PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA

Los fármacos son sustancia química que va a aproducir un efecto en el organismo.

El medicamento esta formado por el fármaco (sustancia Activa) y sus excipientes.
Los exipientes ayudan a mantener al fármaco de manera correcta hasta el órgano diana.

Farmacocinética
Efectos del cuerpo en las acciones de un fármaco
Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos
 Absorción
o Desplazamiento de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimiento
central (sangre ) para luego ir a su lugar de acción (órgano DIANA).

En el camino hacia la circulación sistémica el farmaco atraviesa membranas biológicas

mediante mecanismos:
a.- Difusion a favor de gradiente .
D. pasiva: pasan solos ( fármacos liposolubles )
Atravez de poros (farm. Hidrosolubles)
D. facilitada: facilitada por una proteína de transporte sin gasto de energia

b.- Transporte activo en contra de gradiente. Usa proteína de transporte que invierte energía obtenida
de la hidrolisis de ATP ( moneda de intercambia energético). Este es el tipo de transporte que
utilizan la mayor parte de los fármacos.
Los mecanismos que utilizan proteína de trasnporte , esto hace que el paso atreves de la membrana sea
saturable, especifico y competitivo. Habran fármacos que competirán por el mismo transportador, por lo
tanto este principio de puede utilizar para nuestro beneficio para alargar la duración de acción de algunos ej:
penicilina + probenecid.

La abosrcion depende de: solubilidad, concentración, superficien de absorción y de lo perfundido que

este el tejido. Ej: lo es lo mismo inyección I.M en el deltoides o en el glúteo

 Biodisponibilidad
o Grado fraccionario en que una dosis de fármaco pasa a la circulación sistémica para llegar
a su sitio de acción.
o En caso de los fármacos de VO, el primer paso después de absorberse es el hígado, en
el cual puede ocurrir metabolismo, excreción por bilis o ambos.
Dicho de otra manera, una fracción del fármaco administrado será eliminado por el
hígado (50% generalmente)

 Vías de adminstracion:
Dos grandes grupos.
1.- Enterales:
 Vía oral
o Medio más común para administrar medicamentos (inocua, barata y conveniente)
o Desventajas: incapacidad de absorción, vómito o irritación de la mucosa gastrointestinal,
destrucción por enzimas digestias, pH gástrico muy ácido, irregularidad en absorción o
aceleración en evacuación, colaboración del paciente, medicamentos se metabolizan por
flora intestinal o hígado antes de llegar a circulación general.
o Ingestión de fármacos
 Absorción en el tubo digestivo depende del área de superficie para la misma,
corriente sanguínea y presentacion del fármaco (solución, suspensión o sólido),
hidrosolubilidad, concentración del fármaco.
 Sufren metabolismo de primer paso hepático
 La mayoría de los fármacos se absorben en el tubo GI por mecanismos pasivos
(medicamentos no ionizados y lipófilos)
 Los ácidos débiles se absorben mejor
 Administración sublingual
o El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la VCS
o Evita el METABOLISMO DE PRIMER PASO HEPATICO
o Ej. Nitroglicerina (es no ionica y altamente liposoluble)
 Administración rectal
o 50% fármaco que se absorbe por recto evita circulación portal
o Esta vía suele ser irregular e incompleta
o Muchos fármacos irritan la mucosa de este órgano

2.- PARENTERALES

 Inyección parenteral
o Principales vías: IV, subcutánea e IM
o Subcutánea e IM, absorción por difusión sencilla, sigue gradiente que media entre
 depósito del medicamento y el plasma
o Velocidad depende del área de las membanas capilares que absorben el producto y la
solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial
o Conductos acuosos de la membrana capilar permiten difusión indiscriminada de
moléculas, independientemente de su liposolubilidad.
o Moléculas grandes como las proteínas, penetran con lentitud por los conductos linfáticos
o Los pulmones son el primer sitio temporal de eliminación de diversos medicamentos que
se administran por cualquiera de estas vías.
 En particular son bases débiles no ionizados.
o Vía intravenosa
 Biodisponibilidad completa y rápida
 Llegada del producto controlada y exacta
 Administración terapéutica en “bolo” (pequeño volumen administrado con rapidez)
 Una vez que se administra un fármaco por esta vía, no hay marcha atrás
 Vía permeable (repetidas administraciones)
 Sustancias aceitosas causan hemólisis y formación de precipitados
o Vía subcutáena
 Solo con sustancias no irritantes

 Velocidad de absorción suficientemente constante y lenta, para lograr efecto

sostenido
 Preparacón de acción corta (3 a 6 horas), intermedia (10 a 18 horas) prolongada
(18 a 24 horas)
o Vía intramuscular
 Fármacos en solución acuosa se absorben con rapidez
 Velocidad de absorción depende de la circulación del sitio
o Vía intraarterial
 Se usa frecuentemente para limitar su efecto a un tejido u órgano particular:
 Tratamiento tumores hepáticos, cabeza y cuello.
 Administración de agentes diagnósticos (albúmina sérica humana marcada con
tecnecio)
 Evita metabolismo de primer paso y efectos depuradores de los pulmones
o Vía intrarraquídea
 Se administra por esta vía para evitar la barrera hematoencefálica para obtener
efectos locales y rápidos en las meninges o eje cefalorraquídeo
 VIA INHALATORIA :Absorción en pulmones
o Con la condición de que no irriten.
o Llegan pronto a la circulación general
o Ventajas:
 Absorción casi instantánea, eliminación de las pérdidas por el hígado, en caso de
neumopatías, el fármaco llega directo a su sitio de acción
 Aplicación local (tópica)
o Mucosas: conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejifa. Efectos
locales
 Ojos
o Absorción a través de la córnea para lograr efectos deseables
o
 Preparados de liberación controlada
o Velocidad de absorción (fármaco sólido) = depende en su velocidad de disolución en los
 líquidos GI
o “liberación controlada, extendida, sostenida o de acción prolongada”, quiere decir que un
fármaco se absorbe de modo lento y uniforme durante 8 horas o más.
o Menor frecuencia de administración
o Ej. Antiepilépticos y antidepresivos (tienen a webo capa entérica)
 Absorción transdérmica
o No todos los fármacos penetran con facilidad por la piel íntegra
o La absorción depende de la superficie de aplicación y liposolubilidad
o Dermis es muy permeable
 Piel desnuda, quemada o lacerada, los fármacos se absorben con mayor facilidad
o Sustancia altamente liposoluble…puede producir efectos tóxicos
o Se puede aumentar absorción al suspender el fármaco en vehículo oleoso y frotar la piel
o Piel hidratada más permeable que la seca
o Ej. Parches de nicotina, nitroglicerina y testosterona y estrógenos.

QUE PARAMETROS UTILIZAREMOS SI UN FARMACO SE

ESTA ABSORVIENDO MAS O MENOS?
- CONCENTRACION MAXIMA EN SANGRE (Cmax), es la con
max q alcanza u farmaco en el torrente sanguíneo,, si un
framaco se administra endovenos la concentracio max se
alcanza casi en forma instantánea y a partir allí las
concentraciones van disminuyendo por la distribucion y se
empieza de eliminar asi distinguimos dos fases: 1° fase de
distribución y 2° fase de equlibrio o eliminación
- Rango, indice o margen terapuetico: es la concentracionentre
la Cmin / Cmax capaz de producir efecto terapéutico con un
minimi de efectos toxicos. Ej. Rango terapéutico estrecho:
vancomicina, gentamicina, dicumarinicos, fenitoina, digoxina,
litio, estos fármacos requieren control de los niveles
plasmáticos o su equivalente.

Distribución de los fármacos

 Después de su llegada al torrente sanguíneo, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial

e intracelular
 La velocidad de “llegada” y posible cantidad de medicamento que se distribuye en los tejidos
depende de:
o Gasto cardiaco, flujo sanguíneo regional, permeabilidad capilar y el volumen del tejido
 Al inicio, la mayor parte del fármaco lo reciben: el hígado, riñones, encéfalo y otros órganos
altamente perfundidos
 Segunda fase de llegada: vísceras, piel, grasa y músculo
o Esta fase quizás requiera de minutos a varias horas antes de que se equilibre la
concentración del fármaco en el tejido con la de la sangre
.
o Esta fase suele corresponder a la mayor parte de la distribución extravascular del
medicamento
 La distribución en los tejidos depende del reparto del fármaco entre la sangre y el tejido
 particular
 Proteínas plasmáticas
o Mayoría de los fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos de forma reversible a
proteínas plasmáticas, las dos prteina mas importantes son:
 Albúmina transportador importante para fármacos ácidos
 Glucoproteína ácida alfa une a fármacos básicos
o Unión casi siempre reversible
o Grado de unión a proteínas de los fármacos, puede afectarse por enfermedades
(hipoalbuminemia)
o Fármaco no unido a proteína no actua
Unión de fármacos a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y sitio de acción
o Sólo fármaco libre se encuentra en equilibrio entre las membranas
o Unión de fármacos con proteínas plasmáticas también limita su filtración glomerular
 Fijación hística
o Unión de fármacos a los tejidos suele llevarse a cabo con componentes celulares como
proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares y por lo general es reversible.
o Estas uniones pueden actuar como reservorio del fármaco ya sea en el mismo tejido del
sitio de acción o en un tejido distante.
o La acumulación hística puede causas toxicidad local
 Grasa como depósito
o Grasa es un depósito importante de medicamentos liposolubles (ej. Benzodiasepinas,
barbituricos)
o Reservorio de medicamentos liposolubles
o Reservorio estable (por flujo sanguíneo lento)
 Redistribución
o Factor para terminar el efecto farmacológico
o Distribución a otro lugar después de terminar su tarea en el sitio de acción
o En relación con la concentración del fármaco
 Transferencia placentaria de los fármacos
o Los determinantes de la transferecia placentaria: liposolubilidad, magnitud de unión a
proteínas plasmáticas, grado de ionización de ácidos y bases débiles.
o Plasma fetal es ligeramente más ácido que el materno, así los fármacos ácidos
sufren atrapamiento iónico
o El feto está expuesto a todos los medicamentos que consume la madre.
Metabolismo de fármacos

 Reacciones de biotransformación que generan metabolitos inactivos más polares que se

eliminan con facilidad del cuerpo
o En algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biológica o tóxicos
 Las reacciones de biotransformación se clasifican en dos fases
 Fase I o No sisnteticas: adicionan al fármaco original un grupo OH,COOH,SH o NH2, es decir fase de
Funcionalizacion del metabolismo e inactivan al fármaco activo, comprende procesos:
oxidación, reducción , decarboxilacione hidrolisis. De esta forma se generan os metabolitos
Excepto:En la hidrolisis es posible que un fármaco se active y; existen
fármacos(activa, inactiva o toxico)Inactivos que necesitan metabolizarse para activarse
(PROFARMACO).
De ellos el procesos más utilizado por el organismo es la oxidación.

En esta fase se utiliza el Citocromo P450 (CYP, contiene grupo Hem).

Las 4 isoenzimas CYP mas utilizadas son en orden decreciente:
CYP3A4/5, CYP2D6, CYPC8/9, CYP1A2.
 La CYP3A4: se encuentra en la mucosa intestinal,responsable del metabolismo
de primer paso de muchos fármacos.

