWDGTXHJH- advertirse la elección de la prueba estadísti-
neralmente se presenta cuando son varios ca tiene que ver con las características de las
los factores a tener en cuenta en la compa- variables predictiva y de impacto.
ratividad. Supongamos que existieran dos Si el investigador tuviera fundadas ra-
FC que necesitamos controlar, tales como zones para reducir el error alfa, indefec-
género (2) y edad (en 4 categorías), lo que tiblemente deberá incrementarse el ta-
arrojará 8 combinaciones posibles para maño muestral. En líneas generales una
tener en cuenta. La comparatividad es un reducción del error alfa desde 0.05 a 0.01
recurso habitualmente empleado en los ocasiona un incremento del 70% en el ta-
estudios observacionales con un tamaño maño muestral (si el poder del estudio es
muestral más reducido (casos y controles) 0.50) o del 50% si el error beta = 0.20. La
y en los ensayos clínicos. Se lo utiliza mu- Tabla 1.6 provee una idea aproximada del
cho menos en las investigaciones en gran tamaño muestral con que se deberá traba-
HVFDODFRKRUWHVGDGDVODVGL¿FXOWDGHVHQ jar según el margen de error establecido.
términos de tiempo, dinero y sujetos que (VWRHVHQWpUPLQRVUHODWLYRV\DORV¿QHV
abandonan el estudio con el transcurrir de ilustrativos, ya que la tabla no contempla
los años; factores todos ellos que terminan el tercer elemento que se requiere para el
afectando a la comparatividad. El capítu- cálculo exacto del tamaño muestral que es
lo 4, referido al tratamiento de los datos, la magnitud del efecto.
brinda información acerca de los métodos
estadísticos para evaluar el efecto del FC. Estimación del tamaño muestral para el
caso de una variable continua
Cálculo del tamaño muestral Supongamos que un investigador quiere
Tras habernos referido a los tipos de hipó- determinar la ventaja de un hipotensor so-
tesis, los errores que nos llevan a aceptar bre otro para el tratamiento de la hiperten-
como verdaderas o falsas situaciones que sión arterial. La variable dependiente es
en realidad no lo son y la magnitud del la presión sistólica (PS). La información
efecto, podemos abocarnos a determinar previa establece que la PS media en los
el número de individuos que se requiere hipertensos tratados es de 150 ± 30 mmHg
para llevar a cabo nuestra investigación. (DS, desvío estándar). El investigador
Los elementos a tener en cuenta para es- pretende detectar una diferencia del 10%
timar el tamaño de la muestra son los si- más (es decir una mejoría del 10% sobre
guientes: esa variable).
(VWDEOHFHUODKLSyWHVLVQXOD\ODDOWHU- La hipótesis nula dirá que la PS en los
nativa (una o dos colas). tratados con cualquiera de los 2 hipoten-
'HWHUPLQDUFRQHOPD\RUFHUWH]DSRVL- sores será la misma.
ble la magnitud del efecto. La magnitud del efecto = 15 mmHg
'HWHUPLQDUHOHUURUD\HOHUURUȕ (10% x 150 mmHg)
34 Lo esencial en investigación clínica
6ARIABLE DE IMPACTO O VARIABLE RESULTANTE
6ARIABLE 0REDICTIVA $ICOTMICA #ONTINUA
TDEOD. Tipos de pruebas estadísticas que se requieren para el cálculo del tamaño muestral
%RROR TIPO D 0ODER DEL ESTUDIO
E
TDEOD. Tamaño relativo aproximado de un ensayo clínico según los diferentes niveles de error alfa y beta
Cuestiones básicas para la preparación del protocolo 35
TDEOD. Tamaño muestral para la comparación de 2 proporciones (por razones de espacio la tabla está truncada
a valor máximo en la diferencia entre P1 y P2 llega hasta 0.50)
En la actualidad las tablas para el cálculo resultados que se están obteniendo sea cada
del tamaño muestral están siendo sustitui- 6 meses o anualmente. La fundamentación
das por programas de computación que fa- de efectuar comparaciones preliminares
cilitan la tarea (por ejemplo, el EPI INFO). tiene que ver con el hecho de que si se de-
También existen sitios en la red donde se tectara la superioridad de un tratamiento, se
puede acceder a diversos programas que SXHGH ¿QDOL]DU LQPHGLDWDPHQWH HO HVWXGLR
calculan tamaños muestrales, por ejemplo, y evitar que un grupo de pacientes sea so-
http://members.aol.com/johnp71/javastat.html. metido a un régimen terapéutico de menor
A manera de recomendación tener siem- H¿FDFLD(QHVWXGLRVFRQLQWHUYHQFLRQHVGH
pre presente si los recursos de que dispone- 2-4 años de duración puede ser conveniente
mos son adecuados para el número de per- efectuar, en el ínterin, dos análisis más las
sonas que debemos reclutar en el estudio. FRPSDUDFLRQHV¿QDOHV(QHVWRVFDVRVHOWD-
Otro factor a tener en cuenta en el cálcu- maño muestral se incrementa alrededor de
lo del tamaño muestral es la intención de XQ\HOQLYHOGHVLJQL¿FDFLyQHVWDGtVWL-
efectuar análisis interinos, para revisar los ca se ubica generalmente en el 0.01.
