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autor manuscrito
Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.
autor Manuscrito
Publicado en forma editada final como:

Neurofarmacología. 2017 de agosto de 01; 122: 85-99. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.01.013.
Objetivos: sinápticas acciones crónico de alcohol
Marisa Roberto y The Scripps

Research Institute
Florencia Varodayan
El Instituto de Investigación Scripps
Resumen
autor Manuscrito
actos del alcohol en numerosas dianas celulares y moleculares para regular la comunicación neuronal dentro del cerebro. la
exposición al alcohol crónico y la retirada aguda generan neuroadaptaciones prominentes en las sinapsis, incluidos los efectos
compensatorios sobre la expresión, localización y función de las proteínas sinápticas, canales y receptores.
El presente artículo revisa la literatura que describe los efectos sinápticos de la exposición al alcohol crónica y su relevancia para
la transmisión sináptica en el sistema nervioso central. Esta revisión no pretende ser exhaustiva, sino más bien para poner de
relieve los efectos que se han observado más consistente y que se cree que contribuyen al desarrollo de la dependencia del
alcohol y los aspectos negativos de la abstinencia. En concreto, nos centraremos en los principales neurotransmisores excitatorias
e inhibitorias en el cerebro, glutamato y GABA, respectivamente, y cómo sus neuroadaptaciones después de la exposición crónica
de alcohol contribuye al refuerzo del alcohol, dependencia y abstinencia.

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Palabras clave
alcohol / etanol; GABA; glutamato; transmisión sinaptica; presináptica; postsináptica; la fosforilación de proteínas;
intoxicación; tolerancia; dependencia
1.0 Efectos de etanol crónicos en la transmisión sináptica
trastornos por consumo de alcohol (AUDS) causan grandes cargas médicas, económicas y sociales en todo el mundo. Es
ampliamente aceptado que el alcohol / etanol (EtOH) actúa en el sistema nervioso central (CNS) para alterar la función neuronal. La
sinapsis es el punto central de la comunicación entre las neuronas y es uno de los sitios más sensibles de las acciones del etanol. En
el SNC, una serie de dianas celulares y moleculares implicados en la transmisión sináptica están profundamente alterada por tanto la
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exposición aguda y crónica EtOH. Generalmente, bajo a concentraciones intermedias de EtOH (5-50 mM, correspondiente a un par
de copas para completar la intoxicación) actúan sobre una gran variedad de
Corresponsal Autor Información de Contacto: Marisa Roberto, Ph.D., Comité sobre la neurobiología de los trastornos adictivos, The Scripps Research Institute;
SP30-1160; . 10550 N. Torrey Pines Rd, La Jolla, CA92037, Teléfono: 858-784-7262, mroberto@scripps.edu.
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dianas sinápticas, incluyendo, pero no limitados a, canales iónicos, receptores de neurotransmisores y proteínas de señalización
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intracelular.
Los modelos animales de la exposición crónica EtOH proporcionan información de importancia para la neurobiología humana y la
fisiopatología del abuso del alcohol a largo plazo. exposición EtOH crónica produce tanto la tolerancia y la dependencia en los seres
humanos, y crítica, se observan efectos similares en modelos de roedores y primates no humanos. Tolerancia al alcohol, que se
adquiere después de exposiciones repetidas, se caracteriza por una disminución de las respuestas de comportamiento a EtOH, de
modo que se requiere más EtOH para lograr los mismos efectos intoxicantes observados después de una exposición inicial. La
dependencia del alcohol es un trastorno recidivante crónico caracterizado por la preocupación alcohol, pérdida de control sobre la
ingesta y un estado emocional negativo (Koob y Volkow,
2010). La dependencia se describe en general por la sintomatología provocada durante y después de la retirada EtOH (Heilig
et al, 2010;. Koob, 2003; Koob y Volkow, 2010, 2016; Tsai y Coyle, 1998), incluyendo la ansiedad, disforia, aumento de la
susceptibilidad a las crisis, hiperalgesia y trastornos del sueño (Enoc, 2008;. Grobin et al, 1998;. Kumar et al, 2009; Ron y
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Barak, 2016). Central para la comprensión y el tratamiento de la fisiopatología de la dependencia del alcohol es la
caracterización de la neuroadaptions específicos de la región del cerebro en glutamatérgica y la transmisión sináptica
GABAérgica que se producen con la exposición crónica alcohol.
1.1 Efectos de glutamato y EtOH
Aguda EtOH generalmente inhibe la neurotransmisión glutamatérgica, mientras que la exposición crónica y EtOH abstinencia
aguda tienden a mejorar la misma. Es importante señalar aquí que muchos de los estudios que han investigado los efectos
de en vivo la exposición de etanol crónica en la función sináptica han llevado a cabo durante una aguda in vitro tiempo de
espera (es decir, la ausencia de etanol durante ~ 2-8 horas) por razones técnicas. Desde la sinapsis es muy sensible a la
presencia de EtOH, vamos a distinguir la mejor manera posible los experimentos realizados bajo esta aguda in vitro paradigma
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de la retirada de trabajo que evalúa los efectos de in vitro exposición EtOH crónica (normalmente en cultivos neuronales
primarios), en vivo exposición EtOH crónica (donde los experimentos se llevan a cabo en presencia de EtOH) y en vivo retirada
de animales crónicas EtOH-expuesta.
Los efectos tanto de EtOH aguda y crónica EtOH / aguda in vitro retirada de la señalización glutamatérgica se centran
principalmente en los receptores de glutamato postsinápticos (de Bliss et al, 2014;. Lovinger y Roberto, 2013; Roberto y
Gilpin, 2014; Szumliski y Woodward,
2014). Los receptores de glutamato incluyen tres clases principales de receptores ionotrópicos (iGluRs), 1)
α- receptores de ácido (receptores de AMPA o AMPARs) amino-3-hidroxi-5-isoxazolpropiónico-metil-4, 2) NORTE- receptores
metil-D-aspartato (receptores de NMDA o NMDARs) y 3) los receptores de kainato (KARS), así como varias sub-clases de
receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que son receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) (Lovinger y
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Roberto,
2013).
1.1.1 Efectos de EtOH en ionotrópicos de glutamato Receptores
Ionotrópicos de glutamato receptores (iGluRs) son canales iónicos activados por ligando (LGICs), que son bien objetivos
caracterizan por acciones EtOH (forstera et al, 2016;. Lovinger, 1997; Szumliski y Woodward, 2014;. Vengeliene et al, 2008).
LGICs son proteínas heteroméricos que se unen

neurotransmisores extracelulares o mensajeros intracelulares y transducir que la energía de unión en la abertura de un poro
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ion intrínseca (Collingridge et al., 2009). Estos receptores están presentes en todas las neuronas del SNC, en el que median
la transmisión sináptica rápida y la activación de la señalización intracelular. iGluRs se activan específicamente por unión y de
transporte cationes extracelulares de glutamato en la célula, con cada clase de receptor presentan selectividad diferente para
los iones de sodio, potasio y calcio.
NMDA Receptors- etanol aguda tiene generalmente acciones inhibitorias sobre iGluRs (aunque ver (Lu y
Yeh, 1999)). Más consistentemente, EtOH inhibe la función NMDAR (Criswell et al., 2003; Dildy y Leslie,
1989; Hoffman et al, 1989;. Lima-Landman y Albuquerque, 1989; Lovinger et al, 1989, 1990.), Así como la
las respuestas sinápticas mediadas por NMDAR (Lovinger et al, 1990;. Morrisett y Swartzwelder, 1993;
Ren et al, 2013;. Roberto et al, 2004b;. Wang et al, 2007;. Xu et al, 2015;. Zhao et al ., 2015). NMDAR
funcionales contienen una subunidad NR1 obligatoria en combinación con al menos una subunidad NR2
o NR3. Aunque, EtOH inhibe todos los subtipos de NMDAR, se observan diferencias en su sensibilidad
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EtOH de acuerdo a sus composiciones de subunidades. Generalmente,
La exposición crónica de etanol tiende a aumentar tanto la función de NMDAR y NMDARmediated transmisión sináptica
glutamatérgica (véase la Figura 1A) (Cebère et al., 1999; Grover et al, 1998;. Gulya et al, 1991;. La falta et al., 2007;
Smothers et al., 1997). Estos cambios en la activación NMDAR son consistentemente más grande que la activación
EtOH inducida de otros receptores de glutamato ionotrópicos (es decir, receptores AMPA y kainite) (Chandler et al.,
1999; Chandler et al, 1997;. Gulya et al, 1991;. Smothers et al., 1997).
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Generalmente, EtOH-tratada neuronas primarias cultivadas y el tejido / las neuronas cultivadas de animales EtOHexposed se
utilizaron para estudiar los efectos de EtOH sobre la activación del receptor de glutamato y la afluencia de calcio. En estos
estudios, la exposición EtOH crónica (de días a semanas) Aumento de NMDAR aumentos inducidos por agonistas en el calcio
intracelular (Chandler et al., 1997; Grover et al, 1998;. Gulya et al, 1991;. Iorio et al., 1992; Smothers et al, 1997) y upregulated el
flujo de corriente de iones a través del poro NMDAR (Floyd et al, 2003;... Grover et al, 1998). Por otra parte, se han observado un
aumento de las corrientes específicas para los receptores que contienen NR2B en la amígdala basolateral (BLA) (Floyd et al.,
2003)), el núcleo lecho de la estría terminal (Kash et al., 2009) y la amígdala central (CEA) (Roberto et al, 2006;. Roberto et al,
2004b.) de roedores crónicas EtOH expuestos durante aguda in vitro retirada.
En particular, los efectos de EtOH aguda en función NMDAR permanecieron intactos, o incluso se mejoran, después de la
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exposición crónica en la mayoría de regiones del cerebro (Floyd et al., 2003; Roberto et al, 2006;.. Roberto et al, 2004b). La
tolerancia a la inhibición aguda EtOH inducida ha sido reportado en cortes de hipocampo (Grover et al, 1994;.. Miyakawa et al,
1997) (. Grover et al, 1998) y en las neuronas septum medio, pero no, por ejemplo, en el BLA (Floyd et al., 2003) o CEA
(Roberto et al., 2004b). Como el incremento de la afluencia de calcio NMDAR mediada se asocia con una mayor susceptibilidad
a los efectos de excitotoxicidad de NMDA (Chandler et al, 1993;.. Iorio et al, 1993), la combinación de EtOH crónica / aguda
aumenta de abstinencia inducidos por NMDAR