Algunos farmacos incrementan la expresion de estas isoenzimas:

Fenobarbital ,Rifanpicina , Carbamazepina y dexametasona.

NOTA-. Reaciones de fase I que no utiliza a P450: oxidación de aminas (

catecolamias o histamina), oxigenación del etanol, estearasas para el
acidoacetilsalicilico.

Fase II (conjugación) reacciones biosintéticas: combina el fármaco o su metabolito con

un asustancia endógena mediante acetilación, metilación etilacion o conjugación( con
glucoronido, sulfúrico y gutation). Mas frecuente es la conjugación con glucoronido . los
metabolitos de fase II son inactivosEl objetivo es prducir mas hidrosoluble, estos se
excretan con rapidez por orina y heces.

 Sistemas enzimáticos localizados principalmente en hígado

 Aparato digestivo, riñones y pulmones también tienen un potencial metabólico notable.
 En la VO, el fármaco sufre desactivación metabólica en el epitelio intestinal o el hígado antes de
llegar a la circulación general.
 La mayor parte de la actividad metabólica de los fármacos en el interior de la célula se
realiza en el retículo endoplásmico liso y el citosol. También hay biotransformación en las
mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática.
 Sistema enzimático de la fase I, se ubica sobre todo en el retículo endoplásmico
 Sistema enzimático de la fase II, básicamente citosólico
 Con frecuencia, la biotransformación en la fase I en el retículo endoplásmico son conjugados en
el mismo sitio o en la fracción citosólica de la misma célula de forma secuencial.

Excreción de fármacos

 Exceptuando al pulmón, los órganos excretorios eliminan más fácil compuestos polares que
sustancias altamente liposolubles.
 Así, los liposolubles no se excretan con facilidad hasta que sean más polares
 Riñones son los órganos más importantes para la excreción de fármacos y sus metabolitos (25
a 30% de los medicamentos para humanos)
 Sustancias eliminadas por las heces son aquellas que no se absorbieron o metabolitos de
fármacos eliminados por la bilis o secretados directamente al intestino y que no se resorbieron.
 Fármacos que se eliminan por la leche materna es importante porque estas pueden afectar al
lactante
 Excreción pulmonar es importante para los gases anestésicos.
Excreción renal

 Excreción renal de fármacos comprende tres procesos diferentes:

o Filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva
 Cambios en la función global en los riñones suele afectar los tres procesos en un grado similar.
 Cantidad de fármaco que entra en la luz de los túbulos depende de: filtración glomerular, grado
de unión plasmática de medicamento (solo se filtra medicamento libre)
 Transportadores de membrana en el túbulo renal distal, responsables de resorción activa del
medicamento desde la luz tubular hacia la circulación sistémica
  Túbulos proximal y distal, las formas no ionizadas de ácidos débiles se someten a resorción
pasiva neta.
 Orina tubular más alcalina = aumenta fracción ionizada de ácidos débiles para excretarse más
rápido y en mayor grado
 Orina tubular más ácida = fracción ionizada del fármaco se reduce y su excreción también
disminuye.
 Acidificación y alcalinización de la orina tienen efectos opuestos en la eliminación de bases
débiles.
Otras vías de excreción

 Biliar y fecal (su mecanismo se detalló en el metabolismo de fármacos)

 Sudor
 Saliva
 Lágrimas
 Leche materna
 Pelo
 Piel
Farmacocinética clínica
Tiene por finalidad proporcionar una relación cuantitativa entre dosis-efecto, para interpretar la concentración delos
fármacos en los liquidos biológicos por el bien del paciente.
Cuatro parámteros más importantes que regulan la disposición del fármaco son:
o Eliminacion
o Volumen de distribución(medida del espacion disponible en le organismo para contener al
fármaco)
o Depuración (eliminación), eficiencia del cuerpo para eliminar el compuesto de la
circulación.
o Semivida de eliminación (medida de la velocidad en que un fármaco se retira de la
circulación)
o Biodisponibilidad ( es la fraciondel fármaco con tal que se obsorve a la circulación
general)
o
 Eliminación o depuración

o es el concepto mas importante al momento de racionalizar la administración de un

medicamento (Posologia),así obtener Concentraciones de un fármaco dentro de un rango
de ventana terapéutica que se asocia con la eficacia del tratamiento y una toxicidad mínima
para un medicamento determinado. La cinetica eliminacionde unfarmaco puede ser:
primer orden, si la relacion de elimacion es proporcinal a su absorción; y de Orden
cero: Proceso cuya velocidad es constante e independiente de la concentración.

 Volumen de distribución
o Relaciona la cantidad del fármaco en el cuerpo con su concentración en la sangre o
plasma, según el líquido que se mida.
o Refleja la extensión en la cual aparece un fármaco en tejidos extravasculares y no en el
plasma
o El volumen de distribución puede variar ampliamente según los grados relativos de unión
a sitios de receptores de alta afinidad, proteínas plasmáticas e hísticas, coeficiente de
partición del fármaco en la grasa y acumulación en tejidos probablemente perfundidos
 Puede variar según la edad del paciente, género, composición corporal y presencia
de alguna enfermedad
  Velocidad de distribución
o Modelo de compartimientos múltiples
 Disposición farmacológica en sangre y órganos magros con perfusión intensa
como corazón, cerebro, hígado, pulmones y riñones actúan como si fueran un solo
compartimento
 Tejidos con perfusión menor como músculo, piel, grasa y hueso se
comportan como el compartimento final (compartimento tisular)
 Equilibrio
o Indica que al final se alcanzará una concentración de estado estable si el fármaco se
administra a una velocidad constante
 Semivida
o La t ½ es el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse 50%

Grado y tasa de absorción

 Biodisponibilidad
o Fracción de la dosis que se absorbe y escapa a cualquier eliminación de primer paso
 Velocidad de absorción
o Fármaco que se absorbe con rapidez tiene un volumen “central” pequeño la concentración
del medicamento será alta al inicio
o Disminuye a medida que el fármaco se distribuye hasta su volumen “final”
o Si el mismo fármaco se absorbe con lentitud, una cantidad significativa del mismo se
distribuye mientras se administra, y la concentración máxima será más baja y se alcanzará
más tarde
Farmacocinética no lineal

 En farmacocinética, la falta de linealidad suele deberse a la saturación de la unión de proteínas,

metabolismo hepático o transporte activo del fármaco a nivel renal
o Unión saturable a proteínas
 Entre más fármaco, incrementa la fracción libre (se saturan los puntos de unión)
o Eliminación saturable
 Ecuación de Michaelis-Menten
 Explica la mayoría de las reacciones catalizadas por enzimas
 Enzima se combina con su sustrato
 Se forma complejo enzima-sustrato
 Al romperse el complejo forma el producto y se regenera la enzima

Diseño y optimización de los esquemas posológicos

 Ventana terapéutica
o Indica los límites de concentración eficaces sin toxicidad inaceptable
 Dosis de mantenimiento
o Medicamentos se administran en una serie de dosis repetidas a fin de conservar una
concentración estable del fármaco dentro de la ventana terapéutica
 Intervalo de administración para dosis intermitentes
 Dosis de saturación (carga)
o Es una dosis o una serie de ellas que se administra al inicio del tratamiento con el fin de
obtener con rapidez la concentración deseada
o Conveniente cuando el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio con la dministración
del fármaco a una tasa o ritmo constante es prolongado con las exigencias del
padecimiento
o Con frecuencia se administran via parenteral y con rapidez
Farmacodinamia

Farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus

mecanismos de acción.
Efecto de casi todos los medicamentos es consecuencia de su interacción con macromoléculas del
organismo
El termino receptor o sitio de acción indica la macromolécula en las células con la que interactúa el
fármaco para provocar una respuesta celular
Los medicamentos generalmente modifican la rapidez o magnitud de una respesta celular intrínseca,
en vez de general alguna nueva
Los receptores suelen estar en la membrana celular, o pueden estar en compartimentos intracelulares.
Receptores fisiológicos
 Son proteínas que en circunstancias normales actúan como recetores de ligandos reguladores
endógenos
 Aquellos fármacos que se unen a los receptores y mimetizan los efectos reguladores de los
endógenos “señalizadores” reciben el nombre de “agonistas”
o Si el medicamento se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno,
se le conoce como “agonista primario”
o A aquellos que se unen a una región diferente en el receptor, conocida como sitio
alostérico o alotópico se les conoce como “agonistas alostéricos (o alotópicos)
 Los medicamentos que bloquean o disminuyen la acción de un agonista por el mismo sitio en
el receptor, se le conoce como “antagonista”
o El antagonismo es la consecuencia de la competencia con un agonista por el mismo sitio
en el receptor, o una porción de este por el cual el ligando coincide (interacción sintópi ca)
o Antagonismo alostérico: interacción con otros sitios del receptor y lo bloquean
o Antagonista químico: cuando el antagonista se combina con el agonista.
o Antagonismo funcional, al inhibir indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del
agonista
 Agonistas parciales: agentes agonistas que solo muestran eficacia parcial
 Agonistas inversos: fármacos que estabilizan los receptores de ese tipo en una conformación
inactiva
o En presencia de un agonista total, los agonistas parciales o inversos se comportará n
como antagonistas competitivos.
Especificidad en las respuestas farmacológicas

 Constante de disociación: afinidad entre un medicamento y su receptor

 Afinidad de un medicamento por su receptor como su actividad intrínseca están determinados
por su estructura química
o La estructura química del fármaco contribuye a su especificidad de acción
 Fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor expresado en un corto número de células,
se dice que tiene una gran especificidad.
 Medicamentos que interactúan con un gran número de células, tienen una baja especificidad.
 Especificidad amplia (es lo mismo que especificidad baja), es donde se acomodan la mayoría
de los medicamentos clínicamente importantes
 o Esta característica podría mejorar la utilidad clínica de un producto, pero contribuye
también a muy diversos efectos adversos por interacciones.
 Administración prolongada de un fármaco puede provocar una disminución de la capacidad
reguladora de los receptores, o desensibilización de la respuesta.
o Obliga a ajustar las dosis para conservar un tratamiento adecuado
Aspectos cuantitativos de interacciones medicamentosas con los receptores
 Teoría de ocupación del receptor:
o La respuesta nace del receptor que es ocupado por un fármaco, concepto basado en la
ley e acción de masas
 Curva dosis-respuesta indica el efecto observado de un fármaco en función de su concentración
en el compartimento del receptor
 Hormesis: curva dosis-respuesta en forma de U, medicamentos que en dosis bajas estimulan
la respuesta, pero en dosis grandes la inhiben.