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2
CAPITULO
Estudios observacionales
Una gran parte del conocimiento médico se hallan libres de enfermedad al momento
que hoy poseemos se debe a los estudios de la inclusión. Una de las ventajas de los
observacionales efectuados a lo largo de los estudios de cohortes es que permiten exa-
siglos. Le corresponde al siglo XX, sin em- minar incluso múltiples efectos de una sola
bargo, el mérito de haber sido el gran motor exposición. La limitación más importante es
de la investigación clínica orientada a des- el costo operativo que acarrean estos estu-
cribir los problemas de salud, sus eventuales dios, lo cual implica que la fundamentación
causas y en consecuencia posibles pautas para llevarlo a cabo debe apoyarse en alguna
de intervención. Dada la relevancia de este evidencia previa en favor de la hipótesis. En
tipo de investigaciones, en las secciones PXFKDVRFDVLRQHVODMXVWL¿FDFLyQVHEDVDHQ
subsiguientes se expondrán los lineamien- los resultados de un estudio de casos y con-
tos centrales en los que se encuadran estos troles ad hoc practicado con antelación.
estudios. /RVHVWXGLRVGHFRKRUWHVVHFODVL¿FDQJH-
neralmente en prospectivos y retrospecti-
vos, los cuales dependen de la relación entre
2.1 Estudios de cohortes el momento en que se inicia el estudio y la
aparición de la enfermedad.
Las investigaciones de este tipo son aquellas
en las que se efectúa un seguimiento de los Tipos de cohortes
participantes durante un período de tiempo
HVWLSXODGR (OOR SXHGH VHU D ORV ¿QHV GHV- (VWXGLRV SURVSHFWLYRV en este caso se-
criptivos, tal como estimar la incidencia de leccionamos a un grupo de individuos que
alguna anormalidad, o bien analíticos. Vale no presentan determinada anormalidad en
decir, determinar si existe asociación entre cuestión, para analizar el (los) factor(es) de
un supuesto factor de riesgo (FR) y una si- ULHVJRTXHSRGUtDQHMHUFHUDOJXQDLQÀXHQFLD
tuación patológica, dado que los individuos sobre el desarrollo de la misma. Luego de
#ON &2 %NFERMOS .O ENFERMOS
-UESTRA ELEGIDA
3IN &2 %NFERMOS .O ENFERMOS
40 Lo esencial en investigación clínica
te de este tipo de estudio, es comparar los las evaluaciones se lleven a cabo efectiva-
datos de los individuos expuestos con los mente. En general se incluyen personas con
resultados disponibles en un registro (con- mayor factibilidad para ser seguidas, entre
troles externos). quienes el FR es relativamente frecuente.