función y la conclusión de la inhibición de NMDAR EtOH aguda inducida durante las primeras etapas de abstinencia son susceptibles
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de generar un estado de hiperexcitabilidad. Generalmente, esta excitotoxicidad durante la retirada EtOH contribuye a la pérdida
neuronal relacionada con el alcohol en el cerebro (de Bliss et al., 2014). En general, estos estudios muestran que la función NMDAR
todavía está deprimido por EtOH aguda en animales expuestos a EtOH crónica, e implican función NMDAR mejorado
significativamente durante las etapas agudas de la retirada para producir hiperexcitabilidad / excitotoxicidad.
Los mecanismos subyacentes a la mejora de la función NMDAR de EtOH crónica todavía no se entienden completamente.
Similar a los efectos agudos de EtOH, los estudios sobre la expresión de la subunidad del receptor, la función y la ubicación
indican que los receptores que contienen NR2B están más fuertemente afectados por la exposición EtOH crónica y aguda in vitro retirada
(Carpenter-Hyland et al, 2004;.. Floyd et al., 2003; Kash et al, 2009;. Roberto et al, 2004b). Algunos estudios, realizados tanto en
vivo y in vitro, informe de aumentos en la expresión NR2B ARNm después de la exposición EtOH crónica (Follesa y Ticku, 1995;
Hu et al, 1996;.. Kash et al, 2009; Roberto et al, 2006;.. Snell et al, 1996), pero estos resultados son no siempre consistente
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(Cebère et al., 1999; Floyd et al., 2003; La falta et al., 2005). Notablemente, postmortem estudios de expresión génica cerebro
humano han observado un aumento similar en NMDA Tipo Subunidad 2B ( GRIN2B) los niveles de ARNm tanto en la corteza
prefrontal y el hipocampo de los alcohólicos humanos (Farris y Mayfield, 2014;. Zhou et al, 2011) (para más detalles véase el
artículo de Warden y Mayfield en este número especial). Los aumentos en la expresión de la proteína NR2B, y algunas veces la
expresión de proteínas NR2A, también se han observado en roedores después de que ambos in vitro y en vivo exposición EtOH
crónica (Kash et al, 2009;.. Kash et al, 2008; Obara et al, 2009;.. Snell et al, 1996). Además, el aumento de expresión de ARNm
y de proteína para otras subunidades NR y variantes específicas NR1 empalme se han reportado después de la exposición
EtOH crónica (Roberto et al, 2006;. Trevisan et al, 1994;.. Winkler et al, 1999) (pero véase ( Morrow et al., 1994)), pero no se ha
observado una clara correlación con el aumento de la función del receptor.

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Por ejemplo, un paradigma exposición EtOH crónica que produce ratas dependientes del alcohol aumentó
significativamente NR1, NR2A y NR2B transcripción mRNA, expresión de la proteína y la tinción
inmunohistoquímica en el CEA (Roberto et al., 2006). Los niveles de proteína de todas las subunidades
regresaron a los valores de control en 1 semana de la retirada, pero la expresión NR1 y NR2B mRNA
invertidas, lo que lleva a una disminución significativa en 1 semana de la retirada y la recuperación a los
niveles de control después de 2 semanas (Roberto et al., 2006 ). Estos datos sugieren que la exposición
prolongada EtOH y abstinencia inducida neuroadaptaciones NMDAR dentro de las sinapsis glutamatérgicas
CEA alterando selectivamente la expresión de sus subunidades y por lo tanto, su contribución a la
composición NMDAR subunidad final. in vitro retirada produce una mejora de la aguda EtOHinduced depresión
de NMDA EPSCs (pero EPSCs no no mediados por NMDAR) (Roberto et al., 2004b). Del mismo modo, la
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aplicación local de exógeno NMDA y EtOH aguda provocó una mayor inhibición de las corrientes NMDAR en
rebanadas CEA tomadas de ratas dependientes del alcohol en comparación con los de los animales no
tratados previamente, lo que sugiere que EtOH crónica sensibiliza NMDARs a los efectos agudos de la droga.
Además, ifenprodil, un NR2A específica y NR2B antagonista subunitspecific, ocluye efectos de EtOH y es
más eficaz en el bloqueo de CEA por NMDA

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EPSCs en ratas dependientes del alcohol en comparación con ratas ingenuas (Roberto et al., 2004b). Notablemente, aguda EtOH disminuyó
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significativamente las proporciones del pulso pareado de compuesto, no de NMDA y NMDA EPSCs en rodajas de CEA de ratas
dependientes del alcohol, lo que indica que después de la exposición EtOH crónica hay un aumento EtOH aguda inducida en la liberación de
glutamato (Roberto et al., 2004b). Este hallazgo fue apoyado por en vivo experimentos que muestran que la infusión de EtOH a través de
microdiálisis inversa aumenta significativamente la liberación de glutamato en CeA dializado sólo en ratas que fueron sometidos a exposición
EtOH crónica (Roberto et al., 2004b). Por otra parte, la línea de base el contenido de glutamato CEA fue significativamente mayor en los
animales dependientes del alcohol respecto a los controles no tratados previamente. Estos estudios combinados indican que la dependencia
del alcohol y el plomo a la retirada neuroadaptaciones de la transmisión glutamatérgica en ambos sitios pre y postsinápticos en el CEA, CEA
y que las sinapsis glutamatérgicas pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la dependencia del alcohol.
Notablemente, etanol intermitente crónica (CIE) indujo un aumento significativo en la función NMDAR en neuronas espinosas medio
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que contiene el receptor de dopamina D1 (MSN) durante aguda in vitro retirada, tal como se mide por la relación de NMDA / AMPA y
las curvas de entrada-salida de corrientes NMDAR aislados y una disminución en D1- MSNs en el núcleo accumbens de ratón (NACC)
shell (Renteria et al., 2016). Esta inversión de función NMDAR puede dar cuenta de las alteraciones de la CIE-inducida en la
plasticidad neuronal. De hecho, en los ratones no tratados previamente con etanol, la estimulación de baja frecuencia inducida
depresión sináptica (LTD) en D1 + MSNs, pero induce la potenciación sináptica (LTP) en estas células después de la exposición
crónica etanol (Renteria et al., 2016). Estas alteraciones específicas del tipo de célula en la señalización de excitador en el shell NAcc
pueden constituir un neuroadaptación importante para la expresión de un mayor consumo de etanol inducida por la exposición vapor
de etanol intermitente.
En otra serie de estudios elegantes, la relación actual NMDA / AMPA de medial prefrontal cortex (mPFC), las
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neuronas piramidales capa V se aumentó con tanto aguda in vitro retirada de la CIE y de una semana de en vivo retirada
(Kroener et al., 2012). En los ratones de la CIE, estos cambios se asociaron con un aumento de NMDA EPSCs y
el aumento de NMDA NR1 y expresión de la subunidad NRB. Después de una semana de la retirada, el aumento
de la expresión de NR1 y NR2B ya no se observó, a pesar del aumento persistente en las corrientes sinápticas
NMDA. Notablemente, no se observó ningún cambio en la expresión de la subunidad AMPA GluR1 en ninguno de
los grupos animales. Por último, había déficits relacionados con mPFC cognitivos de flexibilidad en estos ratones
CIE cuando se probó hasta una semana en retirada utilizando una tarea conjunto de cambio de atencional
(Kroener et al., 2012). Estos resultados son consistentes con los de los alcohólicos humanos, que muestran
déficits prolongados en la función ejecutiva (cite), y, en general,
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De acuerdo con el estudio Kroener, la exposición CIE (por 15 días) aumentó la amplitud de línea de base de las corrientes de NMDA
evocados en mPFC neuronas capa V piramidales de ratas retirados durante 1 semana o 4 semanas (Trantham-Davidson et al., 2014).
Sin embargo, este aumento de la corriente de NMDA evocados después de 1 semana de la retirada no parece estar asociada con un
aumento de la expresión de la subunidad NMDAR (Trantham-Davidson et al., 2014). La razón de esta discrepancia no está clara, pero
puede estar relacionado con los cambios de circuitos específicos que no son detectadas en el análisis de muestras de tejido que
contiene diversos tipos neuronales y sitios sinápticos de excitatorio

proyecciones aferentes de numerosas regiones del cerebro (Trantham-Davidson et al., 2014). En particular, la exposición de las ratas
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a alcohol durante comienzos a mediados de la adolescencia (PD28-42) no alteró la expresión de proteínas glutamatérgicos en el
adulto mPFC. Sin embargo, hubo una reducción pronunciada de la dopamina D1 modulación del receptor tanto de cocción intrínseca y
evocó corrientes de NMDA en las células piramidales, mientras que la función del receptor D2 era inalterada (TranthamDavidson et al,
2014;.. TranthamDavidson et al, 2016).
Por último, la transmisión glutamatérgica se mejoró en la capa 2/3 neuronas piramidales de la división infralimbic de la mPFC en
ratones CIE retirados 48-hr en comparación con los ratones control (Pleil et al., 2015). Aunque este estudio no se separó a cabo
NMDAR- y las corrientes mediadas por AMPAR, las neuronas de los ratones IFL de CIE tenían amplitudes más grandes sEPSC,
lo que indica la expresión / función de los receptores postsinápticos alterado. Además, este aumento de la transmisión
glutamatérgica IFL fue acompañada por una reducción en amplitudes sEPSC en la subdivisión medial de la amígdala central
(CEA) de los ratones de la CIE.