 Afinidad, eficacia y potencia

o La interacción de fármaco/receptor se caracteriza por:
 Unión del fármaco al receptor
 Generación de una respuesta en un sistema biológico
o Afinidad
 Formación reversible del complejo ligando/receptor
o Potencia
 Medicamento que en comparación con otro producen respuestas equivalentes, se
dice que el más potente es aquel cuya curva dosis-respuesta queda a la izquierda
de la otra.
o Eficacia
 Capacidad de un medicamento para activar un receptor y generar una respuesta
celular
 Alta eficacia: aquella producida por un agonista total
 Baja eficacia: aquella producida por un agonista parcial
 Eficacia cero: aquella producida por un antagonista
 Cuantificación del agonismo
o Potencia relativa de dos
agonistas de igual eficacia y
los fenómenos
señalizadores posteriores
son iguales en los dos, al
comparar sus acciones se
obtiene una medida relativa
de su afinidad y eficacia
o Potencia medicamentosa:
función mixta de afinidad y
de eficacia
 Cuantificación de antagonismo
o Mecanismos de bloqueo de
receptores:
 Antagonismo
competitivo
 Medicamento
con afinidad
por un
receptor, pero
sin eficacia
intrínseca,
compite con el
agonista por el
sitio de unión
primario del
receptor
 Antagonismo no
competitivo
  Un antagonista que se puede disociar con tanta lentitud del receptor que su
acción se prolongue excesivamente. En presencia de un antagonista de
disociación lenta, la respuesta del agonista disminuirá
 Producido por un antagonista alostérico o alotópico que se une a un sitio del
receptor diferente de aquel al que se une el agonista primario
 La afinidad del receptor por el agonista disminuye por acción del
antagonista
 Antagonismo irreversible
 Antagonista compite por el mismo sitio de unión que el agonista
Variabilidad farmacodinámica: farmacodinamica individual y poblacional
 Los receptores son dinámicos y su concentración y función pueden aumentar o disminuir por
factores endógenos o exógenos
 Dosis efectiva media: dosis del medicamento necesaria para producir un efecto específico en
la mitad de la población (ED50)
 Dosis letal media. (LD50)
 Cociente o razón LD50/ED50 es un indicador del índice terapéutico que plantea la selectividad de
un fármaco para producir el efecto buscado, en comparación con sus efectos adversos
 Ventana terapéutica, rango de concentraciones en el estado de equilibrio dinámico del fármaco
que generan eficacia terapéutica con toxicidad mínima
 Ventana terapéutica de la población: expresa los límites o rango de concentraciones en que es
grande la posibilidad de eficacia y pequeña la probabilidad de efectos adversos; ello no
garantizará eficacia ni seguridad.
  Factores que modifican la acción del medicamento

 Combinaciones terapéuticas
o Administración conjunta de otros agentes que se obtienen con o sin receta, ocasiona
alteraciones notables en los efectos de algunos medicamentos
 Alteraciones como efectos tóxicos o inhibir el efecto del medicamento y beneficio
terapéutico
o Las interacciones pueden ser:
 Farmacocinéticas: llegada de un fármaco a si sitio de acción puede ser alterada
por un segundo fármaco.
 Farmacodinámicas: respuesta del sitio de acción del medicamento es modificada
por el segundo fármaco
Mecanismos de acción de medicamentos

 Receptores que modifican las concentraciones de los ligandos endógenos

o Un gran número de medicamentos actúan al alterar la síntesis, el almacenamiento, la
liberación, el transporte o el metabolismo de ligandos endógenos
 NT, hormonas y otros mediadores intercelulares
 Receptores que regulan el medio iónico
o Fármacos que son bombas y transportadores de iones, de los cuales muchos se
expresan únicamente en las células especializadas del riñón y del tracto digestivo
 Diuréticos, en su mayoría actúan al modificar de modo directo las bombas y los
transportadores iónicos en las células epiteliales de la negrona
 Intensifica desplazamiento de iones sodio y su paso a la orina
o Otra molécula importante en terapéutica es la H+.K+-ATPasa (bomba de protones) en las
células parietales del estómago
  Inhibición irreversible de esta bomba (esomeprazol) reduce la secreción de ácido
estomacal en 80-95%
 Vías celulares activadas por receptores fisiológicos
o Vías de transducción de señales
 Los receptores fisiológicos tienen dos funciones hechas por dos dominios:
 Dominio al que se une el ligando
 Dominio efector
 Acciones reguladoras se pueden ejercer de manera directa en las moléculas
efectoras de la célula en proteínas efectoras o pueden ser transmitidas a moléculas
intermediarias de señalización celular llamadas: transductoras
 Sistema de receptor-efector o vía de transducción de señales:
 Conjunto del receptor, su molécula celular efectora y moléculas
intermediarias que participen.
 Segundo mensajero: proteína transportadora que crea, moviliza o degrada una
pequeña molécula o un ión como el calcio.
 Proteínas de andamiaje o fijación: proteínas diseñadas para localizar las vías de
señalización por interacciones interproteínicas.
Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)

 Abarcan todo el espesor de la membrana plasmática

 Haz de siete hélices alfa
 Ligandos de este: NT como Ach, aminas biógenas como NE, todos eicosanoides y otras
moléculas de señalización de lípidos, hormonas peptídicas, opioides, aminoácidos (GABA).
 GPCR importantes reguladores de la actividad del SNC
 Son los receptores del SNA periférico
 Subtipos de GPCR
o Receptores alfa1, alfa 2 y beta adrenérgicos para el acoplamiento de las proteínas Gq, Gi
y Gs respectivamente
 Dimerización del receptor
o Los diversos GPCR experimentan homodimerización y heterodimerización, posiblemente
oligodimerización.
o Dimerización regula la afinidad y especificidad del complejo por proteínas G
o La sensibilidad del receptor a la fosforilación por parte de cinasas del receptor y la unión
de arrestina, son fenómenos importantes para terminar la acción de los agonistas y retirar
los receptores de la superficie celular
o Dimerización permite unión de receptores a otras proteínas reguladoras como factores de
transcripción
 Proteínas G
o Estas son transductoras de señales que transportan información del receptor unido al
agonista a una o más proteínas efectoras
o Efectores regulados por proteínas G incluyen enzimas como:
 Adenilil ciclasa
 Fosfolipasa C
 Fosfodiesterasa del GMPc (PDE6)
 Conductos iónicos de membrana sensibles a Ca y K
 Activación del receptor
 Proteína G: subunidad alfa unida al nucleótido de guanina (permite
reconocimiento específico de receptores y efectores). Subunidades beta y
gamma
 Edo basal: subunidad alfa contiene GDP unido (complejo alfa-GDP)
o Beta y gamma está unido al receptor sin ligando
 Subunidades alfa pertenecen a cuatro familias:
o Subunidad alfa Gs activa de modo uniforme a la adenilil ciclasa.
o Subunidad alfa Gi inhibe algunas isoformas de la adenilil ciclasa
o Subunidad alfa Gq activa todas las formas de fosfolipasa C-beta
(PLCbeta)
o Subunidad alfa G12(13) une a los factores de intercambio del nucleótido
de guanina (GEF)
Sistemas de segundo mensajero

 AMP cíclico. (monofosfato cíclico de adenosina)

o Sintetizado por la adenilil ciclasa
o Estimulación mediada por la subunidad alfa Gs inhibición por la Gi
o Actua en tres principales moléculas en casi todas las células
 Proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA)
 Factores de intercambio de nucleótido de guanina regulados por cAMP
denominados EPAC
 A través de la fosforilación de PKA de un factor de transcripción denominado
proteína de unión a un elemento de respuesta de cAMP (CREB; cAMP). Ésta tiene
moléculas blanco adicionales
 Conductos iónicos regulados por nucleótidos cíclicos
 Fosfodiesterasas reguladas por nucleótidos cíclios
 Algunos transportadores ABC
 PKA
o Holoenzima proteína-cinasa A
o Complejo heterotetramérico (R2C2)
o Activa la AC y de inmediato suben las concentraciones de cAMP
o Se unen 4 moléculas de cAMP al complejo heterotetramérico, dos a cada subunidad R
o Cambio conformación en las subunidades R
o Disminuye afinidad por las subunidades C, y se activan
o Fosforilan residuos de serina y de treonina en sustratos proteínicos específicos
 PKG
o Estimulación de GPCR aumentan concentraciones intracelulares de GMPc
o Esto activa a la proteína-cinasa G (que depende de GMPc)
o Fosforila algunos de los mismos sustratos de PKA y otros específicos de PKG
o Dos isoformas de PKG: PKG-I y PKG-II
 PKG-I se encuentra en el citoplasma
 PKG-II se encuentra en la membrana
o Efectos farmacológicamente importantes del aumento de GMPc:
 Modulación de la activación plaquetaria
 Relajación del músculo de fibra lisa
 PDES (fosfodiesterasas)
o Las PDE hidrolizan al AMPc y GMPc terminando su acción
 Via de Gq-PLC-DAG/IP3-Ca2+
o Calcio, importante segundo mensajero, tiene acciones que incluyen: expresión génica,
contracción, secreción, metabolismo, actividad eléctrica.
o Este ión penetra en la célula por los conductos propios o es liberado por hormonas o
factores de crecimiento a partir de reservas intracelulares
Conductos iónicos

 Todas las células expresan transportadores iónicos para, K, Na, Ca y Cl

 Conservan los gradientes electroquímicos
 La familia heterogénea de conductos iónicos se subdivide en subfamiliar basadas en los
mecanismos que abren los conductos, su arquitectura y los iones que conducen
o Conductos activdados por voltaje, ligandos, reservas (almacenamiento), estiramiento y
temperatura
  Conductos activados por voltaje
o Para los iones ya mencionados
o En células nerviosas, el Na es el responsable de generar el potencial de acción
 Conductos de Na compuestos de tres subunidades, una alfa que forma el poro y dos
beta reguladoras
o Conductos de Ca, una gran subunidad alfa y tres subunidades reguladoras (beta, delta y
gamma)
 Encargados de modificar la forma y duración de un potencias de acción iniciado
por los conductos de Na activados rápidamente por voltaje
 Conductos de Ca tipo L, están sometidos a regulación adicional por medio de
fosforilación por PKA
o Conductos de K, son los más abundantes en las células y son más diversos
 Aumento de conductancia al K a través de estos conductos lleva al potencial de
membrana a mayor negatividad
 Conductos activados por ligando
o Principales conductos activados por ligandos en el SN son los que reaccionan a NT
excitadores como: Ach y glutamato y el N-metil-D-aspartato (NMDA) y NT inhibidores
como la glicina o el GABA
o Conductos K ATP en células beta del páncres (HGO)
o Condcutos 5Ht3 en nervios vagales que producen vómito