Para el caso en que la variable predictiva
&RKRUWHVFRQXQHVWXGLRGHFDVRV\FRQ- está referida a factores medioambientales
WUROHV DQLGDGR este tipo de estrategia u ocupacionales, no cabe duda de que la
suele utilizarse para recabar datos cuyo muestra debe extraerse de la población en
procedimiento de recolección es oneroso y la cual se produce dicha exposición. Como
no puede practicarse en todos los participan- VH REVHUYD HQ OD OLWHUDWXUD FLHQWt¿FD XQD
tes. Tomemos un caso hipotético en donde buena proporción de los estudios sobre co-
se desea saber si las personas infectadas con hortes se efectúa en personas con ocupacio-
un determinado retrovirus tienen un riesgo nes estables, por la mayor probabilidad de
aumentado para el desarrollo de un linfo- REWHQHUGDWRVFRPSOHWRV\FRQ¿DEOHV8QD
ma de células B. En el diseño prospectivo investigación muy conocida a través de las
habitual uno debería obtener muestras de publicaciones médicas se llevó a cabo en la
sangre al momento de la inclusión para comunidad de Framingham, precisamente
el diagnóstico de la infección y esperar por una serie de condiciones socioeconó-
un período variable de tiempo, para luego micas que favorecían el seguimiento de los
analizar si existen diferencias en cuanto a participantes del estudio.
la incidencia de este tumor entre los in- Con excepción del FR en estudio, es esen-
fectados y los no infectados. Si la realiza- cial que el grupo control sea lo más com-
ción de las determinaciones virológicas parativo posible respecto del grupo de per-
implica un costo imposible de afrontar, sonas expuestas. Algunos estudios parten de
la alternativa es efectuar un estudio de una sola cohorte en la que los participantes
casos y controles anidado en una cohorte VRQFODVL¿FDGRVHQGLIHUHQWHVFDWHJRUtDVGH
que por su conformación ofrezca la po- exposición, donde las personas no expuestas
sibilidad de contestar nuestra pregunta. constituyen el control interno. Sin embargo,
En el momento en que los individuos es necesario tener presente que cuando se
son admitidos en el estudio se toman las analizan varios FR el grupo control deberá
muestras de sangre y el material proce- estar constituido por personas que no de-
sado (plasma, células, ácidos nucleicos) notan exposición a ninguno de los factores
se congela para su posterior utilización. en consideración. Como ya fuera señalado,
Una vez que se ha detectado un número en los estudios donde se investigan agentes
adecuado de casos, se confecciona una nocivos ocupacionales es necesario incluir
muestra de controles extraídos de la mis- un control externo (cohorte doble), ya que
ma cohorte y en ambos grupos se efec- todos los miembros de la cohorte original
W~DQORVHVWXGLRVYLUROyJLFRVSODQL¿FDGRV tienen un mayor o menor grado de contacto
al inicio. con el FR. Este grupo control externo se
conforma a partir de la población donde re-
Elección de los participantes siden las personas expuestas. Sin embargo,
Los criterios que se establecen para la in- hay que tener en claro que dicho procedi-
corporación de los voluntarios están directa- miento tiene sus limitaciones puesto que
mente vinculados a los propósitos del estu- algunos miembros de población general
dio, sin perder de vista la factibilidad de que pueden hallarse expuestos al mismo fac-
42 Lo esencial en investigación clínica
tor. Podría resultar, asimismo, que el grupo pretende evaluar el efecto de algún conta-
conformando terminara no siendo compa- minante presente en el aire o el agua.
rable a la cohorte original no sólo en lo que (YDOXDFLRQHV SHULyGLFDV 6H XWLOL]DQ
KDFHDODVFDUDFWHUtVWLFDVGHPRJUi¿FDVVLQR en el caso de las cohortes con un largo pe-
también a la presencia de otro FR. Si el ríodo de seguimiento. El objetivo de este
grupo control no resulta muy adecuado (¡y procedimiento es determinar si el nivel de
el subsidio es millonario!) deberá confor- exposición ha experimentado cambios, a
marse por lo menos un grupo adicional; de la vez que indagar sobre la aparición de
persistir la diferencia con cualquiera de las nuevos factores o la existencia de situa-
comparaciones efectuadas, la validez del ciones que inicialmente no se considera-
estudio resultaría notoriamente reforzada. ron riesgosas.