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Uno de los mecanismos de conducción aumento de la función NMDAR después de la exposición crónica etanol puede implicar su
distribución subcelular y / o su estado de fosforilación. Por ejemplo, la exposición EtOH crónica aumenta específicamente el tráfico de
NMDAR contiene NR2B a las espinas dendríticas, la mejora de la transmisión glutamatérgica en las neuronas del hipocampo en cultivo
(Carpenter-Hyland et al., 2004). Además, varios estudios han investigado los efectos de la actividad quinasa EtOH inducida en NMDAR, con
resultados variables. EtOH aumentó Fyn mediada por fosforilación de la tirosina de NR2B, resultando en una tolerancia aguda de las
corrientes de NMDA a efectos de EtOH (Miyakawa et al., 1997) (para revisión ver (Ron y Barak, 2016)), mientras breve exposición EtOH
(segundos a minutos) aumentó rápidamente la función del receptor NR2Bcontaining través de la fosforilación de la tirosina por una quinasa
Fyn-como (Wang et al, 2007;.. Yaka et al, 2003). A pesar de estos resultados que sugieren un papel para la fosforilación NR2B tirosina
mediada por Fyn en efectos EtOH sobre la señalización glutamatérgica, Woodward (2004) informó de que en un sistema de co-expresión,
Fyn quinasa no influyó directamente la sensibilidad EtOH aguda de la función NR1 / receptor NR2A ( Woodward, 2004). Además, Wu et al.
(2010) informaron de que un relativamente a corto plazo (2 semanas) el consumo crónico de líquido-dieta EtOH alterada actividad NMDAR
autor Manuscrito
hipocampo, que se asoció con una disminución de los niveles de fosfo-Y-1472 NR2B y aumento de los niveles de STEP33 e proteína
fosfo-p38 mitogenactivated quinasa (MAPK pp38), pero no expresión de la subunidad NMDAR (Wu et al., Yaka et al., 2003). A pesar de
estos resultados que sugieren un papel para la fosforilación NR2B tirosina mediada por Fyn en efectos EtOH sobre la señalización
glutamatérgica, Woodward (2004) informó de que en un sistema de co-expresión, Fyn quinasa no influyó directamente la sensibilidad EtOH
aguda de la función NR1 / receptor NR2A ( Woodward, 2004). Además, Wu et al. (2010) informaron de que un relativamente a corto plazo
(2 semanas) el consumo crónico de líquido-dieta EtOH alterada actividad NMDAR hipocampo, que se asoció con una disminución de los
niveles de fosfo-Y-1472 NR2B y aumento de los niveles de STEP33 e proteína fosfo-p38 mitogenactivated quinasa (MAPK pp38), pero no expresión de la subunidad NMDAR
2010). Los estudios de comportamiento con estas ratas después de un desafío EtOH también revelaron una tolerancia a los efectos
sedantes de EtOH, lo que sugiere que los cambios funcionales y bioquímicos del sistema NMDAR están asociados con la
tolerancia de comportamiento a sus efectos sedantes aguda después de la exposición crónica. Por lo tanto, queda la pregunta de si
la fosforilación de tirosina o de-fosforilación pueden modular directamente los efectos agudos y crónicos de EtOH en NMDARs.
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AMPA Receptors- etanol aguda también inhibe la función de AMPARs (Akinshola et al, 2001;. Akinshola et al., 2003;
Dildy-Mayfield y Harris, 1992;. Moykkynen et al., 2003; Nieber et al, 1998;. Wirkner et al, 2000), aunque con menor
potencia que NMDARs (Frye y Fincher, 2000; Lovinger, 1995;. Lovinger et al, 1989). EtOH altera ligeramente
AMPARmediated respuestas sinápticas [el curso amplitud o el tiempo de EPSCs] en la mayoría de las sinapsis debido
al aumento de la desensibilización del receptor (Ariwodola et al., 2003; Lovinger et al., 1990;

Moykkynen et al., 2003; . Moykkynen et al, 2009), pero ver (Mameli et al, 2005;.. Nie et al, 1993;. Roberto et al,
autor Manuscrito
2004b;. Zhu et al, 2007).
Los efectos del etanol crónica en AMPARs es más variable. El aumento de expresión AMPAR mRNA de la subunidad en el
hipocampo (Bruckner et al., 1997) y la expresión de proteínas en cultivos corticales (Chandler et al., 1999) se han reportado
después de la exposición EtOH crónica. En particular, un gen cerebral postmortem estudios de expresión humanos
identificaron el AMPA subunidad Tipo 1 ( GRIA1) como un gen hub en la corteza prefrontal alcohólico humana (Farris y
Mayfield, 2014) (para más detalles véase el artículo de Warden y Mayfield en este número especial). El alcohol también hasta
reguladas niveles de actividad neuronal pentraxina dependiente (Narp), concomitante con el aumento de los niveles de
AMPAR de subunidades en el ratón NAcc (Ary et al., 2012). Además, Marty y Spigelman (2012) informaron de que la amplitud
y la conductancia de EPSCs en miniatura AMPARmediated se mejoraron en el NAcc de ratas CIE-tratado durante aguda in
vitro retirada, debido a un aumento en una pequeña fracción de AMPARs postsinápticos GluA2lacking funcionales (Marty y
Spigelman, 2012). Del mismo modo, CIE / aguda in vitro retirada indujo un aumento significativo en la señalización mediada por
AMPAR línea de base en D1 + MSNs, pero no D1- MSNs, en la rata NAcc (Renteria et al., 2016). Otros estudios han
autor Manuscrito
demostrado aumentos similares en función de AMPAR en neuronas de Purkinje del cerebelo (Netzeband et al., 1999), y
AMPAR mediada por las respuestas sinápticas en el BLA durante en vivo retirada (Lack et al.,
2007). Un estudio más reciente del grupo McCool (Christian et al., 2012) diseccionó específicamente CIE- y cambios de
abstinencia inducida en glutamatérgica señalización utilizando enfoques electrofisiológicos y bioquímicos, con un
enfoque particular en las entradas glutamatérgicas corticales a BLA neuronas principales. Ambos tratamientos animales
inducidos alteraciones postsinápticos en el AMPAR que se asociaron con su expresión en la superficie, y la fosforilación
de la subunidad AMPAR que se asocia con cambios en los niveles de proteína total y / o el estado de fosforilación de
varios, quinasas clave de proteínas de plasticidad asociada, tales como calcio / calmodulina dependiente de la proteína
quinasa II (CaMKII) y la proteína quinasa C (PKC). Juntos, estos datos muestran que los cambios inducidos por la
autor Manuscrito
retirada CIE- y en BLA glutamatérgica señalización ambos estados relacionados con la plasticidad funcional y bioquímico
mímicos que probablemente contribuyen a los aumentos a largo plazo en el comportamiento de ansiedad-como que
resultan de la exposición EtOH crónica (Christian et al., 2012). El mismo equipo de investigadores (Christian et al., 2013)
también informó de que la retirada de la exposición EtOH crónica alteraciones presinápticos también inducidas en las
sinapsis talámico-bla. Los cambios funcionales observados incluyen proporciones de pares de pulso alterada,
disminución de las tasas de fracaso de eventos unitario y aumento de las concentraciones de la liberación de glutamato
sináptico. Estas alteraciones también se asociaron con un aumento de la expresión de proteínas asociada a vesículas.
En general,
autor Manuscrito
Notablemente, EtOH (/ dl BAL 0,32 g) exposición a altas dosis durante el equivalente al último trimestre del embarazo humano (días
postnatales P3-5) pueden aumentar persistentemente la frecuencia de EPSCs espontáneas y en miniatura en el BLA de P36-50
ratas, se correlaciona con un aumento de las conductas similares a la ansiedad (Baculis et al., 2015). Un paradigma similar de
exposición EtOH temprana no afectó significativamente la frecuencia, la amplitud, el aumento del tiempo y medio de ancho de
sEPSCs en CA3 del hipocampo neuronas piramidales 2 semanas más tarde (Baculis y Valenzuela,
2015). Estudios anteriores también informaron que la expresión y función AMPAR en el

hipocampo no se modifican después de la exposición EtOH crónica (por ejemplo, (Smothers et al., 1997)). Chronic EtOH parece
autor Manuscrito
producir efectos variables en la transmisión glutamatérgica, aunque esto puede deberse a las diferencias en las regiones del
cerebro y el tipo de preparación de tejido / célula, el paradigma de la exposición EtOH, y si los experimentos se realizaron
inmediatamente antes de la finalización de la exposición al fármaco o durante aguda in vitro o en vivo retirada.
kainato Receptors- Aunque, aguda EtOH también inhibe las respuestas KAR mediada en bastante baja (10 mM)
concentraciones (Costa et al, 2000;. La falta et al, 2008;. Valenzuela et al, 1998;.. Weiner et al, 1999) no está claro si las
acciones de EtOH en función KAR son directa o indirecta (Dildy-Mayfield y Harris, 1992). Más sistemáticamente, la exposición
crónica EtOH / aguda in vitro retirada aumentó KAR expresión de la proteína de la subunidad y la función del receptor en las
neuronas del hipocampo en cultivo (Carta et al., 2002), así como la transmisión sináptica mediada por KAR en la amígdala
basolateral (Lack et al., 2009). Sin embargo, la expresión KAR se mantuvo sin cambios en las neuronas corticales de cultivos
tratados con etanol crónica (Chandler et al., 1999).

autor Manuscrito
En general, los efectos de EtOH agudos en los iGluRs se piensan generalmente para amortiguar la excitabilidad neuronal a través
del cerebro mediante la reducción de la unidad sináptica excitatoria y la inhibición de la plasticidad sináptica que requiere iGluR
activación. exposición EtOH crónica tiende a tener el efecto opuesto de mejorar la función iGluR, aunque hay generalmente sigue
siendo una falta de tolerancia a los efectos agudos de la droga. Esta combinación de los aumentos crónicos EtOH inducida en iGluR
función y la conclusión de la inhibición iGluR EtOH aguda inducida es probable que generen el estado de hiperexcitabilidad que
caracteriza a la retirada temprana.
1.1.2 Efectos de EtOH en receptores de glutamato metabotrópicos
La mayoría de los receptores de glutamato del cerebro son receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y son denominados
receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs). mGluRs glutamato se unen, lo que altera su conformación de la proteína para
autor Manuscrito
activar las proteínas de señalización intracelulares, conocidas como proteínas G. GPCRs actúan en tres principales subclases de
proteína G: G E / S, sol s y G q ( Wickman y Clapham, 1995). sol E / S proteínas tienden a inhibir la función neuronal a través de los efectos
aguas abajo de su α y β / γ subunidades de proteínas. Específicamente, G E / S α subunidades inhiben ciclasa cylase actividad (AC) para
evitar la producción del segundo mensajero 3' , 5'-monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), mientras que su β / γ subunidades
activan-activated proteína G hacia el interior canales rectificador de potasio (GIRKs) para inhibir la actividad neuronal e inhibir los
canales de calcio dependientes de voltaje para prevenir la liberación de neurotransmisores (Dolphin, 2003a, b; Elmslie, 2003;
Wickman y Clapham, 1995; Wu y Saggau, 1997 ). Por el contrario, G s α subunidades estimulan la formación AC / cAMP para
promover la transmisión sináptica e inhibir algunos canales de potasio (Wickman y Clapham, 1995). Por último, la G q α subunidades
inducen proteínas y de señalización de lípidos vías para activar los canales iónicos que inducen la excitabilidad neuronal, inhibir los
canales de potasio y aumentar la liberación de neurotransmisores (Wickman y Clapham, 1995). En general, G s y G q

autor Manuscrito
activación generalmente tienen efectos excitatorios neto de la actividad neuronal y la transmisión sináptica. Por lo tanto, mGluRs
puede alterar directamente la fisiología celular y también puede inducir efectos a largo plazo sobre la función neuronal.
Los efectos directos de alcohol aguda en los GPCR y las proteínas G tienden a ser pequeñas y las consecuencias fisiológicas
claro. Los primeros estudios demostraron que aguda EtOH estimulada

la formación de cAMP (Luthin y Tabakoff, 1984; Rabin y Molinoff, 1981), probablemente a través de acciones sobre AC
autor Manuscrito
(Bjork et al., 2008). Un trabajo más reciente confirma que la exposición EtOH aguda aumenta la liberación de
neurotransmisor a través de la actividad de AC (Cruz et al, 2012;.. Kelm et al, 2008; Roberto et al, 2010;. Ron y Barak, 2016;
Talani y Lovinger, 2015). De particular interés aquí, aguda EtOH inhibe la activación de algunos G q- escriba GPCRs,
incluyendo mGluRs (Kelm et al, 2011;. Ron y Barak, 2016). Más consistente, la exposición crónica de alcohol aumenta la
expresión / función de mGluR en varias regiones del cerebro. Específicamente, etanol crónica activa mGluRassociated vías
de señalización intracelular, tales como mGluR5 en el NAcc (Cozzoli et al, 2012;. Cozzoli et al., 2009). Sin embargo,
mientras EtOH crónica aumenta tanto la expresión de la proteína mGluR1 y mGluR5 en el NAcc y la amígdala (Cozzoli et al,
2014;. Obara et al, 2009;. Szumlinski et al, 2008;. Szumliski y Woodward, 2014), la mejora de la NAcc señalización corriente
abajo mGluR5 no siempre se asocia con el aumento de su expresión (Szumlinski et al., 2008). exposición EtOH crónica
también disminuido señales dendríticas calcio mGluR inducida en las neuronas de Purkinje del cerebelo en cultivo
(Netzeband et al., 2002).