Receptores transmembrana vinculados con enzimas intracelulares

 Tirosina-cinasas receptoras
o Receptores de hormonas como insulina, factores de crecimiento epidérmico, de
plaquetas, de nervios, fibroblastos, endotelio vascular y las efrinas.
 Solo el receptor de la insulina tiene dos cadenas: una alfa y otra beta
o Activación de los receptores de factor de crecimiento, permite la supervivenci a,
proliferación y diferenciación de las células.
o Activación receptores efrínicos origina y orienta la angiogénesis neuronal y migración
axónica.
o Unión de ligando provoca dimerización del receptor y fosforilación
o Proteínas RAS en el núcleo y su alteración explican en gran proporción el cáncer
 Activación de este provoca la cascada de proteína-cinasa activada por mitógeno
o Activación de la cascada MAPK es una de las vías principales utilizada para que los
receptores del factor d crecimiento envíen señales al núcleo y estimulen la proliferación y
el crecimiento celulares
 Vía de receptores JAK-STAT
o Células expresan receptores de citosinas como interferón gamma, hormonas (de
crecimiento y prolactina) y envían señales al núcleo
o Receptores en su dominio intracelular se una a una tirosina-cinasa intracelular
denominada cinasa Janus (JAK)
o Las JAK se fosforilan a otras proteínas denominadas transductoras de señales y
activadoras de transcripción (STAT)
o De ahí viene el nombre JAK-STAT
 Cinasas de serina-treonina receptoras
o Se asocian con factores de transcripción y regulación de genes que ocasionan
morfogénesis y transformación
 Receptores de tipo TOLL
o Vinculado con el sistema de inmunidad innata, expresión elevada en células
hematopoyéticas, activación por virus produce respuesta inflamatoria
 Receptores TNF-alfa
o Dominio citoplásmico = dominio de muerte
o Se une a un complejo compuesto de receptores 1 y 2 de TNF
 Receptores que estimulan la síntesis de GMPc
o Vías señalizadores en células que comprenden la regulación hormonal y las guanilil
ciclasas transmembrana, como el péptido natriurético auricular (ANP)
o Receptores de péptidos natriuréticos: guanilil cilcasas activadas por ligando
 Tres ligandos
 ANP (péptido natriurético auricular), liberado de gránulos de
almacenamiento auriculares. Disminuye la tensión arterial
 BNP (péptido natriurético cerebral), sintetiazo y liberado en grandes
cantidades desde el tejido ventricular en respuesta a la sobrecarga
volumétrica. Reduce la hipertrofia y fibrosis cardiaca.
 CNP (péptido natriurético tipo C) sintetizado en el encéfalo y células
endoteliales. Estimula el crecimiento de huesos largos
 Receptores transmembrana de estos tres son guanilato ciclasas activadas
por ligando
o Sintasa de NO y guanilato ciclasa soluble
 Óxido nítrico (NO) producido localmente en las células por la enzima NO sintasa
 Estimula la forma soluble de guanilato ciclasa para producir GMPc
 Tres formas de NO
 NOS neuronal
 NOS endotelial
 NOS inducible
 Importancia particular en el aparato cardiovascular, se detecta en miocitos, células
de fibra lisa en vasos, células endoteliales y hematopoyéticas y en plaquetas
Receptores de hormonas en el núcleo y factores de transcripción

 Las proteínas receptoras son factores de transcripción de genes

 Miembros de la familia que comprenden receptores de hormonas esteroides circulantes, como
andrógenos, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y vitamina D.

Toxicidad e intoxicación por fármacos

 Toxicología. Cuando la respuesta fisiológica a un fármaco es un efecto adverso

 Toxina. Cualquier sustancia, incluido fármaco, que tenga la capacidad de lesionar a un
organismo viviente
 Intoxicación, implica que los efectos fisiológicos dañinos se deben a la exposición a producto
farmacéuticos, ilícitos o sustancias químicas
Dosis-respuesta

 Relación dosis-respuesta gradual en un individuo

 Relación dosis-respuesta en la población
 Las dosis graduales de un fármaco administrado a un individuo generalmente originan una
mayor magnitud conforme se aumenta la dosis
 En relación dosis-respuesta de población, el porcentaje de población afectada aumenta
conforme se eleva la dosis
o La relación es cuántica por cuanto se considera que el efecto se presenta o no en un
determinado individuo.
o Este fenómeno se utiliza para determinar la dosis letal mediana (LD 50)
 Curva dosis respuesta para efecto terapéutico deseado: dosis eficaz mediana (ED 50)
o Es decir, concentración del fármaco a la cual el 50% de la población tendrá respuesta
deseada, y una curva de dosis-repsuesta para la letalidad del mismo compuesto
o El uso de estas dos curvas se genere el: índice terapéutico (TI)
o Fármacos con un TI bajo se deben de administrar con precaución
o Fármacos con un TI elevado son muy inocuos cuando no hay respuesta alérgica
o Margen de seguridad ideal: LD1/ED99
 Curvas dosis-respuesta en forma de U para los oligoelementos y vitaminas
o A dosis bajas, se observan efectos adversos puesto que hay una deficiencia de estos
nutrimentos para mantener la homeostasis
 o Conforme aumenta la dosis, se alcanza la homeostasis, llega a la base de la curva en
forma de U
o Si sigue aumentando la dosis, puede sobrevenir toxicidad por sobredosis
o Se observan los efectos secundarios tanto con dosis altas como con dosis bajas

Farmacocinética frente a toxicocinética

 Sistema LADME puede diferir significativamente después de la intoxicación, diferencias las

cuales pueden alterar considerablemente las decisiones de tratamiento y pronóstico
 Toxicocinética: farmacocinética de un fármaco en circunstancias que producen toxicidad
 Dosis más altas que las terapéuticas de un fármaco puede prolongar su absorción, alterar unión
a proteínas y volumen de distribución aparente, y modificar su destino metabólico
 Al tratar con un paciente con una posible intoxicación, el médico debe de plantearse lo siguiente:
o ¿Cuánto tiempo es necesario vigilar a un paciente asintomático (absorción y dinámica)?
o ¿cuánto tiempo tardará un paciente con intoxicación en mejorar (eliminación y
dinámica)?
 Absorción del fármaco
o Ej intoxicación de ácido acetilsalicílico causa espasmo en la válvula pilórica, retarda la
entrada del fármaco al ID
o Si tiene capa entérica, puede formar bexoares y disminuir el área de superficie efectiva
para la absorción
o Concentraciones plasmáticas máximas pueden no alcanzarse durante cuatro a 35 horas
después de la ingestión
 Eliminación del fármaco
o Depende de la vida media del fármaco
o Y los síntomas dependen de los metabolitos del fármaco y su eliminación
Tipos de toxicidad de tratamientos farmacológicos
 En terapéutica, un fármaco puede producir múltiples efectos, pero solo uno es el objetivo
principal del tratamiento, el resto son efectos secundarios.
 Los efectos secundarios son en su mayoría molestos pero no dañinos, otros pueden
caracterizarse como efectos tóxicos
 Reacciones dependientes de la dosis

o Efectos tóxicos se clasifican como

farmacológicos, patológicos o genotóxicos
 Toxicidad farmacológica
 Efecto dependiente de la dosis
del fármaco, o bien, con la
dosis correcta
 Toxicidad patológica
 En relación con la capacidad
metabólica del hígado
 Efectos genotóxicos
 Radiación ionizante y
sustancias químicas que lesionan el DNA y originan efectos mutágenos y
carcinógenos
 Reacciones alérgicas
o Alregia: reacción adversa, mediada por el sistema inmunitario, que se debe a la
sensibilización previa a una sustancia química específica o a una que tiene una estructura
similar.
 Tipo I, reacciones anafilácticas
 Mediada por IgE
 Porción Fc de la IgE puede unirse a receptores en las células cebadas y en
los basófilos
 Si la porción Fab de la molécula de anticuerpo se une luego a un antígeno,
se liberan diversos mediadores (histamina, leucotrienos y prostaglandinas)
 Produce vasodilatación, edema y respuesta inflamatoria
 Principal blanco: tubo digestivo, piel, sistema respiratorio y vasculatura
 Las respuestas se presentan con rapidez después del estímulo, se
denomina: reacciones de hipersensibilidad inmediata
 Tipo II, reacciones citolíticas
 Mediadas por IgG e IgM
 Capacidad de activar al sistema de complemento
 Tejido diana: células del sistema circulatorio
 Reacciones inmunitarias a fármacos suelen desaparecer al cabo de varios
meses después de retirar la sustancia nociva
 Tipo III, reacciones de Arthus
 Mediadas por IgG
 Generación complejos antígeno-anticuerpo que después se fijan al
complemento
 Complejos se depositan en el endotelio vascular
 Ocurre respuesta inflamatoria destructiva llamada: enfermedad por el suero
 Síntomas: erupciones urticariales, artralfias o artritis, linfadenopatía y fiebre
 Reacciones por lo general duran de seis a doce días
 Desaparece cuando se elimina la sustancia nociva
 Tipo IV, reacciones de hipersensibilidad tardía
 Mediada por linfocitos T sensibilizados y macrófagos
  Cuando célula sensibilizada entra en contacto con antígeno, se genera
reacción inflamatoria producida por linfocinas, afluencia subsiguiente de
neutrófilos y macrófagos
 Reacciones idiosincrásicas: contribuciones farmacogenéticas
o Idiosincrasa: actividad anormal a una sustancia química que es peculiar a un determinado
individuo
 Sensibilidad extrema a dosis bajas o
 Insensibilidad extrema a dosis altas
 Interacciones farmacológicas
o Tratamiento con más de un fármaco (incluso sin receta), vitaminas, suplementos
“naturales”, dietas atípicas: contribuyen a interacciones de los fármacos, fracaso del
tratamiento y toxicidad.

o Interacción en la absorción
 Un fármaco puede causar el incremento o decremento de la absorción en la luz
intestinal de otro fármaco
o Interacción en la unión a proteínas
 Muchos fármacos se unen en alto grado a las proteínas en el plasma, y es el
fármaco libre el que produce los efectos clínicos
 Mayor toxicidad en sobredosis
o Interacción en el metabolismo
 A menudo, un fármaco influye en el metabolismo de uno o varios otros fármacos
o Interacción en la unión a receptor
 Que un fármaco ocupe el receptor de otro
o Interacción en la acción terapéutica
 Que trabajen en conjunto dos fármacos o que se inhiban el uno al otro
 Las interacciones farmacológicas son aditivas cuando el efecto de dos fármacos
equivale a la suma del efecto de cada uno administrado por separado
  Interacciones sinérgicas, cuando el efecto combinado supera la suma de los
efectos de cada uno de ellos administrados por separado
 Interacciones de potenciación, creación de un efecto tóxico por un fármaco a
consecuencia de otro
 Interacciones antagónicas, interferencia de un fármaco con otro
 Interacciones antagónicas funcional o fisiológico, dos sustancias químicas producen
efectos opuestos sobre la misma función
 Antagonismo químico o inactivación, reacción entre dos sustancias químicas para
neutralizar sus efectos
 Anatagonismo farnacocinético, alteración de la farmacocinética de una sustancia
de manera que una menor cantidad del fármaco llega al órgano terminal o reduce
su presencia en este mismo
 Antagonismo del receptor, bloqueo del efecto de un fármaco por otro que compite
el lugar del receptor.
Pruebas de toxicoloía descriptiva en animales

 Primer lugar.
o Los efectos de sustancias químicas producidos en animales de laboratorio, uando se
califican en forma apropiada, son aplicables a la toxicidad humana.
o Se basa en el peso corporal
 En segundo lugar
o La exposición de los animales de laboratorio a sustancias tóxicas en dosis alta es un
método necesario y válido para descubrir los posibles riesgos para los seres humanos
que están expuestos a dosis mucho mas bajas.
Estudios farmacológicos y clínicos sobre seguridad