%XPUESTOS A B A B
.O EXPUESTOS C D C D
4OTAL A C B D N
existe un 95% de seguridad de que el valor 30% de las fracturas se deberían a la mayor
del RR se ubique entre esos valores. Cuando altura de las mujeres, en el supuesto caso
el límite inferior del intervalo es menor a 1, de que el cálculo del RR ajustado para los
el RR estimado carece de valor dado que no confounders contemplados, siguiera siendo
HVHVWDGtVWLFDPHQWHVLJQL¿FDWLYR VLJQL¿FDWLYR\GHQWURGHORVPLVPRVYDORUHV
(QOtQHDVJHQHUDOHVHO55SXHGHGH¿QLUVH Aún así no se puede descartar la existencia
como una posibilidad que estima el número de algún otro confounder capaz de oscure-
de veces en que se produce el fenómeno de cer la dimensión real de la variable altura, de
interés, respecto del número total de las ob- WDOPRGRTXHQRHVFRQYHQLHQWHLGHQWL¿FDU
servaciones. riesgo atribuible a causalidad.
es que ésta mide la proporción de personas ploración. Mucho peor aún: sería el caso
que desarrollan la enfermedad en un período de empleados que a raíz de experimentar
de tiempo, por ejemplo en un año. Es obvio problemas cutáneos hubieran sido trasla-
que la prevalencia de una enfermedad tiene dados a secciones de exposición mínima o
que ver con la incidencia de la misma; sin nula y cuyas lesiones aún persisten. Estas
embargo no debemos pasar por alto que la personas han llegado allí a raíz de su afec-
SUHYDOHQFLD FRPR YDORU ¿QDO WDPELpQ HVWi ción, vale decir ¡por el efecto!
LQÀXHQFLDGDSRUODVFDUDFWHUtVWLFDVLQWUtQVH- De modo que al planear un estudio trans-
cas de la patología en cuestión, tales como versal es necesario cerciorarse de que el
mortalidad, remisiones espontáneas, recidi- fenómeno de interés no tenga efecto sobre
vas o curas por tratamiento. la supuesta variable predictiva. Cuando
Supongamos que a partir de datos experi- H[LVWD XQ DOWR JUDGR GH FRQ¿DELOLGDG GH
mentales de los que surge que la exposición que esto no es así, podemos seguir avan-
a productos nitrogenados originaría una zando en la propuesta.
toxidermia en animales de laboratorio, un Los estudios transversales adquieren el
grupo de investigadores decide efectuar un valor de una investigación analítica cuando
estudio transversal para determinar si existe la variable predictiva es un carácter que no
una asociación de este tipo en seres huma- cambia a lo largo de la vida, por ejemplo, las
nos. Para ello proponen la realización de un investigaciones de asociación entre determi-
minucioso examen dermatológico a todos nada patología con los genes del complejo
los operarios de una planta química, con o mayor de histocompatibilidad.
sin exposición a dichos compuestos.
La hipótesis de trabajo sugiere que debería Ejemplo de estudio transversal
existir una mayor proporción de pacientes Si bien es cierto que la infección con Trypa-
entre los expuestos, respecto de los que no QRVRPDFUX]L es la causa esencial para el
ORHVWiQ'HYHUL¿FDUVHODDVRFLDFLyQODHYL- desarrollo de la miocardiopatía chagásica
dencia sentará la base racional para la reali- crónica, es probable que también existan
zación de un estudio analítico mucho más factores adicionales que podrían contribuir
certero. al desarrollo del daño miocárdico. Sobre la
base de esta presunción, hace unos años,
#ON &ACTOR DE 2IESGO #ON &2 Y NO con un grupo de colegas, decidimos llevar
Y %NFERMO %NFERMO a cabo un estudio transversal en el que se
3IN &2 Y 3IN &2 Y NO %NFERMO analizaba si existían diferencias en cuanto
%NFERMO a la presencia de alteraciones electrocar-
GLRJUi¿FDV HQ LQGLYLGXRV FUyQLFDPHQWH
Si por el contrario las comparaciones infectados con este protozoario y que ade-
estadísticas no revelaran diferencias en más presentaban factores de riesgo asocia-
cuanto a la lesión cutánea según la exposi- dos (FRA) para el desarrollo de cardiopa-
ción, cabría preguntarse si no han existido tías, tales como tabaquismo, alcoholismo,
factores capaces de afectar a los hechos en sobrepeso e hipertensión arterial. Todos
estudio. Quizás algunos operarios expues- los participantes concurrían a la misma
tos al producto químico hayan presentado institución de salud por cuestiones no vin-
lesiones cutáneas de poca relevancia que culadas directamente a los objetivos del
se resolvieron por sí mismas y no referi- estudio. Dichas personas habían nacido y
das por la persona al momento de la ex- residido durante un lapso variable de tiem-
Estudios observacionales 47