autor Manuscrito
1.1.3 Efectos del etanol sobre el glutamato de lanzamiento
tratamiento EtOH crónica aumentó la liberación de glutamato sináptico en varios núcleos amygdalar (falta et al, 2007;. Roberto et al,
2004b.), mientras que también disminuye la recaptación de glutamato (Melendez et al, 2005a;.. Melendez et al, 2005b) (véase la
figura 1A). Una disminución similar en la recaptación de glutamato conduce a un aumento del glutamato extracelular basal en el
núcleo NAcc después del consumo de alcohol (Pati et al., 2016), aunque no es probable que sean múltiples otros factores que
contribuyen a estos cambios observados después de la exposición EtOH crónica y la retirada.
exposición EtOH crónica y la retirada también aumentan los niveles extracelulares de glutamato en la amígdala central,
hipocampo y cuerpo estriado, tal como se mide con en vivo microdiálisis (Dahchour y De Witte, 1999, 2003;. Roberto et al,
2004b; Rossetti y Carboni, 1995). Sin embargo, en la subdivisión lateral de la CEA, Pleil et al. (2015) observaron una
autor Manuscrito
frecuencia más baja sEPSC en 48 hr retirado ratones CIE en comparación con los ratones control, lo que indica la liberación
de glutamato reducida en esta región (Pleil et al., 2015). Desde estas grabaciones de electrofisiología evaluar las corrientes
sinápticas locales de una población restringida de neuronas (CEA lateral), mientras en vivo medidas de microdiálisis
neuroquímica regional, no es tan sorprendente que estos resultados difieren. Además, es importante tener en cuenta que
tanto sináptica y fuentes no-sinápticos de glutamato contribuyen a la piscina extracelular medido con métodos de
microdiálisis (Kalivas, 2009; Rao et al, 2015)..
Finalmente, los estudios de expresión génica en la corteza frontal de los alcohólicos humanos revelaron una regulación por
incremento en varios genes asociados con la transmisión sináptica glutamatérgica, incluyendo el NMDA Tipo subunidad 1 ( GRIN1),
dynamin ( DNM1), sintaxina ( STX1A), sinapsina 1 ( SYN1), sinaptofisina ( SYP), y la vesicular transportador de glutamato 1 ( VGLUT1,
autor Manuscrito
SLC17A7) ( Ponomarev et al., 2012), lo que sugiere que la exposición crónica de etanol produce un aumento en la liberación
coordinada glutamatérgica (para más detalles véase el artículo de Warden y Mayfield en este número especial).

1,2 GABA y Efectos EtOH

autor Manuscrito
los γ- ácido aminobutírico sistema (GABA) desempeña un papel bien establecido en los efectos conductuales y celulares de
consumo agudo y crónico de alcohol (Koob, 2009). Hay 3 tipos principales de receptores de GABA; GABA UNA R y GABA do R son
LGICs, mientras que el GABA segundo R es un GPCR (Aguayo et al, 2002;.. Forstera et al, 2016; Harris, 1999; Lovinger, 1997). Los
primeros estudios con roedores mostraron que la administración sistémica de GABA UNA agonistas R aumentaron consumo EtOH
voluntaria, mientras que GABA UNA R antagonistas y agonistas inversos de benzodiazepina disminución potable (Boyle et al, 1993;..
Rassnick et al, 1993). Además, la infusión intraamygdala de GABA UNA antagonistas de la disminución de la bebida EtOH por las
ratas no dependientes (Hyytiä y Koob, 1995), mientras que un estudio similar usando una GABA UNA R agonista suprime la bebida
por las ratas dependientes del alcohol sin afectar a la ingesta por los controles no dependientes (Roberts et al., 1996). GABA segundo agonistas
R también redujo el consumo de alcohol, comportamientos similares a la ansiedad y las convulsiones susceptibilidad de los roedores
dependientes del alcohol (Colombo et al, 2000;.. File et al, 1991;. Knapp et al, 2007; Walker y Koob, 2007).
autor Manuscrito
Los efectos de GABA-mimético de EtOH se describen bien y apoyar aún más la importancia del sistema GABAérgico, y así en esta
sección que se centrarán principalmente en los efectos del etanol sobre GABA UNA transmisión R. En particular, GABA UNA Rs
pueden ser potenciados por la baja a concentraciones intermedias de etanol (5-50 mm, que corresponde a un par de copas hasta
completar la intoxicación). En los últimos años ha habido un aumento en la comprensión de los efectos del etanol sobre el GABA UNA
y GABA segundo receptores, sin embargo, varias cuestiones esenciales continúan. ¿Cuáles son los mecanismos de acción de GABA
de EtOH UNA y GABA segundo receptores? Son estos mecanismos directos o indirectos? ¿Qué GABA UNA composiciones subunidades
están más influenciadas por EtOH, y de qué manera?

autor Manuscrito
1.2.1 Efectos de EtOH en GABA UNA receptores
GABA UNA Rs son pentaméricas LGICs “cys-loop” que se activan mediante la unión extracelular GABA y los iones de
cloruro transporte. Esta clase de canales se caracteriza por un doble enlace cisteína obligatoria en el dominio de unión
N-terminal. Otros LGICs “cys-loop” incluyen el receptor de glicina sensibles a la estricnina (GlyR), receptor de acetilcolina
nicotínico (nAChR) y serotonina 3 receptor (5-HT 3). Aguda EtOH tiende a mejorar la función cys-loop LGIC (Aguayo et al,
2002;. Forstera et al, 2016;. Harris, 1999; Lovinger, 1997) mediante el aumento de la probabilidad de apertura del canal y
/ o aumentar la afinidad agonista (Tonner y Miller , 1995;. Welsh et al, 2009). Este efecto EtOH se ha observado en
ambos receptores sinápticos y extrasinápticos (Eggers y Berger, 2004;. Sebe et al., 2003; de Ye et al, 2001;
Ziskind-Conhaim et al., 2003). Por ejemplo, aguda EtOH aumenta la amplitud y / o la duración de GABA UNA R y las
corrientes mediadas por GlyR inhibitorios postsinápticos (IPSCs) (. Sebe et al, 2003; ZiskindConhaim et al., 2003). Es
importante señalar, que aguda EtOH también puede inhibir nAChR y GABA UNA R (Aguayo et al., 2002, Cardoso et al.,
1999; Davis y de Fiebre, 2006; Marszalec et al, 1994;.. Roberto et al, 2003).
autor Manuscrito
Generalmente aguda EtOH facilita GABA UNA función R. Hay 19 proteínas de las subunidades ( α 1-6,
β 1-3, γ 1-3, δ, ε, θ, π y ρ 1-3) que puede combinar en patrones específicos para formar diferentes tipos de GABA UNA Rs
(Aguayo et al, 2002;.. Forstera et al, 2016; Harris, 1999; Lovinger,
1997). La mayoría de GABA UNA Rs comprenden 2 α y 2 β subunidades, junto con un único γ 2 o δ

subunidad. La composición diferencial subunidad de GABA UNA Rs determina su ligando propiedades de afinidad y de compuerta
autor Manuscrito
de unión. Por ejemplo, recombinante α 4 β 2 γ 2 GABA UNA Rs son menos sensibles a GABA y las benzodiacepinas en comparación
con α 1 β 2 γ 2 receptores (Whittemore et al.,
1996). GABA UNA composición de la subunidad R también afecta a la localización del receptor, de tal manera que los
receptores que contienen la γ subunidad se expresan dentro de la sinapsis en el que median la inhibición fásica, mientras que
los receptores que contienen α 4, α 5, α 6 y δ subunidades son en gran medida extra o no sináptica (Cherubini y Conti, 2001;
McKernan y Whiting, 1996). En contraste, extrasynaptic alta afinidad GABA UNA R que contienen la δ subunidad del receptor
de producir una corriente GABAAR mediada tónico en muchas neuronas del SNC (Hanchar et al., 2005). Muchos estudios
han demostrado que EtOH potencia la función de sináptica α / β / γ- receptores que contienen y GABA extrasynaptic UNA R que
contiene o bien α 4 o α 6 emparejado con β y δ subunidades (Harris et al, 2008;.. Herman et al, 2013; Lobo y Harris, 2008;
McCool et al., 2003; Mihic, 1996;. Olsen et al, 2007). Estos resultados siguen siendo incompatibles, y no han sido
uniformemente replicado en todos los estudios en EtOH / GABA UNA Rs en sistemas heterólogos (. Revisado en (Aguayo et
al., 2002, forstera et al, 2016; Lovinger y Homanics, 2007; Lovinger y Roberto, 2013)). Aguda EtOH potenciación de la tónica
autor Manuscrito
actual extrasynaptic se ha observado en las grabaciones del cerebelo, hipocampo, accumbens, la amígdala y el tálamo
(Botta et al, 2007;.. Chandra et al, 2006; forstera et al, 2016;.. Glykys et al, 2007; Hanchar et al, 2005;.. Herman et al, 2013;
Jia et al, 2008;. Liang et al, 2014;. Pirker y otros, 2000;. Valenzuela y Jotty, 2015;. Wei y otros, 2004) .
La exposición crónica etanol induce muchos neuroadaptaciones dentro de las sinapsis GABAérgicas de una manera específica de
la región cerebral. Los efectos de EtOH crónica son críticos para el desarrollo de la dependencia etanol (Eckardt et al, 1998;..
Grobin et al, 1998) y la evidencia acumulada sugiere un papel para el GABA UNA sistema R en la tolerancia crónica EtOH inducida
por los ansiolíticos, sedantes efectos atáxicos y positivos de refuerzo de EtOH aguda (Kumar et al, 2004;.. Kumar et al, 2009;.
Kumar et al, 2002). adaptaciones Específicamente, estos comportamientos implican marcaron en la señalización de GABA,
autor Manuscrito
incluyendo GABA UNA la expresión del receptor de la subunidad (Grobin et al., 1998) y la farmacología (véase la Figura 1B) (Kang
et al., 1998b).
EtOH crónica alterado diferencialmente la expresión de GABA específica UNA subunidades R, tanto a nivel de transcripción y
traducción en varias regiones del cerebro. Aunque puede ser difícil comparar el trabajo de varios grupos incluso dentro de una
sola región debido a diferencias en el paradigma de la exposición EtOH ( in vitro vs. en vivo), Aquí se describen los principales
hallazgos en tres regiones del cerebro que se sabe que juegan un papel central en el desarrollo de la dependencia del alcohol:
1) la corteza cerebral, 2) el hipocampo y 3) la amígdala.
Corteza cerebral- En la corteza cerebral, EtOH crónica disminuyó ARNm y proteínas expresión de la α 1, α 2 y α 3
autor Manuscrito
subunidades (Devaud et al., 1997; Devaud et al., 1995) y aumento de la expresión de la α 4, β 1, β 2, β 3, γ 1 y γ 2
subunidades (Devaud et al, 1997;.. Devaud et al, 1995). En particular, los estudios RNAseq humanos también han
identificado varios genes que codifican para GABA UNA subunidades R que se asociaron con el consumo de alcohol de por
vida, incluyendo α 3 ( GABRA3) en la corteza prefrontal (Farris y Mayfield, 2014) y α 2 ( GABRA2), γ 1 ( GABRG1) y γ 2 ( GABRG2)
en el hipocampo (Enoc et al, 2012;.. Zhou et al, 2011) (para más detalles véase el artículo de Warden y Mayfield en este
número especial). Estos cambios en la expresión de la subunidad podrían afectar el montaje de GABA UNA Rs y por lo tanto
la unión de su ligando