 Todo fármaco debe tener:

o Información sobre la composición y el origen del fármaco
o Información química y de producción
o Todos los datos de estudios en animales
o Planes clínicos y protocolos propuestos
o Nombres y acreditaciones de médicos que llevarán a cabo los estudios clínicos
o Recopilación de los datos clave relevantes para el estudio del fármaco en el ser humano
puestos a disposición de investigadores y sus Institutional Review Boards (IRB)
Epidemiología de las reacciones adversas a fármacos e intoxicación farmacológica
Prevención de las intoxicaciones

Reducción de los errores de medicación

 Los “5 aspectos correctos”
o Fármaco Correcto
o Paciente Correcto
o Dosis Correcta
o Vía Correcta
o Horario Correcto
Prevención de las intoxicaciones en el hogar

 Identificar y tratar la depresión e ideas suicidas

 Exposición a sustancias peligrosas en el domicilio, aire libre y entorno de trabajo se deben de
reducir a los grados aceptables alcanzables
 Estrategias de prevención de intoxicaciones pasivas y activas (4.7)
Principios del tratamiento de las intoxicaciones
Las prioridades son:

 Mantener las funciones fisiológicas vitales y evitar que se alteren

 Mantener la concentración de la sustancia tóxica en los tejidos lo más baja posible mediante la
prevención de su absorción y aumento de su excreción
 Combatir efectos toxicológicos de la toxina en los tejidos efectores
Estabilización inicial del paciente con intoxicación

 Mnemotécnia ABCDE
Identificación de los tipos clínicos de toxicidad
 Hacer una lista de los antecedentes de medicación, para identificar las sustancias químicas
disponibles que podrían estar implicadas en el episodio de intoxicación
 Observar síntomas y signos físicos, puede ser la única clave adicional para un diagnóstico de
intoxicación
 Prueba toxicológica de fármacos en la orina es un inmunoanálisis concebido para detecta r
fármacos que suelen ser objeto de abuso
o Hay que tener cuidado ya que puede ser que el fármaco detectado no sea la causa de
intoxicación de ese momento
 Cuantificación de fármacos en suero (para ácido acetilsalicílico), electrocardiograma.

Descontaminación del paciente con intoxicación

 El primer paso: evitar la absorción de una toxina es detener su exposición continuada

o Inhalación, absorción dérmica o mucosa, inyección o ingestión
o Estrategias para descontaminación del tubo digestivo son: vaciamiento gástrico,
adsorción de la toxina y catarsis. Indicaciónes mínimas para esto:
 La toxina debe de ser potencialmente peligrosa
 Toxina debe de estar aun en el estómago o intestino sin haberse absorbido
(después de su ingestión)
 Procedimiento realizado de manera inocua y con la técnica apropiada
 Procedimientos:
 Adsorción
o Designa la unión de una toxina a la superficie de otra sustancia de
manera que esté menos disponible para absorción en el organismo
o Tierra de Fuller
o Adsorbente mas frecuente: carbón activado
 Carbón activado
o Se crea a través de la pirolisis controlada de materia orgánica y es
activado mediante vapor o tratamiento químico que aumenta la
estructura de su poro interno y la capacidad de la superficie para
adsorción
o Dosis recomendada: 0.5 a 2 g/kg
o Dosis máxima: ~75 a 100g
o Aproximadamente, 10g de carbón activado fija ~1g de fármaco
o Alcoholes, metales, sustancias corrosivas e hidrocarburos no son
bien absorbidos por el carbón
o Complicaciones: vómito, estreñimiento, broncoaspiración pulmonar y
muerte
 Irrigación del todo el intestino
o Solución electrolítica de polietilenglicos isoosmótica de alto peso
molecular
o Posibles pacientes para esto (WBI)
 Disimuladores intracorporales de droga que llevan en el
intestino paquetes de drogas ilícitas
 Pacientes con sobredosis de hierro
 Pacientes que han ingerido fármacos en parche
 Pacientes con sobredosis de fármacos de liberación
sostenida o que forman bezoares
o Administración de 25 a 40 ml/kg/h
o Hasta que líquido que sale por el recto sea claro
o Sonda nasogástrica
o Contraindicación: obstrucción o perforación intestinal
o Complicaciones: distención abdominal, broncoaspiración pulmonar
(hay que retirar)
 Catárticos
o Dos categorías más frecuentes: sales de magnesio (citrato de
magnesio y sulfato de magnesio), y carbohidratos no digeribles
(sorbitol)
 Lavado gástrico:
 Sonda orogástrica, decúbito lateral izquierdo, cabeza a
un nivel más bajo que los pies
 Después de retirar contenido gástrico: administrar y
retirar 10 a 15 ml/kg (hasta 250ml) de solución
isotónica para lavado
 Continuar hasta que líquido salga claro
  Complicaciones: traumatismo mecánico del estómago
o esófago, broncoaspiración pulmonar del contenido
gástrico y estimulación del vago
 Jarabe de ipecacuana
 Es un emético
 Dosis de 15 ml en niños hasta 12 años de edad
 30 ml en niños mayores y adultos
 Contraindicaciones: depresión del SNC, ingestión de
un fármaco o sustancia corrosiva o hidrocarburo o
presentación de un trastorno médico que exacerbe con
el vómito
 Al chile….no hacer este procedimiento
Intensificación de la eliminación de las toxinas

 Modificación del pH urinario: alcaliniazación urinaria

o Fármacos débilmente acidos son susceptibles a atrapamiento iónico en la orina
o Como lograr alcalinización de la orina:
 Administración IV 100 a 150 mEq de bicarbonato de sodio en 1 L de dextrosa en
agua al 5% al doble de las necesidades de mantenimiento de líquido y luego se
ajusta para lograr el efecto
o Contraindicación: insuficiencia renal, que agave el edema pulmonar o insuficiencia
cardiaca congestiva
 Carbón activado en dosis múltiples:
o Multiples dosis de ese aceleran la eliminación del fármaco por dos mecanismos:
 Circulación enterohepática interrumpida del fármaco metabolizado en el hígado y
excretado en la bilis
 Gradiente de difusión a través de la mucosa del tubo digestivo y favorece el
desplazamiento del fármaco desde el torrente circulatorio hacia el carbón presente
en la luz intestinal
o Dosis: 12.5 g/h cada una, dos o cuatro horas
 Eliminación extracorporal del fármaco
o Fármaco ideal para eliminación por hemodiálisis:
 Bajo peso molecular, bajo volumen de distribución, gran solubilidad en agua,
mínima unión a proteínas
o Consiste en pasar la sangre por un cartucho que contiene partículas adsorbentes
o Indicaciones más frecuentes para esto:
 Salicilato, metanol, etilenglicos, litio, carbamazepina y ácido valproico
Tratamiento con antídotos

 Esto es antagonismo o inactivación de una toxina absorbida

 Antídotos más frecuentes: N-acetil-L-cisteína, para intoxicación con paracetamol. Antagonistas
opiáceos de opioides y los quelantes para la intoxicación con algunos iones metálios
Componente fundamental del tratamiento de la intoxicación es el apoyo adecuado a las vías
respiratorias, la respiración, la circulación y los procesos metabólicos vitales del paciente con
intoxicación hasta que se haya eliminado la sustancia tóxica del organismo.
Transportadores de membrana y respuestas a los fármacos
Cuando se trata de transportadores de fármacos, los farmacólogos se centran en los transportadores
de dos superfamilias principales: los transportadores ABC (casete de unión a ATP) y SLC (portador de
soluto).

 La mayor parte de las proteínas ABC son transportadores activos primarios que dependen de
la hidrólisis de ATP para el bombeo activo de sustratos a través de la membrana
o Los más conocidos de esta familia:
 Glucoproteína P (denominado también MDR1)
 Regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)
 La superfamilia SLC son transportadores de tipo facilitado y transportadores activos
secundarios acoplados con iones
o Se han identificado 48 familias SLC
o Muchos SLC son blancos farmacológicos
o Los más identificados:
 Transportador de serotonina (SERT)
 Transportador de dopamina (DAT)
Transportadoress de membrana en las respuestas terapéuticas de los fármacos

 Farmacocinética
o Los importantes se ubican casi siempre en los epitelios intestinal, renal y hepático
 En estos lugares participan en la absorción selectiva y eliminación de sustancias
endógenas y xenobióticos, incluidos los fármacos
o Transportadores actúan con las enzimas para eliminar a los fármacos y sus metabolitos
o Transportadores median la distribución de los fármacos en tejidos específicos (blancos)
o Sirven también de protección en órganos y tipos de células particulares
 Farmacodinámica: los transportadores como blancos de fármacos
o Los transportadores de membrana son el blanco de muchos fármacos que se utilizan en
la clínica
 Resistencia farmacológica
o Los transportadores de membrana participan en la resistencia
o Esto está mediado por la expresión reducida de los transportadores
o Intensificación de la salida de compuestos hidrófobos es un mecanismo de resistencia
antineoplásica
Transportadores de membrana y reacciones adversas a los fármacos

 Las respuestas farmacológicas adversas mediadas por un transportador casi siempre pueden
clasificarse en tres categorías
o Aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco por una disminución de la
captación, eliminación o ambas, en los órganos encargados de la depuración, como
hígado y riñones
o Incremento de la concentración del fármaco en órganos blanco toxicológicos debido a un
aumento de la captación o disminución de la salida del fármaco
o Aumento de las concentración plasmática de un compuesto endógeno debido a un
fármaco que inhibe la entrada del mismo en su órgano de eliminación o blanco
 Los transportadores de captación y salida determinan las concentraciones plasmáticas e hísticas
de los compuestos endógenos y xenobióticos, lo que influye en la toxicidad sistémica o local
específica de los fármacos
Mecanismos básicos del transporte de membrana
Transportadores y conductos
 Facilitan la penetración de iones inorgánicos y compuestos orgánicos a través de las membranas
 Los conductos pueden estar abiertos o cerrados
o Solo cuando están abiertos, actúan como poros para sus iones específicos
o Después de su abertura se cierran nuevamente por un tiempo
o De no ser así, forman complejos intermedios con el solito y, a continuación, un cambio
conformacional del transportador induce la translocación del sustrato al otro lado de la
membrana
 Difusión pasiva
o Difusión simple de un soluto por la membrana consta de tres procesos:
 Separación de la fase acuosa de la fase lipídica
 Difusión a través de la capa de doble lípidos
 Nueva partición dentro de la fase acuosa del lado opuesto
o Ocurre siguiendo un gradiente electroquímico del soluto
 Difusión facilitada
o Transportadores de membrana facilitan la difusión de iones por la membrana
o No necesita gasto de energía
o Sigue el gradiente electroquímico
 Transporte activo
o Se necesita de energía
o En contra del gradiente electroquímico
o Es muy importante este tipo para la captación y salida de fármacos y otros solutos
o Se subdivide en:
 Transporte activo primario
 Se acopla directamente a hidrólisis de ATP
 Ejemplo: transportador ABC
o Median salida unidireccional de solutos a través de las membranas
biológicas
 Transporte activo secundario
 El transporte a través de una membrana biológica de un soluto contra su
gradiente de concentración utiliza la energía del transporte de otro soluto en
favor de su gradiente de concentración
o Contransportes bidireccionales
o Cotransportador unidireccional
Transporte vectorial

 Transporte vectorial: transporte asimétrico a través de un monocapa de células polarizadas,

como las epiteliales y endoteliales de los capilares cerebrales
 Importante en la absorción de nutrientes y ácidos biliares en intestino
 Los transportadores ABC median sólo el flujo unidireccional
 Los transportadores SLC median la captación o salida de fármacos
 En los compuestos altamente lipófilos con permeabilidad suficiente, los transportadores ABC
solos pueden realizar el transporte vectorial sin la ayuda de transportadores de entrada
 Con aniones y cationes muy hidrófilos, se necesitan de transportadores coordinados de entrada
y salida a fin de lograr un movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio

Estructura y mecanismo de los transportadores

 Transportadores ABC y SLC son proteínas con múltiples cruces por la membrana
 Transportadores ABC
o Tienen dominios de unión con nucleótidos en el lado citoplásmico que pueden
considerarse los dominios motores con motivos conservados que participan en la unión e
hidrólisis del ATP
Superfamilias de transportadores en el genoma humano

Transportadores SLC
 La superfamilia comprende 48 familias
 Representa alrededor de 315 genes en el genoma humano
 Los transportadores SLC transportan diversos compuestos endógenos iónicos y no iónicos,
además de xenobióticos
 Estos transportadores pueden ser transportadores facilitados o cotransportadores
unidireccionales o cotransportadores bidireccionales activos secundarios
Superfamilia ABC

 La familia esta compuesta de siete grupos

 Las mutaciones en almenos 13 de los genes implicados para este transportador causan o
contribuyen a transtornos genéticos en el ser humano
o Confieren también resistencia a fármacos
 Los siguientes transportadores participan en la disposición farmacológica general
o MDR1/ABCABCB1
o MRP2/ABCC2
o BCRP/ABCG2
Distribución hística de transportadores ABC relacionada con fármacos

 MDR1 (ABCB1), MRP2 (ABCC2) y BCRP (ABCG2) se expresan en la cara apical del epitelio
intestinal
o Por lo tanto expulsan al xenobiótico
 MRP3 se expresa en la cara basal de las células epiteliales
o MDR1, MRP2 y MRP4 en la membrana del borde en cepillo del epitelio renal
o MDR1, MRP2 y BCRP membrana canalicular biliar de los hepatocitos
o MRP3 y MRP4 en la membrana sinusoidal de los hepatocitos
 Algunos transportadores ABC se expresan de manera específica ya sea en el lado luminal o
epitelial o en la epitelial de las células endoteliales
o El MRP1 en la barrera hematorraquídea (sangre-LCR)
o MRP4 lado hemático basolateral del plexo coroideo
o MRP1 en la membrana basolateral de la barrera hematotesticular de las células de Sertoli
del ratón
 MDR1 en varios tipos de células del testículo humano y barrera hematoplacentari a
o MDR1, MRP2 y BCRP lado materno luminal
o MRP1 lado fetal antiluminal de los trofoblastos placentarios
 Familia MRP/ABCC
o Los sustratos de estos transportadores son en su mayoría aniones orgánicos
 MRP1 y MRP2 aceptan conjugados de glutatión y glucurónido, conjugados
sulfatados de ácidos biliares y aniones orgánicos no conjugados de naturaleza
anfipática
 Por cotransporte unidireccional con glutatión reducido: fármacos
antineoplásicos neutros o catiónicos (alcaloides)
 MRP3 se expresa en el lado sinusoidal de los hepatocitos y se induce en estados
colestásicos
 Retorna a la circulación sales biliares tóxicas y glucorónidos de bilirrubina
 MRP4 acepta moléculas con carga negativa (compuestos citotóxicos, nucleótidos
cíclicos, antivirales, diuréticos y cefalosporinas)
 Glutation permite a este transportador aceptar al taurocolato y leucotrieno B4
 MRP5, tiene especificidad reducida, acepta fármacos análogos de nucleótidos y
fármacos importantes en la clínica como el VIH
 MRP6,
 BCRP/ABCG2
o Acepta moléculas neutras y con carga negativa como: citotóxicos, conjugados sulfatados
de fármacos y hormonas, antibióticos, estatinas y compuestos tóxicos encontrados en
alimentos normales
 Transportadores ABC en la absorción y eliminación de fármacos
o Para aclarar, MDR1 es el transportador ABC más importante identificado hasta ahora
 La función de este suele medirse con la eliminación de la digoxina oral
  Todos los inhibidores de MDR1 reducen mucho la excreción de digoxina
 Los fármacos con intervalos terapeúticos reducidos deben de ser usados con
cautela si hay posibilidades que surjan interacciones farmacológicas basadas en
MDR1

Variación genética en los transportadores de membrana: repercusiones en la respuesta clínica a los

fármacos
 Este pedo esta bajo la regulación del polimorfismo….veda
Transportadores que intervienen en la farmacocinética
Transportadores hepáticos
 Captación de aniones orgánicos, cationes y sales biliares esta mediada por transportadores tipo
SLC en la membrana basolateral de los hepatocitos, estos son:
o OATP (SLCO) y OAT (SLC22), OCT (SLC22) y NTCP (SLC10A1) respectivamente
o Los transportadores ABC como MRP2, MDR1, BCRP, BSEP y MDR2 en la membrana
canalicular biliar median la excreción de los fármacos y sus metabolitos, sales biliares y
fosfolípidos contra un marcado gradiente de concentración de hígado a la bilis
 Entonces…..transportador de captación: familia OATP
o Transportador de salida: MRP2
Transportadores renales

 Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

o En el túbulo proximal
o Una función primaria de la secreción de cationes orgánicos es liberar al cuerpo de los
xenobióticos, incluidos muchos fármacos con cargas positivas y sus metabolitos, toxinas
ambientales.
o Los cationes orgánicos que se secretan por vía renal pueden ser hidrófobos o hidrófilos
o El flujo transepitelial de un compuesto es de cruzar dos membranas
 La basolateral y la apical
 En la basolateral, los cationes atraviesan la membrana gracias a la familia
de SLC 22
o OCT2 (SLC22A2) y OCT3 (SLC22A3)
o Los cationes orgánicos se transportan a través de esta membrana
en favor de un gradiente electroquímico
 En la apical
o Ocurre por cambio catión orgánico – protón electroneutro
o Encargados: familia MATE de la SLC47A, los grupos son:
 OCTN1 (SLC22A4) y OCTN2 (SLC22A5)
 Estos permiten la reabsorción de carnitina

o OCT2 (SLC22A2), en riñones se localiza en el túbulo proximal, túbulos distales y los

colectores
 Proximal: limita membrana basolateral
o OCT3 (SLC22A3), se localizan en tándem con OCT1 y OCT2 en el cromosoma 6. Se
expresa en el hígado, riñones, intestino y placenta
 o OCTN1 (SLC2 orgánicos modelo se intensifica en el pH alcalino, en tanto que la salida se
incrementa por un gradiente protónico que favorece la entrada.
 Transportador bidireccional dependiente de pH y ATP en la membrana apical de
las células epiteliales tubulares renales
o OCTN2 (SLC22A5), transportador bifuncional; actua como transportador de carnitina
dependiente de Na+ y como transportador de catión orgánico independiente de Na+
 Sensible al pH
o MATE1 y MATE2-K (SLC47A1 y SLC47A2),
 Interactúan con distintos cationes orgánicos hidrófilos, como el antidiabético
metformina.
 Reconocen algunos aniones (Aciclovir y ganciclovir)
 MATE1 tambien se expresa en la membrana canalicular del hepatocito, pero no
MATE2-K
Transporte de aniones orgánicos
Principal función de la secreción de aniones orgánicos es eliminar xenobióticos del organismo
(fármacos que son ácidos débiles y toxinas).
Estos desplazan aniones hidrófobos e hidrófilos, pero también interactúan con cationes y compuestos
neutros.
  OAT1 (SLC22A6), se expresan sobre todo en los riñones. Transporta aniones orgánicos de
peso molecular bajo, que pueden ser endógenos o fármacos y toxinas ingeridos
 OAT2 (SLC22A7), se encuentra en riñones e hígado. En riñones se localiza en la membrana
basolateral del túbulo proximal, parece actuar como transportador de nucleótidos (GMPc)
 OAT3 (SLC22A8), transporta gran variedad de aniones orgánicos
 OAT4 (SLC22A9), se expresa en placenta y riñones (membrana luminal del túbulo proximal) en
humanos. Su acción puede estimularse por αcetoglutarato (indica que participa en la reabsorción
tubular)
 Otros transportadores de aniones.
o URAT1 (SLC22A12), específico de riñones, membrana apical túbulo proximal
 Resorción de urato
 Media transporte de urato electroneutro
 Se transestimula por gradientes de Cl-
o NPT1 (SLC17A1), se expresa en membrana luminal de túbulo proximal y encéfalo
 Transporta PAH, probenecid y penicilina G
o MRP2 (ABCC2), membrana apical túbulo proximal
 Salida aniones orgánicos hacia luz tubular
 Salida de conjugados farmacológicos (glutatión)
 Generalmente transporta compuestos más grandes y voluminosos que la familia
de SLC
o MRP4 (ABCC4), membrana apical del túbulo proximal
 Transporta gran variedad de aniones conjugados (glucurónido y glutatión)
 Interacción con fármacos como: metotrexato, análogos cíclicos de nucleótidos y
antivirales análogos de nucleósidos)
Transportadores y farmacodinámica: acción de los fármacos en el encéfalo

 Los transportadores que participan en la recaptación de los NT pertenecen a dos superfamiliar:

SLC1 y SLC6
o Varios transportadores de ambas familiar participan en la recaptación de GABA,
glutamato, NE, 5HT y DA
o Estos transportadores son blanco farmacológicode psicofármacos
 Miembros de la SLC6 localizado en encéfalo participan en recaptación de NT hacia las neuronas
presinápticos como el transportador de NE (NET, SLC6A2), transportador de DA (DAT, SLC6A3),
transportador de 5HT (SERT, SLC5A4), y varios transportadores de GABA (GAT1, GAT2 y
GAT3).
o Miembros de SLC6 dpenden del gradiente de Na+
o El grado de recaptación del transmisor influye después en el depósito vesicular de los
NT
 SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) y SLC6A13 (GAT2)
o GAT, transportador de GABA más importante
o Se expresa en GABAérgicas, sobre todo en las neuronas presinápticas
o GAT1 se encuentra sobre todo en la neocorteza, cerebelo, ganglios basales, tronco del
encéfalo, médula espinal, retina y bulbo olfatorio
 Parece que se encarga de regular la interacción de GABA en los receptores
 Es blanco de la tiagabina, un antiepileptico
o GAT3, sólo existe en encéfalo y algunas gliales
 Blanco de derivados del ácido nipecótico (anticonvulsivo)
 o GAT2, se encuentra en tejidos periféricos: riñón e hígado, plexo coroideo y meninges del
SNC
 Sugiere interviene en la homeostasis del LCR (plexo coroideo)
 SLC6A2 (NET)
o Se expresa en tejidos nerviosos centrales y periféricos, células cromafines
o Participa recaptación de NE y DA dependiente de Na+
o Restringe tiempo en que NE permanece en la sinapsis
o Blanco farmacológico de antidepresivos como desipramina y otros tricíclicos y de la
cocaína
 SLC6A3 (DAT)
o Se localiza principalmente en encéfalo en neuronas dopaminérgicas
o Recapta DA y termina su acción
o Se encuentra en neuronas presinápticas, unión neurosináptica
o DAT contribuye al sistema dopaminérgico:
 Estado de ánimo, comportamiento, recompensa y cognición
o Fármacos que interactúan con este: cocaína y sus análogos, anfetaminas y neurotoxina
MPTP
 SLC6A4 (SERT)
o Transportador importante en la recaptación y depuración de serotonina en encéfalo
o SERT transporta sus sustratos por mecanismo acoplado al Na+
 Depende del Cl- y talvés del transporte concurrente de K+
o Sus sustratos:
 5-HT, derivados de la trptamina y neurotoxinas como 3,4-
,etilenedioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) y fenfluramina
o Blanco específico de inhibidores de la recaptación de serotonina, y blanco de
antidepresivos tricíclicos
Barreras hematoencefálica y hematorraquídea