Roberto y Varodayan Pagina 12
afinidades y función. Por ejemplo, cerebral synaptoneurosomes corticales muestran una disminución de la sensibilidad a GABA
autor Manuscrito
(Morrow et al., 1988) y de membrana vesículas corticales (microsacs) a las benzodiazepinas (Buck y Harris, 1990) después del
tratamiento EtOH crónica. Del mismo modo, aguda EtOH ya no facilitó GABA o la captación Cl- muscimol estimulada en la
corteza (Morrow et al., 1988) y el cerebelo (Allan y Harris, 1987) después de la exposición EtOH crónica. Más recientemente, el
laboratorio Morrow ha investigado dos poblaciones distintas de sináptica y extrasináptico α 4 que contiene GABA UNA (. Carlson et
al, 2016A.; Carlson et al, 2016b) Rs en neuronas de rata cultivadas corticales. Ellos encontraron que el tratamiento crónico
EtOH altera la abundancia de los dos tipos de subunidades, mientras que seis semanas de dieta crónica EtOH, pero no 2
semanas, el GABA talámico aumento del ratón UNA R α 4 niveles de subunidades (Werner et al., 2016). EtOH crónica también
disminuyó α 1 mRNA y el aumento α 6 ARNm en el cerebelo, y alterado δ los niveles de proteína en el cerebelo de rata y el
hipocampo (Mhatre y Ticku, 1994; Morrow et al.,
1992). Sin embargo, una baja regulación de la nativa δ GABA contiene la subunidad UNA conjuntos de R en el cerebelo también se ha
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observado después de ratas recibieron la administración EtOH crónica (Marutha Ravindran et al., 2007), mientras que no hay cambios
en las δ los niveles de proteína de la subunidad fueron reportados en la corteza cerebral (Marutha Ravindran et al., 2007). Finalmente, la
exposición CIE no afectó a la amplitud de la línea de base evocados IPSCs en neuronas piramidales de la capa V de mPFC a 1 y de 4
semanas de retirada (Trantham-Davidson et al., 2014).
Hipocampo- Las alteraciones de GABA UNA R expresión inducida por la exposición EtOH crónica también puede variar en función del
período de tiempo de exposición (como aludido anteriormente), y estos efectos temporales son demostrado por el trabajo que evaluó
los cambios en la expresión de la subunidad hipocampo en múltiples puntos de tiempo durante un solo estudio. De acuerdo con ello,
el consumo de EtOH crónica durante 40 días, pero no 14 días, produce un aumento significativo en el nivel de GABA UNA R α expresión
4 subunidad de la proteína en el hipocampo (Matthews et al., 1998). Sin embargo, ni la exposición alterado α 1, α 2, α 3, β ( 2/3), o γ 2
niveles de proteína (Charlton et al, 1997;.. Matthews et al,

autor Manuscrito
1998). hipocampo α inmunorreactividad 1 de subunidades y contenido de ARNm también se redujeron significativamente y α 5
contenido de ARNm se incrementó después de 12 semanas de exposición EtOH, pero no después de 4 semanas de exposición. (.
Devaud et al, 1997) En contraste, el consumo de EtOH crónica tanto para 14 días y 40 días (Devaud et al, 1997;.. Matthews et al,
1998) aumentaron GABA cortical cerebral UNA R α 4 expresión de la subunidad, pero disminuyó α 1 expresión de la subunidad (Devaud
et al, 1997;.. Matthews et al, 1998). En general, estos resultados indican que el consumo de EtOH crónica altera de forma diferencial
GABA UNA R expresión tanto en una manera específica de la región temporaland cerebro (Grobin et al., 1998).
Otros estudios de los laboratorios Spiegelman y Olsen utilizaron un tratamiento más largo CIE (paradigma 120 días que terminó
con 2 días de en vivo retirada) en ratas para correlacionar alternancias observadas en GABA UNA expresión de la subunidad R
con cambios en la función del canal. Estos animales habían aumentado los niveles de α 4, γ 2S y γ 1 en el hipocampo, una
autor Manuscrito
disminución de la α 1 y δ
expresión y ningún cambio significativo en α 5 (. Cagetti et al, 2003; Mahmoudi et al., 1997). Este aumento del hipocampo α expresión
de la proteína 4 subunidad fue acompañado por alteraciones en las respuestas farmacológicas de GABA UNA Rs a los agonistas
de benzodiazepinas y agonistas inversos (Cagetti et al., 2003). CA1 neuronas piramidales de estas ratas CIE también mostraron
disminuciones en el GABA UNA IPSCs en miniatura R (mIPSCs) de amplitud y tiempo de decaimiento, que puede ser interpretado
como alterado receptor de expresión / composición, y refleja los cambios observados

en la expresión de α 1 y α 4 subunidades (descrito anteriormente). La frecuencia mIPSC también se disminuyó ligeramente, lo que
autor Manuscrito
sugiere que la exposición EtOH crónica también puede estar asociada con una disminución presináptica de la liberación de GABA
en estas sinapsis. Estos cambios adaptativos en GABA UNA R expresión se cree que conducir a una hipofunción pronunciada de la
neurotransmisión GABAérgica y posiblemente el desarrollo de tolerancia a los efectos agudos de EtOH en estas sinapsis.
Adicionalmente algunos de estos neuroadaptaciones sistema GABA persisten durante la abstinencia, incluyendo la disminución
de GABA hipocampo UNA actividad de I se detalla más arriba, que tiene una duración de al menos 40 días en retirada (Cagetti et
al., 2003;. Kang et al, 1996;. Liang et al, 2004;. Liang et al, 2009).
Además, Cagetti et al. identificadas varias alteraciones farmacológicas en las propiedades de las sinapsis GABAérgicas que eran
consistentes con sus cambios observados en la expresión de la subunidad (Cagetti et al., 2003). En general, CIE disminuyó
principalmente CA1 pyramidal neurona sensibilidad mIPSC a la modulación positiva (por compuestos tales como el diazepam y
el alfaxalona anestésico esteroide); sin embargo, mIPSC potenciación por bretazenil, una α- prefiriendo ligando benzodiazepina,
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se mantuvo, y se aumentó mIPSC potenciación por Ro15-4513 (Cagetti et al, 2003;.. Liang et al, 2009). Críticamente, la pérdida
del efecto de diazepam y alfaxalona en mIPSCs en las ratas de la CIE en comparación con las ratas de control (Cagetti et al.,
2003) refleja la pérdida de α 1 y γ- subunidades, respectivamente. En contraste, los fármacos con cierta selectividad para α 4
subunidades [por ejemplo; RO 15-4513 y un agonista inverso de la benzodiazepina (DMCM)] mostraron un aumento de la
modulación de mIPSCs, potencialmente debido al aumento observado en α 4 expresión de la subunidad (Kang et al, 1998a;. Kang
et al, 1996;.. Kang et al, 1998b). Notablemente, IPSCs evocados eléctricamente eran todavía sensibles a alfaxalona (Kang et al.,
1998b), lo que sugiere diferencias en las poblaciones de GABA UNA Rs que subyacen evocaban y IPSCs en miniatura en términos
de su sensibilidad a la exposición EtOH crónica. Además, el efecto agudo de EtOH en IPSCs evocados fue significativamente
mayor en rebanadas de hipocampo de ratas expuestas etanol crónica (Kang et al, 1998a;.. Kang et al, 1998b).
autor Manuscrito
Liang et al., (Liang et al., 2004) también han comparado los efectos de la exposición crónica EtOH en sináptica y GABA
extrasynaptic UNA función de R en las neuronas del hipocampo CA1 y observaron efectos similares de la exposición EtOH crónica
en mIPSCs sinápticas y la conductancia tónico extrasynaptic. Específicamente, ambos mIPSCs y la exposición actual tónico una
alta tolerancia a las dosis de diazepam y zolpidem que son selectivos para α 1 que contiene GABA UNA Rs (Cagetti et al., 2003). En
informes anteriores se identifican que la exposición crónica EtOH disminuyó la benzodiazepina sensible α l subunidades y el
aumento de la benzodiazepineinsensitive α 4 subunidades en los receptores sinápticos (Grobin et al., 2000). En consecuencia, el
THIP (una alta afinidad y agonista eficacia de la α 4 que contiene GABA UNA R) activa la corriente tónico GABA y mIPSCs
deprimidas en rebanadas de ratas de control; el efecto el THIP en la conductancia tónico se perdió después de la exposición
EtOH crónica y ahora aumentó fuertemente mIPSCs (Liang et al., 2004). Como se observó para la señalización glutamatérgica,
EtOH (BAL 0,32 g / dl) la exposición de altas dosis durante el embarazo no afectó significativamente la frecuencia, amplitud,
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tiempo de subida y media de ancho de sIPSCs en las neuronas CA3 piramidales del hipocampo (Baculis y Valenzuela, 2015).
En la última década, los primates no humanos (macacos Cynomolgus) han surgido como un poderoso modelo para el
estudio de la neurobiología de consumo de EtOH a largo plazo (Vivian et