 Barreras dinámicas en las que los transportadores de salida tienen una función muy importante
 Glucoproteína P expulsa los sustratos farmacológicos en la membrana luminal en las células
endoteliales de lo capilares cerebrales hacia la sangre
 Se han identificado en estas dos barreras transportadores de aniones orgánicos importantes:
o OATP1A4, OATP1A5 y OAT3
 Median captación de compuestos orgánicos, como los antibióticos lactámicos β,
estatinas, p-aminohipurato, antagonistas de los receptores H2 y ácidos biliares en
la membrana plasmática que da al encéfalo y LCR.
Metabolismo de fármacos
Algunos aspectos de la exposición a xenobióticos

 Xenobiótico, sustancia no propia del organismo metabolizados por las misma vías enzimáticas
y transporte que los alimentos
 Fármacos = xenobiótico
 Metabolismo de xenobióticos:
o Variaciones interindividuales en la capacidad humana para metabolizar fármacos
o Interacciones intermedicamentosas
o Activación metabólica de sustancias químicas hasta generar derivados tóxicos y
carcinógenos
 o Diferencia de especie en la expresión enzimática
 Xenobiótico se incorpora a una o más vías enzimáticas:
o Fase 1, oxidación
o Fase 2, conjugación
 Muy hidrófobo = difícil de eliminar, qué hacer? Hacerlo mas hidrófilo
 Metabolismo fase uno:
o Familia de citocromos P450
 Metabolismo fase dos
o Difosfato de uridina glucuronosiltransferasas (UGT)
 Produce metabolito muy hidrosoluble
Fases del metabolismo de fármacos

 Enzimas de la fase 1 que incluyen:

o CYP, monooxigenasas que contienen flavin (FMO), epóxiso hidrolasas (EH), hacen:
 Oxidación
 Agrega o expone un grupo funcional sirviendo como sustrato de la fase 2
o -OH, -COOH, -SH, -O- o NH2
 Reducción
 Reacciones hidrolíticas
o Culminan en la inactivación biológica del fármaco
 Enzimas de la fase 2 que:
o Glutatión-S-transferasas (GST), UDP-glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas
(SULT), N-acetiltransferasas (NAT), metiltransferasas (MT)
 Necesitan a un sustrato con oxígeno (OH, epóxido), nitrógeno o átomos de azufre
 Sitios aceptores de la fracción hidrófila:
o Glutatión, ácido glucurónico, sulfato o grupo acetilo
 Catalizan la conjugación del sustrato con una segunda molécula
 Formación de un metabolito con mayor hidrosolubilidad, facilitando su eliminación
Sitios de metabolismo de fármacos

 Se localizan en casi todos los tejidos, pero hay mas concentración en el sistema digestivo
(hígado, ID y cólon)
 Hígado, es la principal planta de depuración metabólica de sustancias endógenas y
xenobióticos
 ID (yeyunoíleon) crucial en el metabolismo de los medicamentos VO
o Enzimas localizadas en el epitelio intestinal, pasan luego al hígado
o Una fracción escapa del metabolismo hepático y pasa a circulación general
 Otros órganos con enzimas importantes:
o Mucosa nasal y pulmones (biotransformación medicamentos en aerosol)
 A nivel celular
o Retículo endoplásmico
 CYP, FMO, EH y las UGT
o Una vez sometidos a oxidación en el RE pasan directo a conjugación por la UGT o por
enzimas citosólicas como:
 GST y SULT
 Hepatocitos comprenden gran parte del metabolismo de los fármacos
 o Pasan a través membrana canalicular de los conductos biliares, luego a la bilis,
eliminación en el intestino.

Reacciones de la fase 1
CYP: la superfamilia del citocromo P450

 Superfamilia de enximas :D :D :D
o Todas tienen una molécula de hem unida no covalente a la cadena polipeptídica
o Hem fija oxígeno en el sitio activo de CYP, aquí se hace la oxidación de sustratos
 H+ aportado por la enzima NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa y su cofactor NADPH
 Metabolismo de un sustrato por los CYP consume una molécula de O y genera un sustrato
oxidado y una molécula de agua
 Con una reacción “no acoplada” se consume más oxígeno que suele transformarse en oxígeno
activado (un radical libre)
o Se transforma en agua por la enzima superóxido dismutasa
 Incremento de ROS origina la agresión oxidativa, nociva para la célula
 Los CYP tienen múltiples formas, pueden metabolizar diversas sustancias por su estructura, así
mismo, la capacidad de metabolizar un solo compuesto en diferentes posiciones en la molécula
o CYP con multifuncionalidad en su capacidad para unirse y metabolizar múltiples
sustratos
 Nomenclatura de los CYP
o Se denominan con las siglas CYP como raíz, seguidas de un número que designa la
familiar, una letra que señala la subfamiliar y otro número que indica la forma de CYP, ej:
 CYP3A4
 Familiar 3, subfamiliar A y número génico 4
 Basta una docena de CYP para el metabolismo de casi todos los fármacos
o En humanos 12 CYP con importantes para metabolismo de xenobióticos
o Hígado tiene la máxima cantidad de CYP (metabolismo de primer paso eficaz)
o A lo largo de todo el tubo digestivo
o Menor cantidad en pulmones, riñones e incluso SNC
o CYP más activos:
 CYP2C, 2D y 3A
 CYP3A4, se expresa más abundante en hígado, interviene en el
metabolismo de más de 50% de los fármacos utilizados en seres humanos
Enzimas hidrolíticas

 Epóxido hidrolasa (EH) soluble se expresa en el citosol

 Epóxido hidrolasa microsómica (mEH) se localiza en la membrana del RE
 Las epóxido hidrolasas participan en la desactivación de metabolitos que pueden ser tóxicos
generados por los CYP
Monooxigenasas que contienen flavina
 Se expresan en concentraciones grandes en hígado, unidas al RE
 Seis familias de FMO, y las más abundante el hígado es la FMO3
 FMO no intervienen mucho en el metabolismo de los fármacos
 Los metabolitos son casi siempre benignos
 Son difícilmente inhibidas
Enzimas conjugadoras

 Enzimas de naturaleza sintética

 Catalizan reacciones que terminan de modo normal la actividad biológica de fármacos

 Glucuronidación y sulfatación, hacen que se formen metabolitos con una hidrofilia notablemente
mayor
 Reacciones fase dos, deenden de reacciones catilíticas de cofactores como:
o UDP-ácido glucurónico por las UDP-glucuronosiltrasnferasas (UGT)
o 5’fosfosultato de 3’-fosfoadenosina por las sulfotransferasas (SULT)
 Estos cofactores interaccionan con los grupos funcionales reactivos de los sustratos generados
por CYP de fase 1
 Todas las reacciones de fase 2 ocurren en el citosol
o La glucuronidación se hace en el lado luminal del RE
 La fase 2 es más rápida que la de los CYO
Glucuronidación
 UGT catalizan las reacciones de ácido glucurónico por su cofactor (el de arriba)
 Forma ácidos β-D-glucopiranosidurónicos (glucurónidos), metabolitos sensibles a la β-
glucuronidasa
 Glucurónidos se pueden formar por medio de grupos:
o Hidroxialcohólicos e hidroxifenólicos, fracciones de carboxilo, sulfurilo y carbonilo,
enlaces amínicos primarios, secundarios y terciarios
 La diversidad estructural de los tipos de fármacos y de xenobióticos se “procesan” por medio de
glucuronidación, asegura que se excretarán en la forma de glucurónidos los compuestos
terapéuticos de mayor eficacia en seres humanos.
  Glucurónidos se excretan por orina o bilis.
o Cuando es por bilis, se suele absorber de nuevo en el intestino para pasar por hígado de
nuevo (circulación enterohepática)
Sulfatación
 Sulfotransferasas son citosólicas y conjugan su sustrato (el de arriba) hasta la forma hidroxilo
o Con menor frecuencia, grupos amínicos de compuestos aromáticos y alifáticos
 Catecolaminas, estrógenos, diyodotironinas circulantes y DHEA en la forma
sulfatada
 Familia SULT1 constituye las formas principales que intervienen en el metabolismo de
xenobióticos
o En hígado la más importante es SULT1A1
Conjugación con glutatión
 Las glutatión-S-transferasas (GST) catalizan la transferencia de glutatión a electrófilos reactivos,
función que protege las macromoléculas celulares de interacción con electrófilos que contienen
heteroátomos electrófilos
 Cosustrato del glutatión: GABA, cisteína y glicina
 Glutatión existe en célula en estados oxidado (GSSG) o reducido (GSH)
 Conjugación intensa con GSH predispone a la célula a daño oxidativo
 Dos familias de GTS
o Citosólicas
 Mayor importancia en el metabolismo de fármacos y xenobióticos
o Microsómica
 Metabolismo endógeno de leucotrienos y prostaglandinas
 Fondo común citosólico de GST se liga a esteroides, ácidos biliares, bilirrubina, hormonas
celulares y productos tóxicos del entorno.
 Hay grandes concnetraciones de GSH y GST por lo que es difícil que escapen moléculas
reactivas
N-acetilación
 N-acetiltransferasas (NAT) citosólicas son las encargadas del metabolismo de fármacos y
agentes ambientales que contienen un grupo amino aromático o hidrazínico
  Adición de grupo acetilo proveniente del cofactor acetil coenzima A suele generar metabolito que
muestra menor hidrosolubilidad. Pues la amina es neutralizada por adición covalente del grupo
acetilo
 Por estos tipos hay efectos adversos:

Metilación

 Metilación con O-, N- y S-

 Metiltransferasas (MT) se identifican por su sustrato y su conjugado metilo
 Seres humanos expresan tres N-MT……..cuatro? ._.
o Catecol-O-metiltransferasa (COMT), fenol-O-metiltransferasa (POMT), tiopurina-S-
metiltransferasa (TPMT) y una tiol metiltransferasa (TMT)
Neurofarmacología
Anatomía y funciones generales
Neurotransmisión

 Impulsos nerviosos inducen respuestas en los músculos liso, cardiaco y esquelético; glándulas
exocrinas y neuronas postsinápticas
 Todo por NT químicos específicos
 Transmisión neurohumoral: de células ganglionares a células efectoras
Pasos implicados en la neurotransmisión
 Conducción axónica
o En reposo, el axón tiene una carga negativa de -70 mV con respecto al exterior
o Despolarización – nivel umbral – inicio de PA en región local de la membrana
o PA en dos fases
 Fase inicial
 Aumento rápido en la permeabilidad y entrada de Na+ por los conductos
de Na+ sensibles al voltaje
 Fase 2
 Desactivación rápida del conducto de Na+
 Apertura tardía de un conducto de K+, salida del K+
 Fin despolarización
o Las corrientes ionicas producen corrientes locales en circuito…..los conducos
adyacentes en reposo del axón se activan
 La región que se despolariza se mantiene en un estado refractario momentáneo
o Tetrodotoxina (veneno pez globo) y saxitoxina – bloqueo selectivo del conducto de Na+
sensible a voltaje
o Batracotoxina (veneno de rana sudamericana) aumento selectivo permeabilidad del
conducto de Na+….despolarización permanente…… misma acción los venenos de
escorpión
Transmisión de la unión
1. Liberación del transmisor
a. NT no peptídicos se sintetizan sobre todo en la región de las terminaciones nerviosas
axónicas y se almacenan en vesículas sinápticas
b. PA provoca liberación de varios cientos de NT por la entrada de Ca+
i. Este Ca+ induce la fusión de la membrana axoplásmica y las vesículas próximas
ii. El contenido se libera por exocitosis
c. Receptores en el soma
i. Receptoras soma-dendríticos
1. Modifican funsiones del cuerpo y dendritas: síntesis de proteínas y
generación de PA
ii. Receptores presinápticos
1. Modifican funciones de la región terminal: síntesis y liberación de NT
a. Heterorreceptores
i. Receptores presinápticos que responden a NT,
neuromoduladores o neurohormonas de las neuronas o
células adyacentes
b. Autorreceptores
i. Se localizan en o cerca de las terminaciones axónicas de
una neuronas y el transmisor de la propia neurona puede
modificar la síntesis y liberación del transmisor
2. Combinación del transmisor con los receptores posteriores a la unión y generación del
potencial posterior a la unión
a. NT se libera a la hendidura – se combina con receptores de la membrana postsináptica
b. Ocurre uno de tres
i. Aumento generalizado en la permeabilidad a los cationes (EPSP)
i. Aumento selectivo en la permeabilidad a aniones…como Cl- (IPSP)
ii. Aumento en la permeabilidad al K+, sale K+ (IPSP)
c. Flujo de iones a favor de gradiente de concentración (difusión facilitada)
i. Conductos iónicos activados por ligando de alta conductancia
1. Permiten paso de Na+ o Cl+; K+ y Ca+ con menor frecuencia
i. Estos receptores pertenecen a superfamilia de proteínas receptoras inotrópicas,
incluyen receptores para:
1. Nicotínicos, glutamato, serotonina y purina…conducen Na+
principalmente, causan despolarización y son excitadores
2. Receptores para GABA y ciclina….conducen Cl- causan hiperpolarización
y son inhibidores
ii. Receptores acoplados a proteína G….modulan permeabilidad de los conductos
de K+ y Ca+….acción por NT
3. Inicio de la actividad posterior a la unión
a. Si EPSP rebasa un umbral, inicia PA propagado en la neurona postsináptica o el
músculo/glándula
b. Un IPSP se encuentra en neuronas y músculo liso, se opone a los potenciales excitadores
4. Destrucción o disipación del transmisor
a. AChE que hidroliza la ACh en las sinapsis colinérgicas
b. Difusión simple y recaptación en las neuronas presinápticas de la NE
5. Funciones no electrógenas
a. Actividad y recambio de enzimas en la síntesis y desactivación de los NT
b. Densidad receptores presinápticos y postsinápticos
Transmisión colinérgica

 Síntesis y almacenamiento de ACh

o Colina acetiltransferasa
 Esta enzima se sintetiza dentro del pericarion y se transporta por todo el axón
hasta su extremo terminal
 Provoca la acetilación de colina con acetol coenzima A
 Las terminaciones axónicas hay muchas mitocondrias donde se sintetiza acetil
CoA
 Colina es captada del LEC al axoplasma por transporte activo
 Su dispobilidad es el factor que limita el ritmo de síntesis de ACh
 Proviene de la diete
 Síntesis de novo es limitada
 Se capta del LEC por dos transportes
o Transporte independiente del Na+
o Transporte de colina dependiente de Na+ y Cl-
 Se encuentra en todas las neuronas colinérgicas
 Paso final de la síntesis ocurre en el citoplasma, después la ACh queda dentro
de vesículas sinápticas
o Almacenamiento
 ACh se transporta a las vesículas por el transportador vesicular de acetilcolina
(VAChT)
 Usa la energía potencial de un gradiente electroquímico de protones
 Liberación de ACh
o Despolarización – entrada de Ca – fusión membrana vesicular con la plasmática –
exocitosis
 Acetilcolinesterasa
o Hidroliza la ACh hasta acetato y colina
o Colina se recicla después de su recaptación en la terminación nerviosa
o la hidrolización ocurre en menos de un milisegundo
Características de la transmisión colinérgica en varios sitios

 músculo esquelético
o ACh estimula el conducto intrínseco del receptor nicotínico, se abre por ~1 ms y admite
~50,000 iones de Na+
o Esto despolariza la placa terminal – inicia el PA
 Células efectoras autonómicas
o Estimulación o inhibición ocurre con la activación de los mAChR
 Ganglios autonómicos
o Similar a la unión neuromuscular en el músculo esquelético
o Despolarización inicial resultado de la activación de los nAChR
 Conductos catiónicos activados por ligando
 Sitios previos a la unión
o La liberación de ACh está sometida a una compleja regulación de mediadores
 ACh que actua en los autorreceptores M2 y M4;
 Retroalimentación negativa
 Activación de heterorreceptores
 Sitios extraneuronales
o Estos pueden modigicar y controlar las funciones celulares fenotípicas:
 Proliferación, diferneciación, formación de barreras físicas, migración y
desplazamiento de iones y agua
Receptores colinérgicos y transducción de señal
 Receptores fisiológicos para ACh se clasifican por su acción de nicotina (nicotínicos) o acción
de muscarina (muscarínicos)
 Tubocurarina y atropina bloquean los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh,
respectivamente.
 Receptores nicotínicos
o Conductos iónicos activados por ligando
o Causan aumento rápido (milisegundos) en permeabilidad al Na+ y Ca+,
despolarización y excitación
 Receptores muscarínicos
o Acoplados a proteína G
o Respuestas lentas
o Excitadoras o inhibidoras, no siempre se acompañan de cambios en la permeabilidad
iónica
 Subtipos de receptores nicotínicos para acetilcolina
o nAChR
o unión neuromuscular esquelética, ganglios autonómicos, médula suprarrenal, SNC y
tejidos no neuronales
o los nAChR formados por cinco subunidades homólogas alrededor de un poro
central…se dividen en dos grupos
 tipo muscular (Nm), músculo esquelético
 tipo neuronal (Nn), en SNP, SNC y tejido no neuronal
 presinápticos y perisinápticos – autorreceptores o heterorreceptores
 subtipo de receptores muscarínicos
o mAChR
o cinco subtipos, cada uno de un gen distinto
o cuadro
Transmisión adrenérgica

 NE – principal NT en la mayoría de las fibras posganglionares simpáticas y ciertos haces del

SNC
 DA – principal NT sistema extrapiramidal, vías neuronales
mesocorticales y mesolímbicas
 E – principal hormona de la médula suprarrenal
 En conjunto – catecolaminas
Síntesis de catecolaminas

La médula suprarrenal tiene dos tipos celulares, las que contienen NE y las
que contienen E, esta última tiene la enzima feniletanolamina-N-
metiltransferasa (PNMT), la que convierte NE en E en el citoplasma y
reingresa a los gránulos cromafines. Se secretan 80% de E y 20% de NE.
Glucocorticoides aceleran la síntesis de estos, aumento actividad TH-DbH
  Además de la síntesis de novo, la NE se repone en las terminaciones nerviosas de las fibras
adrenérgicas por recaptación y almacenamiento de NE después de su liberación. Participan dos
sistemas de transporte:
o Uno a través de la membrana axónica desde el LEC hacia el citosol (el NET)
o Otro del citosol hacia las vesículas de almacenamiento (transportador vesicular de
monoaminas [VMAT2])
 Nervios simpáticos eliminan ~87% de la NE por la NET.
 Mas del 70% de la NE se conserva por la VMAT2 en las vesículas
 Eliminación no neural: hígado y riñones realizan más del 60% de la eliminación
Almacenamiento de catecolaminas
 VMAT2 se activa por pH y gradientes de potencial:
o Protón traslocasa dependiente de ATP
o Por cada molécula de amina captada se expulsan dos iones H+
 Transportadores de monoamina transportan DA, NE, E y 5HT
 Existen transportadores de membrana neuronales y no neuronales para catecolaminas:
Liberación de catecolaminas

 Fenómeno desencadenante es la entrada de Ca+

 Causa exocitosis del contenidos de los gránulos, E, ATP, péptidos neuroactivos o sus
precursores, cromograninas y DbH
Terminación de las acciones de las catecolaminas
 Terminan por:
o Recaptación a las terminaciones nerviosas mediante el NET
o Dilución por difusión fuera de la hendidura sináptica y captación extraneuronal mediante
ENT, OCT1 y OCT2
Metabolismo de catecolaminas
 Se metabolizan mediante la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT)
o MAO se va contra el NT que se liberó dentro de la terminación nerviosa
o COMT metabolismo de catecolaminas endógenas circulantes y administradas en hígado
 MAO y COMT actúan en secuencia junto con la aldehído reductasa, aldehído deshidrogenasa
y alcohol deshidrogenasa
o Produce intermediarios de la vía al ácido vainillilmandélico, se secreta en la orina
 MAO s eencuentra en la superficie externa de las mitocondrias
 COMT se encuentra en el citoplasma
Receptores adrenérgicos y acción
Otros neurotransmisores autonómicos

 ATP
o Cotransmisor con la NE
o Los nervios simpáticos almacenan ATP y NE en las mismas vesículas sinápticas
 Neuropéptido Y
o Distribución amplia en los sitemas nerviosos central y periférico
o Se localiza junto con el ATP y NE
o Tercer cotransmisor simpático
o Funciones:
 Efectos contráctiles posteriores a la unión directos
 Potenciación de los efectos contráctiles de los otros cotransmisores simpáticos
 Modulación inhibidora de la liberación inducida por estimulación nerviosa de los
tres cotransmisores simpáticos
 VIP y ACh
o Los dos coexiste en las neuronas autonómicas periféricas
o Control de la salivación
 Transmisión no adrenérgica, no colinérgica (NANC) por purinas
o En el tubo digestivo, aparato genitourinario y ciertos vasos sanguíneos
 Modulación de las respuestas vasculares mediante factores derivados del endotelio; NO
o Receptores vinculados a Gq en céulas endoteliales
o Producen y liberan un vasodilatador llamado
 Factor de relajación derivado del endotelio…..es el NO ._.