al., 2001). Se obtuvo el primero evidencia de GABAérgica neuroadaptación sinapsis en el hipocampo de mono utilizando un
autor Manuscrito
paradigma de la administración de etanol-auto donde macacos cynomolgus fueron entrenados usando operante 4% EtOH solución
autoadministración y luego dan 22 hr acceso diario a la solución de etanol (Vivian et al ., 2001). Para los estudios de
electrofisiología, rodajas de tejido se prepararon inmediatamente después del último día de 18 meses de consumo de alcohol
EtOH a diario, y un aumento significativo en la facilitación del pulso pareado (PPF) de GABA UNA se observó IPSCs en células
granulares dentado del hipocampo (Ariwodola et al., 2003; Weiner, 2005). Estos resultados se indican una disminución de la
liberación de GABA del hipocampo después de la exposición crónica etanol, similar a la observada en las ratas de la CIE (Cagetti
et al.,
2003).
Amígdala- En la amígdala, α 1 y α 4 expresión de la subunidad se redujo significativamente después de dos semanas de consumo
EtOH crónica (Papadeas et al., 2001), mientras que (1-12) semanas de exposición EtOH condujeron a una disminución α 4
expresión de la subunidad en el NAC, pero ningún cambio en α 1 expresión de la subunidad (Charlton et al, 1997;.. Ortiz et al, 1995).
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Además, muscimolstimulated Cl-absorción se mejoró en la amígdala extendida, pero no el NAc de ratas EtOHdependent (después
aguda in vitro retirada) (Papadeas et al., 2001). El análisis de transferencia Western de los niveles de la subunidad superficie también
reveló una disminución selectiva en α 1 y δ y el aumento de α 4, a5, y γ 2 GABA UNA R subunidades en rata NAc después del
tratamiento CIE y la retirada (Liang et al.,
2014). Además, en este estudio no se redujo en el etanol y Ro15-4513 potenciación de GABA extrasynaptic UNA Rs y
disminución de la sensibilidad diazepam de ambos tónico y GABA fásica UNA R señalización, lo que sugiere una reducción
de las sinapsis GABAérgicas somáticas en NAcc MSNs en ratas CIE (Liang et al., 2014). En conjunto, estos resultados
sugieren que la exposición crónica EtOH altera GABA UNA R expresión en la amígdala y NAcc y que la disminución de la
expresión de α 4 subunidades se asocian con el aumento de la función del receptor en la amígdala, pero no el NAcc
(Papadeas et al., 2001).

autor Manuscrito
En el CEA de ratas dependientes del alcohol (con aguda in vitro retirada), la frecuencia de línea de base de mIPSCs y la línea de
base evocados IPSCs fue significativamente mayor, mientras que las relaciones PPF basales de IPSCs fue significativamente
menor, lo que sugiere que la liberación de GABA amígdala basal se ve aumentada por la exposición EtOH crónica (Roberto et al.,
2004a). Además, superfusión EtOH aguda significativamente mejorada evocado IPSCs y frecuencias mIPSC en una medida
equivalente a la de rebanadas de ratas no dependientes, lo que sugiere la falta de tolerancia para estos efectos EtOH agudas
(Roberto et al., 2004a). Promover, en vivo administración EtOH directamente en el CEA a través de una forma dosis-dependiente
sonda de microdiálisis aumento de la liberación CeA GABA tanto en ratas dependientes del alcohol y no dependientes.
Curiosamente, en ratas dependientes hubo alrededor de un aumento de 4 veces en el contenido de GABA microdializado línea de
base en comparación con las ratas no dependientes, más que sugiere un aumento GABAérgica 'tono' durante la dependencia del
alcohol (Roberto et al., 2004a). Estos estudios apuntan a una disregulación por EtOH aguda y crónica de la función GABAérgica
presináptica en el CEA. Estudios recientes en ratones también muestran que CIE produjo cambios profundos y duraderos en los
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circuitos inhibitorios locales en el CEA (Herman y Roberto, 2016). En particular, una pérdida de la inhibición tónica en una población
de neuronas se produjo en paralelo con un aumento de la fásica y tónica señalización mediada por δ- que contiene GABA UNA R. Estos
efectos incluyen una pérdida completa de la inhibición tónica que persistió 5-7 días en retirada en un subtipo de neuronas CEA
(Herman y Roberto, 2016).

experimentos de electrofisiología llevaron a cabo utilizando el mismo modelo de macaco cynomolgus de consumo a largo plazo
autor Manuscrito
EtOH como se describió anteriormente, mostró una disminución en el efecto de flunitrazepam en las corrientes cerradas por
aplicación GABA exógeno en las neuronas de la amígdala agudamente disociado de los animales expuestos al etanol en
comparación con los animales control ( Anderson et al, 2007;.. Floyd et al, 2004). Sin embargo, la modesta inhibición de las
corrientes de GABA-gated inducida por EtOH aguda no se vio afectada por el consumo EtOH crónica. Además, EtOH crónica
redujo significativamente amígdala los niveles de mRNA de expresión para GABA UNA R β 1 y γ 2 subunidades. En general, estos
hallazgos demuestran que EtOH auto-administración crónica reduce la sensibilidad de benzodiazepina de GABA amígdala UNA Rs
y esta reducción de la sensibilidad puede reflejar disminución de la expresión de la γ subunidad. Por lo tanto, las correlaciones
entre GABA crónica EtOH inducida UNA expresión de la subunidad R y la función del canal se han observado en varias regiones
del cerebro, sin embargo, no queda claro si esta relación es causal y si / cómo contribuye al desarrollo de la dependencia.
autor Manuscrito
Mechanisms- molecular Los mecanismos subyacentes a la adaptación inducida por el alcohol de GABA UNA Rs, tanto en
términos de su expresión y la composición, pueden ser variadas y no se conocen bien. GABA UNA expresión en la membrana R
implica un proceso altamente regulado de la síntesis, ensamblaje, el tráfico, la endocitosis y el reciclaje o la degradación. Por
lo tanto, crónica EtOH podría actuar en una variedad de procesos celulares para cambiar el número global y / o la composición
de GABA UNA Rs, incluyendo la endocitosis y reciclaje / degradación para eliminar selectivamente los receptores de membrana
y / o el tráfico de los receptores de nueva síntesis a la superficie celular. Varios grupos han demostrado que el GABA alterada UNA
función R puede provenir de montaje subunidad alterada y no necesariamente requiere cambios en el número total de
receptores expresados en la membrana (Devaud et al, 1995;. Kumar et al, 2009;. Morrow et al., 1992). Estos cambios crónicos
EtOH inducida en GABA UNA R composición (y la consiguiente cambio en las propiedades farmacológicas de los receptores)
son la hipótesis de contribuir al desarrollo de la dependencia del alcohol (Kumar et al., 2004).
autor Manuscrito
Notablemente, la administración EtOH crónica puede afectar GABA UNA R internalización a través de clatrina y el complejo adaptador
(AP). Por ejemplo, la exposición EtOH crónica aumenta selectivamente la internalización de α 1 que contiene GABA UNA Rs en clatrina
recubiertos vesículas de la corteza cerebral, sin ningún cambio en la internalización de α 4 GABA UNA Rs (Kumar et al., 2003). Las
disminuciones en α 1 GABA UNA péptidos de la subunidad R, así como aumentos concomitantes en α 4, se han observado también en
la fracción sináptica después de la exposición EtOH crónica, mientras que el clathrin- α 1-GABA UNA R complejo se incrementa en la
fracción intracelular (Kumar et al., 2004). Además, la presencia de β 2 y / o γ 2GABA UNA R subunidades permitidos para el
reconocimiento del receptor por AP-2, dando como resultado la endocitosis dependiente de clatrina (arenque et al., 2003; Kittler et
al., 2008).
autor Manuscrito
Aunque, muchas proteínas quinasas, incluyendo PKC, PKA y fyn, regular GABA UNA el tráfico de R, el papel de estas
proteínas quinasas no se entiende completamente después de la exposición EtOH crónica. En la corteza cerebral,
crónica EtOH aumenta la expresión de α 4-, β 2-, y β 3- GABA UNA subunidades R y disminuciones α 1, α 2, y α 3, y la
fosforilación diferencial PKCdependent de estos GABA UNA subunidades R se cree que participan en la endocitosis
selectiva de GABA específica UNA Rs (Brandon et al, 2002;.. Mohler et al, 1996). Por otra parte, en un estudio separado
en la corteza cerebral, el consumo de EtOH crónica disminuye

la asociación de PKC γ con α 1 que contiene GABA UNA Rs y aumenta la asociación de PKC γ con α 4 GABA UNA Rs, que se
autor Manuscrito
acompaña de una disminución α 1 expresión de la subunidad y el aumento α 4 expresión en la superficie celular (Kumar et al.,
2002). Teniendo en cuenta que la fosforilación de GABA UNA R subunidades reduce su unión a AP-2 (lo cual es necesario
para la internalización dependiente de clatrina, como se describió anteriormente) (Kittler et al., 2008), la mayor asociación de
la PKC γ con α 4 GABA UNA Rs pueden evitar que su internalización (Kumar et al.,
2004). A la inversa, una reducción de GABA dependiente de PKC UNA desinhibe de fosforilación de I receptor de unión a
AP-2 para permitir GABA UNA R endocitosis (Terunuma et al., 2008).
Curiosamente, EtOH altera PKA expresión y translocación (Diamond y Gordon, 1994; Newton y Messing, 2006) y la
activación de PKA crónica en células granulares del cerebelo aumenta
α expresión 1 subunidad membrana (Ives et al., 2002), sugiriendo que PKA también podría regular GABA UNA localización de
membrana R después de la exposición EtOH crónica. Recientemente, el laboratorio Morrow informó que, o bien la activación
de PKA o PKC inhibición prevenir aumentos ethanolinduced en α 4 expresión de la subunidad y disminuciones en la decadencia
autor Manuscrito
de GABA mIPSCs, mientras que la inhibición de PKA no tuvo ningún efecto (Bohnsack et al, 2016;. Carlson et al, 2016A.).
Este trabajo sugiere que la PKA y PKC tienen efectos opuestos sobre sináptica α 4 que contiene GABA UNA Rs, con la activación
de PKA modulando negativamente, y la activación de PKC modular positivamente, su abundancia y función (Bohnsack et al,
2016;. Carlson et al, 2016A.). Además, se informó que la activación de PKA disminuye sináptica α 4 expresión través de una
mayor β 3 S408 / 409 fosforilación, mientras que la activación de PKC actúa a través γ 2 S327 fosforilación para aumentar α 4.
Además, la activación de PKA aumenta extrasynaptic α 4 y δ expresión de la subunidad (Bohnsack et al., 2016). Mecanismos
similares y patrones de fosforilación de regulación (PKC γ y PKC δ) También se han observado en GABA talámico UNA R
α 4 expresión de la subunidad después de la administración aguda y crónica EtOH donde es probable dependiente de
esteroides neuroactivos (Werner et al., 2016).

autor Manuscrito
modificaciones Además, después de la traducción, tales como la fosforilación de GABA UNA Rs, se han demostrado para modular la
función del receptor y desempeñar un papel en la dependencia de etanol. actividad de la tirosina quinasa CAM quinasa II
(CAMKII-) o fosforila GABA UNA Rs para mejorar su función (Churn et al, 2002;.. Valenzuela et al, 1995), y en el hipocampo de rata,
la exposición EtOH crónica disminuye tirosina fosforilación de la quinasa de α 1 subunidades, aumenta su fosforilación de β 2
subunidades y no tiene efecto en γ 2 subunidades (Marutha Ravindran et al., 2007). En general, se plantea la hipótesis de que la
exposición EtOH crónica puede producir cambios persistentes en los sistemas de segundos mensajeros, tales como quinasas,
para alterar GABA UNA Rs composición y de expresión, y en última instancia función. Esta posibilidad se complica por el en vivo heterogeneidad
de GABA UNA R, y es importante tener en cuenta que no ha habido ninguna demostración directa de la fosforilación inducida por
EtOH de GABA UNA Rs que alteran la función del receptor. Por lo tanto, los mecanismos exactos empleados por EtOH crónica para
regular GABA UNA la función del receptor permanezca desconocida en este momento.
autor Manuscrito
1.2.2 Efectos de EtOH en GABA segundo receptores
GABA segundo receptores tienden a localizarse en la terminal presináptica, donde pueden actuar como autorreceptores para limitar la
liberación de GABA, así como los sitios postsinápticos, y se cree que desempeñan un papel crítico en los efectos del etanol (Ariwodola y
Weiner, 2004). En consecuencia, el GABA segundo R

antagonistas de mejorar los efectos de EtOH aguda en GABA UNA transmisión R-mediada en el hipocampo (Ariwodola y
autor Manuscrito
Weiner, 2004; Wan et al, 1996;. Wu y Saggau, 1994) y NAC (Nie et al., 2000). Estos efectos parecen ser cerebro-región
específica, como la presencia de GABA segundo Rs representaron la diferencia en la sensibilidad a las influencias de EtOH
en la transmisión GABA en los subcampos específicos del hipocampo (Weiner et al., 1997), y GABA segundo Rs no influyeron
en la liberación de GABA a partir de las neuronas en el CEA (Roberto et al., 2003). Así, la presencia o ausencia de GABA
presináptica segundo Rs pueden ser un determinante importante de la especificidad regional de etanol para afectar la
transmisión GABA (Ariwodola y Weiner, 2004).
Varios estudios han investigado los efectos de la exposición crónica EtOH sobre el papel del GABA segundo Rs en la regulación de la
liberación de GABA, pero los resultados parecen ser mezclado y quizás región específica del cerebro. Por ejemplo, Peris et al., (Peris et
al., 1997) mostraron que el tratamiento EtOH crónica (junto con aguda in vitro retirada) aumento de la liberación del hipocampo
3H-GABA, mientras que disminuye la potenciación a largo plazo (LTP). El baclofeno (una GABA segundo R agonista) disminuyó esta
estimulada liberación presináptica, mientras que saclofeno-2-OH (a GABA segundo R antagonista) mejorada que, lo que sugiere GABA
autor Manuscrito
presináptica segundo actividad autorreceptor. Este cambio crónica EtOH inducida en la regulación presináptica de la liberación de GABA
potencialmente puede representar un mecanismo subyacente para la reducción concomitante en la LTP del hipocampo observó
después de la exposición EtOH crónica (Peris et al., 1997).
En un segundo estudio del hipocampo, el papel de GABA postsináptica segundo se evaluó Rs en los efectos de EtOH. Baclofen produjo
una hiperpolarización dependiente de la concentración en las neuronas piramidales CA1, y esta sensibilidad se mantuvo sin cambios por
la exposición crónica de etanol / aguda in vitro
retirada, lo que sugiere que estas GABA segundo Rs eran esencialmente insensibles a EtOH (Frye y Fincher, 1996).
autor Manuscrito
En contraste, en el área tegmental ventral (VTA) ETOH sistémica (y aguda in vitro

retirada) empleado GABA presináptica segundo Rs para producir una potenciación de larga duración de las sinapsis GABAérgicas
(Melis et al., 2002). Estas neuronas VTA expuestos al etanol también tenían mayores frecuencias mIPSC (pero no amplitudes) en
comparación con los controles, el apoyo a una mayor probabilidad de liberación de GABA potencial independiente de la acción
después de la exposición EtOH (Melis et al., 2002).
Finalmente, en el CEA, hemos demostrado anteriormente que la exposición crónica de etanol / aguda in vitro
retirada produce en neuroadaptaciones GABA segundo función R (Roberto et al., 2008). En general, crónica EtOH reduce la
sensibilidad de IPSCs GABA para CGP 55845A (a GABA segundo R antagonista) y baclofen, lo que sugiere una regulación a la baja
general de GABA segundo función R. Específicamente, CGP 55845A aumentó significativamente la amplitud de IPSCs evocados y la
disminución de las proporciones PPF en el CEA de ratas ingenuas, lo que indica que el GABA presináptica segundo Rs basales limitan
la liberación de GABA. En ratas dependientes del alcohol, sin embargo, CGP 55845A no tiene efecto en IPSCs evocados y
autor Manuscrito
proporciones PPF. A la inversa, baclofen notablemente deprimido evocado IPSCs en el CEA de ratas ingenuas y la exposición
crónica etanol atenuada este efecto. En conjunto, estos datos sugieren que la regulación a la baja del GABA segundo sistema R
asociado con EtOHdependence puede explicar parcialmente el aumento del tono GABAérgico reportado en ratas dependientes
(Roberto et al., 2008).

1.2.3 Efectos de EtOH en GABA Release

autor Manuscrito
Mientras que la mayor parte de los resultados descritos anteriormente se refieren a los efectos del etanol sobre el GABA
postsináptica UNA Rs para alterar la transmisión GABAérgica, EtOH también puede regular la liberación de GABA a través de sus
acciones sobre GABA UNA Rs (Criswell y Breese, 2005;. Siggins et al, 2005; Weiner y Valenzuela, 2006). Específicamente, aguda
EtOH aumenta la liberación de GABA en varias regiones del cerebro, incluyendo el cerebelo, hipocampo, VTA, el núcleo
hipogloso, BLA y CEA (Ariwodola y Weiner, 2004; Kelm et al, 2007, 2011;. Ming et al, 2006;. Roberto et al., 2003;. Sebe et al.,
2003; Thiele et al, 2008; Zhu y Lovinger, 2006; Ziskind-Conhaim et al,.
2003). Es importante observar que en estos estudios, los aumentos en las frecuencias espontánea y / o miniatura GABAérgica
IPSCs EtOH inducida reflejan una mayor liberación de GABA, mientras que los cambios en m / amplitudes y / o cinética de
sIPSC se consideran un índice de GABA postsináptica UNA sensibilidad R (es decir, la localización o función) (De Koninck y
Mody, 1994;. Otis et al,
1994). Por consiguiente, los estudios descritos anteriormente consistentemente informaron que aguda EtOH aumentó s / mIPSC
autor Manuscrito
frecuencias cuando se aplica a concentraciones que están asociadas con la intoxicación (Ariwodola y Weiner, 2004;. Kelm et al,
2007; Roberto et al., 2003; Theile et al. 2008; Zhu y Lovinger, 2006), pero esto no es cierto para todas las regiones (por ejemplo,
el tálamo) (Jia et al, 2008).. Además, estos estudios observaron que las acciones de EtOH para promover la liberación de GABA
son de aparición rápida y rápidamente reversible siguiente lavado EtOH del tejido.
Sólo unos pocos estudios informaron que la exposición EtOH crónica altera la transmisión GABAérgica a través de cambios en la
liberación de GABA presináptica, y los resultados parecen ser dependiente en el paradigma de la exposición altamente ( in vitro vs. en
vivo). Por ejemplo, en vivo exposición EtOH crónica emparejado con aguda in vitro retirada disminuyó LTP través de una mayor
eléctricamente estimulado (pero no basal) la liberación de GABA en la región CA1 de cortes de hipocampo (Tremwel et al.,
1994). Este efecto probablemente fue producido por alteraciones en la regulación de los receptores muscarínicos de la liberación de
GABA, y no cambió la captación de GABA o GABA UNA función R (Hu et al., 1999), así como por GABA alterada segundo función
autor Manuscrito
autorreceptor (como se describió anteriormente) (Peris et al., 1997). el consumo de EtOH crónica también induce tolerancia a los
efectos deteriorantes de tratamiento agudo EtOH sobre la inducción de LTP en rebanadas de CA1 de hipocampo de rata (Fujii et al.,
2008). Además, beber EtOH voluntario se asocia con un aumento significativo en GABAérgica sinapsis plasticidad del pulso pareado
(consistente con una reducción en la probabilidad de liberación GABA) en cynomolgus macacos neuronas giro dentado (Weiner,
2004).
En el CEA, hemos demostrado (Roberto et al, 2010;.. Roberto et al, 2004a) que la exposición EtOH crónica puede afectar a la
liberación de GABA, tal vez a través de una acción sobre terminales GABAérgicas. Utilizando in vitro electrofisiología y en vivo microdiálisis,
la liberación de GABA de línea de base fue mayor en CeA de ratas EtOH-dependientes en comparación con ratas no dependientes
(Roberto et al, 2010;.. Roberto et al, 2004a). Sin embargo, Pleil et al. (2015) observó ningún cambio en la liberación de GABA en el
CEA de ratones CIE retirados 48 hr en comparación con los ratones de control; Aunque hubo disminución de la liberación de GABA
autor Manuscrito
en la corteza infralimbic mPFC de estos ratones EtOH-expuesta (Pleil et al., 2015). Colectivamente, estos estudios refuerzan la
posibilidad de que crónica EtOH, así como EtOH aguda, pueden alterar la función de las sinapsis GABAérgicas actuando en los
terminales presinápticos.
En general, se concluye que la exposición crónica etanol puede producir neuroadaptaciones críticos en las sinapsis GABAérgicas de
alterar la inhibición local. Estas adaptaciones parecen ser a la vez el cerebro

Se requieren estudios de región y temporalmente-específicos, y más para determinar con precisión los paradigmas de exposición
autor Manuscrito
EtOH necesarias que provocan estos cambios sinápticos, así como sus mecanismos moleculares subyacentes y consecuencias
de comportamiento con respecto a la retirada y la dependencia.
1.3 Conclusiones
Por lo tanto, la exposición crónica alcohol produce neuroadaptación significativa en GABAérgicas y sinapsis
glutamatérgicas, en particular con respecto a la expresión, localización y función de las proteínas sinápticas, canales y
receptores, y estos efectos puede ser tanto de células de tipo y cerebro-región específica. El desarrollo de la tolerancia
al alcohol y la dependencia son de particular relevancia clínica, y es probable que estos cambios adaptativos en función
de GABA y los receptores de glutamato desempeñan un papel crítico en estos procesos. De hecho, es bien sabido que
el tratamiento EtOH crónica puede producir tolerancia y dependencia física y que la retirada tras el consumo EtOH a
largo plazo se asocia con aumento de la excitabilidad neuronal (Kliethermes, 2005; Weiner y Valenzuela, 2006)
autor Manuscrito
(Chandler et al., 1998) . Estas alteraciones se han planteado la hipótesis de representar, en parte, in vitro efectos agudos
de facilitación de EtOH en las sinapsis GABAérgicas (Siggins et al, 2005;. Weiner y Valenzuela, 2006), así como sus
efectos inhibidores sobre las sinapsis glutamatérgicas (Szumliski y Woodward, 2014).
Para una revisión general de cerebro-región EtOH acciones específicas sobre el sistema GABA Ver (Criswell y Breese, 2005;. Siggins
et al, 2005; Weiner y Valenzuela, 2006). Desde nuestra opinión, es evidente que la mayoría de los primeros estudios que caracterizan
los efectos crónicos de EtOH en la transmisión GABAérgica centrado principalmente en propiedades postsináptica y la composición de
la subunidad GABA UNA RS sí mismos (véase la Figura 1B). Algunas de las diferencias en los resultados reportados en todos los
laboratorios pueden reflejar las diferencias en la duración crónica EtOH exposición y el protocolo, la región del cerebro examinada, y
autor Manuscrito
los métodos de evaluación de la función del receptor. La mayoría de estos estudios se realizaron de acuerdo en general que la
exposición crónica EtOH y la retirada no dio lugar a una disminución drástica en el número de GABA UNA Rs en la mayoría de regiones
del cerebro. Sin embargo, muchos de estos estudios informaron marcadas alteraciones en la expresión de GABA específica UNA R
subunidades y la hipótesis de que esos cambios en la composición de la subunidad de la GABA UNA Rs pueden ser responsables de las
alteraciones fisiológicas y farmacológicas en la señalización GABAérgica asociados con la administración EtOH crónica (Grobin et al.,
1998).
Otra área en la que se ha implicado acción de EtOH en función de GABA es en vivo

la retirada del tratamiento EtOH crónica. La retirada se traduce en un aumento de la sensibilidad a la inducción de
convulsiones (Allan y Harris, 1987;. Frye et al, 1983), y varios estudios han encontrado que las benzodiazepinas y otros
fármacos con acciones GABAmimetic pueden reducir la hiperexcitabilidad relacionada retirada-(Breese et al. , 2006;
autor Manuscrito
McCown y Breese, 1990; McCown et al, 1985;.. Roberto et al, 2008; Ticku y Burch, 1980).
Del mismo modo, en términos de efectos de EtOH crónicos sobre la señalización glutamatérgica, los principales efectos
parecen implicar cambios en la expresión postsináptica (véase la Figura 1A), la composición y función de iGluRs (ver (de Bliss
et al, 2014;. Lovinger y Roberto, 2013; Rao et al, 2015;. Szumliski y Woodward, 2014)) para revisiones más generales de los
efectos de EtOH en el

sistema de glutamato). Más significativos se crónicas aumenta EtOH inducida en la función de NMDAR contiene NR2B y la
autor Manuscrito
transmisión sináptica glutamatérgica NMDAR mediada (Carpenter-Hyland et al, 2004;. Floyd et al, 2003;.. Kash et al, 2009;
Roberto et al ., 2004b). Estos resultados se correlacionaron con la expresión de la subunidad NMDAR alterada (y en
particular los niveles de NR2B) después de que ambos in vitro y en vivo la exposición EtOH crónica (Follesa y Ticku, 1995; Hu
et al, 1996;. Kash et al, 2009;. Roberto et al, 2006;. Snell et al., 1996), pero los resultados no siempre fueron coherentes
(Cebère et al ., 1999; Floyd et al, 2003;.. La falta et al, 2005). Más en general, las acciones de EtOH en iGluRs amortiguan la
excitabilidad neuronal mediante la reducción de la unidad sináptica excitatoria y la inhibición de la plasticidad sináptica que
requiere iGluR activación. Chronic EtOH tiene el efecto opuesto y mejora iGluR función, aunque en general sigue siendo una
falta de tolerancia a los efectos agudos de la droga. Esta combinación de los aumentos crónicos EtOH inducida en iGluR
función y la conclusión de la inhibición iGluR EtOH aguda inducida es probable que generen el estado de hiperexcitabilidad
que caracteriza a la retirada temprana.

autor Manuscrito
En conjunto, estos resultados ofrecen un fuerte apoyo a la hipótesis de que al menos algunas de las acciones de EtOH crónica
están mediadas por sus efectos sobre las funciones neuronales asociados con el GABA y la transmisión sináptica de glutamato y
estos efectos desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la conducta de beber adictivo.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo subvenciones AA015566, AA006420, AA016985, AA017447,
AA021491, AA013498 y el Centro Pearson para el alcoholismo y adicción Investigación. Este es el número 29430 manuscrito de The Scripps
Research Institute.
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autor Manuscrito
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La exposición crónica de alcohol produce neuroadaptación a GABA y glutamato sinapsis. Los principales efectos
autor Manuscrito
son GABA alterados UNA expresión / NMDAR R, composición y / o función.
Se plantea la hipótesis de que estas adaptaciones juegan un papel en el comportamiento de consumo adictivo.
autor Manuscrito
autor Manuscrito
autor Manuscrito

autor Manuscrito
autor Manuscrito
autor Manuscrito
Figura 1.
los efectos del etanol crónicos en los glutamatérgica y la transmisión GABAérgica. A: Ilustración esquemática de una sinapsis
glutamatérgica después de la exposición crónica etanol. Presinápticamente, la liberación de glutamato es mayor. Postsináptico, la
función NMDAR se aumenta, probablemente debido a un aumento de la expresión del receptor. AMPA y la función del receptor de
kainita también se pueden mejorar mediante etanol crónica, aunque estos efectos tienden a ser menos consistente. B: Una sinapsis
GABAérgicas después de la exposición crónica etanol. Presinápticamente, la liberación de GABA se altera de una manera regionspecific
autor Manuscrito
cerebro, potencialmente debido a cambios en GABA segundo función R. Postsináptico, el GABA UNA R composición se altera por etanol
crónica, de tal manera que hay un aumento en sináptica α 4 que contiene la expresión del receptor y una disminución concomitante en
sináptica α 1containing número de receptores, aunque el resultado funcional de estos cambios es menos claro.

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Objetivos: sinápticas acciones crónico de alcohol

Marisa Roberto y The Scripps

de alcohol contribuye al refuerzo del alcohol, dependencia y abstinencia.

1.0 Efectos de etanol crónicos en la transmisión sináptica

de copas para completar la intoxicación) actúan sobre una gran variedad de

ingesta y un estado emocional negativo (Koob y Volkow,

caracterización de la neuroadaptions específicos de la región del cerebro en glutamatérgica y la transmisión sináptica

GABAérgica que se producen con la exposición crónica alcohol.

1.1 Efectos de glutamato y EtOH

de animales crónicas EtOH-expuesta.

Gilpin, 2014; Szumliski y Woodward,

α- receptores de ácido (receptores de AMPA o AMPARs) amino-3-hidroxi-5-isoxazolpropiónico-metil-4, 2) NORTE- receptores

1.1.1 Efectos de EtOH en ionotrópicos de glutamato Receptores

LGICs son proteínas heteroméricos que se unen

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

los iones de sodio, potasio y calcio.

EtOH de acuerdo a sus composiciones de subunidades. Generalmente,

2004b.) de roedores crónicas EtOH expuestos durante aguda in vitro retirada.

aumenta de abstinencia inducidos por NMDAR

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

observado una clara correlación con el aumento de la función del receptor.

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

contiene diversos tipos neuronales y sitios sinápticos de excitatorio

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

2014;.. TranthamDavidson et al, 2016).

(CEA) de los ratones de la CIE.

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

2004b;. Zhu et al, 2007).

abstinencia inducida en glutamatérgica señalización utilizando enfoques electrofisiológicos y bioquímicos, con un

2015). Estudios anteriores también informaron que la expresión y función AMPAR en el

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

tratados con etanol crónica (Chandler et al., 1999).

caracteriza a la retirada temprana.

1.1.2 Efectos de EtOH en receptores de glutamato metabotrópicos

canales de potasio y aumentar la liberación de neurotransmisores (Wickman y Clapham, 1995). En general, G s y G q

claro. Los primeros estudios demostraron que aguda EtOH estimulada

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

(Netzeband et al., 2002).

1.1.3 Efectos del etanol sobre el glutamato de lanzamiento

contribuyen a estos cambios observados después de la exposición EtOH crónica y la retirada.

microdiálisis (Kalivas, 2009; Rao et al, 2015)..

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

1,2 GABA y Efectos EtOH

están más influenciadas por EtOH, y de qué manera?

1.2.1 Efectos de EtOH en GABA UNA receptores

(Aguayo et al, 2002;.. Forstera et al, 2016; Harris, 1999; Lovinger,

1997). La mayoría de GABA UNA Rs comprenden 2 α y 2 β subunidades, junto con un único γ 2 o δ

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

con α 1 β 2 γ 2 receptores (Whittemore et al.,

1) la corteza cerebral, 2) el hipocampo y 3) la amígdala.

subunidades (Devaud et al., 1997; Devaud et al., 1995) y aumento de la expresión de la α 4, β 1, β 2, β 3, γ 1 y γ 2

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

hipocampo (Mhatre y Ticku, 1994; Morrow et al.,

semanas de retirada (Trantham-Davidson et al., 2014).

niveles de proteína (Charlton et al, 1997;.. Matthews et al,

1998). hipocampo α inmunorreactividad 1 de subunidades y contenido de ARNm también se redujeron significativamente y α 5

como alterado receptor de expresión / composición, y refleja los cambios observados

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

estudio de la neurobiología de consumo de EtOH a largo plazo (Vivian et

Neurofarmacología. Autor manuscrito; disponible en PMC 2018 de agosto de 01.

tratamiento CIE y la retirada (Liang et al.,